Du bon usage du mdicament

Le systme histaminergique et ses mdicaments

Cet article est le quatorzime de la srie

LES MDICAMENTS DE LA NEUROTRANSMISSION

Voici le sommaire dtaill de la srie et les numros dAIM des diffrentes parutions
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(2) Les rcepteurs H1 et les anti-allergiques

Si, au niveau priphrique, lhistamine na aucun rle dans la neurotransmission, elle peut, au niveau du systme nerveux central, tre qualifie de neuromodulateur (voir AIM 30). Cependant, ltude du systme histaminergique doit tre aborde dans sa globalit, do ce chapitre sur le rle de lhistamine en tant que mdiateur impliqu dans la raction allergique. Depuis un demi-sicle, les antagonistes des rcepteurs H1 sont largement utiliss dans le traitement des symptmes de lallergie. Leur efficacit a trs rapidement t reconnue dans les rhinoconjonctivites et lurticaire allergique, mais certaines ractions allergiques telles que lasthme chronique, les dermites atopiques, leczma et les ractions aux piqres dinsectes chappent en partie ces traitements. De fait, le phnomne allergique, la fois immunitaire et inflammatoire, est beaucoup plus complexe quune simple libration dhistamine. encphalique, donnant par consquent moins deffets secondaires. De plus, certains dentre eux possdent une activit anti-inflammatoire, observe en particulier sur la migration et ladhsion des cellules. Ces mdicaments inhibent, des concentrations compatibles avec la thrapeutique, la libration dhistamine par les mastocytes et les polynuclaires basophiles.
q Le rapport bnfice/risque, point essentiel pour le traitement de maladies gnralement sans risque vital, est bien suprieur pour les substances de la deuxime gnration. Nanmoins, les substances de premire gnration gardent leur intrt dans certains cas, condition de prvenir le patient des risques de somnolence et dinteraction avec les autres dpresseurs centraux. q

I Le systme cholinergique et ses mdicaments

1 Le neuromdiateur : lactylcholine (AIM n 17). 2 Les rcepteurs nicotiniques (AIM n 18). 3 Les rcepteurs muscariniques (AIM n 19).

II Le systme noradrnergique et ses mdicaments

1 Le neuromdiateur : la noradrnaline (AIM n 20). 2 Les mdicaments des rcepteurs alpha-adrnergiques (AIM n 22). 3 Les mdicaments des rcepteurs bta-adrnergiques (AIM n 23).

III Le systme dopaminergique et ses mdicaments (AIM n 24). IV Le systme srotoninergique et ses mdicaments
1 La srotonine et les rcepteurs 5HT (AIM n 25). 2 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique central (AIM n 26). 3 Les mdicaments agissant sur le systme srotoninergique priphrique (AIM n 27).

V Le systme gabaergique et ses mdicaments

1 Gaba et rcepteurs gabaergiques (AIM n 28). 2 Les mdicaments gabaergiques (AIM n 29).

VI Le systme histaminergique et ses mdicaments

1 Lhistamine et ses rcepteurs (AIM n 30). 2 Les rcepteurs H1 et les anti-allergiques

Les anti-H1 de la premire gnration sont peu spcifiques des rcepteurs H1 et possdent aussi des effets anticholinergiques. De plus, ils franchissent la barrire hmato-encphalique, et leur action centrale entrane des effets sdatifs souvent gnants, mais parfois recherchs, comme dans le traitement du mal des transports.
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Enfin, pour dfinir lantiallergique idal, il faudrait galement faire intervenir la cintique. Leffet devrait apparatre rapidement et se maintenir sur 24 heures avec une prise quotidienne, pour une demi vie courte, nettement infrieure 24 h. Le volume de distribution devrait tre faible, pour viter les effets secondaires en particulier centraux. Si cet antihistaminique idal nexiste pas encore, les reprsentants de la deuxime gnration sen rapprochent de plus en plus. Pr Jean-Robert Rapin (CEB, Rouen)

Les anti-H1 de la deuxime gnration sont plus spcifiques des rcepteurs H1 et ne franchissent que peu la barrire hmatoq

