CICLO CELULAR, ONCOGNESE E DIFERENA ENTRE CLULAS NORMAIS E CANCEROSAS

INTRODUO Do Total de 58 milhes de mortes no mundo no ano de 2005, o cncer foi responsvel por 13% de todas as mortes. A estimativa mundial de que esse nmero aumente ainda mais, principalmente nos pases desenvolvidos. ocorrer 466.720 novos casos de cncer. 1 A oncognese na maioria dos casos causado por mutao ou por alguma outra ativao anormal de genes que controlem a atividade celular (crescimento e mitose).2 Para a compreenso do desenvolvimento do cncer inicialmente se faz necessrio conhecer o ciclo celular normal. Oncognese designa o processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde as alteraes mais precoces no DNA at a formao de uma neoplasia que pode por em risco a vida do hospedeiro O termo neoplasia significa literalmente novo crescimento. Uma neoplasia, segundo Wiils2 :uma massa anormal de tecido, cujo crescimento ultrapassa e no coordenado com os tecidos normais e persiste de maneira excessiva aps o trmino do estmulo que induziu a mudana. Essa massa anormal chamada por muitos de autnoma, porm talvez no seja indicado, uma vez que ela completamente dependente de seu hospedeiro para nutrio e aporte sanguneo 2. Esse crescimento desordenado ocorre devido aos oncogenes, que so genes promotores do crescimento celular autnomo, por vezes mediados por suas oncoprotenas2. Seus equivalentes normais so chamados protooncogenes. As principais classes de protooncogenes reguladores do crescimento normal so: os genes promotores do crescimento, os inibidores do crescimento dos supressores do tumor, os genes da morte celular programada (apoptose) e os genes envolvidos no reparo de DNA2. As alteraes essenciais que levam oncognese so2: auto-suficincia nos sinais de crescimento insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento evaso da apoptose defeitos no reparo do DNA
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No Brasil as estimativas no so diferentes, e indicam que para o ano de 2009

 potencial infinito de replicao angiognese mantida capacidade de invadir e metastatizar Os estmulos para que essas alteraes ocorram so diversos, estando mutaes hereditrias como agentes ambientais. Agentes carcinognicos ou oncognicos ambientais so aqueles capazes de promover dano gentico no letal, eles podem ser agrupados de acordo com sua natureza, sendo: Biolgicos3: Schistossoma mansoni, Helicobacter pylori, Schistossoma

haematobium, Opistorchis sinensis, Taenia multiloculari, vrus do papiloma humano, vrus da hepatite C e B, vrus Epstein Barr, vrus do Sarcoma de Kapossi, vrus linfotrpico T humano. Fsicos: radiao (UVB, Raio X). Qumicos: tabaco, lcool, hidrocarbonetos polibeznicos, gs mostarda, ciclofosfamida, clorambucil, aminas aromticas, corantes azo, aflatoxia B1, asbestos, arsnico, cloreto de vinil. CICLO CELULAR O ciclo celular a base para a reproduo de todos os organismos e sua funo no est apenas relacionada com a formao de novas clulas, e sim assegurar que o processo se realize de forma devida e com o controle adequado. O ciclo celular basicamente se divide em duas fases: (1) a intrfase, que subdividida em G1, S e G2 e (2) a mitose subdividida em prfase, metfase, anfase, telfase e citocinese. 4 Figura 1: Ciclo celular e suas divises

Intrfase A fase G1 considerada o incio de um novo ciclo, perodo anterior da replicao, perodo este que se acumula ATP necessrio para a intensa atividade bioqumica. Ocorre aumento da quantidade de enzimas, replicao das organelas, causando um aumento celular. As clulas nesta fase podem entrar em uma fase de repouso e ausncia de crescimento, conhecida como G0, que pode durar dias, semanas ou anos antes de proliferarem-se ou nunca mais dividirem-se, como o caso de neurnios maduros, fibras musculares esquelticas.
5,6

Adquirindo um tamanho suficiente, as protenas sintetizadas e o ATP necessrio, a clula comea a replicao do DNA atravs da fase S (sntese).
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cdigo gentico de cada indivduo est disperso no ncleo celular e associado a histonas formando a cromatina, ele composto de molculas extremamente longas de DNA, com estrutura de dupla hlice. O DNA a combinao de uma molcula de cido fosfrico, uma molcula de desoxirribose e uma das quatro bases para formar um nucleotdeo acdico (adenina, guanina, citosina e timina).
4,5

