BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Konsep Osteoartritis Osteoartritis (OA) yang didefinisikan oleh American College of

Rheumatology (ACR) merupakan kumpulan kondisi yang berpengaruh pada sendi dengan tanda dan gejala berhubungan dengan rusaknya integritas kartilago artrikuler (Sharma, 2001). Patogenesis OA saat ini diyakini tidak hanya proses degeneratif saja namun juga melibatkan berbagai unsur dalam proses inflamasi terutama sinovitis serta keterlibatan tulang subkhondral (Hurley et al, 2004). Oleh karenanya manifestasi klinis OA tidak hanya nyeri, namun juga kekakuan sendi, gangguan pergerakan serta efusi, dimana dalam proses peradangan melibatkan berbagai mediator inflamasi, baik prostaglandin, sitokin yang memacu proses patologi lebih lanjut (Kertia et al, 2003). 2.1.1. Konsep degeneratif dan inflamatif pada OA 2.1.1.1. Konsep degeneratif Dasar utama konsep ini adalah perubahan yang terjadi pada OA merupakan proses wear and tear atau penggunaan yang lama dan berlebihan menimbulkan gangguan yang diikuti respon perbaikan. Respon perbaikan tulang terlihat sebagai pembentukan osteofit atau spur. Konsep ini dikaitkan dengan faktor risiko usia dan beban biomekanik pada sendi. Namun tidak meniadakan adanya proses inflamasi

28
Universitas Sumatera Utara

yang terjadi bersamaan (Kasjmir, 2004) dan tanda peradangan yang terjadi pada tingkat seluler ini merupakan satu kesatuan proses perbaikan (Kertia et al, 2003). Konsep degeneratif ini didukung oleh kenyataan bahwa tidak terdapat kesesuaian antara manifestasi klinis terutama nyeri serta kecacatan sendi dengan kerusakan jaringan sendi dan kelainan radiologik. Banyak penderita OA tidak mempunyai keluhan atau asimptomatik, dan banyak juga penderita dengan keluhan menetap atau bahkan berkurang dan tidak terjadi perburukan gambaran radiologis selama perjalanan penyakitnya. Struktur noninflamatif dianggap memegang peran penting terjadinya nyeri sendi maupun nyeri periartikuler seperti ligamen, tendon, bursa dan otot. Faktor nonartikular seperti kelemahan otot dan obesitas juga berperan dalam timbulnya nyeri pada OA (Kertia et al, 2003, Kasjmir, 2004, Ross et al, 2006). Hal lain yang mendukung konsep degeneratif adalah dalam mengatasi rasa nyeri OA, baik modalitas nonfarmakologik seperti terapi fisik dengan pemanasan, terapi latihan dan obat (analgesik atau OAINS) baik tunggal maupun kombinasi seringkali sudah mencukupi dalam mengatasi rasa nyeri tersebut. Jika memang proses inflamasi menjadi dasar patogenesis OA tentu respon terhadap analgetik sederhana seperti paracetamol tidak akan sebaik OAINS (Kasjmir, 2004). 2.1.1.2. Konsep inflamatif Bukti yang mendukung konsep inflamatif adalah adanya respon inflamasi baik akut atau kronik. Salah satu konsep inflamasi akut adalah peningkatan protein fase akut seperti C-reactive protein/CRP. Pada analisis cairan sendi ditemukan

Universitas Sumatera Utara

peningkatan jumlah lekosit, peningkatan ringan kadar protein dan viskositas yang turun, serta peningkatan berbagai mediator proinflamasi (Kertia, 2003, Kasjmir, 2004). Bukti lain yang mendukung konsep inflamatif adalah peningkatan up take technetium-99 pada tulang subkondral dan sinovium OA dan pada artroskopi didapatkan angry synovium yang ditandai oleh edema dan peningkatan vaskularisasi. Pada pemeriksaan histopatologi sinovial sering menunjukkan adanya sinovitis berat (serbukan sel radang pada sinovium) dan beberapa kasus sulit dibedakan dengan artritis reumatoid (Szule, 2007). Secara pasti didapatkan kelainan histologi dan peningkatan produksi sitokin pada sinovium dari subyek OA lutut (Clowes et al, 2004). 2.1.2. Peran Interleukin-1 (IL-1) pada proses patologi OA Inisiasi proses kerusakan tulang rawan sendi yang abnormal misalnya akibat trauma atau proses inflamasi. Inisiasi proses ini akan mengakibatkan teraktivasinya kaskade inflamasi maupun proses degaradasi enzimatik terhadap rawan sendi (Kertia, 2003, Hurley et al, 2004, Ross et al, 2006, Szule et al, 2007). Pada proses katobolisme didapatkan adanya peran IL-1 baik yang dikeluarkan oleh kondrosit dan mengakibatkan kerusakan matriks rawan sendi atau oleh sel lain seperti sinovisit, makrofag, fibroblast dll. Adanya pengaruh IL-1 kondrosit akan mensintesis berbagai enzim perusak seperti matrix metalloproteinase (MMPs) dan nitric oxide (NO) (Pelletier et al, 2000, Martin et al, 2001, Clowes et al, 2004, Rubin et al, 2005, Baron et al, 2005,). Disamping kondrosit, sinovisit juga merupakan sumber sintesis NO pada sendi yang mengalami inflamasi. Disamping itu IL-1 juga

