CLASIFICASIN Levodopa La levodopa (o L-dopa) es el frmaco ms eficaz disponible en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. Es el aminocido precursor inmediato de la dopamina.

Se adminrstra L-dopa en lugar de dopamina, porque la dopamina no puede atravesar la barrera hematoenceflica (la que forman las meninges entre los vasos sanguneos y el lquido cefalorraqudeo), en cambio la levodopa s puede atravesarla por transporte facilitado. Carbidopa y Benserazida Al administrar levodopa junto con carbidopa o benserazida (inhibidores de la dopadescarboxilasa), se consigue que la cantidad de levodopa que alcanza el sistema nerviosocentral sea mayor y se aumente el tiempo de semivida de la levodopa. Adems esta administracin conjunta puede reducir la dosis de levodopa en un 75% aproximadamente y se consigue una mayor eficacia clnica que se manifiesta con una accin ms rpida y un mayor nmero de enfermos beneficiados. ABSORCIN El ritmo de absorcin de la L-DOPA depende en gran medida del estado de la funcin gstrica: desde el grado de acidez del estmago hasta el contenido de alimentos. En esta ltima condicin, la absorcin puede disminuir hasta el 30%. Ms del 95% de la dosis administrada de L-DOPA es descarboxilada en la mucosa gastrointestinal y en el plasma. De all la utilidad de la administracin concomitante de inhibidores de la enzima La levodopa oral se absorbe rpidamente en el intestino delgado a travs del sistema de transporte para aminocidos aromticos. Los aminocidos de la dieta pueden alterar su absorcin. Las concentraciones mximas del frmaco en plasma suelen ocurrir entre 1/2 y 2 horas despus de una dosis oral. La vida media en plasma es de 1 a 3 horas. DISTRIBUCIN Las especialidades farmacuticas comercializadas en Espaa que contienen estos principios activos indicados en el tratamiento de la enfermedad de Prkinson, son las siguientes: Levodopa ms bencerazida: Madopar 250, 200/50 mg (comprimidos). Madopar, retard 100/25 mg (cpsulas). Levodopa ms carbidopa: Sinemet, plus retard 100/25 mg (comprimidos). Sinemet, plus 100/25 mg (comp). Sinemet, retard 200/50 mg (comp). Sinemet, 250 mg/25 mg (comp).

METABOLISMO La levodopa administrada por va oral es absorbida en su totalidad en el duodeno y primeras porciones del yeyuno, el estmago acta como reservorio, su ingreso al torrente circulatorio desde el intestino es mediado por transporte activo6. En este paso compite con otros aminocidos para su absorcin, por ello, aminocidos aromticos y de cadenas ramificadas de los alimentos pueden afectar su absorcin7. En el plasma sufre metabolismo heptico y aclaramiento renal (Figura 1).

Figura 1. Farmacocintica de la levodopa. La levodopa absorbida es convertida a dopamina por la enzima dopadecarboxilasa (DDC). La levodopa en el plasma, en presencia de inhibidor de la DDC, es metabolizada a nivel heptico, msculos, riones y glbulos rojos por la catecol orto metil transferasa (COMT) formando 3-o-metil dopa (3-OMD), ste tiene una vida media de 15 h en el plasma y se acumula en concentraciones varias veces mayores a la de levodopa. Altas dosis de 3-OMD interfieren el paso de la levodopa a nivel de la BHE. Sin embargo, en la prctica clnica contribuyen poco al pool de aminocidos neutros de cadena larga que compiten por la entrada de la levodopa a nivel de la BHE. La conversin de levodopa en dopamina es altamente eficiente. La dopamina que circula en el plasma, luego de la accin de la DDC sobre la levodopa, produce mltiples y frecuentes efectos adversos, siendo la estimulacin del rea postrema del bulbo, especficamente el centro del vmito, la que genera nuseas y vmitos que hacen intolerable el tratamiento con levodopa9. La levodopa es metabolizada a dopamina en el estmago, por lo que slo 30% de la dosis administrada ser encontrada a nivel sanguneo6,10. Por este motivo, se requiere inhibidores eficientes de la DDC. Actualmente disponemos de dos: carbidopa y benzerasida. Todas las formulaciones de levodopa para uso clnico llevan asociado un inhibidor de la DDC. La administracin de levodopa sin ste, genera que slo 5% de la levodopa administrada alcance el sistema nervioso central, lo que se incrementa en 25% al utilizar inhibidor de la DDC3,11. Existe para la carbidopa dos presentaciones, una con relacin entre levodopa/carbidopa 10:1 y otra 4:1, estas dos presentaciones se explican porque la dosis necesaria para inhibir la decarboxilasa a nivel gstrico es de 75 mg/da,