O cido fosfrico e a desoxirribose formam as duas fitas helicoidais que so a estrutura da molcula de DNA; as bases nitrogenadas ficam entre as duas fitas, ligando-as atravs de ligaes cruzadas fracas (pontes de hidrognio). Tal ligao segue uma regra onde, a base purnica adenina se liga ao filamento oposto com a base pirimidnica timina, e a base purnica guanina se une base pirimidnica citosina. 4 A maioria das funes da clula acontecem no citoplasma, no entanto o DNA fica localizado no ncleo, e para produzir as protenas necessrio um intermedirio que atue no citoplasma. O cdigo gentico se transferido para esse meio sofre uma transcrio, formando o RNA mensageiro. Para isso a molcula de DNA separada, as bases purinas e pirimidina se projetam para cada lado da fita e uma das fitas usada como molde para a sntese de uma molcula de RNA.
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Os tripletos de cdigo de DNA (cada trs bases sucessivas uma palavra do cdigo controlam a seqncia de aminocidos em uma molcula de protena que sintetizada na clula) chamados de cdons controlaro a seqncia de aminocidos em uma protena a ser sintetizada no citoplasma celular. Quando as duas fitas de DNA se separam temporariamente identifica-se no incio de cada gene uma seqncia de nucleotdeos chamada de promotor. A RNA polimerase reconhece esse promotor atravs de uma estrutura complementar 3

ligando-se a ele. Ligada, a RNA polimerase causa o desenrolamento de cerca de duas voltas da hlice de DNA e a separao das duas fitas. Conforme cada estgio do movimento ocorre adio de um novo nucleotdeo ativado ao final da cadeia de RNA em formao. 4,7 Para ficarem ligadas, estabelecida uma ponte de hidrognio entre a base seguinte no filamento de DNA e a base de um nucleotdeo de RNA. Assim, a polimerase cliva dois dos trs fosfatos de cada um dos nucleotdeos de DNA, a energia liberado nessa clivagem usada para formar a ligao covalente entre o fosfato restante, no nucleotdeo, e a ribose no final da cadeia de RNA em formao.4,7 Terminada a seqncia do gene a RNA polimerase encontra a seqncia de terminao de cadeia, esta faz com que a cadeia de recm formada e a polimerasse se separem da fita de DNA. Conforme o novo filamento de RNA formado, as fracas pontes de hidrognio com a fita de DNA se rompem, pois o DNA tem uma grande afinidade para se religar fita complementar de DNA. Assim a cadeia de RNA se solta e se direciona para o citoplasma passando atravs dos poros do ncleo.
4,7

Esse RNA mensageiro traduzido de sua extremidade 5 para a sua extremidade 3 produzindo uma protena, para isso deve ocorrer a montagem dos componentes do sistema de traduo. O RNAm entra em contato com um ribossomo, e o primeiro desliza sobre o ribossomo, comeando por uma seqncia de bases chamada de cdon de iniciao de cadeia, promovendo a leitura e produzindo molculas de aminocidos. 4,7 RNA transportador age como carreador para transportar um tipo especfico de aminocido para os ribossomos, onde as molculas de protena esto se formando. Nos ribossomos, cada tipo especfico de RNAt reconhece um determinado cdon no RNAm atravs do anticdon (as bases do anticdon combinam-se frouxamente por pontes de hidrognio com as bases do cdon do RNAm) e entrega o aminocido no local adequado da cadeia da molcula de protena em formao. 4,7 Da mesma forma, para que ocorra a replicao de toda a molcula de DNA dos cromossomos, a dupla hlice deve ser separada, permitindo o pareamento de bases, atravs da DNA polimerase, que se adere a um filamento da molcula, e se move ao longo da fita molde, enquanto outra enzima, a DNA ligase, catalisa a ligao dos sucessivos nucleotdeos de DNA uns aos outros, usando ligaes fosfato de alta energia para energizarem essa ligaes. 4 4

