V

ous saviez que nos compatriotes, Jabou-

lay et Carrel, avaient ds le dbut du
XXme sicle ralis les premires greffes
de reins chez lanimal. Vous connaissiez aussi
lhistoire du petit Marius Renard, greff comme
dans un conte, la nuit de Nol 1953, Paris, avec
un rein prlev sur sa mre. Bien sr vous aviez
t poustoufls par lannonce de la premire
greffe de cur en 1968, exploit de Christian Bar-
nard. Pourtant, pour beaucoup dentre vous, la
transplantation dorgane tait reste un traitement
du futur, une aventure relevant, pour les moins
enthousiastes, de lexprimentation humaine et,
pour les plus positifs, de lutopie dont on ne ver-
rait hlas pas laboutissement de son vivant. Les
succs durables des greffes rnales taient rares,
ceux des greffes de cur ou de foie pratiquement
inexistants. La transplantation ne figurait dailleurs
pas au programme des tudes de mdecine.
Tout a chang au dbut des annes 1980. Cette
fois, pas deffet de presse, pas de dclarations to-
nitruantes. Borel, chercheur des laboratoires San-
doz Ble, dcouvrait la ciclosporine. Molcule
isole dun champignon microscopique ramass
par hasard sur les bords dun fjord norvgien, elle
pouvait prvenir efficacement la premire cause
dchec des greffes : le rejet du greffon. A partir de
1984, la molcule tait disponible en France. La
transplantation sorganisait alors lamricaine, en
vritables programmes capables de mettre au
service dune mme activit toutes les spcialits
dun centre hospitalo-universitaire. Chirurgiens,
mdecins, anesthsistes et ranimateurs, anatomo-
pathologistes, infectiologues, immunologistes, cli-
niciens ou fondamentalistes, mettaient en commun
leurs efforts, griss par les rsultats extraordinaires
dune thrapeutique qui, pour la premire fois, ap-
portait une solution lirrparable.
Reins, cur, foie, poumons, pancras, intes-
tin, sont aujourdhui transplants avec succs, et
la transplantation dorgane doit tre consid-
re comme un procd thrapeutique courant.
Pourtant, ce message passe mal. En tmoigne lh-
sitation avec laquelle les malades sont encore r-
frs aux transplanteurs . A ce phnomne il
existe au moins trois explications. Dabord lori-
gine de la matire premire, le greffon, qui, pr-
lev sur le cadavre, donne cette spcialit une
dimension mystique que la socit (mdecins in-
clus) est incapable dapprhender. Puis, une m-
diatisation importante qui confine la thrapeutique
au rang des procds dexception. Enfin, labsence
de rsultats clairement exprims.
Nous avons voulu ici faire le point sur la trans-
plantation dorgane. Pour viter toute redondance
avec les nombreuses revues et ouvrages spciali-
ss consacrs au sujet, nous nvoquerons que
trois aspects : limportance de lactivit de greffe
en France et ses rsultats long terme, la pnu-
rie de greffons et les moyens mis en oeuvre pour
la rsoudre, enfin, les progrs les plus rcents
dun traitement qui srige maintenant en vri-
table discipline.
Trois mille greffes
par an en France
Prs de trois mille transplantations sont effec-
tues chaque anne dans notre pays. Cette activit
se rpartit sur tout le territoire, mais reste rgule
par lEtablissement Franais des Greffes (EFG),
organisme dtat cr en 1994 pour prendre la re-
lve de lAssociation France-Transplant, qui assu-
mait jusque l avec beaucoup de courage et peu de
moyens une mission dintrt public. LEFG exerce
sur cette activit un contrle minutieux et clair.
Chaque malade en attente de greffe y est rperto-
ri, chaque greffon disponible y est instantanment
recens avant dtre attribu. Lvolution de chaque
transplantation y est recueillie.
Les chiffres que nous rapportons sont tirs du
dernier rapport annuel dactivit dit par lEFG.
Ils concernent les greffes ralises entre le 1er jan-
vier 1985 (anne qui concide avec la gnralisa-
tion de lutilisation de la ciclosporine) et le 31 d-
cembre 1994. Le recul est de dix ans.
Transplantation rnale :
la plus frquente,
60 % de succs 10 ans
Cest de loin la greffe la plus couramment pra-
tique, avec 1 500 2 000 cas par an, raliss
par 40 centres. Le procd chirurgical na pas
chang depuis les premires greffes ralises
Paris par Marceau Servelle et Ren Kss, au d-
but des annes 50 (voir figure).
Ces dernires annes ont t marques par le
dveloppement important des greffes rnales
pdiatriques, qui peuvent tre proposes des
enfants de moins de 10 kg, et laugmentation
progressive du nombre des retransplantations.
Il sagit de malades ayant perdu un premier gref-
fon, de retour en dialyse, et qui souhaitent bn-
ficier dune deuxime voire dune troisime greffe.
Ce phnomne ne gnre aucune difficult tech-
nique, mais provoque une immunisation qui r-
duit les chances de trouver un greffon compatible.
La survie 10 ans des malades greffs dun
rein est aux alentours de 90 %. Rien dtonnant
pour une maladie pour laquelle existe une m-
thode de supplance artificielle trs efficace.
Dailleurs, ce pourcentage de survie est plus lev
chez les enfants, plus bas chez les malades de plus
de 40 ans et, dans ce groupe, comparable celui
des malades en dialyse.
Plus intressant est le chiffre de survie du
greffon, qui reflte le succs de la greffe. Il est
de 60 % 10 ans. Le rejet chronique explique la
majorit des pertes de greffons. La probabilit de
succs est plus levs lorsque les receveurs sont
jeunes ou partagent un nombre lev de compa-
tibilits HLA avec le donneur. La recherche dun
bon appariement HLA reste donc justifie. La
greffe avec donneur vivant donne de meilleurs r-
sultats que la greffe avec donneur cadavrique.
N 32 1996 A.I.M.
Les greffes dorganes
La transplantation dorganes a encore la rputation dune thrapeutique dexception,
alors quelle est aujourdhui de pratique courante. Le Pr Karim Boudjema fait le point
sur son importance actuelle, ses rsultats et ses progrs les plus rcents.
