Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Remodelage ventriculaire au bistouri

Du Brsil semble surgir un nouvel espoir pour les patients souffrant dinsuffisance cardiaque svre, dont la survie reste aujourdhui intimement lie la transplantation cardiaque (voir notre dossier Greffes, p. 43). Bien qu ce jour aucun essai clinique nait t publi, plus de 300 malades brsiliens ont bnfici ces deux dernires annes dune intervention chirurgicale originale, mise au point et dveloppe par le chirurgien brsilien Randas J.V. Batista.
Aorte Artre pulmonaire

Portion rsque

Artre coronaires Ventricule gauche Aprs rsection dune large partie du ventricule gauche, le cur hypertrophi retrouve une taille normale et une contraction efficace.

Lobjectif de cette intervention est de remodeler le ventricule gauche hypertrophi de patients souffrant dinsuffisance cardiaque trs volue. La technique utilise consiste rsquer une partie du ventricule hypertrophi (par-

fois jusqu 300 g, le poids dun cur normal). La rduction de volume ventriculaire ainsi obtenue permet au muscle cardiaque de retrouver une contraction efficace. Tous les patients oprs par le Dr Batista prsentaient une insuffisance cardiaque de stade IV (NYHA). Un suivi pouvant aller jusqu 2 ans montre que 85 % de ceux ayant survcu lintervention voient leur insuffisance cardiaque rgresser au stade I ou II et retrouvent une vie quasiment normale. La mortalit est de 15 % 30 jours et slve 40 % au terme de la premire anne, des rsultats plutt encourageants si lon tient Avant : compte du manque de moyens 8 cm techniques auquel doit faire face le chirurgien brsilien. Il tait impossible aux chirurgiens amricains dignorer cette intervention peu conventionnelle, mais qui pourrait leur permettre de maintenir en vie des patients candidats la transplantation carAprs : diaque, dans lattente dun greffon 6 cm compatible. Ainsi, des tudes contrles pilotes sont en cours la Cleveland Clinic ainsi que dans dautres centres amricains de renom. Ces derniers mois, quatre patients, tous porteurs dune insuffisance cardiaque de stade IV et en instance de greffe cardiaque, ont bnfici dun remodelage ventriculaire chirurgical russi. Si ces bons rsultats se confirment lissue du protocole, la Cleveland Clinic prvoit dlargir lessai des patients non candidats la transplantation. (Nature Medicine, 1996, 2, 8)

TEKTOFF/RM/CNRI

Le virus de la rougeole, que lon voir ici bourgeonnant la surface dune cellule, est un redoutable inhibiteur immunitaire. Est-il aussi responsable indirect de la maladie de Crohn ?

Rougeole : un vaccin 1er ge ?

La rougeole reprsente la premire cause de mortalit infantile dans les pays en voie de dveloppement, mais son virus est rarement le responsable direct du dcs. En fait, laffaiblissement des dfenses immunitaires quil provoque favorise lapparition dautres infections, souvent mortelles. La rponse immunitaire mdie par les lymphocytes T est normalement stimule par une protine de petite taille, linterleukine 12 (IL-12), libre par les cellules infectes par des bactries ou des virus. Un immunologue amricain, Christopher Karp, a compar le comportement face des dbris bactriens de macrophages infects par le virus de la rougeole et celui de macrophages non infects : les macrophages infects produisent 10 000 fois moins dIL-12. Effet tout fait spcifique, puisquil semblerait que les macrophages infects puissent par ailleurs continuer de produire dautres protines immunitaires. De plus, sans mme pntrer le macrophage, le virus pourrait, par simple contact avec la cellule, inhiber la production dIL-12. Pour le simuler, les chercheurs ont employ des protines se liant au rcepteur membranaire (CD 46) utilis par le virus de la rougeole pour pntrer dans la cellule. Ces protines, tout comme le virus, bloquent la production dIL-12. Les souches virales actuellement utilises pour les vaccins pourraient avoir le mme effet dpresseur immunitaire, do un danger chez les tout jeunes enfants. Lide serait donc de dvelopper des souches virales inoffensives contenant des versions altres de la protine se liant au rcepteur CD 46. Les chercheurs esprent que ces souches pourront infecter des cellules sans perturber limmunit,et par consquent tre utilises dans un but vaccinal chez les nourrissons les plus jeunes, et les plus menacs en cas dinfection. (Science, 1996, 273 : 228.)
N 30 1996 A.I.M.

