Cardiologie

Rcepteurs langiotensine II : les nouvelles pistes vont dans le bon sens

Autres voies (sans ECA)

Systme rnine-angiotensine

Systme kallikrine-kinine

Angiotensine I (inactive) Enzyme de conversion

(ECA)

Bradykinine (active)

Angiotensine II (active)

Bradykinine (inactive)

Rcepteurs :

Un an aprs le lancement du losartan, les recherches sur les rcepteurs langiotensine II et leurs antagonistes lvent certains doutes et ouvrent de nouvelles perspectives.

AT1

AT2

Antagoniste VASODILATATION TOUX ?

VASOCONSTRICTION

La stimulation du rcepteur AT1 des cellules musculaires lisses vasculaires par langiotensine II, quelle que soit sa source, provoque une vasoconstriction et lexpression de facteurs de croissance (bdGF). Cest ce rcepteur que bloquent des antagonistes spcifiques comme le losartan. Lenzyme de conversion de langiotensine (ECA) nest pas inhibe par ces molcules et continue transformer de langiotensine I en angiotensine II et dgrader la bradykinine active. Mais quelles sont les consquences de la stimulation des rcepteurs AT2 qui ne sont pas bloqus ?

vec une trentaine de communications et posters et une sance plnire qui fit salle comble, les rcepteurs langiotensine furent une des vedettes du congrs de lISH (International Society of Hypertension) qui sest tenu en juin dernier Glasgow. Alors que de nombreuses firmes se prparent mettre sur le march de nouveaux antagonistes (1), les questions qui restaient en suspens quant leurs possibles effets indirects long terme semblent en voie dtre rsolues.

Ces rcepteurs AT1 sont responsables du dclenchement des actions de lhormone (effet vasopresseur, stimulation bta-adrnergique, stimulation de la scrtion daldostrone) en fonction de leur localisation. Ainsi, alors que les IEC inhibent la production dangiotensine II, les antagonistes AT1 agissent en aval de cette production. Ce mode daction peut prsenter deux avantages.
q Le blocage du rcepteur est indpendant de la source de lhormone. Or, il est apparu que langiotensine II peut avoir plusieurs origines : ct de la voie classique faisant intervenir lenzyme de conversion de langiotensine I (ECA), il existe dautres enzymes, comme la chymase, en particulier au niveau du tissu cardiaque, qui transforment langiotensine I et ne sont pas bloques par les IEC. Agir au niveau du rcepteur serait donc plus complet. En fait, cliniquement, lefficacit du losartan est du mme ordre que celle des IEC : la normalisation de la PA avec une dose quotidienne de 50 mg de losartan survient chez environ la moiti des patients prsentant une hypertension lgre modre. q Les IEC nempchent pas seulement la transformation de langiotensine I en angiotensine II. En inhibant lenzyme de conversion, ils empchent aussi la dgradation, par

cette mme enzyme, de la bradykinine active. Du coup, ils ajoutent leur action antivasoconstrictrice leffet vasodilatateur de la bradykinine prserve. Au contraire, les antagonistes AT1 nempchent pas cette dgradation, mais peuvent ainsi revendiquer labsence dun effet secondaire gnralement reli laccumulation de bradykinine : la toux. Sur ce point, la comparaison est bien en faveur du losartan (voir encadr). Mais dautres donnes physiopathologiques mergentes restaient non rsolues.

facteurs endothliaux (moins dangiotensine II, plus de bradykinine) qui pourrait rendre compte des effets anti-ischmiques des IEC chez lhypertendu, chez linsuffisant cardiaque et dans le post-infarctus ; leur action nphroprotectrice chez le diabtique est galement relie cet quilibre. Do la question : nagissant que sur lun des deux plateaux de la balance de ces facteurs endothliaux, les antagonistes des rcepteurs AT1 pourront il prtendre ces mmes bnfices thoriques ?