Universitas Sumatera Utara

mampu menginduksi sintesis aktivator enzim lain seperti plasminogen aktivator dan petanda biokimia kerusakan rawan sendi (COMP) serta berkurangnya sintesis faktor anabolik seperti kolagen tipe II serta aggrecan (Jordan et al, 2003). Interleukin -1 juga berperan dalam proses inflamasi dimana sitokin ini akan dilepaskan saat terjadi kerusakan jaringan. Selanjutnya akan mengakibatkan kerusakan sel dan dimulailah rangkaian proses perombakan membran fosfolipid hingga terbentuknya prostaglandin E2 (PGE2) yang poten sebagai mediator inflamasi (American College Rheumatology, 2000). Melihat peran IL-1 pada mekanisme kerusakan rawan sendi, maka hambatan terhadap sitokin tersebut diyakini dapat mengurangi atau menghambat proses patologi OA lebih lanjut. Diacerein dan metabolit aktifnya rhein merupakan obat lain yang dipakai untuk mengatasi rasa nyeri pada OA berdasarkan kemampuannya dalam menghambat sintesis IL-1 (Vilim et al, 2002). 2.1.3. Petanda biokimia kerusakan rawan sendi pada osteoartritis OA dihubungkan dengan hilangnya keseimbangan normal antara sintesa dan degradasi makromolekul yang diperlukan untuk membentuk kartilago sendi beserta biomekanis dan fungsionalnya. Kerusakan rawan sendi pada OA menyebabkan degradasi molekul matriks menjadi fragmen-fragmen yang kemudian lepas ke cairan sendi, darah dan urin, sehingga dapat dideteksi (Ross, 2006).

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.1. Komponen utama matriks kartilago dan proses pergantian sel.Sintesis dan degradasi petanda biokimia kolagen dan aggrecan yang dilepaskan ke dalam cairan tubuh sehingga dapat terdeteksi (dikutip dari Garnero P, 2007) Petanda biokimia yang sering dihubungkan dengan progresifitas radiografik OA antara lain COMP serum, asam hialuronat serum, YKL-40 serum dan CTX-II urin (Ross, 2006). Asam hialuronat (HA) disintesis oleh banyak sel-sel skeletal, sel sinovial pada permukaan sendi serta merupakan komponen penting pada matriks ekstraselular. Asam hialuronat serum berguna sebagai pelumas untuk mengurangi adhesi dan memberi pergerakan tanpa gesekan dari sendi. Pada sinovitis, sintesis asam hialuronat serum terstimulasi oleh sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan TGF-. Oleh karena itu peningkatan asam hialuronat pada pasien arthritis adalah indikasi sinovitis pada orang dengan fungsi hati yang baik, karena asam hialuronat serum dibersihkan dari sirkulasi oleh hati. Studi mendapatkan bahwa asam hialuronat serum mempunyai nilai prediksi untuk penyempitan celah sendi pada radiologi (Sharif et al, 2006, Sharif et al, 2007).

