Patologie Surrenaliche - Manuale Ipertensione Endocrina

surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Associazione Medici Endocrinologi
Associazione Nazionale Infermieri in Endocrinologia
Societ Italiana di Medicina di Laboratorio
Diagnostica in Endocrinologia Clinica
patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Manuale per valutazione e inquadramento di
Manuale per valutazione e inquadramento di patologie
Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo
2008
Informazioni per luso

Questo manuale ha uno scopo eminentemente pratico per chi opera ogni giorno nellambito dellendocrinologia clinica, sia come specialista che come infermiere/a professionale. Non concepito per essere riposto in una libreria, ma per essere lasciato a portata di mano sulla scrivania dello studio medico, dellambulatorio, dellinfermeria, per essere consultabile con una sola mano, mentre laltra impegnata a scrivere, a rispondere al telefono, Lambizione stata quella di essere semplici, il che non vuol dire superficiali: chi vuole approfondire trover spazio e modo in queste pagine o, ancor meglio, a partire da queste. La prima sezione tratta brevemente la fisiologia e fisiopatologia dei diversi ormoni, con particolare riguardo alle modifiche e interferenze iatrogene; la seconda i diversi quadri clinici. Nella terza vengono illustrati estesamente significato, modalit e interpretazione dei test dinamici e delle altre procedure diagnostiche. La quarta parte il manuale infermieristico pratico, con tutti i dettagli relativi allesecuzione dei test ed alla gestione dei pazienti. La quinta parte tratta i problemi metodologici relativi alluso del laboratorio in endocrinologia, quelli relativi ai dosaggi ormonali basali, fornisce le flow-chart diagnostiche, elenca formule di uso comune, modalit di approvvigionamento dei farmaci e fattori di conversione tra unit di misura. I diversi capitoli sono facilmente raggiungibili scorrendo le indicazioni (di diverso colore) poste sul margine esterno del volume: in breve tempo chi lo utilizza trover a colpo sicuro ci che cerca. Buon lavoro Gli Autori
Diagnostica in Endocrinologia Clinica
Manuale per valutazione e inquadramento di
patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo
Contenuti
Introduzione Elenco degli autori Sezione I: Fisiologia e Fisiopatologia 1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi 2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia e interferenze farmacologiche 2.a Cortisolo 2.b ACTH 2.c Renina 2.d Aldosterone 2.e Catecolamine 2.f 17-idrossi-progesterone 2.g Androgeni 2.h Atriopeptine Sezione II: Quadri Clinici 3. Iposurrenalismo primario 4. Sindrome di Cushing surrenalica 5. Iperaldosteronismo primario 6. Iperaldosteronismi secondari e pseudoiperaldosteronismi 7. Feocromocitoma 8. Incidentaloma surrenalico e carcinoma 9. Sindromi adreno-genitali 10. Resistenza ai glucocorticoidi Sezione III: Procedure per la diagnostica 11. Test dinamici 11.a Ritmo nictemerale cortisolo 11.b Test desametasone Nugent/Liddle 11.c Test CRH 11.d Test ACTH dose standard/bassa dose 11.e Rapporto renina/aldosterone pag. 99 pag. 101 pag. 103 pag. 107 pag. 109 pag. 113 pag. 37 pag. 43 pag. 49 pag. 55 pag. 65 pag. 71 pag. 77 pag. 91 pag. 13 pag. pag. pag. pag. pag. pag. pag. pag. pag. 21 23 24 25 27 29 31 32 33 pag. pag. 7 9
Manuale per la valutazione e linquadramento del diabete mellito e delle sindromi ipoglicemiche
11.f 11.g 11.h 11.i 11.j 11.k 11.l
Test con carico orale di sodio Test con infusione salina Test con captopril Test con fludrocortisone Test dellortostatismo Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche Test con clonidina per catecolamine
pag. 115 pag. 117 pag. 119 pag. 121 pag. 123 pag. 125 pag. 127 pag. 129 pag. 131
12. Altre procedure diagnostiche 12.a Biopsia surrenalica Sezione IV: Manuale infermieristico per lesecuzione dei Test 13. Materiale generale necessario per lesecuzione dei prelievi e dei test 14. Preparazione del paziente e modalit generale di esecuzione dei test 15. Moduli per il consenso informato ai test 16. Schede per la registrazione e la check-list dei test 16.a Test ACTH dose standard/bassa dose 16.b Test con captopril 16.c Test con carico orale di Sodio 16.d Test con clonidina per catecolamine 16.e Test CRH 16.f Test di inibizione con desametasone 1 mg overnight (test di Nugent) a basse dosi (test di Liddle I) 16.g Test con fludrocortisone 16.h Test con infusione salina 16.i Test dellortostatismo 16.j Rapporto renina/aldosterone 16.k Ritmo nictemerale cortisolo 16.l Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche 16.m Biopsia surrenalica Sezione V: Appendice pratica 17. Determinazioni di laboratorio 17.a ACTH 17.b Cortisolo sierico/urinario/salivare 17.c Renina e attivit reninica 17.d Aldosterone plasmatico/urinario e DOC 17.e Atriopeptine 17.f Catecolamine e metanefrine 17.g Androgeni (testosterone totale e libero, DHT, DHEA, DHEA-S, androstenedione)
pag. 135 pag. 139 pag. 143 pag. 147 pag. 149 pag. 151 pag. 153 pag. 155 pag. 157 pag. 159 pag. 159 pag. 161 pag. 163 pag. 165 pag. 167 pag. 169 pag. 171 pag. 173 pag. 176
pag. 181 pag. 183 pag. 185 pag. 188 pag. 190 pag. 193 pag. 194 pag. 196
Contenuti
17.h 17-OH-progesterone e 17-OH-Pregnenolone 18. Flow-charts diagnostiche 18.a Sindrome di Cushing 18.b Iperaldosteronismo primario 18.c Feocromocitoma 18.d Incidentaloma 19. Formule di uso frequente 20. Farmaci e modalit di approvvigionamento 21. Fattori di conversione delle unit di misura convenzionali in SI
pag. 200 pag. 203 pag. 205 pag. 206 pag. 208 pag. 209 pag. 211 pag. 215 pag. 219
Introduzione
I coordinatori
Questo manuale segue e integra i precedenti sui test di funzione ipotalamo-ipofisaria e sui test del metabolismo glucidico. Con lo stesso stile pratico, essenziale, ma completo, affronta i test diagnostici relativi alle varie patologie surrenaliche, da quelli che servono a diagnosticare i deficit della funzione surrenalica agli ipercortisolismi, dai vari tipi di iperaldosteronismo alleccesso di secrezione di catecolamine. Il manuale frutto della collaborazione di tutte le professionalit che lavorano quotidianamente in ambiente endocrinologico: dallInfermiere, che esegue manualmente lesame e spesso somministra le sostanze attive a livello ormonale, allEndocrinologo, che ne richiede lesecuzione e ne valuta i risultati, al Medico di Laboratorio, che controlla la correttezza e laffidabilit dei dosaggi che gli vengono richiesti. Anche se stato scritto a pi mani, ha una forte impronta unitaria e lambizioso obiettivo di fornire un agile strumento di lavoro e di consultazione per gli Specialisti Endocrinologi e gli Infermieri operanti nel campo dellEndocrinologia Clinica, dando uninformazione pratica e sintetica su tutto quanto necessario a scegliere, pianificare e realizzare le indagini necessarie allo studio delle patologie surrenaliche e dellipertensione arteriosa endocrina, per interpretarne i risultati nel modo pi corretto e appropriato. Confidiamo che il manuale diventi strumento utile nelle mani di tutti gli operatori. Chi dovesse riscontrare imprecisioni, inesattezze od omissioni pregato di segnalarcele, perch possano essere corrette in una successiva edizione. doveroso ringraziare tutti gli autori dei vari capitoli, che hanno dedicato tempo e passione per trasmettere in queste pagine il meglio della loro competenza: senza il loro entusiasta contributo, questo manuale non esisterebbe.