3 Les autres mdicaments du systme histaminergique etc.

Histamine et raction allergique

Tout commence par une rponse immunitaire inapproprie un antigne banal (lallergne) chez un individu prdispos gntiquement. Lallergne provoque la synthse par les plasmocytes dimmunoglobulines et particulirement dIgE (voir AIM 24). Ces IgE se fixent par leur fragment Fc sur les rcepteurs Fc situs sur les mastocytes et les basophiles, ainsi que sur certains macrophages et osinophiles. A ce moment, tout est prt pour que survienne une raction allergique lors dun nouveau contact avec lallergne.
Les anti-histaminiques H1 sont des antagonistes comptitifs de lhistamine vis vis des rcepteurs H1. On distingue Antagoniste deux gnrations en fonction de leur effet anticholinergique ou non (voir tableau).
q q Les anti-histaminiques H1 de premire gnration ont un net effet anticholinergique qui permet de les utiliser dans le traitement du mal des transport et des vertiges. La plupart passent la barrire hmato-encphalique, ce qui entrane une action sdative et hypnotique (exceptions : la diphenhydramine et la mquitazine). Leur utilisation comme anti-allergiques a certes diminu mais, en raison de leur trs faible cot, il peut tre intressant dutiliser ces molcules lorsque lallergie nest associe qu un syndrome inflammatoire minime, et (pour les produits sdatifs) chez des patients peu gns par un ventuel effet sdatif. Cest le cas des formes pommades utilises dans les allergies cutanes de contact.

Les traitements de lallergie

Les anti-allergiques anti-histaminiques H1
inhibe aussi la production danions superoxydes induite par le PAF. Cette molcule a donc aussi un effet anti-inflammatoire, sans doute au niveau des cellules pithliales. Lastmizole et la terfnadine (premier apparu des anti-H1 de deuxime gnration) sont considrs comme des antagonistes purs des seuls rcepteurs H1 priphriques. Loxatomide inhibe la mobilisation du calcium intracellulaire, les mcanismes scrtoires des mastocytes et des basophiles, et leur dgranulation. La ctirizine a des effets anti-inflammatoires par diminution de lexpression des protines dadhrence, diminution de la migration des osinophiles et diminution de la dgranulation retarde des mastocytes. Tous ces anti H1 pourront tre utiliss dans le traitement des allergies o la raction inflammatoire est modre : pollinoses aigus (rhinites et rhinoconjonctivites saisonnires), rhinites apriodiques ou perannuelles, dermatoses allergiques ; alors que les molcules possdant les effets anti-inflammatoires les plus marqus pourront aussi jouer un rle dans le traitement de lasthme allergique.
q Un autre moyen de diffrencier ces molcules repose sur leur volume de distribution. En effet, les rcepteurs histaminiques sont sur les membranes cellulaires : il est inutile que les antagonistes pntrent dans les cellules, ce qui entrane la constitution dun stock de produit sans action anti-allergique mais responsable deffets secondaires. Lantihistaminique idal serait de rpartition purement vasculaire, sans passage de la barrire hmato-encphalique. Par consquent, son volume de distribution devrait tre faible. Par ailleurs, un produit li aux protines peut possder une action prolonge et ne ncessiter quune prise par 24 heures.

Principaux antihistaminiques anti-H1

PREMIERE GNRATION
q Antihistaminiques anticholinergiques

Un pontage explosif
Lallergne se fixe sur deux molcules dIgE spcifiques dj fixes sur les rcepteurs. Ce pontage forme un vritable complexe IgE -allergne, qui active les rcepteurs Fc RI de forte affinit. Il sensuit une cascade dvnements correspondant trois voies dactivation diffrentes : lactivation de ladnylcyclase, avec formation de protine kinase active (PKa) ; louverture dun canal chlore et lactivation de la phospholipase C, entranant une augmentation importante du calcium ionis intracellulaire ; la mthylation de phospholipides membranaires suivie de lactivation de la phospholipase A2. Les deux premires voies provoquent la libration immdiate de mdiateurs prforms, la troisime induit la noformation dautres mdiateurs entretenant la raction.