Blocage des rcepteurs AT1 : pas daction sur la bradykinine, pas de toux
On sait que le losartan (Cozaar), chef de file de cette nouvelle classe dantihypertenseurs, bloque les rcepteurs AT1 de langiotensine II.

Pas daction sur la bradykinine : moins deffets protecteurs ?

De plus en plus de travaux sont en faveur dune amlioration des fonctions antiagrgante, antiprolifrative et antispasmodique de lendothlium sous IEC. Or cet effet est rattach laction des IEC sur langiotensine II, mais aussi sur la bradykinine. En effet, ces deux hormones ne sont pas seulement des facteurs vasoactifs opposs, elles auraient galement des effets contraires sur la prolifration des cellules musculaires lisses vasculaires et sur lagrgation plaquettaire. Cest le nouvel quilibre quils provoquent sur la balance des

Stimulation indirecte des rcepteurs AT2 : inconvnient ou avantage ?

Deuxime question, apparemment plus inquitante : on sait maintenant quil existe plusieurs types de rcepteurs langiotensine II (les AT2, et mme les AT3 et AT4), dont le rle restait mystrieux. Or, en empchant la fixation de langiotensine sur les AT1, on entrane automatiquement une augmentation de lhormone circulante, qui continue tre produite et peut donc dautant plus stimuler les autres rcepteurs. Mais avec quels effets ? Le trs bon profil de tolrance du losartan suggrait dj que ces effets ntaient pas dltres, au
A.I.M. 1996 N 33

Sources Congrs de lInternational Society of Hypertension, Glasgow, juin 1996. Communications du Pr T. Unger et du Pr V. Dzau. Goodfriend et coll., NEJM 1996, 334, 25 : 1649-54. Messerli et coll., Arch. Int. Med., 156, Sep. 23, 1996.

Angiotensine II (active)

Angiotensine II (active)

AT1

AT2

Antagoniste

AT1

AT2

VASOCONSTRICTION

VASODILATATION

VASOCONSTRICTION

VASODILATATION

Stimulation des Facteurs inhibiteurs facteurs de croissance de croissance (bdgF) (TgFB)

Facteurs inhibiteurs Stimulation des de croissance facteurs de croissance (TgFB) (bdgF)

Prolifration cellulaire

Antiprolifration

Prolifration cellulaire

Antiprolifration

Hypertrophie EFFETS DE LANGIOTENSINE II Les rcepteurs AT1 et AT2 auraient des effets opposs, mais les rcepteurs AT2 seraient faiblement exprims chez ladulte dans des conditions nourmales.

Hypertrophie EFFETS POSSIBLES DES ANTAGONISTES DANGIOTENSINE II Les antagonistes des AT1, en entranant une augmentation de langiotensine II circulante, pourraient entraner la stimulation indirecte des AT2 et la mise en jeu de leurs effets positifs.

moins moyen terme . T. Unger (Heidelberg) a propos une synthse des trs nombreux travaux exprimentaux en cours ce sujet. Ceuxci ont t rendus possibles la fois par le clonage de ces rcepteurs et par la mise au point dagonistes ou dantagonistes, slectifs des AT2 ou ambivalents AT 1-AT 2. Les choses sont aujourdhui plus claires.

plique Dzau, comme si la nature avait plac lAT2 pour contrler lAT1 et quil ne soit activ quen cas de besoin. Dans cette hypothse, laction antihypertensive des antagonistes des rcepteurs AT1 pourrait aussi sexpliquer par la stimulation indirecte des AT2. Et cette stimulation indirecte pourrait aussi confrer ces thrapeutiques dautres proprits, de type antiartriosclreuse, ou de contrle du remodelage tissulaire, qui pourraient tre bien intressantes en clinique. Autres consquences : certaines molcules ltude, qui sont antagonistes des AT2 ou la fois des AT1 et des AT2, perdraient beaucoup de leur intrt

