Los receptores transmembrana convierten seales extracelulares en eventos bioqumicos intracelulares

un tema comn en los receptores que se consideran en este captulo es que la unin a ligandos provoca la iniciacin de una actividad enzimtica. Las enzimas relacionadas con mayor frecuencia con la activacin de receptores son las proteincinasas. Este grupo amplio de enzimas cataliza la fijacin covalente de un grupo fosfato a una protena en el proceso reversible conocido como fosforilacin de protenas. Las proteincinasas relacionadas con receptores por lo general son inactivas, pero cuando un ligando se une a la parte extracelular del receptor, se activan y transmiten la seal al fosforilar y activar otras molculas emisoras de seales dentro de la clula. En los animales, las proteincinasas fosforilan protenas en tres aminocidos (tirosina, serina y treonina). Casi todos los receptores enlazados a enzima que se comentan en detalle en este captulo activan proteincinasas especfi cas de tirosina. Las tirosincinasas son especfi cas para residuos de tirosina, mientras que las cinasas de serina/treonina fosforilan residuos de serina y de treonina. En general, la fosforilacin de los residuos de tirosina de las protenas es una modificacin mucho ms rara que la fosforilacin de serina/treonina, y se encuentra principalmente en vas de sealizacin. En un grupo grande de receptores, la actividad de cinasa es una parte intrnseca de la porcin citoplsmica del receptor (fi g. 6-1, panel superior). Las tirosincinasas de receptores de este tipo incluyen aquellas para muchos factores de crecimiento; los receptores de linfocitos de este tipo incluyen a los Kit y a los FLT3, que se expresan sobre linfocitos en desarrollo y que se discuten en el captulo 7. El receptor del factor transformador de crecimiento (TGF-), una citocina producida por clulas TH2 activadas, es un receptor de cinasa de serina/treonina.

Una clase de receptores que carecen de actividad enzimtica intrnseca por s mismos, pero cuyas colas citoplsmicas estn asociadas de manera no covalente con una tirosincinasa citoplsmica, es an ms importante para la funcin de linfocitos maduros. La unin del ligando al dominio extracelular de estos receptores activa la enzima relacionada, que lleva a cabo la funcin de transduccin de seal del receptor (fi g. 6-1, panel inferior). Los receptores de antgenos y muchos receptores de citocina son de este tipo. Estas dos clases de receptores se activan cuando la unin al ligando causa la dimerizacin o la agrupacin de molculas receptoras individuales, lo que junta las cinasas asociadas. La agrupacin activa a las enzimas, que despus fosforilan las colas del receptor u otras protenas asociadas a l. Este evento de fosforilacin es la seal intracelular inicial generada por la unin al ligando.

La funcin de las proteincinasas en la sealizacin celular no est confinada a la activacin de receptores, y se encuentran en muchas etapas diferentes de las vas de sealizacin intracelular. Por ejemplo, a menudo actan en el paso final de la va para activar la maquinaria de respuesta de la clula. Las proteincinasas figuran en su mayor parte en la sealizacin celular porque la fosforilacin y la desfosforilacin (la eliminacin de un grupo fosfato) son los medios para regular la actividad de muchos factores de transcripcin, enzimas y otras protenas. La fosforilacin genera sitios sobre protenas a los cuales pueden unirse otras protenas emisoras de seales, lo cual es igual de importante para el funcionamiento de las vas de sealizacin. Los grupos fosfato se eliminan de las protenas mediante una clase grande de enzimas llamadas proteinfosfatasas (fi g. 6-8). Diferentes clases de proteinfosfatasas eliminan fosfatos de fosfotirosina o de fosfoserina/fosfotreonina. La desfosforilacin especfi ca por fosfatasas es un importante medio para regular vas de sealizacin al restablecer el estado original de una protena y, as, desactivar la sealizacin.

6-2 La transduccin de seal intracelular a menudo ocurre en grandes complejos multiprotenicos de sealizacin La transduccin de seales por medio de receptores transmembrana informa al interior de la clula que el receptor ha encontrado su ligando. ste es slo el primer paso de un proceso de mltiples etapas. Se inicia una cascada de sealizacin intracelular que dirige las diversas respuestas bioqumicas que caracterizan una respuesta celular especfi ca. Las vas de sealizacin intracelular que parten de receptores se componen de series de protenas que interactan entre s para transmitir las seales. Ciertas vas incluyen algunas, mas no todas, de las mismas enzimas, lo que permite la construccin de sistemas de transduccin de seales diferentes a partir de un nmero relativamente limitado de mdulos comunes.

El ensamblaje de grandes complejos de sealizacin involucra interacciones especficas que implican diversos dominios de interaccin protenica (fi g. 6-2). En las vas que se consideran en este captulo, el mecanismo de mayor importancia que fundamenta la formacin de complejos de sealizacin es la fosforilacin especfica de residuos de tirosina de las protenas. Las fosfotirosinas son sitios de unin para diversos dominios protenicos, de los cuales el ms importante en las vas que se considerarn es el dominio SH2 (dominio de homologa Src 2). Los dominios SH2 se encuentran en una amplia variedad de protenas de sealizacin intracelular, donde se relacionan con muchos tipos diferentes de dominios enzimticos o con otros dominios funcionales. Los dominios SH2 se unen a la fosfotirosina de un modo especfi co de secuencia; reconocen la tirosina fosforilada (pY) y, en general, al aminocido ubicado a tres posiciones de distancia (pYXXZ, donde X es cualquier aminocido y Z es un aminocido especfi co). En vas que parten de receptores relacionados con tirosincinasa, se usan protenas de andamiaje y protenas adaptadoras para ensamblar complejos de sealizacin de mltiples protenas. Los andamios y los adaptadores carecen de actividad enzimtica; su funcin es reclutar otras protenas en un complejo de sealizacin para que puedan interactuar entre s. Las de andamiaje son protenas de mayor tamao cuyos residuos de tirosina pueden fosforilarse en mltiples sitios y as ser capaces de reclutar muchas protenas diferentes (fi g. 6-3, panel superior). Al determinar cules protenas se reclutan en una va, los andamios pueden defi nir las caractersticas de una respuesta de sealizacin particular. Esta funcin de la fosforilacin de tirosina en la generacin de sitios de unin

puede explicar por qu se usa con tanta frecuencia en vas de sealizacin. Los adaptadores son protenas de menor tamao, por lo general con no ms de dos o tres dominios, cuya funcin es enlazar dos protenas. Por ejemplo, la protena adaptadora Grb2 se une a un residuo de fosfotirosina sobre un receptor o andamio mediante un dominio SH2 y a otra protena de sealizacin, SOS, que contiene motivos con alto contenido de prolina, por medio de sus dominios de unin SH3 (fi g. 6-3, panel inferior). De este modo, Grb2 funciona como un adaptador para enlazar la fosforilacin de tirosina de un receptor a la siguiente etapa de sealizacin.

227
1339188787