Pr Karim Boudjema
Source
Le Pr Karim Boudjema est chirurgien
dans le Centre de Chirurgie Viscrale
et de Transplantation des Hpitaux Uni-
versitaires de Strasbourg.
Perspectives cliniques
N 32 1996 A.I.M.
Transplantation pancratique :
des rsultats mdiocres,
mais parfois spectaculaires
Neuf fois sur dix, la transplantation pan-
cratique est combine celle dun rein, et
sadresse aux diabtiques insulinodpendants
parvenus au stade de linsuffisance rnale chro-
nique terminale. Ces malades sont candidats
la greffe de rein. Le traitement immunosuppres-
seur tant de toute faon ncessaire, la greffe si-
multane dun pancras devient lgitime, mme
face aux techniques toujours plus perfectionnes
de linsulinothrapie exogne.
Les transplantations pancratiques isoles ne
sont quexceptionnellement indiques, chez les
diabtiques qui font des hypoglycmies incon-
trlables menaant le pronostic vital.
40 80 doubles transplantations sont effec-
tues chaque anne en France depuis 1990. Le re-
cul est encore faible et les rsultats exprims en
terme de survie de greffon sont mdiocres, si-
tus aux alentours de 40 % 5 ans. La morta-
lit et la morbidit postopratoires immdiates
sont leves et sexpliquent par la ncessit de
transplanter une glande dont 90 % de la fonction
est exocrine (ce qui favorise fistules et infections
postopratoires), et par la fragilit du terrain (ma-
lades porteurs dune micro- et dune macro-an-
giopathie svres). Ainsi, la greffe de pancras ne
connat pas, loin sen faut, le mme succs que la
greffe de cur, de foie ou de rein. Pourtant, mal-
gr lincidence leve de ses complications et les
incertitudes qui entourent encore ses rsultats
long terme, cette transplantation, applique avec
rigueur par une quipe rompue aux techniques de
greffe et dimmunosuppression, fait leffet, pour
de nombreux malades, dune vritable rsur-
rection. Elle constitue le seul moyen actuellement
disponible pour parvenir un contrle physiolo-
gique de la glycmie.
La transplantation dlots de Langerhans,
isols partir de pancras humain ou de porc pour
tre simplement injects la manire dune trans-
fusion, reprsente une alternative sduisante la
greffe de lorgane entier. Les premiers essais cli-
niques, commencs dans de nombreux pays, sont
plutt dcevants si lon en juge par le trs faible
nombre de malades devenus insulino-indpen-
dants aprs linjection. Cependant, la restitution
dune scrtion de C-peptide minimale permet de
mieux adapter et de rduire linsulinothrapie exo-
gne ncessaire au bon quilibre du diabte.
Transplantations plus rares :
de poumon, dintestin
q Une centaine de transplantations pulmo-
naires sont ralises chaque anne. Dans la moi-
ti des cas, la greffe est unipulmonaire et dans
lautre moiti bipulmonaire. Le taux moyen de
survie cinq ans est de lordre de 30 %, avec
une mortalit postopratoire immdiate trs le-
ve. Les causes dchecs sont essentiellement les
surinfections pulmonaires et, plus tardivement, le
rejet chronique, vritable bronchiolite oblitrante
irrversible, qui impose la retransplantation. La
raret des greffons pulmonaires de qualit explique
que la mortalit en liste dattente soit encore im-
portante.
qLes greffes du bloc cur-poumons ne sont
plus ralises dans le seul but de faciliter lim-
plantation des deux poumons, mais sont indiques
lorsquune insuffisance cardiaque sassocie une
hypertension artrielle pulmonaire svre et fixe.
q Une dizaine de greffes dintestin ont t
ralises en France ces dernires annes. Isoles
ou dans le cadre de transplantations multivisc-
rales intgrant foie, estomac, pancras et grle,
ces transplantations concernaient des malades
jeunes, victimes dun syndrome du grle court
anatomique ou fonctionnel. Tous ou presque ont
rejet leur greffon et sont retourns en nutrition
parentrale dfinitive. Aux Etats-Unis, le groupe
de Pittsburgh a rapport une exprience de prs
de 80 cas. Les rsultats, l encore trs mdiocres
en dpit de lutilisation du tacrolimus (FK-506,
nouvel et puissant immunosuppresseur de Fuji-
sawa), ont conduit linterruption de cette ac-
tivit dans lattente dune meilleure connais-
sance des interactions immunologiques, entre
le greffon et son hte.
Lintestin grle est en effet un organe lym-
phode, trs riche en cellules immunocomptentes
dont le comportement chez lhte reste mal connu.
Chez lanimal, la greffe dintestin grle est ca-
pable de gnrer une raction du greffon contre
lhte identique celle que lon peut observer dans
les suites dune allogreffe de moelle. Curieuse-
ment, chez lhomme, une telle raction na jamais
t observe
.
Le greffon,
nerf de la guerre
Prlvements
sur donneur cadavrique :
une pnurie proccupante
Dans notre pays, 95 %des greffons sont pr-
levs sur des donneurs en tat de mort cr-
brale dont lactivit respiratoire et la fonction h-
modynamique sont maintenues artificiellement..
Chaque donneur fait lobjet, si la situation le per-
met, dun prlvement multi-organes, interven-
tion chirurgicale complexe au cours de laquelle
sont rfrigrs et prlevs en mme temps, len-
semble des greffons thoraciques (cur et pou-
mons) et abdominaux (foie, reins, pancras et in-
testin).
Cette activit de prlvement est trs troite-
ment encadre. La notion de consentement pr-
sum (Loi Caillavet, 1976) a t conserve dans
la nouvelle loi sur la biothique. Ainsi, tout sujet
en tat de mort crbrale accepte le prlvement
de ses organes sil na pas, de son vivant, fait part
de son opposition. Les quipes en charge de ces
sujets vont toujours la recherche dun ventuel
refus exprim oralement ou par crit, en consul-
tant les registres (en voie dinformatisation) pr-
vus cet effet et en interrogeant les membres de
lentourage le plus proche, auquel revient la trs
lourde responsabilit dexprimer les souhaits du
dfunt. Cette loi, aux allures permissives, na
pourtant pas permis denrayer la diminution
A.I.M. 1996 N 32
Fait remarquable, cette diffrence sobserve que
le donneur vivant soit apparent au receveur ou
non (situation possible aux Etats-Unis). Cette ob-
servation laisse supposer que la qualit du gref-
fon implant est un lment au moins aussi im-
portant que sa compatibilit HLA.
