PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son un grupo de protenas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa), producidas durante las respuestas inmunes natural y especfica. Se unen a receptores especficos de la membrana de las clulas donde van a ejercer su funcin, iniciando una cascada de transduccin intracelular de seal que altera el patrn de expresin gnica, de modo que esas clulas diana producen una determinada respuesta biolgica. . Las citoquinas son producidas por mltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son de las clulas ms productoras de citoquinas, mientras que en el sistema especfico lo son las clulas T colaboradoras. La produccin de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que dura el estmulo (es decir, el agente extrao). En muchos casos ello se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez depende de que las zonas 3 no traducibles son ricas en A y U. Considerando las diversas citoquinas, stas pueden exhibir una o varias de las siguientes cualidades:

pleiotropa (mltiples efectos al actuar sobre diferentes clulas). redundancia (varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto). sinergismo (dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia mutuamente). antagonismo (inhibicin o bloqueo mutuo de sus efectos). Las citoquinas ejercen su accin al unirse a receptores especficos para cada citoquina en la superficie de la clula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M). Utilizando la analoga de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las accin de las citoquinas se puede clasificar en:

de tipo autocrino de tipo paracrino en pocas ocasiones de tipo endocrino. Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:

 regulando (activando o inhibiendo) la activacin, proliferacin y diferenciacin de varios tipos de clulas. regulando la secrecin de anticuerpos y de otras citoquinas.

ESTRUCTURA Y FUNCIN DE LAS CITOQUINAS

Las citoquinas son protenas o glucoprotenas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuracin a base de un conjunto de cuatro hlices , con poca estructura en lmina . Generalmente actan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la maduracin y amplificacin de la respuesta inmune, provocando mltiples actividades biolgicas una vez que se unen a los receptores especficos de las clulas diana adecuadas. Aunque existen muchos tipos de clulas productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en los temas anteriores), los ms importantes son los linfocitos T H y los macrfagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta inmune una vez que se activan las clulas T y B por el contacto con las correspondientes clulas presentadoras de antgeno. Principales tipos de respuesta mediatizados por la accin de las citoquinas: 1. activacin de los mecanismos de inmunidad natural: a. activacin de los macrfagos y otros fagocitos b. activacin de las clulas NK c. activacin de los eosinfilos d. induccin de las protenas de fase aguda. 2. Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. 3. Intervencin en la respuesta celular especfica. 4. Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica. 5. Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea. 6. Induccin de la curacin de las heridas. Mecanismos:

Regulacin muy fina de los receptores de cada citoquina : los receptores celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel slo se expresan en tipos celulares concretos una vez que stos han interaccionado con el antgeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con antgeno). Requerimientos de contactos estrechos clula a clula: la citoquina slo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que queda entre dos clulas interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el conjugado T H:B, donde se alcanzan mejor esos niveles de citoquinas. Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos , lo que asegura que slo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanas de la zona donde se produjeron.

RECEPTORES DE CITOQUINAS Estructura general de las familias de receptores de citoquinas

Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en cinco familias: Familia de receptores de citoquinas de la superfamilia de las inmunoglobulinas, que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor especfico para la IL-1. Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de hematopoyetinas). Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de interferones). Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cistenas. Familia de receptores de quimioquinas: son protenas integrales de membrana, con 7 hlices inmersas en la bicapa lipdica. Interaccionan, por el lado que da al citoplasma con protenas de sealizacin trimricas que unen GTP.

Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que tienen el mismo tipo de cadena , provocan los mismos efectos biolgicos: proliferacin de eosinfilos y desgranulacin de basfilos. Antagonismo: las tres citoquinas compiten entre s por la unin de un nmero limitado de cadenas con las especficas de cada receptor.

ANTAGONISTAS DE CITOQUINAS

La actividad biolgica de las citoquinas est regulada fisiolgicamente por dos tipos de antagonistas: los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a ste. los que inhiben la accin de la citoquina al unirse a sta.

Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimtica de la porcin extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN- R, TNF- R, TNF- R.El mejor caracterizado es el sIL-2R.