Universitas Sumatera Utara

Penelitian oleh Pavelka dkk mendapatkan adanya korelasi pasien-pasien dengan osteoartritis yang mempunyai kadar asam hialuronat serum yang tinggi dengan gambaran radiologis yang progresif ( r=0,30, p<0,005) (Pavelka et al, 2007). Asam hialuronat serum juga dapat memprediksi kerusakan global pada pasien dengan osteoartritis yang bukan hanya kehilangan tulang rawan (Bruyere et al, 2006). Asam hialuronat serum merupakan petanda biokimia yang unik. Kadarnya tujuh kali lebih tinggi dibandingkan dengan normal pada pasien Artritis Reumatoid dan dua kali lebih tinggi pada pada pasien osteoartritis (Goldberg et al, 1991). Asam hialuronat serum mencerminkan keterlibatan sinovial dan inflamasi yang terjadi pada sendi. Dari penelitian yang dilakukan oleh Elliott dkk, menunjukkan bahwa asam hialuronat serum sudah dapat dipakai sebagai petanda biokimia untuk osteoartritis. Asam hialuronat serum berkorelasi dengan gambaran radiologis pada pasien osteoartritis (p < 0,0001), lebih tinggi pada ras Kaukasian (p < 0,0094) dan pria (p < 0,0038) (Elliot et al, 2005).

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.2. Illustrasi skematik molekul matriks ekstraseluler kartilago. Dua kompartemen, territorial (dekat dengan sel) dan intraterritorial (jauh dari sel) dengan komposisi berbeda yaitu CS, Chondoitin Sulfate ; HA, Asam hialuronat ; KS Keratan Sulfate. ( dikutip dari
Bronner F 2007)

Perkembangan pemeriksaan spesifik terhadap pemecahan kolagen tipe II hadir sebagai suatu terobosan dalam bidang petanda biokimia untuk osteoartritis bahwa degradasi jaringan ikat kolagen telah dihubungkan dengan degradasi tulang rawan yang irreversibel. Antibodi yang mengenali fragmen kolagen tipe II yang berbeda telah dikembangkan. Salah satu dari proses primer penyakit osteoartritis adalah degradasi kolagen tipe II yang sangat spesifik serta dijumpai secara belebihan pada jaringan tulang rawan. Selain itu kolagen tipe II terlihat pada nucleus pulposus dan annulus fibrosus pada diskus spinalis. Pengukuran degradasi fragmen kolagen tipe II dapat menjadi marker yang spesifik terhadap adanya degradasi tulang rawan yang terjadi baik pada sinovial persendian maupun pada diskus spinalis dan lebih sensitif dibandingkan dengan gambaran radiologik.(Bronner F et al, 2007)

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.3. Fragmen kolagen tipe II (CTX-II) urin sebagai petanda biokimia spesifik degradasi kartilago (dikutip dari Garnero ,2007) Petanda biokimia CTX-II pertama kali ditemukan oleh Eyre. Studi yang dilakukan oleh De Ceuninck dkk menunjukkan bahwa CTX-II berespon terhadap inhibisi kolagenase. Sebagai tambahan Jung dkk menunjukkan peningkatan CTX-II pada pasien OA dibanding kontrol. Pada studi ini, pasien OA memiliki kadar CTX-II yang lebih tinggi hingga tiga kali lipat (572 ng/mmol), dibanding kontrol (190 ng/mmol, p<0,001) yang membuktikan kegunaan CTX-II sebagai suatu petanda biokimia diagnostik untuk OA (Poole, 2003). CTX-II menunjukkan adanya hubungan dengan tingkat destruksi sendi. Reijman dkk menunjukkan peningkatan kadar CTX-II berhubungan dengan risiko progresifitas penyakit berdasarkan studi kohort terhadap 237 lutut dan 123 panggul dengan OA selama lebih dari 6 tahun (Reijman et al, 2004). Pada penelitian Bruyere dkk, peningkatan CTX-II setelah 3 bulan secara signifikan memprediksi kehilangan ketebalan dari tulang rawan medial tibia (p=0,03) dan lateral tibia (p=0,001). Hal ini menunjukkan adanya hubungan yang signifikan antara CTX-II dengan kehilangan dari ketebalan rawan sendi (Bruyere et al, 2006).

Universitas Sumatera Utara

CTX-II secara langsung berhubungan dengan progresifitas pada OA lutut dan panggul (Reijman et al, 2004). Pada penelitian yang dilakukan oleh Young Min dkk, menunjukkan bahwa Matrix Metalloproteinase-3 (MMP-3) dan CTX-II merupakan prediktor yang paling baik untuk menilai progresifitas penyakit artritis. Petanda biokimia tersebut lebih baik dibandingkan dengan marker tradisional termasuk radiologis (Young-Min et al, 2007).