Transplantation hpatique :
la plus difficile,
mais les plus grands progrs
Cest, au plan technique, la plus difficile des
transplantations, pourtant que de progrs depuis
dix ans ! Lintervention, qui avait la rputation
dtre une vritable preuve pour le malade... et
le chirurgien, sest considrablement simplifie.
La transfusion, autrefois toujours massive (cer-
taines greffes ncessitaient 50 100 culots glo-
bulaires !), est maintenant minime voire nulle.
Plus besoin non plus davoir recours ltablis-
sement dune circulation extracorporelle pendant
la phase danhpatie, qui spare linstant o le foie
malade est retir et celui o le greffon est revas-
cularis.
Lavance technique la plus spectaculaire est re-
prsente par lutilisation de greffons partags, soit
pour remplacer en totalit un foie de cirrhose chez
ladulte ou lenfant, soit pour suppler transitoire-
ment la fonction hpatique au cours des hpatites
fulminantes. Ce concept de greffe auxiliaire est
maintenant appliqu dans le traitement de certaines
maladies mtaboliques caractrises par le dficit
dune enzyme synthse hpatique (par exemple
la maladie de Krigler-Najjar).
Environ 600 transplantations hpatiques
sont effectues chaque anne, ralises par 22
centres. La survie moyenne des malades est de
70 % 10 ans. Ce chiffre doit tre modul en
fonction de ltiologie de la maladie hpatique,
allant de 35 % pour les cancers du foie (dont le
taux de rcidive aprs greffe est important) 80 %
pour les hpatopathies chroniques cholestatiques,
les cirrhoses virales et les cirrhoses alcooliques.
Cancers mis part, quelle que soit ltiologie de
la maladie hpatique, lessentiel de la mortalit
se concentre dans la premire anne qui suit la
transplantation. Au del, la courbe de survie sapla-
tit. Quel autre traitement palliatif donne des r-
sultats aussi bons pour une maladie mortelle
court terme ? La survie des greffons est de
lordre de 60 %. Les retransplantations sont pos-
sibles et leur nombre augmente avec le recul.
Ces cinq dernires annes ont t marques
par la modification rapide des indications. Les
hpatopathies chroniques cholestatiques, indica-
tions majoritaires au dbut de la dcennie, ne re-
prsentent plus en 1995 que 10 20 %des greffes.
Ce sont les cirrhoses post-virales C et B qui, en
France, sont les indications les plus frquentes.
Mais elles reprsentent moins de 5 % du nombre
des malades atteints dhpatite chronique post-vi-
rale. Dans cette situation, le problme est celui de
la rcidive sur le greffon de la maladie virale,
quaucune chimiothrapie antivirale nest capable
de prvenir dfinitivement. Aux Etats-Unis, et
peut-tre bientt en France, la cirrhose alcoo-
lique est en tte, avec 22 % des indications de
greffe. Les rsultats sont excellents, condition
quau traitement de la maladie hpatique soit as-
socie une prvention efficace de lintoxication.
Transplantation cardiaque :
la plus connue malgr
les techniques alternatives
Cinquante pour cent des malades greffs
dun cur sont vivants 10 ans aprs linter-
vention et le resteront probablement longtemps
encore, si lon en croit laplatissement de la courbe
de survie au del de la cinquime anne postop-
ratoire. Ce rsultat est remarquable lorsquon sait
quavant la greffe, le pronostic de survie de ces
malades ne dpasse pas quelques mois, voire
quelques jours.
Le fait le plus marquant, ces dernire annes,
a t la chute importante de lactivit de trans-
plantation cardiaque. Aprs avoir culmin 636
en 1990, le nombre annuel de greffes est retomb
429 en 1994, chiffre infrieur ce quil tait
pour lanne 1987 ! Ce phnomne sexplique
bien sr par la pnurie de greffons, mais il est ga-
lement la consquence des efforts extraordi-
naires fournis par les quipes concernes pour
dvelopper dautres traitements de linsuffi-
sance cardiaque. Le cur artificiel totalement
implantable nest pas encore au point, mais les
modles les plus rcents dassistance ventricu-
laire sont compatibles avec une vie acceptable.
Cest cependant la technique de la cardiomyo-
plastie qui reprsente le progrs le plus specta-
culaire. Elle consiste, plutt que de changer le
muscle cardiaque, manchonner les ventricules
dficients laide dun lambeau pdicul de
muscle stri (muscle grand dorsal). Ce dernier,
stimul laide dun pacemaker la frquence
dsire, se contracte et renforce ljection ventri-
culaire.
TRANSPLANTATION RNALE
Le procd chirurgical utilis pour les transplantations rnales na pas chang depuis les premires greffes ralises Paris dans les
annes 50. A : Avant dtre implant, le greffon, prlev sur un adulte ou un enfant, est conserv 4C dans une solution adapte.
B : Il est inutile de procder lexrse des reins natifs, qui restent en place et devront faire lobjet dune surveillance rgulire.
C : Le greffon est implant dans une des deux fosses iliaques sur les vaisseaux du mme nom. Luretre est abouch directement sur
la vessie. Un seul rein suffit assurer une fonction rnale autonome et satisfaisante.
TRANSPLANTATION
HPATIQUE
A : Aprs avoir retir la
totalit du foie natif, le
greffon est implant en
position orthotopique.
Quatre anastomoses
vasculaires et une ana-
stomose biliaire sont n-
cessaires.
B : Un foie entier peut
gnrer deux greffons.
Un lobe gauche, en rgle
destin un petit enfant,
et un foie droit, capable
dassurer une fonction
hpatique normale chez
ladulte.