Elenco degli autori
Giorgio Arnaldi, Clinica di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedali Riuniti di Ancona: capitolo 4. Roberto Attanasio, Servizio di Endocrinologia e Pituitary Unit, Istituto Ortopedico Galeazzi IRCCS, Milano, Divisione di Endocrinologia Ospedali Riuniti di Bergamo, Universit degli Studi di Milano: impostazione, coordinamento editoriale, capitoli 19, 21 e revisione generale. Annamaria Dalmasso, SC di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Azienda Ospedaliera S. Croce e Carle, Cuneo: capitoli 13, 14, 15, 16. Romolo M. Dorizzi, Laboratorio analisi chimico-cliniche e microbiologia, AUSL Forl: capitoli 2, 17, 21. Vito Giagulli, Dipartimento di Medicina Interna, UO di Malattie Metaboliche e Diabetologia, PPOO MonopoliConversano, Presidio di Conversano, AUL/BA; UO di Fisiopatologia della Riproduzione, IRCCS: capitolo 1. Elena Gamarra, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11. Roberta Giordano, Universit di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 3, 11. Edoardo Guastamacchia, UO di Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Universit degli Studi di Bari: capitolo 1. Paolo Limone, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 2, 6, 11. Mauro Maccario, Universit di Torino, Dipartimento di Medicina Interna, Endocrinologia, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Battista, Torino: capitoli 5, 11. Manila Martinelli, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste: capitoli 13, 14, 15, 16. Tommaso Novo, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano, Torino: capitoli 13, 14, 15, 16. Anna Pia, Universit di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 7, 11. Lanfranco Piscopello, SS di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste: capitoli 13, 14, 15, 16. Giuseppe Reimondo, Universit di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): capitoli 2, 8, 11, 18. Germana Rosso, SCDU Diabetologia, Azienda Ospedaliera OIRM S. Anna, Torino: capitoli 13, 14, 15, 16. Antonio Stigliano, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facolt di Medicina Sapienza, Universit di Roma, Ospedale SantAndrea: capitolo 9. Massimo Terzolo, Universit di Torino, Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Medicina Interna I, Azienda Ospedaliera S. Luigi, Orbassano (TO): impostazione, capitolo 18 e revisione generale. Vincenzo Toscano, Cattedra e UOC di Endocrinologia, II Facolt di Medicina Sapienza, Universit di Roma, Ospedale SantAndrea: capitolo 9. Maria Chiara Zatelli, Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapie Avanzate, Universit degli Studi di Ferrara: capitolo 10.
Sezione I: Fisiologia e Fisiopatologia
1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi

Vito A Giagulli & Edoardo Guastamacchia
MI Ramunni, V Triggiani, E Tafaro
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Fisiologia e Fisiopatologia
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Introduzione Le ghiandole endocrine che sintetizzano gli steroidi sono il corticosurrene e le gonadi. Nellovaio i compartimenti capaci di sintetizzare gli steroidi sono follicolo, corpo luteo e cellule interstiziali (in particolare le cellule parailari). Fra le ghiandole secernenti steroidi, il corticosurrene presenta due particolari peculiarit: in grado di secernere il pi ampio spettro di steroidi (glucocorticoidi, mineralcorticoidi, androgeni e, in piccole quantit, estrogeni); presenta zone anatomiche ben distinte (glomerulare, fascicolata e reticolata) con diverse attivit, meccanismi di secrezione e di controllo da parte di altri ormoni (feed-back). Altri organi (fegato, cute, tessuto adiposo, muscolo, ecc.) sono in grado di metabolizzare molecole steroidee, trasformandole in metaboliti pi o meno attivi o completamente inattivi. Tuttavia, al contrario degli organi steroidogenetici, questi non sono sottoposti al controllo a feed-back da parte di altri ormoni (LH, ACTH, Angiotensina II) in grado di modulare lattivit delle vie enzimatiche, modificando la secrezione in circolo di uno steroide specifico. Pertanto, questi organi sono soprattutto sede del catabolismo degli steroidi e la loro attivit enzimatica una caratteristica intrinseca che viene modulata dalla presenza e quantit dei substrati, e da fattori regolatori (ormonali e non) che agiscono con meccanismi paracrini. Struttura biochimica e classificazione degli steroidi Tutti gli steroidi hanno origine dal colesterolo (fig 1.1), che costituito da 3 anelli a 6 atomi di carbonio (A, B e C) e da un anello a 5 atomi di carbonio (D), fusi in una configurazione trans che d alla molecola una struttura grossolanamente piana con una catena idrofobica in posizione 17.
Figura 1.1 Struttura del colesterolo
I diversi steroidi possono essere differenziati dalla presenza di un doppio legame tra determinate coppie di atomi di carbonio, per la sostituzione di atomi di idrogeno o per laggiunta di catene laterali. Numerosi suffissi e prefissi sono usati per descrivere una molecola impiegando la corretta nomenclatura chimica: il suffisso ano indica una molecola completamente satura; il suffisso ene la presenza di un doppio legame; il suffisso diene la presenza di due doppi legami; il suffisso olo o il prefisso idrossi un sostituto alcolico; il suffisso dioli la presenza di due alcol; il suffisso one i chetoni;
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Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina
il suffisso dioni la presenza di due gruppi chetonici. Le ghiandole steroido-secernenti sintetizzano 3 tipi di steroidi (fig 1.2): pregnani (a 21 atomi di carbonio, C21, con una catena etilica), che comprendono progestinici, glucocorticoidi (che possiedono un gruppo 4-3 cheto, cio un doppio legame insaturo tra C4 e C5, un gruppo chetonico in C3 e un gruppo idrossilico in C17 in posizione ) e mineralcorticoidi (il pi potente laldosterone); androstani (C19, con un gruppo metilico in posizione 19) che sono gli androgeni; estrani (C18, privi di un gruppo metilico in posizione C-10) che sono gli estrogeni.
Figura 1.2 Struttura dei principali steroidi
Anche se le vie biosintetiche sono comuni per i diversi steroidi, la specificit della sintesi nei diversi organi steroidogenetici e nelle varie zone del corticosurrene ottenuta mediante la presenza di recettori specifici per gli ormoni stimolanti (ACTH, angiotensina II, LH) oltre che con la distribuzione dei sistemi enzimatici specifici: gli enzimi 21-idrossilasi e 18-idrossilasi sono presenti solo nel corticosurrene (per cui pregnani con attivit glucocorticoide e mineralcorticoide sono secreti esclusivamente dalla ghiandola surrenalica); 17-idrossilasi completamente assente nelle cellule della zona glomerulare (per cui i mineralcorticoidi sono secreti esclusivamente da essa); 18-idrossilasi assente nelle cellule della zona fascicolata e reticolare (che quindi non possono sintetizzare aldosterone). Biosintesi degli steroidi Gli enzimi La tappa limitante della steroidogenesi il trasporto del colesterolo dal citoplasma alla membrana interna mitocondriale, mediato da una proteina (detta StAR, steroidogenetic acute regulatory protein) che agisce come trasportatore del colesterolo in tutti gli organi steroidogenetici. StAR viene stimolato dal cAMP indotto dallACTH e soppresso dalla proteina DAX-1. Esistono mutazioni di StAR, che portano a iperplasia surrenalica congenita lipoidea con grave iposurrenalismo isolato (cfr cap 9), e di DAX-1, che provoca grave iposurrenalismo congenito associato ad ipogonadismo (cfr cap 9). Gli enzimi che partecipano alla biosintesi degli steroidi vengono sintetizzati nel citoplasma e trasportati al loro sito dazione, cio mitocondrio o reticolo endoplasmatico liscio, e possono essere classificati in grossi gruppi. Idrossilasi: enzimi citocromo-450 che catalizzano la sostituzione di un gruppo idrossilico al posto di un gruppo idrogeno (per esempio la 21-idrossilasi introduce un gruppo idrossilico a livello del C21). Liasi: operano il distacco di una catena laterale. Ununica liasi, la 17,20 liasi, opera la conversione da colesterolo in pregnenolone (con cui gli steroidi C21 sono trasformati in steroidi C19). Deidrogenasi: catalizzano trasferimento dellidrogeno, ossidazione e riduzione. Isomerasi: catalizzano la migrazione di un doppio legame. La pi importante la 5 che-
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tosteroidi-isomerasi, che converte il pregnenolone in progesterone, attraverso lossidazione del gruppo 3-idrossile e la migrazione di un doppio legame. Le vie biosintetiche La biosintesi degli steroidi a partire dal colesterolo richiede differenti tappe enzimatiche in successione (Fig. 1.3). 1. Distacco della catena laterale del colesterolo a livello della membrana interna mitocondriale (20-22 liasi), con diminuzione del numero di atomi di carbonio da 27 a 19: formazione del pregnenolone. Le successive reazioni avvengono nel reticolo endoplasmatico della cellula steroidogenetica. 2. Isomerizzazione con trasposizione del doppio legame dallanello B allanello A e contemporanea ossidazione del gruppo idrossilico in posizione 3 (3-idrossisteroido-deidrogenasi) dellanello A: formazione del progesterone. 3. Idrossilazione in posizione 17 (17 -idrossilasi): formazione di 17-OH-pregnenolone e 17-OH-progesterone. 4. Distacco della catena in posizione 17, sia dei 5 che dei 4 pregnani (17-20 liasi): sintesi degli androgeni deboli, rispettivamente DHEA (ed il suo solfato, DHEAS) e androstenedione. 5. Idrossilazione in posizione 17 (17-idrossilasi): androstenedione convertito a testosterone. 6. Riduzione in posizione 5 (5-reduttasi) a livello testicolare e periferico: formazione del DHT. 7. Aromatizzazione degli androgeni 4 (DHT e 5, cio DHEA, non sono aromatizzabili) ad estrogeni (aromatasi): da androstenedione a estrone, da testosterone a estradiolo. 8. Idrossilazione in posizione 21 (21-idrossilasi): si formano tutti i 4 pregnani, cio tutti i precursori dellaldosterone (11-deossicorticosterone) e del cortisolo (11-deossicortisolo). 9. Idrossilazioni successive a livello della membrana interna mitocondriale, dapprima in posizione 11 (11-idrossilasi): formazione di cortisolo e DOC. 10. Idrossilazione e contemporanea ossidazione in posizione 18 o 19 (complesso enzimatico presente esclusivamente nella regione glomerulosa della corteccia surrenalica): sintesi di aldosterone.