Une pompe pour la vie

Malgr le faible nombre de greffons disponibles et face une demande sans cesse croissante (voir notre dossier Greffes dans ce numro), les patients souffrant dinsuffisance cardiaque volue, pour lesquels jusqu ce jour la transplantation cardiaque constituait le seul salut, peuvent aujourdhui envisager lavenir plus sereinement grce lmergence de solutions provisoires, dont certaines pourraient mme devenir une vritable alternative la greffe. Ainsi, lAllemand Reiner Hege ,victime dune insuffisance cardiaque terminale, a t sauv il y a deux ans par limplantation dun systme dassistance ventriculaire gauche portable : le LVAS (Left Ventricular Assist System) de Novacor. Depuis, R. Hege continue de vivre de faon pratiquement normale grce ce cur artificiel, comprenant une pompe lectromcanique implante dans labdomen et relie au ventricule gauche. Initialement mise en place dans lattente dun greffon compatible, cette pompe a permis au cur du patient damliorer sa fonction, dmontrant que certains appareils peuvent parfois tre implants dfinitivement et se substituer la transplantation en soutenant le cur malade.

Un module lectronique de contrle et une batterie sont connects la pompe par un fil transcutan, lensemble tant fix la ceinture du patient ou port lpaule.

La maladie de Crohn lie une rougeole prnatale ?

A partir de des dossiers des 25 000 grossesses des annes 19401949 conserves lhpital dUppsala, une quipe sudoise a retrouv quatre cas de rougeole chez des femmes enceintes. Trois des quatre enfants ont par la suite dvelopp une maladie de Crohn, prcde chaque fois par la survenue de pneumonies rsistant aux antibiotiques (virales ?). Des antignes du virus de la rougeole ont t dtects dans les foyers inflammatoires intestinaux. Seul le quatrime enfant, qui na pas eu de Crohn, avait eu la rougeole dans son enfance. Cette tude se prsente comme un srieux argument pour relier Crohn et rougeole prnatale, bien que la nature du lien reste mystrieuse. A. Ekbom et coll., Lancet, 1996, 348 : 515-7.

Vibrio cholerae : responsable mais non coupable

Bactrie arobie gram ngatif, Vibro cholerae, est vu ici en microscopie lectronique. On distingue bien le cil vibratile qui lui confre une trs grande mobilit, mais son dangereux passager clandestin viral reste invisible.

Un virus dprimant ?
Depuis le dbut des annes 1980, certains scientifiques sinterrogent sur lventuelle prsence chez lhomme du Borna Disease Virus (BDV, jusqualors isol chez lanimal seulement) et sur sa possible implication dans certaines maladies mentales, en particulier la dpression. Le BDV serait en effet lorigine de comportements anormaux chez les animaux quil infecte (chevaux, vaches, chats, autruches). Des tudes menes aux Etats-Unis, en Europe et au Japon ont montr quenviron 30 % des individus atteints de maladie psychiatrique avaient dans le sang des traces du matriel gntique de ce virus, contre 5 % des sujets sains. Le virus lui-mme navait cependant jamais t individualis chez lhomme jusqu ce quune quipe de chercheurs allemands lisole dans le sang de trois patients, dont deux souffrant de dpression aigu et un troisime atteint de trouble obsessionnel compulsif. Les virus retrouvs taient gntiquement distincts des souches animales connues. Aprs avoir rinject ces souches humaines des lapins, les chercheurs ont observ que ceuxci devenaient apathiques. Il semblerait que le BDV ne soit actif que durant les phases aigus de la maladie et reste quiescent le reste du temps. La relation de cause effet entre lactivation du virus et le dclenchement des troubles reste encore prouver. Cependant, selon les chercheurs, linfection BDV pourrait augmenter le risque de dpression chez des sujets prdisposs. Il serait intressant den savoir plus sur les effets du BDV au niveau des cellules crbrales, pour savoir si ce virus pourrait un jour devenir lHelicobacter pylori de la dpression. (New Scientist, N 2040, 27/7/1996).

Des chercheurs amricains ont dcouvert que la production de la toxine responsable du cholra tait le fait non pas de la bactrie elle mme, mais dun virus filiforme capable de linfecter. Seule une trs faible minorit de souches de Vibrio cholerae peuvent survivre dans lintestin de lhomme et y dclencher le cholra. En 1987, Mekalanos et son quipe mettaient en vidence une diffrence fondamentale entre les souches non pathognes et les souches pathognes. Ces dernires prsentaient leur surface des centaines de filaments des pili leur permettant de se fixer aux cellules intestinales. Sans ces pili, ces souches taient incapables de coloniser lintestin et secondairement de produire leur toxine. Mais en quoi la pathognie de ces souches tait-elle lie la prsence de ces pili ? Prs de dix ans plus tard, cette particularit trouve enfin son explication : le virus CTX, dont lhte originel pourrait tre une bactrie infectant un mammifre marin, dauphin ou baleine. Le mcanisme daction de ce virus est original puisquil utilise les pili comme rcepteurs afin dintroduire dans la bactrie ses propres gnes (codant pour la synthse de la toxine) au sein du gnome bactrien. Cette capacit du virus CTX devrait thoriquement pouvoir sexercer sur dautres bactries intestinales, telles quEscherichia coli et Shigella, elles mmes porteuses de pili. Mais, comme le souligne le microbiologiste amricain Barry Bloom, le risque majeur serait le transfert de gnes codant pour la toxine cholrique au sein de souches vaccinales actuellement au stade exprimental. (New Scientist , 2037, 6/7/96)