A formao de cada nova fita de DNA ocorre simultaneamente em centenas de segmentos ao longo da cadeia de cada uma das fitas da hlice, at que toda ela seja replicada. Ento, as extremidades das subunidades so unidas pela DNA ligase. 4 Cada fita de DNA recm formada permanece aderida por pontes de hidrognio ao filamento de DNA original, que serviu como molde. As duas fitas ento, se enrolam em hlice. 4 Uma vez duplicado os cromossomos para formar as duas cromtides a mitose segue em questo de 1 a duas horas.
4

Porm antes da mitose se iniciar ainda a

clula passa pela fase G2, uma preparao, ocorre diviso eqitativa do material gentico, onde todas as organelas e toda a maquinaria necessria para a sobrevida das duas clulas filhas. A cromatina que foi recm duplicada comea a condensar lentamente em uma forma compacta chamada de cromossomo. 4,5 Figura 2: Relao de quantidade de DNA ao longo do ciclo celular

Mitose Com a cromatina condensada a membrana nuclear se rompe, marcando o incio da prfase (Figura 3) e o citoesqueleto se organiza para formar o fuso mittico atravs da polimerizao dos microtbulos, os centrolos deslizam e se separam um do outro pela formao do fuso mittico.4,5

Figura 3: Prfase

Durante a metfase (Figura 4)outros microtbulos crescem radialmente de cada par de centrolos, denominado ster, em cada extremidade da clula. Alguns dos microtbulos penetram na membrana nuclear e ajudam a separar os dois conjuntos de cromtides, acredita-se que isso ocorra porque os espinhos microtubulares das duas steres, onde eles se interdigitam para formar o fuso mittico, se empurram e se separam. Existem motivos para se acreditar que minsculas molculas de protena contrteis, chamadas de molculas motoras, talvez compostas da protena actina, se estendam entre os respectivos fusos e, em uma ao de passos semelhante que ocorre no msculo, fazem os espinhos deslizarem um sobre o outro em direes opostas. Simultaneamente, as cromtides so firmemente puxadas pelos microtbulos a elas aderidos para o prprio centro da clula, alinhando-se para formar a placa equatorial do fuso mittico. Figura 4: Metfase
4,5

Na anfase (Figura 5), as duas cromtides de cada cromossomo so separadas no centrmero. Um desses conjuntos de cromtides puxado em direo a uma ster mittica e o outro puxado em direo a outra ster, enquanto os dois plos da clula em diviso so empurrados, separando-se. 4,5

Figura 5: Anfase

Por fim, os dois conjuntos de cromossomos filhos esto completamente separados, dando origem a telfase (Figura 6) Ento, o aparelho mittico se dissolve, e nova membrana nuclear se desenvolve ao redor de cada conjunto de cromossomos. Esta membrana formada de partes do retculo endoplasmtico que j esto presentes no citoplasma. Logo aps, a clula sofre uma constrio no centro dividindo entre os dos ncleos, chamado de citocineses mediante ao movimento de contrao da actina e miosina.4,5

Figura 6: Telfase e citocinese

ONCOGNESE A transformao comea com uma clula sofrendo uma leso gentica no-letal (adquirida ou herdada) e tendo uma expanso clonal. Quatro grupos de genes reguladores normais constituem o principal alvo de leso gentica. So eles: os protooncogenes reguladores do crescimento, os genes reguladores da apoptose, os genes envolvidos no reparo do DNA e os genes inibidores do crescimento dos supressores do tumor. 2 Os oncogenes derivam de protooncogenes, que so responsveis pelo crescimento e diferenciao normais da clula. A descoberta dos oncogenes foram descobertos em sua foram indireta, dentro do genoma de retrovrus de 7