haciendo necesario para iniciar la terapia tener presentaciones con una mayor proporcin de carbidopa, la asociacin levodopa/benserazida tiene una relacin de 4:13,8. MECANISMO DE ACCIN Mecanismos de accin. La levodopa cruza la BHE por medio de transportadores de la misma clase que permiten su ingreso desde el intestino. Una vez en la circulacin enceflica, entra a la neurona directamente y es convertida mediante la DDC en dopamina. La levodopa y sus productos siguen diversas vas metablicas intra y extra neuronales (Figura 2).

Figura 2. Vas del metabolismo de la levodopa. DDC: Dopa decarboxilasa. COMT: catecol orto metil transferasa. BHE: barrera hematoenceflica. 3-OMD: 3 orto metil dopa. MAO: mono amino oxidasa. 3,4 DFA: cido 3,4 dihidroxifenil actico. 3 MT: 3 metoxitiramina. HVA: cido homovanlico. El efecto de la levodopa es ejercido fundamentalmente a travs de la dopamina producida en la neurona. La dopamina acta estimulando directamente los receptores dopaminrgicos tipo 1 y tipo 2. Los receptores del tipo 1 se asociaran con mayor riesgo de complicaciones motoras, mientras que los de tipo 2 no tendran dichos problemas. La liberacin de la dopamina desde la terminal sinptica se hara siguiendo el patrn de descarga tnico y fsico caracterstico de la sinapsis dopaminrgica. La dopamina liberada al espacio sinptico es recaptada por la neurona dopaminrgica a travs del transportador de dopamina (DAT) y realmacenada para su liberacin. Este mecanismo de aclaramiento sinptico es altamente eficiente. Probablemente, la levodopa adems de convertirse en dopamina, sufre transformacin a noradrenalina, as como a productos trazas de aminas, los cuales actan en receptores no dopaminrgicos. Del mismo modo la dopamina sera capaz de estimular receptores GABA inhibitorios en la sustancia negra.

