Le complment

I_ Gnralits
A. Dcouverte
Les anticorps ont t dcouverts en 1890. La fixation d'anticorps ne suffit pas dtruire l'antigne. Pfeiffer et Bordet ont dmontr qu'un systme complmentaire assurerait cette fonction, ainsi est ne l'ide du complment. Ils ont mis en vidence un compos srique ncessaire pour dtruire des bactries Gram- ainsi que des hmaties.

B . D f i n i t i o n
Il s'agit d'un systme biologique complexe faisant intervenir de nombreuses protines. Ce sont des globulines sriques, dont l'activit squentielle peut se faire de deux manires : par la voie classique, dclenche par la formation d'un complexe antigne / anticorps ou par la voie alterne, active par la prsence de molcules bactriennes. Cette activation squentielle aboutit toute une srie d'activits biologiques ayant pour but d'liminer des substances trangres l'organisme. Le systme du complment comprend 9 protines lmentaires, dont une trimolculaire, pour la voie classique, et 5 protines pour la voie alterne. Certaines de ces protines sont des proenzymes qui vont s'activer en chane.

C. M o l c u l e s d u c o m p l m e n t
1) Voie classique Les protines de la voie classique s'crivent :
Si active

C X a/b
Fragment ( si fragment ) Voie classique N de la protine

Dans le cas de complexe, on crit le complexe sous un seul nom.

Ex : complexe des molcules 1, 4 et 2 : C1,4,2

2) Voie alterne Les protines de la voie alterne sont B, H, I, D et P. 3) Proprits des protines Les molcules du complment interviennent dans un ordre dtermin, qui conduit l'limination de l'antigne. Ces molcules doivent permettre successivement : la fixation d'une molcule du complment, l'activation en cascade des autres molcules et enfin l'attaque de l'antigne.

Les molcules du complment peuvent former spontanment des complexes molculaires rversibles, lis par des liaisons disulfures, dans certaines conditions. Il faut en particulier la prsence de Ca2+ et de Mg2+ dans le milieu. 4) Exemple de fonctionnement : C1 La premire molcule active de la voie classique est C1. C'est un complexe trimolculaire, form par les sous-units C1q, C1r et C1s. C1q forme la charpente de ce complexe.

La fixation active C1r qui clive C1s pour l'activer

Les extrmits C-terminales de C1q permettent la protine de se fixer sur la partie constante des immunoglobulines. La fixation est optimale avec les IgM.

Une fois active, elle possde des proprits lytiques envers d'autres protines.

II_ Mode d'action

A. Origine et activation
Les protines du complment sont synthtises par les hpatocytes, les cellules pithliales intestinales et les monocytes / macrophages. Les molcules du complment s'activent en cascade. L'activation se fait souvent par le dcoupage d'une proenzyme, qui son tour peut activer une autre protine. Par convention, le plus gros fragment qui a acquis une activit biologique porte la lettre b, et l'autre la lettre a.
Ex :

C4

Activation

C4b + C4a
Plus gros fragment activit biologique

L'activation initiale se fait par la prsence de certaines molcules telles qu'un complexe antigne / anticorps, des polysaccharides bactriens ou certaines protines membranaires.