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Figura 1.3 Via biosintetica degli steroidi
Nel corticosurrene sono attive sia le vie 5 che quelle 4 per la sintesi di tutti e tre i gruppi degli steroidi (pregnani, androstani ed estrani). Nel testicolo pi attiva la via 5 che quella 4 per la sintesi degli androgeni, mentre nellovaio, a causa della limpossibilit di aromatizzare gli androgeni 5, la via pi attiva quella 4. La sintesi e secrezione degli steroidi regolata in modo complesso: ACTH stimola glucocorticoidi e androgeni surrenalici (e poco mineralcorticoidi); angiotensina II e potassio stimolano mineralcorticoidi; LH stimola cellule di Leydig, follicolo, corpo luteo e cellule interstiziali dellovaio; IGF-I modula gli androgeni a livello della cellula di Leydig e delle cellule interstiziali ovariche (in questo caso insieme ad insulina). Secrezione e produzione ematica degli steroidi Esiste unevidente differenza di secrezione e produzione di androgeni ed estrogeni fra i due sessi. Donna fertile: estrogeni ed androgeni deboli circolanti sono di secrezione prevalentemente ovarica; il testosterone circolante ha origine per il 50% dalla secrezione ovarica e per il
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restante 50% dalla produzione periferica per conversione degli androgeni deboli. Donna dopo la menopausa: il testosterone circolante ha origine prevalentemente ovarica; gli estrogeni derivano dalla conversione degli androgeni, soprattutto a livello del tessuto adiposo. Maschio adulto (giovane e anziano): il testosterone circolante di secrezione esclusivamente testicolare; gli estrogeni circolanti hanno origine dalla conversione periferica degli androgeni (prevalentemente nel tessuto adiposo). Trasporto e metabolismo degli steroidi Trasporto Poich tutti gli steroidi sono idrofobici, circolano nel sangue prevalentemente veicolati da proteine. Lalbumina lega in maniera aspecifica (con bassa affinit) tutti gli steroidi circolanti ed presente nel sangue in concentrazioni in eccesso rispetto ad essi. Le proteine veicolanti specifiche, al contrario, hanno un legame ad alta affinit con lo steroide, ma bassa capacit di trasporto, perch la loro concentrazione nel sangue ridotta e quindi saturabile in eccesso dello steroide circolante. Infine, una piccolissima quantit di steroidi viaggia del tutto libera nel sangue, cio non legata a proteine. Generalmente, si ritiene che la quota biologicamente attiva di ogni steroide sia quella libera pi quella legata allalbumina. Trasporto degli steroidi del gruppo pregnani. Cortisolo, 17-idrossiprogesterone, progesterone e 11-desossicortisolo si legano in maniera specifica alla corticosteroid-binding globulin (CBG), glicoproteina secreta dal fegato che presenta un singolo sito di legame per gli steroidi (quindi ogni molecola di CBG trasporta una sola molecola degli steroidi suddetti). La sua concentrazione nel sangue di 25-35 mg/dL, con una capacit veicolante che massima per il cortisolo (25 g/dL). Diversi ormoni possono influenzare le concentrazione plasmatiche della CBG: gli androgeni e gli stessi corticosteroidi ne riducono i livelli circolanti, mentre estrogeni e ormoni tiroidei li aumentano. Trasporto degli steroidi androstani ed estrani. Il testosterone ha una concentrazione di 320-1000 ng/dL nelluomo e di 30-50 ng/dL nella donna fertile. La proteina che lega specificamente il testosterone, la sex hormone-binding globulin (SHBG) ha differente concentrazione nelluomo rispetto alla donna (rispettivamente 5020 e 7530 nM/L). Nelluomo, il testosterone circola per circa il 50% legato strettamente ad SHBG, per circa il 40-50% legato debolmente allalbumina e per l1-2% in forma libera. Nella donna, poich i livelli circolanti di testosterone sono solo 1/10 di quelli presenti nelluomo, SHBG ne lega circa il 75% e albumina il 25%, mentre solo < 1% completamente libero. Il 17-estradiolo e i metaboliti del testosterone (DHT e androstandiolo) possono competere con il testosterone per il legame alla SHBG. Diversi ormoni possono influenzare la secrezione epatica di SHBG: ormoni tiroidei ed estrogeni la incrementano, mentre androgeni, cortisolo, GH e PRL la riducono. Metabolismo Glucocorticodi e mineralcorticoidi. La sede principale del catabolismo il fegato, mentre solo una piccolissima parte (1-2%) di cortisolo e aldosterone viene eliminata direttamente nelle urine. A livello epatico, il cortisolo viene trasformato in tetraidrocortisolo o tetraidrocortisone, che vengono resi idrosolubili mediante coniugazione con acido glicuronico ed eliminati con le urine. Inoltre, ad opera della 11cheto-steroido-deidrogenasi il cortisolo pu essere ossidato in posizione 11 a cortisone, che presenta una debolissima attivit glico-attiva rispetto al cortisolo. Tale reazione, reversibile, pu avvenire in diversi tessuti (tessuto adiposo, rene, ecc) ed estremamente importante per la modulazione dellattivit
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biologica del cortisolo circolante. Laldosterone viene escreto nelle urine dopo glicuronazione diretta o dopo un passaggio intermedio. Androgeni ed estrogeni. La sede principale del metabolismo il fegato, dove gli androgeni subiscono le stesse tappe cataboliche degli altri steroidi, con la formazione di derivati 17-chetosteroidei, che vengono coniugati con acido glicuronico o solforico ed escreti nelle urine. Tuttavia, il metabolismo periferico degli androgeni ha una valenza rilevante, soprattutto nella donna, sia in condizioni fisiologiche che patologiche, poich produce ben il 50% del testosterone circolante nella donna fertile. Diversi tessuti possono compartecipare alla modulazione dei livelli circolanti di androgeni ed estrogeni, sia nel maschio che, soprattutto, nella femmina, in relazione alla quantit ed attivit degli enzimi presenti, in particolare al rapporto tra 5-reduttasi (che trasforma il testosterone in DHT e androstandiolo) e aromatasi (che trasforma gli androgeni 4 in estrogeni). Infatti, nel tessuto adiposo, ricco di aromatasi ma non di 17-idrossilasi e 5-reduttasi, gli androgeni 4 vengono trasformati pi in estrogeni che in testosterone. Al contrario, a livello della cute e dellunit pilo-sebacea, dove sono rappresentati tutti gli enzimi necessari per la sintesi degli androgeni (solfatasi, 3-idrossisteroido-deidrogenasi, 17-idrossisteroido-deidrogenasi, 5-reduttasi, 3-idrossisteroido-deidrogenasi e 3-glicuronidasi), vengono prodotti testosterone, DHT ed androstandiolo glicuronide (e, quando lattivit aromatasica insufficiente a controbilanciare la produzione locale degli androgeni, si possono avere acne, alopecia o irsutismo). Bibliografia Stewart PM. The Adrenal Gland. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS eds. Williams Textbook of Endocrinology. Saunders 10th Edition, 2003: 491-551. Fraser R. Biosynthesis of Adrenal Steroids. In: James VHT. The Adrenal Gland. Raven Press 2nd Edition, 1992: 117-29. Vermeulen A, Rubens R. Adrenal Virilism. In: James VHT. The Adrenal Gland. Raven Press 2nd Edition, 1992: 413-440. Longcope C. Androgen metabolism and clearance. In Azziz R, Nestler JE, Dewallary D, eds. Androgen excess disorders in women. Lippincott-Raven 1997: 37-46. Rommerts FFG. Testosterone: an overview of biosynthesis, transport, metabolism and non-genomic action. In: Nieschlag E, Behre HM eds. Testosterone Action, Deficiency, Substitution. Cambridge University Press 3rd Edition, 2004: 1-37. OMalley BW, Strott CA. Steroid Hormones: Metabolism and Action. In Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL eds. Reproductive Endocrinology. Saunders 2nd Edition 1999: 119-43. Vermeulen A, Giagulli VA. Physiopathology of plasma androstanediol glucuronide. J Steroid Biochem Molec Biol 1991, 39: 829-33.