La combinacin de estos fenmenos podran explicar la magnfica potencia de este frmaco en EP, superior en todas las etapas a la obtenida por la estimulacin directa de los receptores mediante el empleo de agonistas dopaminrgicos22. Levodopa y progresin de la enfermedad de Parkinson. La levodopa es el tratamiento ms potente disponible para la EP, reduciendo incluso la mortalidad asociada en esta poblacin23. Tras 5 aos de tratamiento con levodopa, cerca de 40% de los pacientes desarrollan complicaciones motoras manifestadas por la disminucin de la duracin del efecto (wearing-off o deterioro de fin de dosis) y por la aparicin de movimientos involuntarios (discinesias). Lo anterior, junto con estudios in vitro que muestran muerte neuronal acelerada por la presencia de levodopa, han planteado la posibilidad de que la levodopa sea txica para las neuronas remanentes en EP25. Sin embargo, estudios en modelos experimentales con cultivos de tejido neuronal, en donde existe glia y mecanismos de proteccin al estrs oxidativo han fallado en replicar los estudios en clulas aisladas. Asimismo, la mayora de los estudios en modelos con animales parkinsonizados no han sido capaces de demostrar muerte neuronal acelerada por el uso de levodopa. En los ltimos 10 aos, se han efectuado estudios comparando progresin de la EP en pacientes tratados con levodopa versus agonistas dopaminrgicos (bromocritpina, pergolide, cabergolina, pramipexoley ropinirole). En ellos, la aparicin de complicaciones motoras se retrasa en los tratados con agonistas respecto de los tratados con levodopa a plazos de seguimiento entre 3 y 5 aos. Asimismo, el uso de neuroimgenes funcionalespara evaluar el grado de prdida de actividad del sistema dopaminrgico, revel que los tratados con levodopa presentan mayor prdida de captacin del radioligando durante seguimiento, planteando que tienen mayor muerte neuronal que los tratados con agonistas. Estos estudios son difciles de interpretar, puesto que carecen de grupo placebo y existe duda que el uso de levodopa reduzca la captacin del radiofrmaco, sin que esto refleje realmente muerte neuronal. DOSIS ACTUAL CORRECTA Efecto y dosificacin Este tratamiento elimina generalmente la hipocinesia (debilidad motora y disminucin del movimiento), la rigidez y en algunos pacientes disminuye el temblor. La dosis inicial recomendada de levodopa es de 100 a 125 mg, asociados a 12,5 mg de carbidopa o bien 25 mg de benserazida. La adminstracin de levodopa se realiza siempre combinando la levodopa con un inhibidor de la dopadescarboxilasa (benserazida o carbidopa) en la proporcin de 1:4 o 1:10. Debe tomarse una vez al da por va oral, aumentando la dosis cada cinco das hasta que se obtiene una respuesta aceptable. La dosis mxima de levodopa al da es de 400 mg, fraccionada en dos o tres tomas y se recomienda tomarla 30 minutos antes de las comidas. Dosis toxica o sobredosis

Los datos recogidos despus de la comercializacin incluyen casos aislados de sobredosis con dosis diarias mximas documentadas de levodopa y entacapona de al menos 10.000 mg y 40.000 mg, respectivamente. Los sntomas y signos agudos de estos casos de sobredosis son agitacin, confusin, coma, bradicardia, taquicardia ventricular, respiracin de CheyneStokes, manchas en la piel, la lengua y la conjuntiva y cromaturia. El tratamiento de la sobredosis aguda de Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion es similar al de la sobredosis aguda de levodopa. Sin embargo, la piridoxina no es eficaz para invertir las acciones de Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Se aconseja ingresar al paciente y aplicar medidas de apoyo generales, con lavado gstrico inmediato y dosis reiteradas de carbn activado. Esto puede acelerar la eliminacin de la entacapona, sobre todo al disminuir su absorcin/reabsorcin en el tubo digestivo. Hay que controlar cuidadosamente la idoneidad de los sistemas respiratorio, circulatorio y renal, y utilizar las medidas de apoyo adecuadas. Debe iniciarse vigilancia del ECG, y controlarse atentamente al paciente por si presenta arritmias. En caso necesario se administrar el tratamiento antiarrtmico adecuado. Hay que tener en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros principios activos, aparte de Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Se desconoce el valor de la dilisis en el tratamiento de la sobredosis. Reacciones adversas El problema en este tipo de tratamiento es que su uso prolongado se asocia a una prdida de eficacia y con complicaciones motoras. Muchos pacientes obtienen una mejora manifiesta y sostenida durante 2 a 5 aos, pero despus la levodopa empieza a perder efectividad en un 50% de los casos. Despus de este tiempo la mayora de los pacientes evoluciona hacia una fase descompensada de la enfermedad, caracterizada por la aparicin de dos complicaciones principalmente: fluctuaciones motoras y discinesias (movimientos anormales involuntarios: tics, temblores, contracciones...). Las fluctuaciones motoras incluyen dos fenmenos: - Fenmeno on-off: perodos de funcionalismo normal que se alternan bruscamente con perodos de acinesia (prdida de movimiento) y aumento imprevisible del temblor. - Fenmeno wearing-off: disminucin de las funciones motoras al final del intervalo de dosificacin, justo antes de la dosis siguiente. La levodopa administrada en comprimidos de liberacin sostenida no aporta ninguna ventaja clara respecto a la administrada de forma clsica, para prevenir las fluctuaciones motoras. En estos casos hay que repartir la dosis en ms tomas durante el da y administrarlas fuera de las comidas. La ingestin de protenas puede dificultar la absorcin de levodopa, por esta razn algunos pacientes responden mejor al tratamiento siguiendo una dieta hipoproteica. Estas complicaciones tambin pueden tratarse combinando este tratamiento con amantadina o agonistas dopaminrgicos. Se recomienda administrar las dosis mnimas necesarias. Cuanto ms baja sea la dosis administrada ms durar la eficacia del tratamiento. Si se necesitan dosis ms altas, puede optarse por no aumentarlas y aadir al tratamiento un frmaco anticolinrgico, un agonistadopaminrgico o amantadina.