2.2. Diacerein Diacerein ((4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid)

adalah bentuk asetilasi dari rhein dan merupakan obat oral yang telah dikembangkan untuk pengobatan osteoartritis. Diacerein bekerja dengan menginhibisi IL-1 (Pelletier et al, 2000, bone). Rhein merupakan produk pemecahan diacerein yang aktif adalah anthraquinon yang dijumpai pada tanaman cassia. Diacerein berperan antiinflamasi, analgetik dan laxative lemah (Bronner F et al 2007). sebagai

Universitas Sumatera Utara

Gambar 2.4. Rumus bangun diacerein (dikutip dari

Charbit et al, 2000)

Diacerein menginhibisi IL-1 yang diproduksi oleh kondrosit manusia dan berperan dalam menurunkan mediator inflamasi termasuk MMPs dan protease lain. Diacerein juga menstimulasi metabolism kondrosit untuk meningkatkan produksi proteoglikan dan kolagen. Diacerein menginhibisi produksi IL-1 dengan

lipopolisakarida (LPS)

yang menstimulasi makrofag dan sel synovial dan

mengurangi kerusakan kartilago pada beberapa percobaan dengan hewan. Diacerein menurunkan mediator-mediator yang berperan dalam eksaserbasi inflamasi menyebabkan penurunan inflamasi pada pasien osteoartritis. Studi menunjukkan diacerein tidak mempunyai efek negatif terhadap mukosa lambung bahkan mempunyai efek protektif terhadap lambung. Diacerein dapat digunakan bersama dengan OAINS (Legendre et al, 2003). Diacerein juga mempunyai efek anabolik yang menstimulasi produksi dari TGF- yang merupakan stimulator poten dari proliferasi kondrosit yang meningkatkan kolagen serta sintesis proteoglikan (Arthrodar Monograph 2006). Diacerein mempunyai efektifitas sama dengan

Universitas Sumatera Utara

diclofenac serta piroxicam dalam mengurangi nyeri dan profil keamanan yang lebih baik dibandingkan diclofenac serta piroxicam (Nguyen et al, 2001, Rintelen et al, 2006). 2.2.1. Manfaat diacerein Berdasarkan berbagai penelitian yang dilakukan, diacerein memiliki dua manfaat, yaitu 2.2.1.1. Symptom modifying effect Lequesne mencoba membuktikan hal di atas dan mendapatkan bahwa diacerein memang memiliki efek yang lambat dalam mengatasi nyeri OA, namun terbukti terdapat carryover effect setelah obat dihentikan (Felson et al, 2005, Zheng et al, 2006). Pelletier mendapatkan bahwa anti interleukin-1 efektif dalam mengurangi rasa nyeri pada OA lutut dengan efek samping yang kecil (Pelletier et al, 2000, Louthrenoo et al, 2007). 2.2.1.2. Structure modifying effect Obat ini diujicobakan pada OA koksa untuk melihat apakah ada efek perbaikan pada cacat struktural. Dougados dan kawan-kawan mencoba menggunakan gambaran radiografik sendi koksae untuk melihat perbaikan tersebut Melalui penelitian selama 3 tahun, Dougados mengevaluasi 507 pasien dengan OA koksae primer. Kesimpulannya, diacerein memiliki efek memperbaiki cacat struktural

(perlambatan progresi penyakit) dan mengurangi kebutuhan untuk tindakan operatif berupa total hip replacement (Dougados et al, 2001).

Universitas Sumatera Utara

2.3. Penilaian hasil pengobatan OA lutut Banyak obat yang sudah digunakan untuk OA lutut tetapi sulit dilakukan evaluasi hasil pengobatannya. Mengapa? Karena, pertama, dampak pengobatan merupakan hasil akhir yang harus selalu dapat dinilai. Berkaitan dengan ini terdapat kesulitan dalam metode penilaian progresifitas penyakit. Misalnya, pengukuran volume rawan sendi yang harus menggunakan MRI hanya melihat ketebalan kartilago dan lesi yang terjadi di kartilago, tanpa bisa menilai progresifitas kerusakan yang sedang terjadi. Penilaian lebar celah sendi menggunakan radiologik foto polos terkendala dengan adanya magnifikasi dan keterbatasan dalam skala pengukuran. Suatu penelitian yang dilakukan untuk menilai progresifitas penyakit ini, menunjukkan bahwa, progresifitas secara radiologis terjadi penurunan 2 mm pada celah tibiofemoralis terjadi setelah 5 tahun atau bahkan lebih (Sharif et al, 1995). Kedua, berbagai petanda biokimia dari kerusakan ECM sedemikian banyak, dan masih diteliti untuk menemukan kesepakatan petanda biokimia mana yang akan dijadikan baku. Untuk memantau progresifitas dan hasil akhir suatu penyakit, diperlukan suatu marker yang sensitif dan kalau mungkin reproducible. Petanda biokimia ini sebagai indikator untuk mengukur dan mengevaluasi proses biologik yang normal, proses patologik atau respon farmakologik terhadap tindakan pengobatan. Petanda biokimia tersebut diharapkan dapat: 1. Mendiagnosa osteoartritis pada tahap awal hilangnya rawan. 2. Mengidentifikasi penderita yang progesifitasnya meningkat 3. Memonitor efektifitas pengobatan.