Rcepteurs AT2 : des effets antipresseurs et antiprolifratifs

Ces travaux sur des cultures cellulaires ou des modles animaux dmontrent que les antagonistes des AT1 possdent bien des effets protecteurs sur la structure des vaisseaux et du myocarde. Mais pas seulement parce quils suppriment les effets dltres de langiotensine II. Cest aussi, dit Unger, parce quils stimulent indirectement les AT2. V. Dzau (Boston) rsume la situation : les rcepteurs AT2, peu prsents chez ladulte ltat physiologique (2), sont surexprims dans des situations pathologiques telles que lischmie cardiaque ou la restnose. Dans ces situations, ils sont stimuls par langiotensine II, mais pour provoquer des effets vasodilatateurs et antiprolifratifs ! Les AT2, en plus dune action antipressive, stimulent lexpression de facteurs inhibiteurs de croissance Tout se passe, exN 33 1996 A.I.M.

Des pistes qui demandent des confirmations cliniques

Aujourdhui, la seule indication du losartan est lhypertension arterielle. Beaucoup reste donc prouver en clinique et on attend avec impatience des tudes randomises de grande envergure pour confirmer les pistes voques. Trois sont en cours avec le losartan. Commence il y a un an, ltude LIFE va comparer ce produit latnolol sur la morbidit et la mortalit chez 8 300 hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche. ELITE comparera losartan et captopril dans lin-

suffisance cardiaque. Et RENAAL est une tude contre placebo de protection rnale chez les diabtiques (DID et DNID). Une fois de plus, les travaux pharmacologiques permettent de mieux comprendre les mcanismes molculaires physiologiques, ici ceux du systme rnine-angiotensine. Si les hypothses physiologiques et cliniques sont confirmes, alors lapport des inhibiteurs des rcepteurs AT1 pourrait aller au del du trs bon profil de tolrance qui leur est dj reconnu. Mais dj sengagent dautres recherches, dassociations thrapeutiques cette fois (lassociation losartan-hydrochlorothiazide vient dtre mise sur le march). Les praticiens doivent donc sattendre, dans les prochaines annes, bien des nouveauts dans ce domaine. Jean-Pascal Huv
(1) Citons le candsartan (Astra/Takda), lprosartan (SKF), lirbsartan (Sanofi/BMS), le tasosartan (Wyeth), le telmisartan (Boeringher Ingelheim) et le valsartan (Ciba), qui sont les plus avancs dans leur dveloppement. (2) Les rcepteurs AT2 sont surtout exprims au cours de lembryognse, o ls joueraient un rle dans les processus de diffrenciation.

Un excellent profil de tolrance

Le seul antagoniste des rcepteurs langiotensine II disponible aujourdhui, le losartan, possde une efficacit comparable celle des IEC, antihypertenseurs qui agissent aussi sur le systme rnine-angiotensine. Il revendique une excellente tolrance. Les essais cliniques cumuls portant sur plus de 2 900 hypertendus ont montr quelle tait gale celle du placebo et sensiblement meilleure quavec des produits dautres classes (2,3 % darrts de traitement, contre 3,7 % pour le placebo et respectivement 2,5 %, 3 %, 8,8 % et 9,3 % avec un IEC, un diurtique, un btabloquant et un inhibiteur calcique). Dans un essai prospectif chez des patients ayant prsent une toux lie la prise dun IEC (le lisinopril), la randomisation en trois groupes recevant des doses masques de lIEC, dhydrochlorothiazide ou de losartan a montr une survenue de cet effet secondaire chez, respectivement, 72 %, 34 % et 19 % dentre eux. Chez des hypertendus tout venants , lincidence de la toux est quivalente celle rapporte sous placebo (3,1 et 2,6 %, contre 8,8 % sous IEC). Plus dun million de patients sont aujourdhui traits par losartan. Carr et coll., J. Clin. Pharmacol., 1996 ; 36 : 3-12.

Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.