SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Cap.

. 30 O sistema renina-angiotensina passou a ser reconhecido como um mecanismo que estimula a sntese e a secreo de aldosterona e como importante mecanismo homeosttico na regulao da presso arterial e da composio eletroltica. Renina O principal determinante da taxa de produo de angiotensina II consiste na quantidade de renina liberada pelo rim. A renina sintetizada, armazenada e secretada na circulao arterial renal pelas clulas justaglomerulares granulosas que se localizam nas paredes das arterolas aferentes que penetram nos glomrulos. Ela armazenada em grnulos no interior das clulas justaglomerulares e secretada por exocitose. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Captopril O primeiro inibidor da ECA a ser comercializado. Trata-se do nico inibidor da eca aprovado para uso nos EUA que contem um grupo sulfidrila. A dose oral de captopril mostra-se apropriado para o incio da terapia no tratamento da insuficincia cardaca ou da hipertenso respectivamente. A maioria dos pacientes no deve receber doses dirias superiores a 150mg. Como o alimento diminui a disponibilidade oral do captopril, o frmaco deve ser administrado 1 hora antes das refeies. Posologia: 6,25 a 150mg a cada 8 ou 12 horas. Enalapril O maleato de Enalapril foi o segundo inibidor da ECA aprovado nos EUA. um pr-frmaco que hidrolisado por esterases no fgado produzindo o enalaprilate. A disponibilidade oral do frmaco no diminuda na presena de alimentos. Posologia: 2,5 a 40mg por dia, podendo ser em dose nica ou fracionada. Enalaprilate No absorvido por via oral, porem esta disponvel para administrao intravenosa quando a terapia oral no apropriada. Posologia: 0,625 a 1,25mg por via intravenosa durante 5 min. Outros inibidores da ECA: lisinopril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, moexipril, peridonpril. Os inibidores da ECA isoladamente normalizam a presso arterial em cerca de 50% dos pacientes com hipertenso leve a moderada. Em 90% dos indivduos com hipertenso leve a moderada, obtm-se um controle por meio da combinao de um inibidor da ECA com um bloqueador dos canais de clcio, um bloqueador dos receptores beta adrenrgicos ou um diurtico. H evidencias crescentes de que os inibidores da ECA so superiores a outros agentes antihipertensivos para pacientes hipertensos com diabetes, nos quais esses frmacos melhoram a funo endotelial e reduzem os eventos cardiovasculares mais do que os bloqueadores dos canais de clcio ou os diurticos e antagonistas dos receptores beta adrenrgicos.

As reaes adversas graves aos inibidores da ECA so raras e, em geral, esses frmacos so tolerados de modo satisfatrio. Pode ocorrer, hipotenso, tosse seca (devido ao acumulo de bradicinina), hiperpotassemia, insuficincia renal aguda, etc. Antagonistas dos receptores de angiotensina II Foram aprovados para o tratamento da hipertenso. Ao contrario dos inibidores da ECA eles no causam tosse, porm eles possuem potencial teratognico e devem ser interrompidos antes do segundo trimestre de gravidez. Tambm aumentam o efeito hipotensor de outros agentes anti-hipertensivos, um efeito desejvel, mas que pode exigir ajuste na dose. Alguns exemplos: eprosartana, irbesartana, losartana (25 a 100mg por dia), valsartana (80 a 320mg por dia), etc. SISTEMA CARDIOVASCULAR Cap. 31 Angina de peito A angina de peito, que constitui o principal sintoma da cardiopatia isqumica, causada por episdios transitrios de isquemia miocrdica, devido a um desequilbrio na relao entre o suprimento e a demanda de oxignio do miocrdio. Esse desequilbrio pode ser produzido por um aumento na demanda de oxignio ou por uma diminuio no suprimento de oxignio do miocrdio. A angina tpica percebida como desconforto subesternal compressivo e, pesado (geralmente descrito como dor), que frequentemente se irradia para o ombro esquerdo, para a face flexora do brao esquerdo, para o maxilar ou para o epigstrio. Na maioria dos pacientes que tem angina tpica, cujos sintomas so provocados por esforo, os sintomas so aliviados por repouso ou pela administrao de nitroglicerina sublingual. Os nitrovasodilatadores promovem relaxamento do musculo liso vascular. A nitroglicerina em baixas concentraes dilata preferencialmente mais as veias do que as artrias. Nitroglicerina Nos seres humanos so observadas concentraes mximas de nitroglicerina no plasma dentro de 4 minutos aps a sua administrao sublingual. O inicio de ao da nitroglicerina pode ser ainda mais rpido se for administrada em aerossol sublingual, em vez de comprimidos sublinguais. Em virtude de sua rpida ao, eficcia bem estabelecida e baixo custo, a nitroglicerina constitui o frmaco mais til entre os nitratos orgnicos administrados por via sublingual. O inicio de ao observado dentro de 1 a 2 minutos, porem os efeitos tornam-se indetectveis dentro de 1 hora aps administrao. Uma dose de 0,3mg de nitroglicerina frequentemente alivia a dor em 3 minutos. Em geral os comprimidos ativos produzem uma sensao de queimao sob a lngua, entretanto, a ausncia dessa sensao no indica com segurana a perda de atividade. Dinitrato de isossorbida A administrao sublingual produz concentraes plasmticas mximas do frmaco em 6 minutos, sendo rpida a queda da concentrao. Cerca de 20mg a cada 4 horas, diminuem a frequncia de ataques de angina e melhoram a tolerncia ao exerccio. Os efeitos tornam mximos dentro de 60 a 90 minutos e tem durao de 3 a 6 horas. Mononitrato de isossorbida

Apresenta meia-vida significativamente mais longa que a do Dinitrato de isossorbida e foi formulado como comprimido simples e como preparao de liberao prolongada. Ambas as formas apresentam maior durao de ao do que as formas posolgicas correspondentes do Dinitrato de isossorbida. As respostas adversas ao uso teraputico de nitratos orgnicos so quase todas secundarias a aes sobre o sistema cardiovascular. A cefaleia comum e pode ser intensa. Em geral, diminui no decorrer de poucos dias se o tratamento for mantido e, com frequncia, pode ser controlada ao diminuir-se a dose. Podem surgir episdios transitrios de tonteira, fraqueza e outras manifestaes associadas hipotenso postural. A disfuno ertil constitui um problema frequentemente observado, cujos fatores de risco acompanham os da coronariopatia. Outros frmacos usados na angina de peito: verapamil, diltiazem (ambos bloqueadores dos canais de clcio), atenolol, propranolol, timolol e metoprolol (antagonistas dos receptores beta adrenrgicos). TERAPIA DA HIPERTENSO Cap. 32 A hipertenso definida, de modo convencional, como uma elevao duradoura da presso arterial, ou seja, maior ou igual a 140 por 90mmHg. A terapia no farmacolgica constitui um importante componente do tratamento de todos os pacientes com hipertenso. Em alguns, com hipertenso de estagio 1, a presso arterial pode ser adequadamente controlada por uma combinao de perda ponderal (nos indivduos de peso), restrio do aporte de sdio, aumento do exerccio aerbico e moderao no consumo de lcool. A presso cardaca produto do debito cardaco pela resistncia vascular perifrica. Os frmacos diminuem a presso arterial por meio de suas aes sobre a resistncia perifrica, o debito cardaco ou ambos. Diurticos Os diurticos exercem efeitos anti-hipertensivos quando utilizados isoladamente e aumentam a eficcia de praticamente todos os outros agentes anti-hipertensivos. Os tiazdicos constituem a classe de anti-hipertensivos utilizada com mais frequncia nos EUA. Seu mecanismo de ao basicamente bloquear o co-transportador de sdio/cloro. Em muitos pacientes, os efeitos podem ser obtidos com