Universitas Sumatera Utara

4. Menjadi pilihan untuk pengembangan pengobatan osteoartritis masa mendatang Penelitian yang dilakukan oleh Bruyere dkk yang meneliti hubungan antara petanda biokimia tulang, rawan, remodeling sinovial dan progresif struktur OA pada lutut membandingkan antara asam hialuronat serum, osteocalcin serum, cartilage oligomeric matrix protein (COMP), cartilage glycoprotein 39 (YKL-40), Ctelopeptide crosslinked of type I collagen serum (CTX-I), Urinary C-telopeptides crosslinked of type II collagen (CTX-1I) urin diukur pada baseline dan setelah 3 bulan. Didapatkan hasil terjadi peningkatan CTX-II setelah 3 bulan berkorelasi secara bermakna dengan penurunan ketebalan rawan pada tibia medial dan tibia lateral setelah 1 tahun. Analisis regresi multipel juga menunjukkan tingginya level asam hialuronat serum pada baseline sebagai prediksi keparahan OA. Dari penelitian ini, Bruyere dkk menyimpulkan bahwa asam hialuronat serum atau perubahan CTX-II urin dapat menentukan pasien yang mempunyai risiko besar untuk terjadinya progresifitas OA. (Bruyere et al, 2006). Pada penelitian yang dilakukan oleh Young Min dkk, menunjukkan bahwa Matrix Metalloproteinase-3 (MMP-3) dan CTX-II merupakan prediktor yang paling baik untuk menilai progresifitas penyakit artritis. Petanda biokimia tersebut lebih baik dibandingkan dengan marker tradisional termasuk radiologis (Young-Min et al, 2007). Penggunaan kombinasi petanda biokimia lebih baik untuk menilai hasil pengobatan maupun progresifitas penyakit OA (Jansen et al, 2007).

Universitas Sumatera Utara

Ketiga, progresifitas penyakit OA demikian lambat, sehingga penilaian pengobatan akan memakan waktu bertahun-tahun sehingga penemuan petanda biokimia ini memberi harapan untuk memperbanyak penelitian-penelitian obat-obatan pada penyakit OA (Piscoya et al, 2005, Bruyere et al, 2006).

2.4. Faktor yang mempengaruhi interpretasi petanda biokimia pada OA Nilai petanda biokimia yang diukur di dalam darah atau urin (karena perhitungan melalui cairan sendi sering tidak dapat dilaksanakan) memberikan informasi terhadap turnover jaringan skeletal sistemik dan perubahan spesifik yang terjadi pada signal persendian. Contohnya, seperti pada penyakit-penyakit degeneratif pada lutut, panggul, tangan dan diskus lumbalis berpengaruh secara independen dan additif tehadap kadar CTX-II dalam urin secara jelas sebagai illustrasi pengaruh tubuh secara total terhadap kadar sistemik. Pengaruh potensial diskus intervertebralis dikaitkan dengan degenerasi diskus umumnya karena proses penuaan. Proses penjernihan marker di dalam ginjal dan hati sebelum mencapai suatu kadar yang tetap dalam darah dan urin bervariasi pada masing-masing individu dan dapat meningkat dengan adanya inflamasi, sesudah imobilisasi sendi, dan latihan fisik. Kadar petanda biokimia dalam darah dan urin bervariasi berdasarkan usia, jenis kelamin, status menopause, etnik, serta faktor-faktor resiko OA itu sendiri seperti indeks massa tubuh (IMT) (Garnero, 2007).

Universitas Sumatera Utara

Berdasarkan studi diatas maka peneliti bermaksud mengevaluasi perbaikan rawan sendi pada penderita osteoartritis lutut yang diberikan penambahan diacerein dengan mengukur petanda biokimia (asam hialuronat serum dan CTX-II urin) untuk menilai hasil pengobatan bila dibandingkan tanpa penambahan diacerein.

Universitas Sumatera Utara