2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia e interferenze farmacologiche

Coordinatore: Romolo Dorizzi
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2.a. Cortisolo
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c) Romolo Dorizzi
Fisiologia Il cortisolo prodotto dalle cellule della zona fascicolare del corticosurrene sotto stimolo dellACTH (cfr cap 2b). La secrezione di cortisolo episodica, riflette normalmente quella di ACTH, ha un picco mattutino e presenta un ritmo circadiano (che alterato nei pazienti con ipercortisolismo). In circolo ha emivita di 80 minuti, legato a proteine di trasporto (CBG per l80-90% e albumina per il 10%) e solo la frazione libera (circa il 5%) attiva dal punto di vista fisiologico ed filtrata dal rene (e misurata come cortisolo libero urinario). Lazione avviene negli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (CR) che attivano o inibiscono specifici geni.
Tabella 2a.1 Alterazioni delle concentrazioni di cortisolo da cause fisiopatologiche
Insufficienza surrenalica, primitiva e secondaria (cfr cap 3) Acromegalia (per ridotta attivit della 11-idrossisteroido-DH a livello epatico) Diabete mellito Stress Gravidanza (per aumento di CBG) Ipercortisolismo endogeno (cfr cap 4) Disfunzione epatica e renale (per ritardato metabolismo di CBG) Malnutrizione Obesit (in realt vi riduzione dei livelli di cortisolemia e aumentato metabolismo con conseguente incremento di CLU) Anoressia nervosa Depressione (per aumento centrale con dinamiche simili al Cushing) Deficit di GH
Diminuite da
Aumentate da
Tabella 2a.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di cortisolo

Androgeni (cfr cap 2g) Ormoni tiroidei Aminoglutetimide, chetoconazolo Mitotane Rifampicina Fenobarbital GH Insulina Terapia estrogenica (per aumento di CBG) Alcool
Diminuiti da
Aumentati da
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2.b. ACTH
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17a) Romolo Dorizzi
Fisiologia Prodotto dalle cellule corticotrope dellipofisi a partire da un precursore (POMC), da cui derivano altre molecole bioattive (endorfine). LACTH un ormone proteico costituito da 39 aminoacidi, dei quali i primi 23 (1-23) costituiscono il nucleo attivo specifico della molecola, mentre i restanti 16 (24-39) costituiscono la parte variabile della molecola, con funzione stabilizzatrice. Si lega a specifici recettori di membrana ed esercita sia effetti sul surrene che extra-surrenalici. La secrezione altamente pulsatile e ha un importante ritmo circadiano con picco mattutino. stimolato dal CRH ipotalamico (e da altri neurosecreti, quali vasopressina e noradrenalina) ed inibito dal feed-back negativo degli ormoni steroidei (oltre che, in misura minore, da dopamina). La sua secrezione quindi molto sensibile allo stress (con grandi variazioni indotte anche solo dalla venipuntura, per cui un singolo valore va interpretato con grande cautela). La molecola instabile a temperatura ambiente (emivita circolante 3-8 minuti), degradata da enzimi circolanti, aderisce a vetro e superfici plastiche.
Tabella 2b.1 Alterazioni delle concentrazioni di ACTH da cause fisiopatologiche
Diminuite da Ipercortisolismo di origine surrenalica (cfr cap 4) Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4) Insufficienza surrenalica primitiva (cfr cap 3) Sindrome di Nelson Iperplasia adreno-genitale (cfr cap 9) Sindrome depressiva severa Anoressia nervosa Stress acuto (non cronico) Traumi Dolore
Aumentate da
Tabella 2b.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di ACTH

Steroidi Antidepressivi (citalopram) Acido valproico Benzodiazepine (effetto molto ridotto)
Diminuiti da
AME
ANIE
SIMEL
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2.c. Renina
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17c)
Paolo Limone
Fisiologia La renina un enzima proteolico prodotto ed immagazzinato nei granuli delle cellule iuxtaglomerulari che circondano le arteriole dei glomeruli renali. La struttura primaria della molecola inattiva precursore della renina (pro-renina) consiste di 406 aminoacidi. La molecola matura di renina, costituita da 340 aminoacidi, viene accumulata in granuli nel Golgi, da cui viene rilasciata, tramite un processo di esocitosi, in risposta a specifici stimoli secretori. In circolo sono presenti sia la molecola della pro-renina che quella della renina. La liberazione della renina regolata da numerosi fattori interconnessi. Le cellule iuxtaglomerulari agiscono come trasduttori di pressione miniaturizzati che avvertono la pressione perfusoria renale: alla diminuzione del volume circolante, corrisponde la distensione delle arteriole afferenti e la liberazione di quantit crescenti di renina. Le cellule della macula densa, un gruppo specializzato di cellule del tubulo contorto distale, agiscono da chemocettori, monitorando il carico di sodio, o di cloro, presentato al tubulo distale: quando il carico di sodio aumenta, aumenta la liberazione di renina, che diminuisce il filtrato glomerulare, riducendo il carico di sodio filtrato. Il sistema nervoso simpatico regola la liberazione di renina in risposta al passaggio dal clinostatismo alla posizione eretta. La secrezione di renina modificata da altri fattori circolanti, come il potassio, che diminuisce la liberazione di angiotensina II, esercitando un feed-back negativo sulla secrezione di renina. La secrezione di renina rappresenta la tappa limitante il sistema RAA, controllata tramite un feed-back negativo legato allaumento pressorio ed alla ritenzione di sodio da parte del rene. La sua emivita in circolo di 15-20 minuti. Il substrato della renina langiotensinogeno, che da essa viene clivato, dando origine allangiotensina I, dalla quale viene formata langiotensina II per effetto dellenzima di conversione.
Tabella 2c.1 Alterazioni delle concentrazioni di renina da cause fisiopatologiche
Incrementato introito di cloruro di sodio Ipopotassiemia Iperaldosteronismo primitivo (cfr cap 5) Riduzione del numero dei nefroni (nefropatia glomerulare cronica) Ipertensione arteriosa essenziale (a bassa renina) Ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete Eccesso di mineralcorticoidi o di sostanze ad attivit similmineralcorticoide (cfr cap 5,6) Sindrome da apparente eccesso di mineralocorticoidi (congenita o acquisita) (cfr cap 6)
Diminuite da
26
Aumentate da
Postura eretta Ridotto flusso ematico al rene: emorragia stenosi dellarteria renale disidratazione perdita di sali ipotensione arteriosa ipovolemia Ridotto introito di sodio e potassio Nefropatia interstiziale cronica Ipertensione arteriosa essenziale (ad elevata renina) Ipertensione maligna Feocromocitoma (cfr cap 7) Cirrosi epatica Scompenso cardiaco congestizio Sindrome nefrosica Sindrome di Bartter (cfr cap 6) Tumori secernenti renina (cfr cap 6) Insufficienza corticosurrenalica primitiva (cfr cap 3)
Tabella 2c.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di renina

Liquirizia -bloccanti FANS Clonidina Steroidi Diuretici delansa ACE-inibitori Abuso di lassativi Antagonisti recettoriali dellangiotensina (sartani) Estro-progestinici Bloccanti della renina (aliskiren) Spironolattone, Eplerenone
Diminuiti da
Aumentati da
AME
ANIE
SIMEL
27
2.d. Aldosterone
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17d)
Paolo Limone
Fisiologia Le cellule della zona glomerulosa del surrene non posseggono lenzima 17-idrossilasi: la mancata idrossilazione in posizione 17- differenzia i mineralcorticoidi dai glucocorticoidi. Determinanti per lattivit biologica dellaldosterone sono la presenza nella sua molecola del doppio legame in posizione 4 e del gruppo chetonico in posizione 3. Fondamentale per la funzione della molecola dellaldosterone la presenza in circolo in due forme in equilibrio tra di loro, aldeide ed emiacetale, con la forma emiacetale predominante nelle condizioni fisiologiche (Fig 2d.1). Nel corso delle tappe biosintetiche che portano da progesterone ad aldosterone (cfr cap 1), si formano anche due composti intermedi (desossicorticosterone e 18-idrossicorticosterone), mineralcorticoidi meno potenti dellaldosterone.