MAL DE PARKINSON Epidemiologa

Globalmente, la incidencia anual de EP es de dieciocho nuevos casos por cada cien mil habitantes, pero la alta esperanza de vida que suelen presentar los pacientes hace que la prevalencia de la enfermedad en la poblacin sea cuantitativamente mayor que la incidencia, registrndose unos ciento sesenta y cuatro casos por cada cien mil habitantes. Segn los estudios auspiciados por el grupo de estudio del Europarkinson, la prevalencia de EP en el continente europeo es de 1,43% en las personas que superan los sesenta aos de edad, aunque se han hecho estimaciones en estados como Espaa o Reino Unido, que exponen que cerca de ciento veinte mil habitantes se ven afectados por esta enfermedad en sendos pases. En Amrica del Norte la cifra se dispara hasta el milln de pacientes aquejados de EP, estando afectada un 1% de la poblacin que supera los 65 aos. En edades tempranas, concretamente antes de los cuarenta aos, la EP es excepcional y su prevalencia es menor del 1/100000. La incidencia de esta enfermedad empieza a aumentar a partir de los cincuenta aos y no se estabiliza hasta los ochenta, si bien este hecho puede ser resultado de un sesgo de seleccin. Es una enfermedad presente en todas las regiones del mundo y en todos los grupos tnicos, aunque su prevalencia en los individuos de origen caucsico (flucta entre los ochenta y cuatro y los doscientos setenta casos por cada cien mil habitantes) es ms importante que entre los individuos de otros orgenes tnicos donde parece ser que se registran muchos menos casos. A nivel mundial, se ha sugerido la existencia de un patrn de prevalencia que decrece de norte a sur. Por otra banda, varios estudios han puesto al descubierto una prevalencia acentuada de EP en el medio rural, especialmente entre los varones. Esto podra ser debido a que la vida en el campo podra incluir diferentes exposiciones medioambientales, como algunas sustancias identificadas en el agua de los pozos o a los pesticidas e insecticidas.

Evolucin de la mortalidad
Los estudios sobre la mortalidad en la EP se encuentran limitados por la escasez de precisin de los certificados de defuncin, as como por la confusin diagnstica entre el parkinsonismo idioptico y otros tipos de trastornos neurodegenerativos. Con todo ello, puede establecerse que las tasas de mortalidad por EP son bajas para cualquier estrato de edad y que la edad de la muerte de los pacientes ha ido desplazndose hasta edades ms avanzadas, por un progresivo aumento de la esperanza de vida. Adems, todo parece indicar que el tratamiento con levodopa reduce el riesgo de muerte de los pacientes, especialmente durante los primeros aos de la enfermedad. De hecho, y en efecto la mortalidad estandarizada de la EP se situaba en 2,9 antes de haberse producido la introduccin de la levodopa, pues tras la aparicin del frmaco la cifra experiment un colosal descenso que la dej en 1,3, proporcionndole a los pacientes una esperanza de vida que rozaba la normalidad. Sin embargo, una revisin sistemtica del efecto de levodopa en