Le Professeur

Barazu

par Got et Lewis

N 32 1996 A.I.M.

CNRI Avec laimable autorisation de Synthlabo

Futurs

Inhibiteurs calciques : vivement ALLHAT

Une controverse a, depuis deux ans, beaucoup agit le monde de la cardiologie : les inhibiteurs du calcium sont-ils plus nocifs quutiles ? Lan dernier, B. Psaty (JAMA, 1995, 274) publiait une tude montrant que, chez des hypertendus, le risque dinfarctus semblait plus grand chez les sujets prenant un anticalcique daction brve (formes libration immdiate de diltiazem et de nifdipine), par rapport un btabloquant ou un diurtique. C. Furberg (Circulation, 1995, 92) publiait une mta-analyse montrant une augmentation de la mortalit chez des coronariens recevant de fortes doses (au moins 80 mg/j !) de nifdipine daction brve par rapport aux groupes placebo. Ces tudes furent trs critiques. La premire tait un travail rtrospectif cas-tmoins, dans lequel les sujets sous anticalciques taient plus atteints que les autres (comme la fait remarquer A. Castaigne, Rev. Prat., 1996, 46). La seconde, reposant sur lutilisation de doses massives de nifdipine daction brve chez des coronariens instables, fut qualifie par F. Messerli de bouillabaisse* base de poisson pas frais (Ann. Int. Med., 1995, 123) Par la suite, deux travaux (entre autres) montraient labsence daccroissement du risque cardiovasculaire chez les sujets sous anticalciques, quelle que soit leur dure daction (H. Jick, Pharmacotherapy 1996 ; I. Aursness, Blood Pressure 1995). Cette anne pourtant, le dbat repart de plus belle dans le JAMA du 11 septembre (276, 10). Les rsultats de ltude multicentrique MIDAS (N. Borhani et coll., Etats-Unis), mene chez 883 patients hypertendus, sont dcevants. Au bout de 3 ans, non seulement lisradipine ne sest pas montr capable de ralentir la progression de lathrosclrose carotidienne par rapport lhydrochlorothiazide, mais encore on a observ dans le groupe sous isradipine une incidence plus leve daccidents et dincidents cardiovasculaires (coronariens notamment) que dans le groupe diurtique. A. Chobanian (Boston), commentant cette tude, recommande dviter la prescription prolonge des anticalciques daction brve chez les patients atteints daffections cardiovasculaires, de prfrer les produits daction prolonge et de les prescrire en deuxime intention. Cependant, quelques semaines plus tt, le Journal of the American College of Cardiology (1996, 28 : 7-11) publiait une tude cas-tmoins de S. Braun et coll. (Isral) sur plus de 11 000 patients hypercholestrolmiques (coronariens pour la plupart), dont la moiti environ prenaient un anticalcique daction brve (diltiazem, nifdipine, vrapamil). Aprs 3,2 ans de suivi, le taux de mortalit tait de 8,5 % chez les sujets sous anticalciques, de 7,2 % chez les autres : un cart non significatif, qui disparaissait mme totalement aprs ajustement selon les facteurs de risque. Et le dbat sort du cadre cardiovasculaire dans le numro du Lancet en date du 24 aot (348, 9026), avec un article, un commentaire et deux lettres, ainsi que fait assez rare pour tre soulign lditorial de lauguste journal lui-mme. Selon M. Pahor et son quipe (Memphis, Tennessee), les anticalciques pourraient provoquer des cancers. Ils se basent sur ltude dune cohorte de 5 052 sujets gs suivis de 1988 1992, o ils ont observ une augmentation du risque de cancer chez les sujets sous anticalciques daction brve (diltiazem, nifdipine, vrapamil) : 47 cancers pour 1 549 personnes-annes contre 373 cancers pour 17 225 personnes-annes ; risque relatif : 1,72. Les auteurs envisagent mme un mcanisme : les anticalciques gneraient lapoptose des cellules anormales. Mais N. Kaplan (Dallas) nest pas du tout de cet avis. Selon lui, le travail de Pahor est grev de nombreux biais, en particulier dans son recrutement (le mme que celui de ltude Psaty de 1995 !). Il attaque aussi labsence de donnes sur les autres traitements suivis, et en gnral le protocole de cette tude cas-tmoin. Et de citer les travaux du mme genre qui, en 1974, avaient affirm que la rserpine tait responsable dun triplement des cas de cancers du sein, assertion, on le sait aujourdhui, dnue de ralit. On peut ajouter que ltude Stone (voir AIM 26), ralise avec la nifdipine daction prolonge compare un placebo chez 1 632 hypertendus, montre au contraire une diminution de la mortalit, quelle soit globale (risque relatif 0,38) ou par cancers (risque relatif 0,24). Que conclure, ds lors ? Comment, selon le mot du Lancet, grer lincertitude ? Car il est impossible, sur les bases actuelles, de demander la tte des inhibiteurs du calcium, mais il est difficile dignorer totalement le problme soulev : les preuves ngatives nexistent pas en mdecine Il faudrait disposer de donnes prospectives spcifiques et incontestables. Celles, par exemple, que lon peut esprer de ltude ALLHAT. Cet norme travail actuellement effectu chez 20 000 hypertendus compare notamment, en double insu sur 6 ans, les effets dun IEC, dun diurtique, dun alphabloquant et dun anticalcique daction prolonge (lamlodipine). Mais, pour en avoir les rsultats, il faudra attendre lan 2 000 Quatre ans de patience ! * En franais dans le texte