21 CH3OH CH HC O CH 11 21 CH3OH CH HC O 16 CH 11
O CH3 O
3 EMIACETALE
HO CH3 O
3 ALDEIDE
ALDOSTERONE
Figura 2d.1
Ogni giorno sono prodotti 100-200 g di aldosterone, che circola per il 30% allo stato libero e per il 70% legato debolmente alle proteine di trasporto, CBG ed albumina. Laldosterone ha unemivita relativamente breve (circa 20 minuti) ed una velocit elevata di clearance metabolica. Il meccanismo fisiologico fondamentale di regolazione della secrezione di aldosterone lattivazione del sistema renina-angiotensina. La renina (cfr cap 2c) liberata dalle cellule dellapparato iuxtaglomerulare del rene agisce idrolizzando un substrato prodotto dal fegato, langiotensinogeno, producendo cos un decapeptide, langiotensina I. Per azione dellenzima di conversione (ACE), sintetizzato nel polmone, nel rene ed in altri distretti vascolari, vengono staccati due aminoacidi formando loctapeptide angiotensina II, che, a sua volta, stimola la sintesi ed il rilascio di aldosterone dalle cellule della zona glomerulare del corticosurrene. Langiotensina il principale regolatore dellaldosterone in risposta a stimoli sistemici, quali le modificazione del volume plasmatico, dellintroito di sodio e della pressione arteriosa. Anche potassio e ACTH hanno effetto stimolatorio sulla secrezione di aldosterone, di entit minore e diversa in situazioni acute o croniche. Laldosterone agisce attraverso un recettore nucleare (MR), appartenente alla superfamiglia dei recettori steroidei, che si traduce in un incremento del trasporto di sodio attraverso la membrana cellulare. Il suo ruolo fondamentale nella regolazione del volume extracellulare e del metabolismo del potassio: stimola il riassorbimento di sodio ed acqua ed aumenta lescrezione di potassio ed idrogenioni a livello di tubulo renale, ghiandole sudoripare, salivari e gastrointestinali, parte distale del neurone. Esistono inoltre altri effetti non classici
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dellaldosterone su cellule non epiteliali, tra cui la stimolazione dellespressione di geni per collagene, per fattori di crescita (come il TGF- ed il PAI-1) o di geni implicati in fenomeni infiammatori. La loro attivazione contribuisce al danno dorgano associato allipertensione arteriosa.
Tabella 2d.1 Alterazioni delle concentrazioni di aldosterone da cause fisiopatologiche
Espansione della volemia effettiva: aumentato introito sodico eccesso di altri mineralcorticoidi o di sostanze ad azione simil-mineralcorticoide sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (congenita o acquisita) (cfr cap 6) Ipopotassiemia Malattia di Addison (cfr cap 3) Deficit cronico di ACTH (effetto modesto) Deficit cronico di secrezione reninica (ipoaldosteronismo iporeninemico da diabete, ecc) Pre-eclampsia Deficit enzimatici surrenalici (cfr cap 9) Gravidanza Riduzione della volemia effettiva: cirrosi epatica scompenso cardiaco sindrome nefrosica Ipersecrezione di renina associata ad ipertensione arteriosa: stenosi arteria renale (cfr cap 6) tumori secernenti renina (cfr cap 6) Ipersecrezione di renina non associata ad ipertensione arteriosa: s. di Bartter (cfr cap 6) s. di Gitelman (cfr cap 6) Iperaldosteronismo primario (cfr cap 5)
Diminuite da
Aumentate da
Tabella 2d.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di aldosterone

-bloccanti ACE-inibitori (effetto acuto) Antagonisti recettoriali dellangiotensina (sartani) (effetto acuto) Liquirizia FANS Clonidina Aminoglutemide, chetoconazolo Steroidi Eparine Abuso di lassativi Diuretici tiazidici e dellansa (furosemide, acido etacrinico) Diuretici antialdosteronici, eplerenone Estro-progestinici Dopamino-agonisti (effetto acuto)
Diminuiti da
Aumentati da
AME
ANIE
SIMEL
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2.e. Catecolamine
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17f )
Anna Pia
Fisiologia Ladrenalina (o epinefrina) (A) una catecolamina prodotta principalmente dalla midollare del surrene, mentre la noradrenalina (o norepinefrina) (NA) sintetizzata prevalentemente a livello delle terminazioni nevose simpatiche e solo in una percentuale minore (circa il 20%) dal surrene. La dopamina (DA), catecolamina che agisce come neurotrasmettitore nel SNC e in alcuni neuroni adrenergici, in condizioni fisiologiche secreta solo in quantit minime dal surrene. Lemivita delle catecolamine, immesse nel torrente circolatorio, di 20-40 sec. Principali metaboliti sono le metanefrine (rispettivamente metanefrina e normetanefrina) e lacido vanilmandelico (VMA). Le catecolamine esplicano le loro azioni tramite recettori di membrana, dei quali sono note 2 classi principali ( e ) e numerosi sottotipi, ciascuno con funzioni specifiche. A livello cardiaco le catecolamine, ma principalmente lA, attraverso i recettori 1 provocano aumento della frequenza cardiaca e della contrattilit miocardica e quindi aumentano la gittata cardiaca. Leffetto sulla muscolatura liscia dei vasi svolto soprattutto dalla NA, che, attraverso i recettori , determina aumento delle resistenze vascolari periferiche e quindi causa ipertensione sisto-diastolica. Al contrario, lA diminuisce le resistenze vascolari nel circolo splancnico e muscolare. La DA esercita azione inotropa positiva sul miocardio, mentre induce vasodilatazione renale e mesenterica. Le catecolamine hanno anche attivit metabolica: lA stimola la produzione di glucosio (attivando la glicogenolisi) e diminuisce il consumo periferico di glucosio, aumentando quindi la glicemia giocando un ruolo fondamentale nella controregolazione del glucosio.
Tabella 2e.1 Alterazioni delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie di adrenalina e noradrenalina da cause fisiopatologiche
Diminuite da Malattia di Parkinson Patologie neurovegetative (diabete) Esercizio Stress Fumo Dolore Ipoglicemia Freddo Fase luteale del ciclo mestruale Intervento chirurgico Infarto del miocardio Ictus Angiografia Sindrome delle apnee notturne Insufficienza renale cronica Feocromocitoma/paraganglioma (cfr cap 7)
Aumentate da
30
Aumentate da (segue)
Neuroblastoma Ganglioneuroma Ipotiroidismo
Tabella 2e.2 Modificazioni farmaco-indotte delle concentrazioni plasmatiche e/o urinarie di adrenalina e noradrenalina
Agonisti 2-adrenergici (clonidina) Calcio-antagonisti (somministrazione cronica) ACE-inibitori Reserpina Aloperidolo Bromocriptina Stimolanti (caffeina, nicotina, teofillina) Alcool Antidepressivi triciclici Clozapina -bloccanti -bloccanti Calcio-antagonisti (somministrazione acuta) Vasodilatatori Nitroglicerina Sodio nitroprussiato -metil-dopa Simpaticomimetici (adrenalina, isoproterenolo) Inibitori MAO Levo-dopa, carbi-dopa Cocaina Furosemide Aspirina Eritromicina
Diminuite da
Aumentate da
AME
ANIE
SIMEL
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2.f. 17-idrossi-progesterone
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17h)
Romolo Dorizzi
Fisiologia Il 17-idrossi-progesterone (17OHP) un ormone steroideo C21, prodotto nel surrene e nelle gonadi, che deriva dal progesterone via 17-idrossilasi o dal 17-idrossipregnenolone via 3-idrossisteroidi deidrogenasi/5-4 isomerasi. Il 17OHP non ha un ruolo fisiologico definito tranne quello di precursore. Le concentrazioni di 17OHP sono et-dipendenti, con picchi durante la vita fetale ed il periodo post-natale: durante la prima settimana di vita, la concentrazione diminuisce di circa 50 volte rispetto a quella del cordone. Dopo un aumento transitorio nei maschi di 30-60 giorni, la concentrazione rimane bassa e costante durante linfanzia ed aumenta progressivamente durante la pubert, in cui raggiunge i livelli delladulto intorno a 100 ng/dL. Il 17OHP presenta un ritmo circadiano ACTHdipendente ed un aumento nella fase luteale allineato a quello del progesterone.