el cambio de la esperanza de vida demostr que la mejora que se haba producido a consecuencia del tratamiento farmacolgico era menor, con una estimacin de la mortalidad estandarizada de 2,1. Cuando se sobreviene la muerte en los pacientes aquejados de EP, esta suele ser debida a una infeccin intercurrente, generalmente torcica, o a un traumatismo producido en alguna de las cadas ocasionadas por la inestabilidad postural. Cabe destacar, que los paciente con EP tienen una menor probabilidad de fallecer a consecuencia de cncer o de enfermedades cardiovasculares que la poblacin general y de parolito tambin. QUIENES LO PADECEN El mal de Parkinson se presenta con mayor frecuencia despus de los 50 aos de edad y es uno de los trastornos neurolgicos ms comunes en los ancianos. Algunas veces, se presenta en adultos ms jvenes y afecta tanto a hombres como a mujeres. En algunos casos, la enfermedad es hereditaria. Cuando una persona joven resulta afectada, generalmente se debe a una forma de la enfermedad que es hereditaria. Las neuronas utilizan un qumico cerebral, llamado dopamina, para ayudar a controlar el movimiento muscular. El mal de Parkinson ocurre cuando las neuronas del cerebro que producen la dopamina se destruyen lentamente. Sin la dopamina, las neuronas en esa parte del cerebro no pueden enviar mensajes apropiadamente, llevando a la prdida de la funcin muscular. El dao empeora con el tiempo. Se desconoce la razn exacta por la cual estas neuronas se desgastan. Fisiopatologa de la enfermedad de Parkinson Los sntomas de la enfermedad de Parkinson como resultado de la actividad muy reducida de pigmentadas secretoras de dopamina (dopaminrgicas) clulas en la regin de pars compacta de la sustancia negra (literalmente "sustancia negra"). Estos proyectos de neuronas del cuerpo estriado y su prdida provoca alteraciones en la actividad de los circuitos neurales en los ganglios basales que regulan el movimiento, en esencia una inhibicin de la va directa y la excitacin de la va indirecta. La va directa facilita el movimiento y la va indirecta inhibe la circulacin, por lo tanto la prdida de estas clulas lleva a un trastorno del movimiento hypokinetic. La falta de resultados dopamina en mayor inhibicin del ncleo ventral anterior del tlamo, que enva proyecciones excitatorias a la corteza motora, provocando a hypokinesia. Hay cuatro vas principales de dopamina en el cerebro; el camino nigroestriado, anteriormente mencionado, media en movimiento y es el ms visiblemente afectado en Parkinson temprano la enfermedad. Las otras vas son la mesocortical, la mesolmbica y la tuberoinfundibulares. Interrupcin de la dopamina a lo largo de las vas no striatal probable que explica gran parte de la patologa neuropsiquitrica asociada con la enfermedad de Parkinson.

El mecanismo por el cual se pierden las clulas cerebrales en la enfermedad de Parkinson puede consistir en una acumulacin anormal de la protena alfa-sinuclein dependiente de ubiquitina en las clulas daadas. El complejo alfa-sinuclein-ubiquitina no dirigirse al proteasoma. Esta acumulacin de protenas forma protenico inclusiones citoplasmticas denominadas cuerpos de Lewy. Las ltimas investigaciones sobre la patogenia de la enfermedad ha demostrado que la muerte de las neuronas dopaminrgicas por Alfasinuclein es debido a un defecto en el mecanismo que transporta protenas entre dos principales orgnulos celulares: el retculo endoplsmico (ER) y el aparato de Golgi. Ciertas protenas como Rab1 pueden revertir este defecto causada por Alfa-sinuclein en modelos animales.