TRANSPLANTATION CARDIAQUE
A : Elle comporte dabord lexrse du coeur natif. Les fonds
des oreillettes, qui reoivent les veines caves droite et les
veines pulmonaires gauche, sont laisss en place pour sim-
plifier limplantation du greffon.
B : Celle-ci comporte dabord lanastomose des oreillettes, puis
les anastomoses de laorte et du tronc de lartre pulmonaire.
Une circulation extracorporelle est, bien sr, ncessaire pen-
dant toute la dure de larrt cardiaque.
TRANSPLANTATION PANCRATIQUE
La majorit des quipes prfrent gref-
fer un pancras entier mais doivent alors
tenir compte de la persistance dune s-
crtion exocrine (enzymes digestives),
indissociable de la fonction endocrine
(insuline). Labouchement la vessie du
cadre duodnal greff (solidaire de la
tte du pancras) permet dvacuer la
scrtion enzymatique.
Le dosage des taux damylase dans les
urines constitue un bon moyen de sur-
veillance de la fonction du greffon.
Le pancras natif, dont seule la scr-
tion dinsuline faisait dfaut, reste, bien
sr, en place.
Le diagnostic de mort crbrale
Prrequis indispensable au prlevement, le diagnostic
de la mort crbrale repose dsormais sur la constata-
tion de trois paramtres cliniques :
absence totale de conscience et dactivit motrice
spontane,
abolition de tous les rflexes du tronc crbral,
absence totale de ventilation spontane en rponse
une hypercapnie,
et de lun des paramtres paracliniques suivants :
enregistrement avec amplification maximale de 2
EEG nuls et aractifs, sur une dure de 30 minutes
et au moins 4 heures dintervalle ;
angiographie objectivant larrt de la circulation en-
cphalique.
Uretre
Collerette de
veine cave
Greffon rnal
gauche
Veine
rnale
Artre rnale
Veine cave Aorte
Vessie
Reins natifs
atrophis
A B C
Duodnum
Veine cave Aorte
Pancras
Artre hpatique
Veine porte
Canal
choldoque
Greffon lobe gauche,
destin un enfant
Greffon foie droit,
destin un adulte
A B
Cadre duodnal
Canal de Wirsung
Vessie
Veine
iliaque
Artre
iliaque
Pricarde
Oreillettes
laisses
en place
A B
Greffon hpatique
implant en position
orthotopique
N 32 1996 A.I.M.
corps naturels anti-espce du receveur. La rac-
tion de rejet hyperaigu est schmatiquement di-
vise en trois tapes (voir figure) :
1) Une liaison antigne-anticorps se consti-
tue ;
2) elle active le systme du complment du
receveur ;
3) les produits dactivation du complment
dtruisent directement les membranes cellulaires
et provoquent, au niveau des cellules endoth-
liales encore intactes, lexpression et la scrtion
de molcules dadhrence et de cytokines capables
dactiver le systme de la coagulation et de re-
cruter les cellules de linflammation, qui ach-
vent la destruction.
Linhibition du rejet hyperaigu constitue le
cheval de bataille de la plupart des laboratoires
engags dans la recherche sur la xnogreffe, et de
nombreux moyens sont actuellement ltude (voir
figure). Le plus populaire est incontestablement la
mise au point dorganes transgniques. Il sagit
de faire exprimer, par les cellules endothliales
dun animal donneur, une molcule du rece-
veur sopposant lactivation du complment.
Le Decay Accelerating Factor (DAF) est une de
ces molcules. Le groupe de D.J. Wight (Cam-
bridge) a pu faire exprimer du DAF humain par
les cellules endothliales de porcs transgniques,
puis a montr que le contact du sang humain avec
les cellules endothliales de ces porcs nentranait
pas dactivation du complment et finalement
sopposait la raction de rejet hyperaigu. Dans
une combinaison Porc-Singe (lequel possde un
systme du complment trs proche de celui de
lhomme), des xnogreffes de cur auraient fonc-
tionn pendant plusieurs semaines, lgitimant les
premires applications cliniques
Mais tout nest pas si simple, dans les soci-
ts modernes. Lutilisation clinique de ces gref-
fons animaux est lorigine dune trs vive pol-
mique qui oppose comits de protection des
hommes et des porcs. Plus alarmant : les virolo-
gistes sinquitent de ces ponts lancs entre les
espces, parce quils pourraient favoriser lmer-
gence de virus inconnus, inoffensifs chez lani-
mal mais mortels chez lhomme ! Dans notre pays
encore boulevers par laffaire du sang contamin,
peu de spcialistes saventureraient de pareils
essais.
q Lautre obstacle qui se dresse face lap-
plication clinique de la xnogreffe est celui de la
compatibilit fonctionnelle entre les espces.
Un rein de porc pourra-t-il rpondre de manire
adapte aux besoins physiologiques de lhomme ?
Rcemment, le groupe de Pittsburgh ralisait
deux transplantations hpatiques partir dorganes
prlevs chez des babouins. La tolrance immuno-
logique semblait acquise, mais les organes impo-
saient leur receveur des chiffres dalbumine et des
taux dimmunoglobulines normaux chez le babouin,
mais bien infrieurs aux valeurs normales de
lhommeLa xnogreffe de cur est peut tre la
plus raliste de ces greffes inter-espces, puisquon
ne demandera rien dautre lorgane quune acti-
vit mcanique quil est capable de fournir.
Les progrs du contrle
des rejets de greffe
Le rejet est la premire cause dchecs de la
transplantation. Il en existe trois types.
q Le rejet hyperaigu allognique (superpo-
sable dans sa nature au rejet hyperaigu xnog-
nique) est heureusement exceptionnel.
Il est li laction immdiate danticorps pr-
sents chez le receveur au moment de la greffe. Il
peut sagir danticorps naturels anti-rythrocytaires
(anti-Aou anti-B) ou danticorps dirigs contre les
antignes du groupe majeur dhistocompatibilit
(anticorps anti-HLA). Ces derniers ont pu tre ac-
quis au cours dune grossesse (le ftus porte un
haplotype paternel contre lequel la mre simmu-
nise), de transfusions sanguines (autrefois fr-
quentes pour corriger les anmies de linsuffisant
rnal ou traiter les hmorragies du cirrhotique) ou
dune transplantation antrieure, ce qui concerne
environ le dixime des malades en attente de greffe.