Tabella 2f.1 Alterazioni delle concentrazioni di 17OHP da cause fisiopatologiche
Diminuite da Malattia di Addison (cfr cap 3) Deficit di 17-idrossilasi (cfr cap 9) Deficit di 21-idrossilasi (cfr cap 9) Deficit di 11-idrossilasi (cfr cap 9) Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4) Carcinoma surrenalico (cfr cap 8)
Aumentate da
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2.g. Androgeni
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17g)
Romolo Dorizzi
Fisiologia Il testosterone prodotto dalle cellule interstiziali del testicolo sotto stimolo dellLH. Nella femmina viene prodotto per secrezione diretta dallovaio e per conversione periferica a partire dagli androgeni surrenalici. La secrezione giornaliera costante, ma presente un ritmo circannuale con picco allinizio dellestate. In circolo ha emivita di 55 min, in gran parte veicolato da proteine di trasporto (44% a SHBG, 54% ad albumina e altre proteine). La frazione biodisponibile, attiva dal punto di vista fisiologico, la somma di quella libera (circa il 2%) e di quella non legata ad SHBG. Il testosterone agisce sugli organi bersaglio attraverso il legame a recettori nucleari (AR) che attivano o inibiscono geni specifici. Parte delle azioni fisiologiche avviene dopo la trasformazione in DHT (tramite 5a-riduzione, forma 2-3 volte pi potente del testosterone) o laromatizzazione ad estradiolo. Vi sono in circolo numerosi precursori e metaboliti del testosterone: DHT, 3-androstanediol-glicuronide, androstenedione e Deidro-epiandrosterone (DHEA). La determinazione del DHEA e del suo coniugato solfato (DHEA-S) sono importanti nella valutazione degli androgeni surrenalici, per esempio nella diagnosi di iperplasia congenita (cfr cap 9), tumori surrenalici (cfr cap 8), adrenarca, pubert ritardata ed irsutismo. Il DHEA-S non presenta, a differenza del DHEA, un ritmo circadiano. La concentrazione molto elevata nel cordone ombelicale, ma cala enormemente alla nascita (anche se in misura minore nel caso di prematurit).
Tabella 2g.1 Alterazioni delle concentrazioni di testosterone da cause fisiopatologiche
Et Ipogonadismo in entrambi i sessi Ipopituitarismo in entrambi i sessi Malattie croniche Pubert maschile Ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4) Carcinoma surrenalico) (cfr cap 8) Ovaio micropolicistico Sindrome adrenogenitale (cfr cap 9) Resistenza degli organi bersaglio (s di femminilizzazione testicolare)
Diminuite da
Aumentate da
Tabella 2g.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di testosterone

Diminuiti da Aumentati da Androgeni hCG Autosomministrazione di androgeni a scopo anabolizzante (doping o culturismo)
AME
ANIE
SIMEL
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2.h. Atriopeptine
(per informazioni sul dosaggio, cfr cap 17e)
Romolo Dorizzi
Il Peptide Natriuretico Atriale (ANP, Atrial Natriuretic Peptide, noto anche come ANF, Atrial Natriuretic Factor, o atriopeptina) un peptide di 28 aminoacidi, correlato al BNP ed al CNP con cui condivide un anello di 17 aminoacidi. liberato dai miociti dellatrio in risposta ad una distensione della muscolatura ed a numerosi stimoli (stimolazione -adrenergica, ipernatremia, angiotensina II, endotelina, fibrillazione atriale, esercizio fisico, restrizione calorica, ipossia). LANP si lega a recettori specifici. Le sue azioni sono complesse: dilata larteriola afferente e costringe larteriola efferente del glomerulo, aumentando la pressione dei capillari glomerulari ed il filtrato glomerulare (leffetto quindi quello di aumentare lescrezione di sodio ed acqua nel glomerulo); diminuisce il riassorbimento di sodio nel tubulo convoluto distale e nel dotto collettore corticale; inibisce la secrezione di renina e quella di aldosterone da parte della corteccia surrenalica; inibisce gli effetti delle catecolamine; aumenta la lipolisi. Sul sistema cardio-nefro-vascolare causa quindi una riduzione della volemia, della gittata cardiaca e della pressione arteriosa, contrastando gli aumenti delle pressione e del volume causati dal sistema renina-angiotensina, comportandosi come un inibitore fisiologico di tale sistema. Bibliografia Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003, 24: 34156.
Sezione II: Quadri Clinici
3. Iposurrenalismo primario
Roberta Giordano
AME
ANIE
SIMEL
Quadri clinici
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Dati Clinici Prevalenza/Incidenza 93-140/milione; 4.7-6.2/milione/anno Eziologia - autoimmune (80-90% dei casi): isolata (40%, pi frequentemente nel sesso maschile) o parte di una sindrome poliendocrino-autoimmune di tipo 1 o 2 (60%, pi frequentemente nel sesso femminile) - infettiva (TBC, HIV, CMV, miceti) - infiltrativa (sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi, istiocitosi) - emorragica (S.di Waterhouse-Friederichsen, terapia anticoagulante, traumi) - trombotica (LES, panarterite nodosa, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, traumi) - neoplastica (carcinoma surrenalico, metastasi di tumori extrasurrenalici) - congenita (adrenoleucodistrofia, iperplasia surrenalica congenita, ipoplasia surrenalica congenita, sindromi familiari da resistenza allACTH) - da farmaci (mitotane, aminoglutetimide, chetoconazolo, mifepristone, etomidate) Contesto clinico Il quadro clinico pu manifestarsi, soprattutto in alcune forme (es. emorragica, trombotica) come crisi iposurrenalica acuta, condizione di emergenza clinica caratterizzata da disidratazione, ipotensione arteriosa fino allo shock ipovolemico, e gravi alterazioni elettrolitiche; pi frequentemente i segni e i sintomi presentano un esordio graduale e aspecifico, dovuto alla cronica carenza ormonale. Sintomi: astenia, anoressia, nausea, vomito, ricerca di cibi salati, epigastralgie ed algie addominali, polimialgie diffuse, vertigini; riduzione o perdita della libido (nel sesso femminile). Segni: melanodermia, perdita dei peli pubici e ascellari (nel sesso femminile), ipotensione arteriosa, iposodiemia, iperpotassiemia, anemia, linfocitosi ed eosinofilia, ipercalcemia, ipoglicemia, aumento del TSH. Nella storia naturale della forma autoimmune sono state peraltro descritte 2 fasi pre-cliniche, prive di segni o sintomi, e caratterizzate da alterazioni auto-anticorpali (fase potenziale, stadio 0) o biochimiche/ormonali (fase subclinica, stadio 1, 2 e 3). In alcune forme non autoimmuni pu essere presente un deficit secretivo parziale della sola zona fascicolata, con preservata secrezione mineralcorticoide (es. forma infettiva). Biochimica Deficit, completo o parziale a seconda della eziologia, della produzione di ormoni surrenalici da parte della zona fascicolata (glucocorticoidi), glomerulare (mineralcorticoidi) e reticolare (androgeni). Quadri clinici
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Esami di base e test dinamici Valutazione basale - Prelievo mattutino (ore 7-9) per cortisolemia (cfr cap 2a). - Prelievo mattutino (ore 7-9) per ACTH (cfr cap 2b), renina o attivit retinica (cfr cap 2c), aldosterone (cfr cap 2d). - Prelievo per DHEA-S (cfr cap 2g). - Esami anticorpali (di non frequente disponibilit): anticorpi anti-corteccia surrenalica (ACA) e/o anticorpi anti-21-idrossilasi per diagnosi eziologica di forma autoimmune. Gli ACA e gli anti-21-idrossilasi sono immunoglobuline organo-specifiche, dimostrabili rispettivamente mediante tecniche di immunofluorescenza indiretta e di immunoprecipitazione o, pi recentemente per gli anti-21-idrossilasi, mediante tecniche immunologiche. Entrambi gli anticorpi riconoscono il loro auto-antigene nellenzima 21-idrossilasi. Mentre la sensibilit dei due anticorpi pressoch identica allesordio della malattia, la sensibilit degli anti-21-idrossilasi superiore in pazienti con lunga durata di malattia. La specificit diagnostica degli anti-21-idrossilasi estremamente elevata e la loro presenza costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza corticosurrenalica clinica, in funzione del titolo anticorpale, dellet del paziente (se presenti in et