Tratamiento
El tratamiento de la enfermedad de Parkinson consiste en mejorar, o al menos mantener o prolongar la funcionalidad del enfermo durante el mayor tiempo posible. En la actualidad, el tratamiento puede ser de tres tipos (aunque son viables combinaciones): farmacolgico, quirrgico y rehabilitador.
Tratamiento farmacolgico

Muchos de los sntomas caractersticos de la enfermedad de Parkinson son debidos a una deficiencia de dopamina en el cerebro, pero el suministro de este neurotransmisor al paciente con el objetivo de reponer las reservas agotadas no resulta eficaz, puesto que la dopamina no puede pasar del torrente sanguneo al cerebro. Por ello, los frmacos que se emplean en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (frmacos anti-parkinsonianos) usan otras vas para restituir de forma temporal la dopamina en el citado rgano o bien, imitan las acciones de la misma. Pese al optimismo reinante en un principio, ninguno de los frmacos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson acta sobre la progresin de la enfermedad. En la actualidad, los frmacos ms usados son levodopa y varios agonistas de dopamina, aunque tambin tienen cierta relevancia otros como la selegilina (inhibidor de la MAO-B), la amantadina (liberador de dopamina) o la benzatropina (antagonista del receptor muscarnico de la acetilcolina).
Levodopa

La levodopa, un frmaco oral que se introdujo en 1967 para tratar afecciones tales como la bradicinesia, la rigidez o el temblor, es el frmaco anti-parkinsoniano que reporta una mayor eficacia en la actualidad. Generalmente se combina con carbidopa o benseracida, logrndose con esto una reduccin en las dosis necesarias y un amortiguamiento de los efectos secundarios perifricos. La estructura que la levodopa presenta permite que esta penetre en el cerebro, donde se sobreviene la transformacin en dopamina, aunque cuando se administra En torno a un 80% de los pacientes tratados con levodopa manifiesta una mejora inicial, sobre todo en lo referido a rigidez e hipocinesia, mientras que un 20% de las personas llega a recuperar por completo la funcin motora.

Tratamiento quirrgico

A mediados del siglo XX, la neurociruga era el mtodo que con ms frecuencia se utilizaba para tratar el temblor y la rigidez caracterstica de los pacientes aquejados de la enfermedad de Parkinson, pero el problema se hallaba en que no siempre se tena xito en las intervenciones quirrgicas y en las complicaciones de gravedad que solan surgir. Con este panorama, el uso de la ciruga se vio reducido a partir de 1967 con la introduccin en el mercado de la levodopa, un tratamiento alternativo que proporcionaba ms seguridad y eficacia. Pero con el avance tecnolgico experimentado en estos ltimos aos, se han logrado conseguir novedosas tcnicas de imagen cerebral que han permitido mejorar la precisin quirrgica, recuperando la neurociruga su popularidad como tratamiento para algunas personas con enfermedad de Parkinson que por diversos motivos, ya no responden al tratamiento con frmacos.
Trasplante nervioso

Fue la enfermedad de Parkinson la primera enfermedad neurodegenerativa en la que se intent realizar un trasplante nervioso en 1982, siendo este un hecho que alcanz una notable repercusin meditica.
Tratamiento rehabilitador

Es importante que los pacientes realicen ejercicio de manos. Si con el tratamiento farmacolgico se consigue que los pacientes mejoren en cuanto a los sntomas motores se refiere, no sucede lo mismo con el equilibrio, pues este va empeorando a lo largo del transcurso de la enfermedad. De hecho, se han llevado a cabo varios estudios que demostraron que no se experimentan cambios en el equilibrio global en pacientes con enfermedad de Parkinson en relacin con la administracin del tratamiento farmacolgico.

BIBLIOGRAFIA

http://es.wikipedia.org/wiki/Levodopa http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/002441/WC500113070.pdf http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_Parkinson http://www.drugs.com/mtm_esp/levodopa.html http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S003498872006000700014&script=sci_arttext http://www.news-medical.net/health/Parkinsons-Disease-Pathophysiology%28Spanish%29.aspx