Comme dans le cas du rejet xnognique, cette r-
action est violente et aboutit presque instantan-
ment la ncrose du greffon.
Il ny a pas de traitement satisfaisant du re-
jet hyperaigu, aussi la seule mesure thrapeu-
tique efficace est sa prvention, en respectant
lidentit des groupes ABO entre donneur et re-
ceveur et en sassurant de labsence chez ce der-
nier danticorps anti-HLA dirigs contre les anti-
gnes du greffon. Cest l une des fonctions
essentielles des laboratoires dhistocompatibilit,
prsents dans tous les centres o seffectuent des
greffes.
Ces mesures prventives ont pratiquement
fait disparatre le risque de rejet hyperaigu, mais
cette slection immunologique aboutit laccu-
mulation sur les listes dattente de malades hy-
perimmuniss (cest dire porteurs danticorps
dirigs contre un large chantillon dantignes
HLA) ou dun groupe sanguin rare : cest le cas
des malades du groupe B, dont la dure dattente
dun greffon est bien suprieure celle des ma-
lades des groupes O ou A. Les procds dpura-
tion de ces anticorps, comme la plasmaphrse
associe une trs forte immunosuppression, ne
sont efficaces qu trs court terme et font courir
au receveur des risques infectieux trop importants.
q Le rejet aigu est une riposte immunitaire
du receveur, restreinte aux molcules du com-
plexe majeur dhistocompatibilit, qui sexpri-
ment la surface de toutes les cellules, avec une
intensit variable en fonction de la nature des tis-
sus considrs.
Ce phnomne comporte schmatiquement trois
tapes : une phase de reconnaissance, pendant la-
quelle le systme immunitaire du receveur prend
conscience de lexistence de cellules porteuses dan-
tignes de surface non inscrites son rpertoire ;
une phase de diffrenciation et de prolifration de
cellules capables de dtruire spcifiquement les
cellules trangres ; enfin une phase dinfiltration
et de destruction du greffon. Ce schma nest pas
nouveau, mais des progrs considrables ont t
raliss dans la connaissance des mcanismes par
A.I.M. 1996 N 32
constante du nombre de prlvements et lac-
croissement, ces dernires annes, du diff-
rentiel entre le nombre dorganes disponibles
et celui des malades en attente de greffe. Cet
tat de pnurie se traduit par laugmentation pr-
occupante du nombre des dcs dans lattente dun
cur, dun poumon ou dun foie, ou du nombre
des insuffisants rnaux qui restent dsesprment
asservis leur machine de dialyse. Le nombre des
candidats la transplantation augmentant chaque
anne, cette situation pourrait bien encore durer
longtemps. La recherche de solutions ce pro-
blme mobilise aujourdhui la plupart des quipes
de transplantation.
Prlvements
sur donneur vivant :
une solution simple
Les prlvements sur donneur vivant ne peu-
vent intresser que le rein, le foie et (potentiel-
lement) le poumon et lintestin, organes pairs
et/ou rgnrables, dont un prlvement parcel-
laire laisse au donneur de quoi assurer une fonc-
tion strictement normale. La ressemblance im-
munologique entre donneur et receveur lorsquils
sont apparents, la possibilit de programmer la
transplantation un moment o le receveur se
trouve dans les conditions les plus favorables, la
dure de conservation trs courte des greffons
puisque prlvement et greffe sont effectus
presque simultanment, expliquent les meilleurs
rsultats long terme de ce type de transplan-
tation.
En France, la loi autorise le prlvement sur
donneur vivant chez les ascendants, descendants
et collatraux au premier degr (parents, enfants
et frres et surs). Le Procureur de la Rpublique
sassure chaque fois du respect des conditions d-
finies par la loi. Cette mesure tient la sensibi-
lit particulire dune pratique dont on imagine
sans peine quelle puisse favoriser les dborde-
ments mercantiles, alimenter les rumeurs les plus
fantasques ou parfois donner naissance des conflits
inextricables, comme par exemple celui de cette
femme divorant dun mari auquel elle avait par
amour donn un rein, et qui voulait reprendre son
bien en mme temps que sa libert !
q La transplantation rnale donneur vi-
vant reprsente prs de 30 % des greffes rnales
effectues aux Etats-Unis, contre 3 % seulement
dans notre pays. Ce hiatus est en partie li aux
diffrences de culture entre nos deux socits,
mais il est aussi li aux diffrences dans le dis-
cours mdical tenu aux individus concerns. En-
thousiaste, rsolument positif (peut-tre trop) dun
ct, timide voire ngatif de lautre, par ignorance
ou parce quon sinterroge encore (sans avoir es-
say de trouver la rponse) sur les risques hypo-
thtiques, au trs long cours, de lexrse dun
rein. Les quelques prlvements effectus dans
ce contexte le sont sur un pre ou une mre qui,
par amour, donnent leur enfant. Exceptionnelles
sont les greffes donneur vivant entre adultes ou
entre enfants.
Les reins, organes pairs, se prtent pourtant
particulirement bien cette pratique. Le rein res-
tant (dont on sest auparavant assur de lintgrit
anatomique et fonctionnelle) possde le capital
nphrotique suffisant pour assurer une fonction
normale chez le donneur. Le greffon possde un
pdicule vasculaire propre et assure seul la fonc-
tion rnale dun enfant ou dun adulte.
qLa transplantation hpatique donneur vi-
vant est beaucoup plus rcente. Dveloppe en Am-
rique du Nord et au Japon, elle simplante timide-
ment en Europe. En France, seuls quelques centres
(Paris, Lyon, Strasbourg) la pratiquent.