transformao aguda, pelos ganhadores do Nobel de 1989, Harold Varnus e Michael Bishop. 2 A transformao de protooncogene em oncogene se d por dois mecanismos: alterao na estrutura do gene, resultando na sntese de uma oncoprotena, que exerce uma funo aberrante; ou por alterao na regulao da expresso gnica, resultando na produo aumentada ou inapropriada da protena de promoo do crescimento celular normal. Algumas leses especficas causadas no protooncogene so: mutaes puntiformes, rearranjos cromossmicos (inverses e translocaes) e amplificao gnica. Essas mutaes podem decorrer de vrios fatores oncognicos, como radiao, tabaco, lcool, vrus e outros. 3 A partir do momento da leso gnica, inicia-se a codificao de oncoprotenas, que so semelhantes s protenas normais, mas destitudas de elementos reguladores importantes e sua produo independente de fatores de crescimento ou sinais externos. Essas protenas produzem conseqncias celulares, como excesso dos genes de fator de crescimento, fazendo com que a clula libere grande quantidade desses fatores; alm de promover alterao nos receptores dos fatores de crescimento, mantendo-os continuamente ativos ou com aumento da sua expresso na membrana celular sem a ligao com o fator de crescimento. Outra ao importante das oncoprotenas a sinalizao mitognica, atravs de protenas transdutoras de sinais, estimulando a passagem da clula da fase G0 para a fase S, como por exemplo o gene RAS que apresenta verses modificadas em 15 a 20% dos tumores humanos. Uma esperana futura a incapacitao desse gene, que ainda no foi atingida. 8 Muitas clulas neoplsicas desenvolvem a capacidade de sinteizar seus prprios fatores de crescimento, sem a necessidade de estmulos externos, tornando-se capazes de um crescimento autcrino. Apesar de extensa documentao sobre esse quesito, ele sozinho no suficiente para a transformao neoplsica, necessitando estar associado a outros fatores para tal desenvolvimento. Diversos oncogenes que codificam receptores de crescimento tambm j foram descritos, como por exemplo o protooncogege RET, em receptor para a tirosina quinase, presente nas clulas parafoliculares C da tireide. Quando o RET apresenta-se alterado ocorre dimerizao e ativao contnua da clula, levando a um carcinoma medular familial da tireide. 2

As protenas transdutoras

de

sinal normais, quando

substitudas

por

oncoproteinas com a mesma funo tambm podem induzir a diferenciao neoplsica. A melhor protena dessa classe descrita a RAS, que inclusive apresenta diversas mutaes e est associada a diversos tumores, estando localizada estrategicamente no folheto interno da membrana plasmtica. 8 Os genes supressores do tumor, nome equivocado, visto que a funo destes regular o crescimento celular e no impedir a formao do tumor Os sinais inibidores utilizam-se de receptores e transdutores de sinais para realizar seus efeitos. Alguns desses genes so: gene Rb, gene p53, genes BRCA1 e BRCA2, KLF6 que localizam-se no ncleo; NF-2 no citoesqueleto; NF-1 no aspecto interno da membrana plasmtica; Receptor de TGF-Beta e caderina E na superfcie celuar; e APC/Beta-catenina, PTE, SMAD2 e SMAD4 no citosol. Em caso de deleo de algum desses genes, ou mesmo de mutaes que estes venham a sofrer, inicia-se um crescimento desenfreado das clulas, originando um tumor. Sendo o primeiro gene supressor do tumor descoberto o gene RB bem descrito na literatura mdica9. A protena RB produzida por esse gene exerce funo chave na regulao do ciclo celular. O oncogene RB est em constante estado hiperfosforilado fazendo livre e constante a passagem da fase G1 para S do cilco celular. Os genes que regulam a apoptose tm papel importante na oncognese, a exemplo do p53 que chamado de guardio do genoma, pois uma alterao em determinados genes supressores pode inibir sua ao, tanto impedindo que a clula tumoral entre em apoptose, quanto resgatando ela do incio do processo. Alm de prejudicar o efeito de radio e quimioterapia, visto que ambas visam lesar as clulas esperando que os genes reguladores da apoptose identifiquem essas leses e induzam a mesma ao processo de apoptose. O gene p53 est localizado no cromossoma 17p13.1 e o alvo mais comum das alteraes genticas em tumores humanos, estando alterado em pouco mais de 50% dos casos10. A perda homozigotica deste gene notvel porque pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de cncer, parte explicada por suas atividades funcionais, que envolvem a parada do ciclo celular e o incio d apoptose em resposta a leso do DNA. Enfim, os genes que reparam o DNA tambm esto envolvidos no processo. Se por alguma razo, esses genes no atuarem tanto nos defeitos induzidos no DNA, 9

quanto nos erros ocorridos durante o processo de replicao, poder se desenvolver uma nova via de transformao neoplsica. Sabe-se que existe um maior risco de desenvolvimento de cncer em indivduos que nascem com uma mutao nesses genes, pois j so heterozigotos para a alterao, vale lembrar que para algumas alteraes isso j suficiente como, por exemplo, os oncogenes promotores do crescimento.