infantile il rischio a 15 anni del 100%), del contesto clinico (presenza di altre patologie autoimmuni). Valutazione dinamica - Test ACTH 250 g per cortisolo (cfr cap 11d): in pazienti ad alto rischio, in pazienti in fase subclinica di malattia autoimmune (stadio 2). - La valutazione dinamica con test ACTH 1 g (cfr cap 11d) stata proposta da alcuni Autori in pazienti con forme mild o forme subcliniche, ma non ancora universalmente accettata come test di provata superiorit diagnostica. Esami strumentali Non necessari nelle forme ad eziologia autoimmune; indicati (TAC o RMN) nel sospetto di forme infiltrative, emorragiche o neoplastiche. Criteri Diagnostici Valori ridotti di cortisolemia ( 3 g/dL = 80 nmol/L) e valori aumentati di ACTH (> 100 pg/mL = 22 pmol/L); la determinazione dellACTH consente la diagnosi differenziale con liposurrenalismo secondario (in cui lACTH non aumentato). Valori aumentati di renina o attivit reninica plasmatica (PRA > 3.0 ng/dL/h) e valori di aldosterone normali o ridotti (< 5 ng/dL); la determinazione di questi valori di ausilio nella diagnosi differenziale con la forma secondaria (in cui sono normali). In presenza di pazienti ad alto rischio: valutazione dinamica con test ACTH 250 g (cfr cap 11d). La valutazione dinamica con test ACTH 1 g (cfr cap 11d) stata proposta da alcuni Autori in pazienti con forme mild o forme subcliniche.
Quadri clinici
Bibliografia Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003, 361: 1881-93. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and autoim-
AME
ANIE
SIMEL
Quadri clinici
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mune polyendocrine syndrome: autoantibodies, autoantigens, and the applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002, 23: 327-64. Dorin RI, Qualis CR, Crapo LM. Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann Intern Med 2003, 139: 194-204. Falorni A, Nikoshkov A, Laureti S, et al. High diagnostic accuracy for idiopathic Addisons disease with a sensitive radiobinding assay for autoantibodies against recombinant human 21-hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 2752-4. Grinspoon SK, Biller BM. Clinical review 62: Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 923-31. Laureti S, Arvat E, Candeloro P, Di Vito L, Ghigo E, Santeusanio F, Falorni A. Low dose (1 g) ACTH test in the evaluation of adrenal dysfunction in pre-clinical Addisons disease. Clin Endocrinol 2000, 53: 107-15. Oelkers W, Diederich S, Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addisons disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992, 75: 259-64.
Quadri clinici
4. Sindrome di Cushing surrenalica

Giorgio Arnaldi
AME
ANIE
SIMEL
Quadri clinici
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Dati Clinici Prevalenza/Incidenza 4-5 casi/milione/anno. Lieve prevalenza nel sesso femminile. Le forme subcliniche sono pi frequenti. Eseguendo uno screening in pazienti con incidentaloma surrenalico (cfr cap 8): 5-20%; diabete mellito: 1-5%; osteoporosi: 5%. Eziologia Adenoma corticosurrenalico cortisolo-secernente Carcinoma corticosurrenalico cortisolo-secernente o a secrezione mista (glucocorticoidi e/o mineralcorticoidi e/o androgeni) Iperplasia micronodulare pigmentata (PPNAD), isolata o familiare Iperplasia macronodulare ACTH-indipendente (AIMAH), spesso associata ad espressione aberrante di recettori (GIP, adrenergici, LH/HCG, vasopressina, serotonina) Talvolta pu comparire nel quadro di un complesso di Carney (PPNAD), nella sindrome di Mc Cune Albright o nella MEN1. Contesto clinico Obesit centripeta con accumulo del grasso in sedi caratteristiche: gibbo dorsale, regione sovraclaveare, facies lunaris Cute fragile con facilit alle ecchimosi, strie cutanee rubrae e difficolt di guarigione delle ferite Ipotrofia muscolare e miopatia Acne ed irsutismo Astenia Segni di ipogonadismo (oligo/amenorrea, deficit erettile) Labilit emotiva, depressione e psicosi Ipertensione arteriosa Intolleranza glucidica o diabete mellito Ipopotassiemia (nelle forme di ipercortisolismo severo) Trombofilia Osteopenia/Osteoporosi con aumentato rischio di fratture Arresto della crescita somatica (forme pediatriche) Immuno-soppressione e facilit alle infezioni Biochimica Aumento della secrezione di glucocorticoidi surrenalici, principalmente cortisolo, in alcuni casi in associazione agli androgeni, con perdita del ritmo circadiano: la secrezione di cortisolo solo in casi particolari modulabile da fattori esogeni (AIMAH e PPNAD), anche se lACTH esogeno mantiene la sua capacit di stimolo Quadri clinici
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Soppressione della secrezione di ACTH: lipercortisolismo ACTH-indipendente e deve essere distinto dalle forme iatrogene (anchesse ACTH-indipendenti) e dalle forme ACTHdipendenti Molto raramente sono stati descritti casi di secrezione ciclica, con alternanza di periodi di ipersecrezione e di normale secrezione. Esami di base e test dinamici Cortisolo libero urinario delle 24 ore (cfr cap 2a): classico test per la diagnosi di ipercortisolismo, che risulta poco affidabile per identificare le forme di ipercortisolismo lieve o subclinico. Valori di CLU superiori a 4 volte il limite massimo di normalit possono essere considerati diagnostici per la sindrome di Cushing. Tutti gli stati di pseudo-Cushing (depressione ed altri disturbi psichiatrici, obesit severa, alcolismo, condizioni cliniche nelle quali vi attivazione dellasse HPA in assenza di una vera sindrome di Cushing) possono determinare falsi positivi. Non attendibile in presenza di compromissione della funzione renale; la sua affidabilit diagnostica risente della completezza della raccolta della diuresi. raccomandabile ripetere il test in 2-3 occasioni diverse, vista la variabilit giornaliera dellescrezione di cortisolo. Test di inibizione con desametasone a basse dosi (1 mg notturno, o test di Nugent, e test di Liddle I). Il test di Nugent (cfr cap 11b) un semplice test di screening, poco costoso ed effettuabile nel paziente ambulatoriale. Il test di Liddle I (cfr cap 11b) pi complesso, poich prevede la somministrazione di 2 mg di desametasone in 2 giorni, ma potenzialmente pi specifico. Una cortisolemia <1.8 g/dL dopo entrambi i test ha una maggiore sensibilit nellescludere la presenza di una sindrome di Cushing in luogo del tradizionale cut-off di 5 g/dL, ma aumenta la possibilit di falsi positivi. Cortisolo sierico notturno (ritmo del cortisolo) (cfr cap 11a): viene solitamente determinato alle h 23-24, costituisce un indice precoce e sensibile di ipercortisolismo, poich riflette la perdita del ritmo circadiano (mentre la cortisolemia del mattino ha scarso significato diagnostico per la sua ampia variabilit). Non vi ancora accordo su quali siano i limiti di cortisolemia da considerare potenzialmente patologici, anche se la maggior parte degli autori considera un cut-off di 7.5 g/dL quando il prelievo venga effettuato in condizioni usuali di degenza ospedaliera. Il pi importante limite del test che richiede lospedalizzazione del paziente. Cortisolo salivare notturno (tra le ore 23 e 24) (cfr cap 11a): si sta sempre pi affermando come test di screening dellipercortisolismo, poich poco costoso, di facile effettuazione (pazienti ambulatoriali) e facilmente ripetibile, anche se un limite al suo utilizzo la necessit che ogni singolo centro e laboratorio debba validare i valori normali di riferimento in funzione del metodo di misura utilizzato. Quadri clinici
F Solo quando la presenza di un ipercortisolismo stata dimostrata, si proceder alla fase della diagnosi differenziale per identificare leziologia della sindrome di Cushing: la valutazione ormonale deve sempre precedere quella radiologica, dal momento che elevato il numero di pazienti con masse surrenaliche non secernenti che possono quindi rappresentare delle trappole diagnostiche. In altri termini, levidenza di una massa surrenalica non rappresenta una prova sicura dellACTH-indipendenza della sindrome di Cushing.