uma dose de apenas 12,5mg de clortalidona ou de hidroclorotiazida ao dia. Alm disso, quando utilizados como monoterapia, a dose diria mxima dos diurticos tiazdicos habitualmente no deve exceder 25mg. A perda urinaria de potssio, pode representar um problema com o uso dos tiazdicos. Como os efeitos diurticos e hipotensores desses agentes so acentuadamente intensificados quando administrados em combinao, deve-se ter o cuidado de iniciar a terapia de combinao com baixas doses. A administrao de inibidores da ECA ou de antagonistas dos receptores de angiotensina com outros agentes poupadores de potssio, ou com suplementos de potssio pode causar hiperpotassemia potencialmente perigosa em alguns pacientes. Antagonistas dos receptores beta adrenrgicos

Os antagonistas dos receptores beta adrenrgicos proporcionam uma terapia eficaz para todos os graus de hipertenso. Apesar das notveis diferenas observadas nas suas propriedades farmacocinticas, o efeito anti-hipertensivo de todos os beta bloqueadores, de durao suficiente para permitir a sua administrao 1 ou 2 vezes/dia. As populaes que tendem a apresentar menor resposta anti-hipertensiva aos agentes beta bloqueadores incluem os indivduos idosos e afro-americanos. Alguns exemplos: propranolol, atenolol, metoprolol. Antagonistas alfa 1 adrenrgicos A disponibilidade de frmacos que bloqueiam seletivamente os receptores alfa 1 adrenrgicos, sem afetar os receptores alfa 2 adrenrgicos resultou em outro grupo de agentes antihipertensivos. Esta classe de frmacos no recomendada como monoterapia para pacientes hipertensos. Por conseguinte, so utilizados primariamente em associao com diurticos, beta bloqueadores e outros anti-hipertensivos. Alguns exemplos: prazosina, terazosina, doxazosina. Metildopa A metildopa um agente anti-hipertensivo de ao central. Trata-se de um pr-frmaco, que exerce sua ao anti-hipertensiva atravs de um metabolito ativo. Embora no passado tenha sido utilizada frequentemente como agente anti-hipertensivo, os efeitos adversos significativos da metildopa limitam o seu uso atualmente nos EUA ao tratamento da hipertenso durante a gravidez em virtude de sua segurana nessa condio. Agonistas alfa 2 adrenrgicos Em virtude dos efeitos observados sobre o SNC, essa classe de frmacos no constitui a principal opo para monoterapia da hipertenso. O entusiasmo por esses frmacos diminuiu em decorrncia da ausncia relativa de evidencias demonstrando uma reduo no risco de eventos cardiovasculares. A sedao e a xerostomia (dificuldade de falar e comer, geralmente a boca fica seca) constituem efeitos adversos proeminentes. Alguns exemplos: clonidina, guanabenzo, guanfacina. Reserpina Foi o primeiro frmaco a interferir na funo do sistema nervoso simptico em seres humanos, e o seu uso comeou na era moderna da farmacoterapia eficaz da hipertenso. Com a disponibilidade de novos frmacos que so eficazes e tolerados de modo satisfatrio, o uso da reserpina declinou, em virtude de seus efeitos colaterais no SNC. Os efeitos adversos mais comuns consistem em sedao e incapacidade de concentrao ou de executar tarefas complexas. Entretanto, tem havido algum interesse recente no uso da reserpina em baixas doses, em combinao com diurticos, no tratamento da hipertenso, particularmente no individuo idoso. Vasodilatadores Hidralazina Foi um dos primeiros anti-hipertensivos ativos por via oral comercializado nos EUA, entretanto, no inicio, era raramente utilizado, devido ocorrncia de taquicardia e taquifilaxia. Com a melhor compreenso das respostas cardiovasculares compensatrias que acompanham o uso dos vasodilatadores arteriolares, a Hidralazina foi associada a agentes simpaticolticos, e a diurticos, com maior sucesso teraputico. Entretanto, seu papel no tratamento da