Quoiquen apparence monobloc, le foie est bel
et bien un organe pair, puisquil possde deux
lobes aliments par deux systmes vasculaires in-
dpendants. Mieux encore, il est dou de capaci-
ts de rgnration extraordinaires, garantissant
au donneur la rcupration de sa masse hpa-
tique originelle dans le mois suivant le prlve-
ment. Le lobe droit est volumineux et capable lui
seul dassurer une fonction hpatique normale. Parce
quil est le plus petit et pour ne pas rduire incon-
sidrment le volume de foie restant, le prlvement
intresse le lobe gauche. Prlev chez un adulte, il
pse entre 200 et 400 grammes et reprsente une
masse de parenchyme largement suffisante pour as-
surer une fonction hpatique normale chez un en-
fant. La transplantation hpatique donneur vivant
ne se pratique donc que de parents enfant. On
estime que le ratio poids du greffon/poids du rece-
veur doit rester suprieur 0,8 %.
q Rien ne soppose, techniquement, au prl-
vement chez le vivant dun lobe pulmonaire ou
dun segment dintestin. Pourtant, le faible
nombre des candidats et les rsultats encore in-
certains de ces deux greffes en limitent lutilit.
Espoirs
et progrs rcents
Lidal :
les greffons dorigine animale
Ce serait la fin de tous nos soucis. Des ani-
maux dlevage, en nombre illimit, fourniraient
de quoi purer les listes dattente du monde en-
tier. Mais lentreprise nest pas simple. Deux obs-
tacles imposants se dressent sur le chemin du suc-
cs : lintolrance immunologique et souvent
lintolrance fonctionnelle des organes danimaux.
q En labsence de mesures de protection
spcifiques, limplantation dun organe dune
espce animale sur une autre aboutit la n-
crose trs rapide du greffon.
Cette ncrose est en rapport avec la thrombose
de tout le rseau vasculaire de lorgane tranger.
Cette raction, dite de rejet hyperaigu xnog-
nique, est lie la prsence, chez tout individu
dune espce donne, danticorps naturels dirigs
contre les antignes des autres espces. Plus les
espces concernes sont loignes au plan phy-
logntique, plus la raction est violente. Ainsi,
limplantation dun organe de primate non humain
lhomme (mme espce) nentrane pas de rejet
hyperaigu, alors que limplantation dun rein de
porc lhomme aboutit la ncrose hmorragique
du greffon dans les minutes qui suivent louver-
ture des clamps. Dans la mesure o les primates
non humains sont rares et protgs, force est pour-
tant dessayer de recourir aux organes don-
guls et plus prcisment de porc !
Ces dernires annes ont de ce fait t mar-
ques par ltude des mcanismes qui sous ten-
dent le rejet hyperaigu et la recherche de moyens
capables de le prvenir.
q Tout se passe au niveau des cellules endo-
thliales des vaisseaux du greffon. Ces cellules,
ltat physiologique, portent leur surface les
molcules inhibitrices de la coagulation ainsi que
des glycoprotines spcifiques despce. Ce sont
ces glycoprotines qui forment la cible des anti-
Ce procd consiste fabriquer deux hmi-gref-
fons laide dun organe entier prlev sur un donneur
en tat de mort crbrale. Cette technique nest pas
applicable au rein, dont la configuration anatomique in-
terdit toute bipartition, mais elle est de plus en plus pra-
tique par les transplanteurs hpatiques. En effet, parce
que sa distribution vasculaire le permet, le foie peut
gnrer deux greffons (voir schma) : un lobe gauche,
attribu en raison de son petit volume un enfant,
comme dans le cas du donneur vivant, et un foie droit
suffisamment gros pour assurer la fonction hpatique
dun adulte.
Des centres de transplantation adulte et pdiatrique
sassocient maintenant pour changer leurs greffons
au bnfice des malades, dont la mortalit en liste dat-
tente a de ce fait beaucoup diminu. Les tudes les
plus rcentes montrent que lapplication de cette tech-
nique, malgr sa grande difficult technique, na pas
obr les excellents rsultats jusque l obtenus laide
de greffons entiers.
REJET HYPERAIGU DES XENOGREFFES.
Il se droule au niveau des cellules endothliales des vaisseaux du greffon, en trois tapes. A : une liaison an-
tigne despce (du donneur)-anticorps (du receveur) se constitue. B : Elle active le systme de complment du
receveur. C : Les produits dactivation du complment dtruisent directement les cellules endothliales ou pro-
voquent leur activation. Celles ci expriment alors des molcules dadhrence et des cytokines capables dactiver
le systme de coagulation (thrombose) et de recruter les cellules de linflammation qui achvent la destruction.
Le greffon est un bien rare, qui
devient prcieux lorsquil est sus-
ceptible, comme pour le poumon,
le cur ou le foie, de remplacer une
fonction vitale. Son attribution aux
candidats la transplantation pour-
rait tenir compte des rsultats at-
tendus. De nombreux centres ont
dj pris loption de ne plus pro-
poser la greffe les malades por-
teurs dune affection susceptible
de rapidement rcidiver aprs la
greffe. Lexemple le plus dmons-
tratif est celui des sujets porteurs
dun volumineux hpatocarci-
nome. Ils taient autrefois trans-
plants, parce que lexrse du foie
natif reprsentait la forme la plus
acheve de la rsection. Mais sous
leffet du traitement immunosup-
presseur destin viter le rejet,
presque tous ces malades ont d-
velopp des mtastases dans les
mois suivant la greffe. Autre
exemple, celui des malades por-
teurs dune cirrhose virale B en
phase rplicative. Dans cette si-
tuation, la rinfection du greffon sur-
vient constamment, dans les heures
qui suivent la greffe, partir des
particules virales prsentes dans
tous les tissus du malade. Malgr
linstitution dune immunoprophy-
laxie par les globulines anti-HBs,
cette rinfestation aboutit presque
toujours la survenue, en quelques
semaines ou quelques mois, dune
cirrhose confinant trs vite lin-
suffisance hpatique terminale.
Cette notion de greffe utile
amne sinterroger sur la priorit
quil convient de donner chaque
candidat en attente dun greffon.