B. La voie classique
L'activation initiale se fait grce un complexe antigne / anticorps.

1) Fixation de C1 sur les immunoglobulines La fixation d'un anticorps sur un pitope de la membrane d'une cellule-cible peut entraner l'activation du complment. Le complment ne peut se fixer que sur certaines immunoglobulines : IgM, IgG1 et IgG3, parfois sur IgG2. Afin d'activer la cascade enzymatique, il faut au minimum une molcule d'IgM ou deux molcules d'IgG proches. Remarque : les molcules du complment peuvent se lier des anticorps d'espces diffrentes. C1q 2) Formation du complexe C5-convertase C1r Une fois que C1 est fix, les deux parties C1r s'activent, activant leur tour les deux parties C1s. Cette raction n'a lieu C1s qu'en prsence de calcium. C1s possde une activit estrasique et elle permet l'hydrolyse d'autres molcules du complment. Elle lyse les molcules C4 et C2 en deux parties chacune. C4b se fixe sur la membrane de l'antigne, tandis que les C4a est libre dans le milieu. C2a vient ensuite se fixer C4b, et C2b est relche dans le milieu. Les fragments librs sont appels des anaphylatoxines. Elles jouent un rle dans l'inflammation des tissus : elles augmentent le flux sanguin, les contractions des muscles lisses et attirent les cellules immunitaires. C4b2a C4b2a Une fois ce complexe form, C1 peut quitter le complexe antigne / anticorps pour se lier un autre complexe. Le complexe C4b2a possde une activit C3-convertase, c'est--dire qu'elle peut activer C3. C3b peut se fixer au complexe et ainsi continuer la voie classique, mais il peut aussi se lier directement sur la membrane de l'antigne. C3a est une anaphylatoxine. Lorsque l'antigne est recouvert de C3b ( on dit qu'il est opsonis ), de nombreuses cellules immunitaires portant des rcepteurs de ce fragment pourront s'adhrer plus facilement l'antigne, et donc permettre une phagocytose plus facile. C4 C2 C4a C2b

C3

C3a

C3b

Afin d'viter que ces molcules n'attaquent des cellules de notre propre corps, de nombreux mcanismes d'inhibition permettent de limiter leur champ d'action : _ Si C4b ne se fixe pas, il est rapidement inactiv _ Il existe des inhibiteurs de C1 _ Le complexe C3-convertase a une demi-vie trs courte C4b2a3b 3) Formation du complexe d'attaque membranaire Le complexe C4b2a3b a une activit C5-convertase. Il lyse donc C5, C5b se fixe sur la membrane de l'antigne et C5a est une anaphylatoxine.

C5

C5a C5b

Une fois C5 activ, C6 va se fixer, puis C7, sur C5b, entranant un changement de conformation. C8 peut alors se fixer sur le complexe C5b,6,7; cette protine possde une partie hydrophobe, lui permettant de s'insrer dans la bicouche lipidique. Enfin, plusieurs protines C9 vont stabiliser le trou ainsi form, crant un pore sur l'antigne. C5b C6 C7

C8

6 C9 Les protines mises en uvre pour former ce pore, C5, C6, C7, C8 et C9, forment le complexe d'attaque membranaire. Afin de limiter la formation de ces complexes sur les cellules de l'organisme, des protines membranaires inhibent certains prcurseurs : _ CD55 et CD46 limitent la fixation de C3 _ CD59 limite la fixation de C9

C. La voie alterne
L'activation initiale ne se fait pas par un complexe antigne / anticorps 1) Fixation de C3 sur les pathognes L'activation de C3 se fait par prsence de polysaccharides de la surface de certains micro-organismes. Certaines autres molcules peuvent activer cette voie telles que des endotoxines bactriennes, du venin de Cobra et des molcules glucidiques prsentes chez les levures. C3b se fixe alors en petites quantits la surface de l'antigne, tandis que C3a est libr en tant que anaphylatoxine.

C3

C3a

C3b

2) Formation du complexe C5-convertase Le facteur B peut alors se fixer C3b, le rendant sensible au clivage du facteur D. Le complexe C3bBb nouvellement form possde une activit C3-convertase, qui va alors amplifier l'activation de C3.

C3b

B C3b

C3a

Ba

C3bBb

C3

Certaines molcules C3b s'accumulent sur le complexe, et partir d'un certain nombre, ce complexe (C3b)nBb acquiert une activit C5-convertase. Ce complexe est stabilis par le facteur P. 3) Formation du complexe d'attaque membranaire Le formation du complexe d'attaque membranaire est analogue la voie classique, sauf que le complexe activant C5 est (C3b)nBb. Ce systme doit tre rgul car la formation rapide de C3b risque d'attaquer les propres cellules de l'organismes. Le facteur H se lie C3b afin d'viter la formation d'un trop grand nombre de C3bB, tandis que le facteur I lyse les C3b libres du srum. Remarque : le venin de Cobra contient une molcule de C3b qui ne fixe ni H ni I, et qui possde une grande dure de vie. Il peut quand mme se complexer avec B. Cela provoque une inflammation gnralise non inhibe, qui attaque les cellules du corps par l'intermdiaire de la voie alterne du complment ; on dit que l'on a un choc anaphylactique.