Em resumo: A transformao comea com uma clula sofrendo uma leso gentica no-letal (adquirida ou herdada) e tendo uma expanso clonal. Quatro grupos de genes reguladores normais constituem o principal alvo de leso gentica. Os oncogenes derivam de protooncogenes, que so responsveis pelo crescimento e diferenciao normais da clula. Auto- suficincia nos sinais de crescimento Fatores de Crescimento Receptores do fator de crescimento Protenas Transdutoras de Sinal4 Fatores de Transcrio Ciclinas e Quinases Ciclinas-dependentes

A transformao de protooncogene em oncogene se d por dois mecanismos: alterao na estrutura do gene, resultando na sntese de uma oncoprotena, que exerce uma funo aberrante; ou por alterao na regulao da expresso gnica, resultando na produo aumentada ou inapropriada da protena de promoo do crescimento celular normal. Algumas leses especficas causadas no protooncogene so: mutaes puntiformes, rearranjos cromossmicos (inverses e translocaes) e amplificao gnica. A partir do momento da leso gnica, inicia-se a codificao de oncoprotenas, que so semelhantes s protenas normais, mas destitudas de elementos reguladores importantes e sua produo independente de fatores de crescimento ou sinais externos. Essas protenas produzem conseqncias celulares, como excesso dos genes de fator de crescimento, fazendo com que a clula libere grande quantidade desses fatores; alm de promover alterao nos receptores dos fatores de crescimento, mantendo-os continuamente ativos ou com aumento da sua expresso na membrana celular sem a ligao com o fator de crescimento. Outra 10

ao importante das oncoprotenas a sinalizao mitognica, atravs de protenas transdutoras de sinais, estimulando a passagem da clula da fase G0 para a fase S, como por exemplo o gene RAS que apresenta verses modificadas em 15 a 20% dos tumores humanos. Muitas clulas neoplsicas desenvolvem a capacidade de sinteizar seus prprios fatores de crescimento, sem a necessidade de estmulos externos, tornando-se capazes de um crescimento autcrino. Apesar de extensa documentao sobre esse quesito, ele sozinho no suficiente para a transformao neoplsica, necessitando estar associado a outros fatores para tal desenvolvimento. Diversos oncogenes que codificam receptores de crescimento tambm j foram descritos, como por exemplo o protooncogege RET, em receptor para a tirosina quinase, presente nas clulas parafoliculares C da tireide. Quando o RET apresenta-se alterado ocorre dimerizao e ativao contnua da clula, levando a um carcinoma medular familial da tireide. 2 As protenas transdutoras de sinal normais, quando substitudas por oncoproteinas com a mesma funo tambm podem induzir a diferenciao neoplsica. A melhor protena dessa classe descrita a RAS, que inclusive apresenta diversas mutaes e est associada a diversos tumores, estando localizada estrategicamente no folheto interno da membrana plasmtica. 8 Genes Supressores do tumor Gene RB Gene P535 Via da APC/Beta Catenina

Os genes supressores do tumor, nome equivocado, visto que a funo destes regular o crescimento celular e no impedir a formao do tumor Os sinais inibidores utilizam-se de receptores e transdutores de sinais para realizar seus efeitos. Alguns desses genes so: gene Rb, gene p53, genes BRCA1 e BRCA2, KLF6 que localizam-se no ncleo; NF-2 no citoesqueleto; NF-1 no aspecto interno da membrana plasmtica; Receptor de TGF-Beta e caderina E na superfcie celuar; e APC/Beta-catenina, PTE, SMAD2 e SMAD4 no citosol. Em caso de deleo de algum desses genes, ou mesmo de mutaes que estes venham a sofrer, inicia-se um crescimento desenfreado das clulas, originando um tumor. Os genes que regulam a apoptose tm papel importante na oncognese, a exemplo do p53 que chamado de guardio do genoma, pois uma alterao em 11