Faut-il, pour rduire la mortalit
postopratoire et obtenir des taux
de survie levs long terme pri-
vilgier les candidats les plus
jeunes, au terrain volontiers plus fa-
vorable ? Faut-il, pour satisfaire aux
mmes ambitions, donner la prio-
rit ceux dont la maladie est
moins volue mais qui, justement,
auraient pu attendre plus longtemps
un greffon ? Ou bien faut-il au
contraire se dpcher de greffer les
sujets les plus vieux ou ceux dont
ltat gnral, fortement altr par
une maladie parvenue au stade ter-
minal, ne peuvent plus attendre, en
sachant que le risque opratoire est
dans ce cas plus lev et le pro-
nostic de survie moins bon ? A ce
jour, le choix de la politique de
slection des malades est laiss
lapprciation de chaque centre.
Les uns raisonnent en terme de
sant publique et veulent un chiffre
de survie dix ans le plus haut pos-
sible, ne serait-ce que pour optimi-
ser le rendement de greffons trop
rares. Dautres raisonnent lchelle
de lindividu, en terme de vies ga-
gnes, et estiment quil faut dabord
soigner les malades les plus me-
nacs. En ralit, ce choix devrait
appartenir la socit (dj trs for-
tement implique par le don dor-
gane), sexprimant par la voie de ses
luset du mdecin traitant, dont
le rle apparat fondamental, avant
et aprs la greffe.
Quelle est la meilleure gestion des indications ?
MOYENS EXPRIMENTAUX DE LUTTE
CONTRE LE REJET AIGU XNOGNIQUE
q La technique la plus grossire consiste purer le
receveur des anticorps prforms circulants immdiate-
ment avant la greffe. Pour ce faire, plusieurs mthodes :
La greffe pralable dun greffon xnognique du
mme donneur. Le greffon est retir ds quil est throm-
bos ( ce qui tmoigne de son imprgnation par les anti-
corps du receveur).
Lpuration ex vivo du sang du receveur travers un
greffon xnognique (rein ou foie) issu du mme donneur,
ou dune colonne borde de cellules endothliales expri-
mant les antignes spcifiques de lespce dont sera issu
le greffon.
q Il est possible d'agir directement sur les antignes
du greffon en les masquant l'aide d'anticorps spci-
fiques.
qLinhibition de lactivation du complment parait plus
raliste que les mthodes prcdentes. Plusieurs pistes :
Le venin de cobra : cest un inhibiteur puissant, mais
il finit par induire une immunisation anti-venin de cobra.
Des anticorps monoclonaux anticomplments (anti
fraction C5).
L e gnie gntique, qui permet de faire exprimer par
les cellules endothliales de porc des protines inhibitrices
de lactivation du complment dorigine humaine.
Macrophage
Complment
Plaquettes
Plaquettes
Antigne
despce
Molcules
inhibitrices de
lactivation du
complment
Anticorps
Cellules endothliales
Liaison AG/AC
et activation du
complment
RECEVEUR :
GREFFON
Activation
cellulaire
Processus
inflammatoire
Destruction
cellulaire
Activation
de la coagulation
Cytokines
Molcules
dadhrence
Radicaux libres
Un greffon pour deux
Destruction
cellulaire
Macrophage
A.I.M. 1996 N 32
lesquels la cellule trangre est repre puis d-
truite. Nous possdons plusieurs types de produits,
agissant diffrentes tapes, pour prvenir ou trai-
ter le rejet aigu dallogreffe (voir figure).
Ces produits, dsigns sous le terme dimmu-
nosuppresseurs, sont de plus en plus spcifiques,
capables de bloquer des tapes toujours plus pr-
cises de lallo-activation. Associs selon des com-
binaisons variables en fonction des organes gref-
fs, de lanciennet de la greffe ou de lquipe qui
a ralis la greffe, ils constituent le traitement
immunosuppresseur de chaque transplant. Parce
quils sont efficaces, ces produits sont potentiel-
lement dangereux et la recherche de leurs effets
secondaires constitue un des temps forts de la
consultation de routine du greff.
Les anticorps anti-lymphocytaires (poly-
clonaux ou monoclonaux) ne sont pas des pro-
duits utiliss au long cours. Ils permettent, de fa-
on plus ou moins slective, de prvenir la
survenue du rejet pendant les 2 3 semaines qui
suivent la greffe, ou de traiter ponctuellement un
rejet aigu dclar. Leur action est limite par le
dveloppement dune immunisation leur en-
contre et par une augmentation dose-dpendante
des risques dinfection virale et de lymphome chez
le receveur. Parmi les anticorps monoclonaux, les
anti-CD3 (dirigs contre les lymphocytes porteurs
du rcepteur CD3) sont les plus couramment uti-
liss. Les anti-IL2r (dirigs contre les cellules ex-
primant le rcepteur de linterleukine 2) et les anti-
CD4 font lobjet dtudes cliniques prospectives.
A ct de ces produits biologiques, il existe
un nombre important de produits chimiques,
dont la spcificit va croissant.
Les corticodes sont des inhibiteurs de la r-
action inflammatoire, leur action est trs large.
Lazathioprine est un aplasiant mdullaire, donc
un inhibiteur trs grossier de la rponse immune
cellulaire et humorale. Le mycophnolate mo-
ftil est un peu plus spcifique, parce quil na pas
daction mylotoxique, mais inhibe la prolifra-
tion lymphocytaire T et B et par l la production
danticorps spcifiquement dirigs contre les cel-
lules du greffon. La ciclosporine et le tacrolimus
agissent plus en aval encore dans la rponse im-
mune, en inhibant la synthse de lIL2. Parmi les
molcules en cours de dveloppement, nous cite-
rons la rapamycine et le leflunomide, qui inhibent
laction des lymphocytes T et B en sopposant
laction des cytokines activatrices ; la mizoribine
et le brequinar sodium qui, comme le mycoph-
nolate, sopposent la synthse de novo des nu-
clotides pyrimidiques et bloquent la prolifra-
tion lymphocytaire T et B. Nous disposons ainsi
dune palette importante de drogues immuno-
suppressives, qui sont utilises dans des combi-
naisons variables, pour rechercher une syner-
gie daction et rduire la dose (donc les effets
indsirables) de chacune.