Bgaiement : des anomalies mtaboliques crbrales

Des auteurs californiens ont tudi par TEP le fonctionnement du cerveau de dix bgues droitiers. Ils ont constat que, lors du bgaiement, les systmes moteurs du cerveau droit taient activs (alors que, chez ces droitiers, la parole devrait normalement tre prise en charge par le cerveau gauche). En revanche, le systme auditif et un systme fronto-temporal du cerveau gauche (dont on pense quils contrlent le discours parl) tait hypo-actifs. Toutes ces anomalies disparaissent lorsque les sujets font de la lecture en chur (on sait que le bgaiement est corrig par cette activit, comme par le chant, par exemple). La thse du mcanisme neurologique du bgaiement est donc renforce. P.T. Fox et coll., Nature 1996, 382 : 158-62.

Une stimulation magntique contre la dpression

La stimulation magntique transcranienne haute frquence du cortex dorsolatralprfrontal gauche a t utilise par une quipe espagnole pour traiter 17 patients souffrant de dpression psychotique rebelle. Cette stimulation a t applique raison de cinq cures mensuelles de cinq sances chacune (une sance par jour, cinq jours de suite). Un traitement par nimodipine (90 mg/j) a t associ ces stimulations.
%
100

Evolution par rapport au score HDRS au dpart

50

Stimuli rels sur le lobe gauche Stimuli rels sur le lobe droit Pseudo-stimuli (gauches ou droits) Stimuli sur le vertex
0 0 1 2 3 4

Stimulations

Temps (semaines)

Pour prendre date

q Retour au pays des vivants

Modifications du score de dpression selon lchelle de Hamilton (HDRS). La stimulation magntique haute frquence au niveau du lobe gauche donne des rsultats trs nets, qui ne se maintiennent malheureusement pas au del de 2 semaines.

Peut on prdire si un patient en tat de vie vgtative sortira un jour de son coma ? Cest la question laquelle sefforce de rpondre une quipe de chercheurs britanniques dirige par Sarah Wilson, en tudiant le comportement de 24 patients plongs dans un tat vgtatif depuis parfois plusieurs annes.

Lenregistrement des mouvements oculaires, toutes les 10 minutes et pendant 20 secondes, a rvl lexistence de signes dveil particuliers chez les patients qui ultrieurement sont sortis de leur coma. Les rsultats, publis dans la revue Brain Injury, montraient un niveau dveil lev pendant la premire priode dobservation, des signes similaires tant nots aprs une

stimulation sensorielle de 20 minutes (vision, audition, got et toucher). Il est bien sr trop tt pour envisager dutiliser ces signes dveil comme facteurs prdictifs de la sortie dun coma, mais ces travaux soulignent limportance dune recherche visant accrotre la prcision diagnostique de cet tat encore bien mystrieux. (New Scientist , 2037, 6/7/96)

Chaque mois, 11 des 17 sujets ont bnfici dune amlioration trs marque de leurs troubles, durant les deux semaines suivant la cure. Les auteurs considrent quils tiennent l une bonne alternative aux lectrochocs, aussi efficace et mieux tolre. A. Pascual-Leone et coll., Lancet, 1996, 348 : 233-7.
A.I.M. 1996 N 32