Alllergne PLA2 active Phospholipides

Cl-

Ca++ Alllergne Mdiateurs prforms

Mdiateurs prforms : raction immdiate

q Lactivation de ladnylcyclase provoque la for-

Actidilon (3) Allerga (3) Allergefon Aphilan Atarax Butix (3) Dimgan Istamyl (3) Mrprine Priactine Phnergan (3) (4) Polaramine (4) Primalan Thralne (4)

triprolidine mfnidramium carbinoxamine buclizine hydroxyzine diphenhydramine bromphniramine isothipendyl doxylamine cyproheptadine promthazine dexchlorphniramine mquitazine alimmazine

q Antihistaminique inhibiteur des mdiateurs noforms

Zaditen

ktotifne

PLC Acide arachidonique Voie de la cyclooxygnase PIP2 IP3 Voie de la lipooxygnase Rticulum

DAG Adnylcyclase Ca++ AMPc PKa Histamine ECFA NCFA Protase Protoglycanes

PAF-acther

Mdiateurs inflammatoires noforms

Leucotrines MASTOCYTE EN COURS Prostaglandines et thromboxane

DE DGRANULATION

Mdiateurs noforms : raction prolonge

q La mthylation de phospholipides membranaires est suivie de lactivation de la phospholipase A2 (PL A2), enzyme calcium dpendante responsable de la formation de lacide arachidonique, source de la cascade des prostaglandines et des leucotrines, et des autres mdiateurs noforms. Cette voie correspond la phase inflammatoire tardive et lautoentretien de la raction. Parmi ces mdiateurs : q Les prostaglandines provoquent une vasodilatation, une bronchoconstriction et une raction inflammatoire. q Les leucotrines augmentent la permabilit vasculaire et contractent les muscles lisses en particulier au niveau des bronches. q Le PAF-acther (Platelet Activating Factor), facteur dagrgation plaquettaire, active les cellules de linflammation et induit certaines manifestations dhypersensibilit retarde, en particulier dans lasthme. Il est dailleurs bronchoconstricteur. q Certaines interleukines (cytokines fabriques par des globules blancs) favorisent la synthse dIgE et les processus inflammatoires.

mation dAMPc et lapparition de protine kinase active (PKa). q Louverture dun canal chlore entrane celle dun canal calcique avec une entre dions Calcium extracellulaires. Simultanment, la phospholipase C (PL C) clive le phosphatidyl-inositol (PIP2) en diacylglycrol (DAG) et en inositol triphosphate (IP3). Ce dernier mobilise les stocks intracellulaires de calcium. Ces deux phnomnes aboutissent une augmentation importante du calcium ionis intracellulaire. q La PKa et le calcium ionis provoquent lexpulsion immdiate des mdiateurs prforms : histamine : contraction des muscles lisses des bronches, vasodilatation et augmentation de la permabili vasculaire (dme), scrtion de mucus nasal et bronchique, prurit ECFA (Eosinophilic Chemotactic Factor of Anaphylaxis) : attraction des osinophiles ; NCFA (Neutrophilic Chemotactic Factor of Anaphylaxis) : attraction des neutrophiles ; protases : tryptase (clivage de langiotensine I et du C3), chymase (dgradation tissulaire), protoglycanes (hparine, chondrotine sulfate), qui forment des complexes avec les protases Ces mdiateurs sont responsables de la raction allergique immdiate (voir schma).