D. Rcepteurs du complment
Les rcepteurs du complment sont des molcules prsentes la surface des cellules immunitaires et certaines autres cellules. Ils permettent au systme immunitaire d'enclencher la phagocytose des pathognes opsoniss et des complexes immuns. On les identifie par CR (Complement Receptor), anciennement appels CD : q CR1 (CD35) fixe C3b et C4b, prsent sur les lymphocytes T, les globules rouges, les neutrophiles et les monocytes/macrophages

Dgradation de C3b et C4b, stimulation de la phagocytose, transport des complexes immuns par les globules rouges. q CR2 (CD21) fixe iC3b ( C3b inhibe ) et peut fixer le virus de l'EBV, prsent sur les lymphocytes B, les cellules du col de l'utrus et du rhino-pharynx. q Rcepteurs des lymphocytes B q CR3 (CD11b) fixe iC3b, prsent chez les monocytes/macrophages q Stimulation de la phagocytose q CR4 (CD11c) fixe iC3b, prsent chez les neutrophiles et les monocytes / macrophages q Stimulation de la phagocytose
q

III_ Rles du complment

Le systme du complment dispose de plusieurs mcanismes pour liminer les molcules trangres.

A. Rle dans la phagocytose

L'action la plus importante du complment est de faciliter la capture et la digestion des pathognes par les cellules phagocytaires. Ceux-ci possdent des rcepteurs du complment leur surface qui leur permettent de fixer les pathognes opsoniss. L'opsonisation est majoritairement due C3b. Le phagocyte doit ensuite tre activ par la fixation de C5a ou de la partie Fc d'un anticorps, pour commencer la phagocytose.

B. Rle dans l'inflammation locale

Les anaphyllatoxines libres ( C3a, C4a et C5a ) suite l'activation du systme du complment vont stimuler le chimiotactisme, c'est--dire attirer les cellules immunitaires vers le site de l'infection, et activer les cellules immunitaires. Ces molcules permettent aussi la libration du contenu des granules des basophiles/mastocytes. Ceci conduit la contraction des muscles lisses et une dilatation des vaisseaux sanguins, afin d'augmenter le volume de sang au niveau de l'infection, et donc le nombre de leucocytes. Ces cellules peuvent ensuite sortir du vaisseau sanguin par diapdse. De plus, la fixation de ces fragments peut activer la dgranulation des neutrophiles et des monocytes/macrophages afin d'liminer les pathognes par digestion enzymatique. Ce sont les facteurs de l'inflammation locale. C5a est l'anaphyllatoxine la plus efficace pour induire une inflammation.

C. Rle dans la cytolyse

Le systme du complment peut aussi provoquer une lyse des bactries Gram- grce au complexe d'attaque membranaire. Le lysozyme, prsent dans le srum, peut alors accder la paroi interne de la bactrie et entraner sa lyse.

D. Rle dans l'limination des complexes immuns

Les complexes immuns sont limins grce leur fixation de C3b et C4b. Les globules rouges, qui possdent des rcepteurs pour ces molcules, se fixent alors

aux complexes afin de les transporter vers le foie ou la rate, o les macrophages vont dcrocher puis dgrader ces complexes.

E. Rle dans la stimulation de la rponse humorale

Enfin le complment permet d'augmenter la prsence des antignes auprs des cellules prsentatrices d'antignes, qui possdent des rcepteurs du complment. Remarque : les lymphocytes B peuvent jouer le rle de cellules prsentatrices d'antignes aux lymphocytes T.

IV_ Conclusion
Le systme du complment est un mcanisme majeur par lequel la reconnaissance du pathogne conduit l'activation de ce systme, soit directement par le pathogne, soit par la prsence d'anticorps fixs sur les pathognes. Il se produit alors une cascade d'activations enzymatiques qui gnrent des composants attirant les leucocytes sur le site de l'infection, activant ensuite ces cellules et permettant l'limination du pathogne par phagocytose ou par lyse directe. Enfin, il permet l'limination des complexes immuns de l'organisme. Ces activits sont rgules par des protines inhibitrices, qui protgent ainsi l'organisme de dommages tissulaires qui pourraient tre le rsultat de la fixation et de l'activation du complment par les cellules du soi.