determinados genes supressores pode inibir sua ao, tanto impedindo que a clula tumoral entre em apoptose, quanto resgatando ela do incio do processo. Alm de prejudicar o efeito de radio e quimioterapia, visto que ambas visam lesar as clulas esperando que os genes reguladores da apoptose identifiquem essas leses e induzam a mesma ao processo de apoptose. O gene p53 o alvo mais comum das alteraes genticas em tumores humanos. A perda homozigotica deste gene notvel porque pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de cncer, parte explicada por suas atividades funcionais, que envolvem a parada do ciclo celular e o incio d apoptose em resposta a leso do DNA. Enfim, os genes que reparam o DNA tambm esto envolvidos no processo. Se por alguma razo, esses genes no atuarem tanto nos defeitos induzidos no DNA, quanto nos erros ocorridos durante o processo de replicao, poder se desenvolver uma nova via de transformao neoplsica. Sabe-se que existe um maior risco de desenvolvimento de cncer em indivduos que nascem com uma mutao nesses genes, pois j so heterozigotos para a alterao, vale lembrar que para algumas alteraes isso j suficiente como, por exemplo, os oncogenes promotores do crescimento.

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DIFERENA ENTRE CLULA NORMAL E CLULA CANCEROSA

O ser humano apresenta cerca de 100 trilhes de clulas. Cada uma com um tamanho de clula tpico o de 10 m; uma massa tpica da clula 1 nanograma.

Clula normal Uma clula tpica apresenta uma membrana envoltria, o ncleo e o citoplasma. O ncleo fica imerso no citoplasma e este formado por um material semi-flido (citossol) e as organelas. As estruturas podem estar presentes ou ausentes dependendo de cada tipo de clula. 11 A membrana envoltria, tambm chamada de membrana plasmtica formada por uma bicamada lipdica, formada por molculas de fosfolipdeos. Apresenta uma parte hidroflica (fosfato) e outra hidrofbica (acido graxo). Porm, em sua composio h tambm protenas (55%), colesterol (13%), carboidratos (3%), alm de outros lipdeos. 11 O ncleo o centro de controle da clula, pois contm o material gentico, os cromosomos. Os genes so pedaos do cromossomo e so capazes de determinar as caractersticas da protenas, alm da diviso celular. Ele envolto por uma membrana nuclear porosa. H tambm o nuclolo, estrutura que contm grande quantidade de RNA e protena. 9 O citossol contm gua (70-85%), ons, protenas, lipdeos e carboidratos. Os ons presentes so potssio, magnsio, fosfato, sulfato, bicarbonato, sdio, cloreto e clcio; e permitem uma srie de reaes que levam ao metabolismo celular. As protenas constituem cerca de 10 a 20% da massa celular, podem ser classificadas em proteinas estruturais (citoesqueleto das organelas, filamentos contrteis dos musculos, entre outros) e proteinas globulares (enzimas). Os lipideos constituem cerca de 2% da massa celular, sendo sua maioria fosfolipdeos e colesterol. Os carboidratos tem o papel de nutrio da celula, a maior parte compoe as moleculas de glicoproteina, variando de 1 a 6% da massa celular, dependendo do tipo de clula. 11 As organelas presentes na clula humana so: aparelho de Golgi, lisossomos, peroxissomos, reticulo endoplasmatico, centriolos e

mitocndrias,

microtbulos. O reticulo endoplasmatico pode ser rugoso, com ribossomos aderidos superfcie externa, ou liso, sem os ribossomos. Ele tem como funo a sintese de 13

lipdeos e processos enzimticos. O aparelho de Golgi tem aspecto sacular e responsvel por enviar vesiculas com substancias a serem secretadas ao citossol. Os lisossomos so vesiculas com enzimas digestivas, formadas a partir do Aparelho de Golgi. Os peroxissomos tambm so vesiculas, porm provm do reticulo endoplasmtico e apresentam enzimas responsaveis pela degradao do perxido de hidrognio, alm de outras substancias txicas. As mitocndrias responsavel pelo metabolismo energtico, atravs da respirao. Os centrolos e microtbulos so estruturas filamentares e so responsaveis pela estrutura da clula. 11 Figura 7: Clula padronizada normal

Clula cancerosa A clula cancerosa apresenta tanto alteraes nucleares quanto

citoplasmticas. No ncleo, as mutaes podem causar alteraes em apenas um nico gene assim como pode haver perda de um cromossomo inteiro. H

