Comment fonctionne

Un IEC dans linsuffisance cardiaque congestive: le perindopril (Coversyl)

Jusquau dbut des anne 80 le traitement de linsuffisance cardiaque congestive avait pour seul objectif de soulager le patient. Il sagissait principalement de renforcer la contractilit (agents inotropes) ou de rduire les rsistances priphriques et lhypervolmie. Mais, depuis, il est apparu possible de prolonger lesprance de vie. A lorigine de cette rvolution, les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC). Et, paralllement, une nouvelle conception physiopathologique.
De la conception hmodynamique la conception neurohormonale
La plupart du temps linsuffisance cardiaque congestive est due la maladie coronarienne ou lHTA. Dans tous les cas elle survient aprs une longue phase dhypertrophie cardiaque, dite compense, au cours de laquelle le myocarde a tent de sadapter aux nouvelles conditions hmodynamiques cres par laltration de sa force de contraction ou par laugmentation des rsistances priphriques. A la longue, ces phnomnes adaptatifs sont devenus dltres et ont fait le lit de la maladie. Des mcanismes compensateurs neurohormonaux se mettent en place : q Activation du systme rnine angiotensine aldostrone (SRAA). Dans linsuffisance cardiaque congestive , le cur dficient ne peut pas maintenir le flux sanguin normal vers les reins. Cette rduction du flux sanguin rnal provoque la formation de rnine, donc dangiotensine II. Celle ci entrane une vasoconstriction et stimule la scrtion daldostrone qui provoque une rtention hydrosode. q Activation du systme sympathique. La pression sanguine tant trop faible, les barorcepteurs des gros vaisseaux activent le systme nerveux autonome adrnergique. Le rsultat en est une augmentation des stimuli adrnergiques vers les rcepteurs alpha des vaisseaux sanguins priphriques, donc une vasoconstriction. La stimulation du myocarde lui-mme par lintermdiaire des rcepteurs bta-adrnergiques provoque une acclration du rythme cardiaque. Ainsi, bien que le volume sanguin expuls soit moindre chaque battement, la tachycardie maintient le dbit cardiaque de repos. Autre effet de la stimulation bta-adrnergique en cas dinsuffisance cardiaque : la rnine est libre et le systme rnine-angiotensine est activ. q Lactivation du systme sympathique et du SRAA provoque ainsi une augmentation des rsistances priphriques et une hypervolmie destines prserver la perfusion des organes priphriques Mais cette stimulation devient nfaste si elle perdure puisquelle signifie aussi une augmentation de la pr et de la post-charge qui accrot encore le travail cardiaque et la dpltion ventriculaire.

Infarctus du myocarde

Hypertension artrielle

Dysfonction ventriculaire gauche

Insuffisance cardiaque

Hypertrophie ventriculaire gauche

HTA ET INSUFFISANCE CARDIAQUE. Linsuffisance cardiaque est le risque volutif majeur de lHTA. La principale modification cardiaque de lHTA est en effet lhypertrophie ventriculaire gauche (HVG), phnomne dadaptation llvation de la post charge mais qui devient rapidement un puissant facteur de risque cardiovasculaire menant, en particulier, linsuffisance cardiaque. Le traitement de lHTA par les IEC saccompagne dune rgression de lHVG.

Les IEC, traitement de base de linsuffisance cardiaque congestive

En fait, le degr dinsuffisance cardiaque est aggrav et non amlior par les mcanismes compensateurs centrs sur la rnine et les barorcepteurs. La compensation dgnre en surcompensation, avec des effets nocifs. Plus la dfaillance cardiaque empire, plus la pression artrielle baisse, plus le flux sanguin rnal faiblit et plus lactivation du systme rnine-angiotensine augmente donc la vasoconstriction, donc linsuffisance cardiaque On comprend donc que la conception purement hmodynamique du traitement de linsuffisance cardiaque congestive soit aujourdhui insuffisante : il est inutile, et mme nuisible, de chercher renforcer la contractilit ou rduire les rsistances priphriques si, ce faisant, on stimule encore lactivit neurohormonale. Cest pourquoi les IEC sont devenus le traitement de base de linsuffisance cardiaque congestive : ils sont la fois vasodilatateurs et freinateurs du SRAA. Les IEC ont dabord t expriments dans linsuffisance cardiaque grave. Plus rcemment, ils ont aussi t utiliss dans des formes moins svres. De vastes travaux ont montr que les IEC sont bnfiques non seulement chez linsuffisant cardiaque grave, mais aussi un stade prcoce de la dfaillance cardiaque, pour prvenir lvolution vers une insuffisance cardiaque congestive dcompense. Cependant, le traitement doit tre administr progressivement afin dviter tout risque de chute brutale de la pression artrielle. La bonne tolrance tensionnelle du perindopril est ici particulirement intressante.

Ref. L. H. Opie : Ace inhibitors , almost too good to be true. Science and Medicine 3/94 et AIM 1995 n 14

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien des Laboratoires Servier
N 34 1994 A.I.M.