hipertenso diminuiu acentuadamente em decorrncia da introduo subsequente de novas classes de anti-hipertensivos. A Hidralazina no mais um frmaco de primeira linha na terapia da hipertenso, em virtude de seu perfil de efeitos adverso relativamente desfavorvel. Ela deve ser utilizada com extrema cautela em pacientes idosos e em hipertensos com coronariopatia, por causa da possibilidade de precipitar isquemia miocrdica, devido taquicardia reflexa. Minoxidil melhor reservar o Minoxidil para o tratamento da hipertenso grave que responde precariamente a outras medicaes anti-hipertensivas, sobretudo em pacientes do sexo masculino com insuficincia renal. Nunca deve ser utilizado isoladamente; deve ser administrado concomitantemente com um diurtico para evitar a reteno hdrica e com um agente simpaticoltico (geralmente um antagonista dos receptores beta) para controlar os efeitos cardiovasculares dos reflexos. Os efeitos adversos do Minoxidil podem ser graves e so: reteno de sais e lquidos, efeitos cardiovasculares e hipertricose (crescimento exagerado de pelos pelo corpo). Nitroprusseto ou nitroprussiato de sdio um nitrovasodilatador, que atua atravs da liberao de oxido ntrico. O oxido ntrico ativa a via guanililciclase-GMP cclico resultando em vasodilatao. O Nitroprusseto de sdio utilizado primariamente no tratamento das emergncias hipertensivas. Alm disso, administrado para induzir hipotenso controlada durante a anestesia, a fim de diminuir o sangramento nos procedimentos cirrgicos. Os efeitos adversos em curto prazo do Nitroprusseto so decorrentes de vasodilatao excessiva, com hipotenso e suas consequncias. Terapia no farmacolgica da hipertenso As abordagens no farmacolgicas para reduzir a presso arterial so geralmente aconselhveis como conduta inicial no tratamento de pacientes cujas presses diastlicas situam-se na faixa de 90 a 95mmHg. Algumas delas so: reduo do peso corporal, restrio de sdio, restrio de lcool, exerccio fsico, terapia de relaxamento e de retroalimentao, terapia com potssio, etc. FARMACOTERAPIA DA INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA Cap. 33 Insuficincia cardaca congestiva o estado fisiopatolgico em que o corao incapaz de bombear sangue a uma taxa satisfatria as necessidades dos tecidos metabolizadores, ou pode faz-lo apenas a partir de uma presso de enchimento elevada. Insuficincia cardaca um complexo de sintomas (fadiga, dispnia e congesto) relacionados com a perfuso inadequada dos tecidos durante esforos e muitas vezes com reteno hdrica. Sua causa primaria a incapacidade do corao de encher ou esvaziar o ventrculo esquerdo devidamente. Entre os diurticos de ala atualmente disponveis, a furosemida, a bumetanida e a torsemida so amplamente usadas no tratamento da insuficincia cardaca. Em virtude do risco mais alto de ototoxicidade, o acido etacrnico deve ser reservado para pacientes alrgicos as sulfonamidas ou que tenham apresentado nefrite intersticial aos demais frmacos. Uma das principais caractersticas da ICC a ativao marcante do sistema reninaangiotensina-aldosterona. Nos pacientes com insuficincia cardaca, as concentraes

plasmticas de aldosterona podem aumentar at 20 vezes o nvel normal. A aldosterona exerce uma gama de efeitos biolgicos alm da reteno de sal. E o antagonismo das aes da aldosterona, no caso a espironolactona, pode ser benfico nos pacientes com insuficincia cardaca. O uso de vasodilatadores orais na farmacoterapia da ICC originou-se da experincia com os agentes parenterais fentolamina e Nitroprusseto em pacientes com insuficincia cardaca grave e resistncia vascular sistmica elevada. Embora diversos vasodilatadores possam melhorar os sintomas de insuficincia cardaca, mostrou-se que apenas a combinao Hidralazina-Dinitrato de isossorbida e os antagonistas do sistema renina-angiotensina aumentam