B Le rejet chronique est la premire cause
dchec de la transplantation au long cours. On
ne connat rien ou presque de son origine. Il se
traduit par lapparition dune fibrose tissulaire et
dune endartrite oblitrante qui finit par asphyxier
les tissus. Aucun traitement nest capable de le
traiter efficacement et de sa rapidit dvolution
dpend finalement la survie du greffon.
Lespoir
dune tolrance spontane
B Le rejet aigu dune allogreffe a toujours
t considr comme une raction normale, in-
luctable, ranon de notre diffrenciation et de notre
capacit nous dfendre contre les organismes
trangers. Le systme immunitaire, vritable
sixime sens capable de discerner le soi du non-
soi, a donc t matris, le temps dune greffe, par
ladministration dimmunosuppresseurs.
Pourtant, quelques observations datant des
annes 60 laissaient planer un doute. Il arrivait
quau laboratoire, un chien ou un porc tolre in-
dfiniment et sans aucun traitement une allogreffe
de foie. Plus rcemment, Thomas Starzl rappor-
tait que certains de ses malades, transplants h-
patiques ou rnaux, avaient, au bout de plusieurs
annes, interrompu leur traitement immunosup-
presseur sans consquence pour la survie de leur
greffe. Ces observations semblaient troitement
corrles la prsence, dans le sang et les tissus
des receveurs, de cellules prsentant toutes les
caractristiques antigniques du donneur, donc
transmises par le greffon. Ce phnomne de
microchimrisme semblait tre lorigine
de ltat de tolrance du greffon, un peu comme
si les cellules issues du donneur, circulant chez
le receveur, duquaient les cellules immuno-
comptentes de ce dernier ne pas ragir
contre elles. Cette thorie est aujourdhui contro-
verse, parce quil a t montr quun rejet tait
compatible avec lexistence dun microchim-
risme, mais ces observations sont la preuve
quune immunotolrance spontane spcifique
est possible.
Ce chapitre de limmunotolrance avait dj
t ouvert immdiatement aprs guerre, dabord
par Owen (1945), puis par Medawar (1947). Owen
avait remarqu que des veaux jumeaux de groupes
sanguins diffrents ne produisaient jamais dan-
ticorps anti-rythrocytaires dirigs contre lani-
mal frre ou sur. Il pressentait que ce phno-
mne tait li au passage de cellules
hmatopotiques dun animal vers lautre pen-
dant la priode ftale, quand seffectue la matu-
ration du systme immunitaire. Les cellules im-
munocomptentes apprenaient alors reconnatre
des antignes trangers comme faisant partie du
soi. Medawar et son quipe confirmaient ce ph-
nomne en procdant des injections in utero,
chez le foetus de souris, de cellules hmatopo-
tiques allogniques. Les souris adultes issues de
ces expriences devenaient tolrantes aux greffes
de peau prleves sur lanimal donneur dorigine.
Plusieurs hypothses sont actuellement avan-
ces pour expliquer la tolrance : ignorance de
lantigne par le lymphocyte, dltion clonale,
action de cellules suppressives, danticorps anti-
idiotype Leur complexit justifie que des ou-
vrages entiers leur soient consacrs. La plus po-
pulaire de ces hypothses est certainement celle
dite de la dltion, selon laquelle les lympho-
cytes T apprennent au cours de leur matura-
tion thymique intgrer un antigne tranger
comme faisant partie du soi.
De cette thorie dcoulent la plupart des stra-
tgies imagines pour rendre un individu tol-
rant vis vis de son greffon. Elles comportent
toutes deux volets : la dpltion des cellules T
diffrencies (dj duques la dltion des an-
tignes du soi) et linduction dune maturation
lymphocytaire T au contact de lantigne que
lon souhaite voir tolrer. Ces techniques din-
duction de tolrance, parfaitement efficaces chez
le petit animal de laboratoire, nont pu tre re-
produites sur le gros animal (porc, chien, singe).
B En conclusion, revenons aux problmes du
quotidien Il est devenu exceptionnel quun m-
decin de ville nait pas, dans la population des ma-
lades quil suit, quelques transplants. Une
meilleure connaissance de la transplantation lui
permettrait aujourdhui den assurer le suivi, d-
sormais parfaitement codifi. B
Pr Karim Boudjema
REJET AIGU DUNE
ALLOGREFFE.
Le phnomne est
dclench par la
prsentation de
lantigne (Ag) du
greffon aux cellules
immunocomptentes
du receveur. Cette re-
connaissance du
non soi (voie af-
frente) engendre la
prolifration dune li-
gne diffrencie
(spcifiquement acti-
ve contre les Ag du
donneur) de cellules
immunocomptentes
du receveur, qui d-
truisent le greffon
(voie effrente).
En vert sur la figure :
les traitements actuel-
lement utiliss pour
traiter et prvenir le
rejet agissent diff-
rentes tapes de cette
cascade dvene-
ments.
0CORTICOIDES
(PREDNISONE).
ILS BLOQUENT
LA PRODUCTION DIL1.
OANTICORPS
MONOCLONAUX ANTI-CD3
(OKT3).
O CICLOSPORINE,
TACROLIMUS (FK 506),
RAPAMYCINE
O ANTICORPS
MONOCLONAUX ANTI-IL2
ET ANTI-IL2R
O AZATHIOPRINE
MYCOPHENOLATE
O SERUM
ANTILYMPHOCYTAIRE.
(ACTION UBIQUITAIRE
SUR LES LT)
Cellule (issue du greffon ou du
receveur) prsentatrice de lAg.
Fragment
peptidique de
lAg du CMH
du greffon
Lymphocyte T
(LT), CD4 ou CD8
Complexe
TCr-CD3
IL1, IL6
LT helper
activ
LT cytotoxique
activ
Lymphocyte B
Rcepteur
lIL2 (IL2r)
Cytokines
IL2, 4, 5
TNF
IFN
NK
IL2
0
O
O
O
O
O
O
Cytotoxicit
dpendante
des anticorps
+ ou - complment
Prsentation de lAg Prolifration
Inflammation
Activation et prolifration des LT CD4 et CD8
Activation
des macrophages
Cytotoxicit
mdiation cellulaire
GREFFON GREFFON
Complexe majeur
dhistocompatibilit
(CMH) du greffon
Anticorps