ACTIVATION DES SYSTEMES NEUROHORMONAUX, ENTRETIEN ET AGGRAVATION DE LINSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE

ICC ; causes diverses

POST CHARGE

Dbit cardiaque PERFUSION

TISSULAIRE

POST CHARGE

Dbit cardiaque

PRECHARGE fraction djection

ACTIVATION DU SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE
pression basse

PRCHARGE
ACTIVATION DU SYSTEME SYMPATHIQUE Pression basse Barorcepteurs

fraction djection

Libration de rnine

Elvation des pressions et des volumes ventriculaires Perturbations de la relaxation et de la contractilit

angiotensine I

Elvation des pressions et des volumes ventriculaires Perturbations de la relaxation et de la contractilit

HYPERTROPHIE COMPENSATRICE

Enzyme de conversion

HYPERTROPHIE COMPENSATRICE

Centre bulbaire cardiovasculaire angiotensine II

INSUFFISANCE CARDIAQUE CONGESTIVE : COMMENT FONCTIONNE UN IEC, LEXEMPLE DU PERINDOPRIL (COVERSYL) Le rle central reconnu lactivation des systmes neurohormonaux, et particulirement du systme rnine angiotensine aldostrone, lors de lICC, explique les effets bnfiques des IEC dans cette pathologie : soulagement des Angiotensine I symptmes, inactive amlioration de lhmodyPerindoprilate namique, raEC lentissement de lvolution de la maladie, diminution de Inhibition de la fabrication dangiotensine II la mortalit. Le perindopril inhibe lenzyme de conversion de langiotensine I en angiotensineII, hormone vasoconstrictrice et stimulant galement la libration daldostrone. Il en rsulte une leve de la vasoconstriction, sans rtention hydrosode ou tachycardie rflexe. Le perindopril rduit ainsi le travail du cur en diminuant la pr- et la post-charge : Les tudes ralises chez linsuffisant cardiaque mettent en vidence, q une baisse des pressions de remplissage ventriculaires gauche et droite q une diminution des rsistances vasculaires priphriques totales q une augmentation du dbit cardiaque et une amlioration de lindex cardiaque q une augmentation des dbits sanguins rgionaux musculaires contribuant amliorer les performances leffort.
lon les IEC. Plusieurs tudes (1) ont montr que celui de Coversyl est comparable celui du placebo alors que les autres IEC tudis entranent des chutes tensionnelles significatives. Et ceci malgr un effet pharmacologique identique sur lenzyme de conversion. Mais, si la diminution tensionnelle

Sympathique

Scrtion daldostrone

Une vaste tude multicentrique franaise en cours

Projet dvaluation des vnements cardiovasculaires dans linsuffisance cardiaque traite par Coversyl
Soif Rcepteurs AT1 Rcepteurs alpha1 adrnergiques
Lamlioration de la morbimortalit dans linsuffisance cardiaque estelle lie la diminution de la pression artrielle observe au cours du traitement ? Une tude multicentrique, coordonne par le Pr Bounhoure, vient dtre mise en place pour rpondre cette question. Elle va comparer les effets de deux types de stratgies thrapeutiques par Coversyl sur la mortalit et sur la morbidit cardiovasculaire chez des insuffisants cardiaques congestifs dorigine ischmique. 4 000 patients randomiss en deux groupes parallles sont en cours de recrutement et seront suivis pendant au moins 2 ans : dans un groupe, la posologie de Coversyl est adaptable (2 8 mg/j) pour atteindre lobjectif tensionnel (-10 mm Hg pour la PAS) ; dans lautre, la posologie est stable, 2 mg/j. Sagissant dun essai pragmatique et sur une grande population, les critres dinclusion ont t choisis volontairement simples : pourront tre inclus tous les patients gs de 18 80 ans en insuffisance cardiaque congestive dfinie selon des critres tirs de Framingham et ayant une fraction djection < 40 %. Cette premire tude de morbimortalit conduite en France avec un IEC permettra aussi dvaluer sur la population nationale les donnes des grands essais amricains. Le recrutement est en cours.

Rabsorption de Na

VASOCONSTRICTION RSISTANCES PRIPHRIQUES

HYPERVOLMIE

Une tolrance tensionnelle originale

Lors de linstauration du traitement par IEC, peut survenir une hypotension pouvant tre responsable dune hypoperfusion cardiaque, rnale et crbrale. Or, il semble que leffet premire dose diffre se-

lente induite par Coversyl peut tre particulirement intressante, la mise en route du traitement sera nanmoins progressive : le plus souvent 2 mg/jour en une seule prise matinale, sous surveillance tensionnelle, la dose dentretien tant de 4 mg/jour.

(1) Reid JL et coll. ACE inhibitors in heart failure : blood pressure changes after the first dose. Am Heart J 1993 ; 126 : 794-7.

Haiat R. et coll. Variations tensionnelles sous perindopril et captopril linstauration du traitement. Arch Mal Cur 1996 ; 89 : 127