DEUXIEME GNRATION
Afluon (1) Allergodil (2) Clarityne Hismanal Kestin (1) Teldane Tinset Virlix Zyrtec azlastine azlastine loratadine astmizole bastine terfnadine oxatomide ctirizine ctirizine

Les anti-H1 de deuxime gnration, trs spcifiques des rcepteurs H1, sont peu anticholinergiques et sans effet sur les rcepteurs H2. La plupart passent trs peu la barrire hmato-encphalique, ce qui supprime le risque de somnolence (exception : loxatomide). De plus, ces substances diminuent la libration de lhistamine, sans doute par un effet sur la rponse immunologique rduisant la production dIgE. Enfin, les diffrentes substances de ce groupe ont des proprits spcifiques. Lazlastine inhibe la formation de PAF-acther, de leucotrines et de radicaux libres, ce qui induit un effet antibronchoconstricteur. La loratadine inhibe le chimiotactisme osinophile en diminuant lactivation des molcules dadhrence. Elle
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(1) Non encore commercialis en France. (2) Prsentation sous forme de spray nasal. (3) Prsentation sous forme cutane (pommade, crme). (4) Prsentation sous forme injectable. Toutes les molcules existent sous forme orale.

Autres traitements anti-allergiques

q Dsenbilisation Le traitement des allergies passe en premier lieu par lviction de lallergne, si elle est possible. Sinon, la dsensibilisation avec des extraits dallergne permet souvent dobtenir de bons rsultats malgr la persistance des IgE. Une voie de recherche importante consiste dvelopper des anticorps anti-idiotypes. Lallergne se fixe sur des immunoglobulines G spcifiques, ce qui empche la formation du complexe allergne-IgE sur les rcepteurs des cellules cibles. q

une inhibition du canal chlore, ce qui empche lentre de calcium exracellulaire et soppose la dgranulation des mastocytes et des basophiles. Cette action peut tre gnralise toutes les cellules de linflammation, comme les osinophiles. De plus, les cromones diminuent la formation dIgE. Dans le cas de ces molcules, on ne peut pas parler deffet anti-histaminiques sur les rcepteurs, mais de substances qui freinent la libration dhistamine.
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Les glucocorticodes

Institut Pasteur/CNRI

Les mdicaments anti-dgranulation

Les cromones (cromoglycate de sodium et ndocromil sodique) sont des anti-inflammatoires inhals indiqus dans le traitement de fond de lasthme lger modr. Leur mcanisme daction passe

Bien que nagissant pas directement sur les rcepteurs lhistamine, ces anti-inflammatoires puissants sont actifs dans le traitement de lallergie en diminuant la rponse immunitaire et la synthse dIgE, et en inhibant les stades prcoces de la synthse des prostaglandines et des leucotrines.

Allergies et allergnes
q Les manifestations cliniques de lallergie sont nombreuses et dpendent de lge du sujet. Chez le nourrisson se dveloppent surtout des allergies alimentaires, notamment vis vis du lait et des ufs. Chez le jeune enfant, latopie se traduit souvent par un eczma qui disparait vers 4 ou 5 ans. Mais beaucoup de ces enfants dveloppent par la suite des allergies respiratoires. q Chez le grand enfant et ladulte, les manifestations les plus frquentes sont : les rhinites allergiques provoques par des allergnes comme les pollens et les acariens de la poussire de maison ; lasthme allergique aux acariens, aux pollens, aux

Conclusion
Bien que les recherches se poursuivent sur les antagonistes du PAF, des leucotrines et des interleukines, le traitement de lallergie repose actuellement sur les anti-histaminiques et les anti-inflammatoires (en labsence de dsensibilisation du sujet).

poils danimaux domestiques, de nombreux produits chimiques apports notamment par la pollution atmosphrique ; les urticaires et les eczmas : les allergnes sont trs nombreux et peuvent tre responsables de maladies professionnelles (dermite des cimentiers) ; lallergie alimentaire : des ractions digestives (diarrhe, vomissement) ou systmiques (urticaire, dme et choc anaphylactique) peuvent apparatre dans les minutes ou les heures qui suivent la prise de certains aliments comme les amandes, les cacahutes, les fruits de mer Il est en gnral trs difficile didentifier lallergne responsable.

Les anti-H1 agissent en aval de la dgranulation de ce mastocyte, en inhibant la fixation de lhistamine sur ses rcepteurs. Les produits de 2e gnration inhibent aussi la libration du mdiateur.

Prochain article : Les autres mdicaments du systme histaminergique