a sobrevida. Os nitrovasodilatadores so h muito usados no tratamento da IC e permanecem entre os medicamentos vasoativos mais amplamente usados na pratica clinica. Relaxam o musculo liso vascular e atravs da oferta de xido ntrico e resultante ativao da guanililciclase solvel. FRMACOS ANTIARRTMICOS Cap. 34 O tratamento com frmacos antiarrtmicos pode ter dois objetivos: a cessao de uma arritmia em curso ou a preveno de uma arritmia. Ocorre arritmia quando h uma perturbao de sequencia normal de iniciao e propagao do impulso. Um defeito na iniciao do impulso pode resultar em frequncias cardacas baixas (bradiarritmias), nas quais a incapacidade do impulso em propagar-se normalmente do trio para o ventrculo resulta na omisso de batimentos ou em bloqueio cardaco, o que habitualmente reflete uma anormalidade no nodo AV ou no sistema de His-Purkinje. Essas anormalidades podem ser causadas por frmacos ou doena cardaca estrutural; no ultimo caso, pode ser necessrio um marca-passo cardaco permanente. Ritmos cardacos anormalmente rpidos (taquiarritmias) so problemas clnicos comuns, que podem ser tratados com frmacos antiarrtmicos. Trs principais mecanismos subjacentes j foram identificados: a intensificao do automatismo, o automatismo desencadeado e a reentrada. Os frmacos podem tornar mais lentos os ritmos automticos, alterando qualquer um dos quatro determinantes da descarga marca-passo espontneos: aumentando o potencial diastlico mximo, reduzindo a inclinao da fase 4, alterando o potencial limiar, ou aumentando a durao do potencial de ao. A adenosina e a acetilcolina podem aumentar o potencial diastlico mximo e os antagonistas do receptor beta adrenrgico podem diminuir a inclinao da fase 4. O bloqueio dos canais de sdio ou clcio habitualmente resulta em alterao do limiar e o bloqueio dos canais de potssio cardacos prolonga o potencial de ao. Bloqueadores dos canais de clcio Os principais efeitos eletrofisiolgicos resultantes do bloqueio do canal de clcio cardaco ocorrem em tecidos de resposta lenta nos nodos, sinusal e AV. As dihidropiridinas, como o nifedipino, usadas comumente na angina e na hipertenso, bloqueiam preferencialmente os canais de clcio do musculo liso vascular; seus efeitos eletrofisiolgicos cardacos, como a acelerao da frequncia cardaca, resultam principalmente da ativao do reflexo simpticos, secundaria a vasodilatao perifrica. Nas doses utilizadas clinicamente, apenas o verapamil, o diltiazem e o bepridilo bloqueiam os canais de clcio das clulas cardacas. Esses frmacos em geral reduzem a frequncia cardaca,

embora a hipotenso, quando notvel, possa causar ativao simptica reflexa e taquicardia. A velocidade da conduo nodal AV diminui, de modo que o intervalo PR aumenta. O bloqueio do nodo AV ocorre em consequncia da conduo decremental, bem como da maior refratariedade do nodo AV. Os ltimos efeitos formam a base das aes antiarrtmicas dos bloqueadores de canal de clcio nas arritmias reentrantes cujo circuito envolve o nodo AV, como a taquicardia reentrante. O principal efeito adverso do uso intravenoso do verapamil ou do diltiazem a hipotenso. Beta bloqueadores Os antagonistas do receptor beta adrenrgico reduzem a frequncia cardaca, diminuem a sobrecarga intracelular de clcio e inibem o automatismo mediado pelas ps-despolarizaes. Incluem-se o propranolol, timolol, metoprolol e atenolol. Os efeitos adversos do bloqueio beta incluem fadiga, broncoespasmo, hipotenso, impotncia, depresso, agravamento da insuficincia cardaca, piora dos sintomas devidos doena vascular perifrica e mascaramento dos sintomas de hipoglicemia em pacientes diabticos. Frmacos antiarrtmicos Podem ser includos no grupo: adenosina, amiodarona, digoxina, digitoxina, diltiazem, lidocana, procainamida, propafenona, propranolol, verapamil, etc.