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hipercromasia. No citoplasma, h alterao nas protenas produzidas, assim, leva a alterao em receptores, enzimas, protenas estruturais, entre outros tipos de protenas, que aumenta a eletronegatividade da membrana. H alterao no tamanho celular, assim, a relao ncleo citoplasma tambm alterada. 9 Os microtbulos e centrolos sofrem grandes modificaes levando a alterao na estrutura da clula, mudando de forma (pleomorfismo). O nmero de ribossomos aumenta, porm ocorre diminuio de retculos e aparelho de Golgi. Geralmente h reduo de lisossomos.9 As alteraes bioquimicas presentes so a diminuio de enzimas, pH, clcio, ferro, glicose e aminocidos. Porm tambm h aumento de algumas substancias, como do colesterol e do potssio.12 Num estudo com clulas do epitelio mamrio de ratas, 13 sendo um grupo de clulas normais e outro estimulado com um oncogene, foram observadas as diferentes caractersticas entre os dois tipos celulares. A clula normal apresentou ncleo volumoso, de aspecto regular, contendo eucromatina e pequenos acmulos de heterocromatina. No citoplasma havia mitocondrias fusiformes, retculo endoplasmtico abaixo.9 Figura 8: Clula normal rugoroso dilatados contendo material intracisternal, poucos

lisossomos e grande quantidade de ribossomos livres, como ilustrado na figura

A clula cancerosa apresentou o ncleo volumoso porm com contorno irregular, contendo heterocromatina e um ou mais nuclolos. No citoplasma, estavam presentes mitocndrias elpticas, ribossomos livres, retculo endoplasmtico

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rugoso e aparelho de Golgi. A principal caracterstica a grande quantidade de lisossomos secundrios e corpos multi-vesiculares dispersos por todo seu citoplasma, como ilustrado na figura abaixo.9 Figura 9: Clula Cancerosa

O grfico abaixo representa fraes volumtricas, em porcentagem, correspondentes s organelas das clulas normais (HC II) e as cancerosas (HC II ras) associadas sntese protica.9

Grfico 1: Propores volumtricas de clulas normais X cancerosas

A quantidade duplicada da frao volumtrica de nuclolo da clula cancerosa, argumenta fortemente a favor da sntese dos ribossomos livres. A frao volumtrica do aparelho de Golgi na clula cancerosa explica a grande quantidade de lisossomos secundrios.9

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A partir das caractersticas morfolgicas e bioqumicas apresentadas, pode-se entender as alteraes funcionais das clulas cancerosas. O metabolismo da clula voltado para obteno rpida de energia pra manter alta taxa de diviso celular. As clulas so menos diferenciadas: alteraes na expresso gnica durante a oncognese promovem a sntese de enzimas predominantes na fase embrionria, que catalisam vias metablicas menos complexas. Assim, capta-se aminicidos em maior velocidade e realiza-se gliclise com mais eficincia. A indiferenciao permite a perda das funes especficas da clula.9 Apresentam adesividade reduzida. Isso causado por: irregularidades da membrana, reduo ou ausncia de estruturas juncionais, reduo de molculas de adeso (caderinas) e de fibronectinas (molcula que liga a clula ao interstcio), eletronegatividade na face externa repelindo estaticamente outras clulas (devido reduo de Ca+2, que neutralizam as cargas negativas), liberao de enzimas proteolticas que alteram o glicoclice, irregularidade nas microvilosidades (o que diminui contato entre as clulas), aumento do cido silico nas protenas da membrana (que diminui a adesividade da clula ao colgeno e fibronectina). Alguns desses fatores tambm causam a perda da inibio por contato, permitindo que tais clulas no parem de se dividir.9 Uma clula normal realiza aproximadamente 50 a 60 divises celulares, reduzindo de acordo com o envelhecimento. So reguladas pelos telmeros dos cromossomos, que possuem genes que permitem a sntese da telomerase, que um tipo de transcriptase reversa. Assim, quanto mais curto, menor o numero de divises sofrer. A clula maligna possui maior atividade da telomerase, pois os telmeros no se encurtam.9 A motilidade da clula cancerosa elevada devido a menor adesividade, a perda da inibio por contato, ao maior desenvolvimento e modificao de seu citoesqueleto. Isso permite que se desloquem facilmente e infiltrem tecidos adjacentes, caracterizando a capacidade de invaso e de produzir metstases. Principais alteraes funcionais:6 Reduo da adesividade Perda da inibio por contato Aumento do nmero de divises celulares Maior mobilidade
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