ACTH plasmatico (cfr cap 2b): primo test nella diagnosi differenziale della Sindrome di Cushing. ACTH indosabile o < 10 pg/mL al mattino in presenza di ipercortisolismo indica
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che la secrezione di cortisolo primitiva ed autonoma. Tuttavia, i livelli di ACTH possono non essere completamente soppressi e risultare normali in alcuni pazienti con ipercortisolismo subclinico o ciclico. Pazienti con ACTH compreso tra 10 e 20 pg/mL richiedono un test al CRH (cfr cap 11c) con misura dellACTH. Test con CRH (cfr cap 11c) non provoca significative modificazioni dei livelli di ACTH e cortisolemia nei pazienti con tumori surrenalici. In particolare, i livelli di picco dellACTH risultano < 20 pg/mL. Test di inibizione con desametasone ad alte dosi (8 mg notturno o in 48 ore): non sopprime la secrezione di cortisolo nella sindrome di Cushing ACTH-indipendente, ma pu causare un aumento paradosso del cortisolo nelliperplasia surrenalica micronodulare pigmentata (PPNAD), soprattutto se il test viene prolungato per qualche giorno, e talora anche in adenomi surrenalici cortisolo-secernenti. Test per la presenza di recettori aberranti (adrenergici, angiotensina 2, vasopressina, GIP e altri ormoni gastrointestinali, gonadotropine, TSH, PRL, serotonina): possono essere utili nelle iperplasie macronodulari bilaterali del surrene ACTH-indipendenti (AIMAH), ma hanno soprattutto un interesse fisiopatologico e dovrebbero essere riservati a centri di terzo livello. Esami strumentali TC surreni RMN surreni Scintigrafia surrenalica con radiocolesterolo (attualmente di difficile esecuzione) Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18a) Valutazione del contesto clinico: non difficile riconoscere una sindrome di Cushing quando il paziente presenta un quadro clinico classico; invece difficile riconoscere un ipercortisolismo nelle fasi iniziali o quando si manifesta con una sintomatologia incompleta. Le caratteristiche cliniche dei pazienti possono riflettere non solo lentit e la durata dellipercortisolismo, ma anche la sensibilit individuale al cortisolo ed agli altri steroidi prodotti in eccesso. La prima fase diagnostica necessaria per dimostrare lipercortisolismo. Nei casi dove il sospetto clinico molto forte e la valutazione ormonale risultata normale, questa andr ripetuta in un successivo momento. La seconda fase serve a dimostrare lACTH indipendenza. La terza a dimostrare lorigine e la natura della patologia.
Bibliografia Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, Fava GA, Findling JW, Gaillard RC, Grossman AB, Kola B, Lacroix A, Mancini T, Mantero F, Newell-Price J, Nieman LK, Sonino N, Vance ML, Giustina A, Boscaro M. Diagnosis and complications of Cushings syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 5593-602. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushings syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1526-40. Reimondo G, Pia A, Bovio S, Allasino B, Daffara F, Paccotti P, Borretta G, Angeli A, Terzolo M. Laboratory differentiation of Cushings syndrome. Clin Chim Acta 2008, 388: 5-14.
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5. Iperaldosteronismo primario
Mauro Maccario
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Dati Clinici Prevalenza Dipende dalla popolazione di riferimento: 3-30% degli ipertesi; 10% circa dei pazienti con ipertensione di nuova diagnosi in centri di riferimento. Eziologia Le due cause principali di iperaldosteronismo Primario (IP) sono: adenoma della corticale surrenalica aldosterone-secernente (m. di Conn); iperplasia bilaterale della corticale del surrene (iperaldosteronismo primario idiopatico). Forme pi rare: carcinoma surrenalico aldosterone-secernente; iperaldosteronismo primario familiare di tipo I o iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism), che dipende da una particolare modificazione genetica, per cui laldosterone viene prodotto nella zona fascicolata sotto regolazione dellACTH invece che dellangiotensina; iperaldosteronismo primario familiare di tipo II. Contesto clinico Ipertensione arteriosa, soprattutto se di grado II-III, associata a: resistenza al trattamento farmacologico (3 farmaci a dose piena); ipopotassiemia, spontanea o provocata: - crampi, debolezza e fatica muscolare, parestesie; - poliuria, nicturia; incidentaloma surrenalico; familiarit per eventi cardiovascolari giovanili; insorgenza in giovane et senza familiarit ipertensiva. Quadri clinici
F importante ricordare che lipopotassiemia non un requisito indispensabile per

pensare alliperaldosteronismo: anzi, nelle casistiche pi recenti la maggioranza dei pazienti con iperaldosteronismo non presenta ipopotassiemia.
Biochimica Aumento della secrezione di aldosterone non secondario allattivazione del sistema reninaangiotensina: non sopprimibile con: - espansione del volume circolante; - aumento dellapporto di sodio; scarsamente stimolabile con la restrizione idrica. Aumento del rapporto tra livelli plasmatici di aldosterone e attivit reninica.
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Esami di base e test dinamici Primo livello (screening) Dosaggio basale di aldosteronemia (cfr cap 2d) e attivit reninica plasmatica (PRA) (cfr cap 2c) Valutazione di sodiemia, potassiemia, sodiuria e filtrato glomerulare. Secondo livello (conferma) Carico idro-salino rapido (test NaCl) (cfr cap 11g) Somministrazione protratta di sodio (cfr cap 11f) Test al captopril (cfr cap 11h) Test al fludrocortisone (cfr cap 11i) Non possibile, al momento, definire un gold standard tra questi test, sebbene il pi impiegato nella pratica salina sia il carico salino rapido.
Quadri clinici
F Gli accertamenti diagnostici biochimici per la diagnosi di IP debbono essere fatti:
dopo aver compensato leventuale ipopotassiemia; avendo assicurato un normale apporto dietetico di sodio nei giorni precedenti, valutabile con la sodiuria che dovrebbe essere > 150 mEq/24h; dopo wash-out di almeno 3-6 settimane della terapia farmacologica interferente (diure-
tici, ACE-inibitori, -bloccanti, clonidina, antagonisti dellaldosterone, sartani); utilizzare -bloccanti e calcio-antagonisti per il controllo dei valori pressori.
Esami strumentali TC surreni con m.d.c. (la RMN non offre vantaggi ed pi costosa, la scintigrafia surrenalica con iodo-colesterolo, peraltro di difficile attuazione, ha una risoluzione spaziale insufficiente per riconoscere la maggior parte degli adenomi) Prelievo selettivo dalle vene surrenali per dosaggio di aldosterone e cortisolo (Adrenal Venous Sampling, AVS) (cfr cap 11k) Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18b) Valutazione del contesto clinico. Positivit dello screening: rapporto tra aldosteronemia (ng/dL) e attivit reninica (mg/ mL/h) (ARR) (cfr cap 11e) maggiore di 30-50 in almeno due distinte occasioni. Positivit della conferma di IP: - aldosteronemia maggiore di 5-10 ng/dL dopo test infusione NaCl (cfr cap 11g), oppure 5-6 ng/dL dopo test con fludrocortisone (cfr cap 11i), oppure - ARR maggiore di 30 dopo test con captopril (cfr cap 11h), oppure - aldosteronuria maggiore di 100-150 g/24h dopo somministrazione protratta di sodio (cfr cap 11f) (con sodiuria maggiore di 200 mmoL/24h). Diagnosi di adenoma aldosterone-secernente: - TC positiva per massa surrenalica; - lateralizzazione consensuale dellipersecrezione di aldosterone allAVS (cfr cap 11k):
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cortisolemia delle vene surrenali maggiore di 3-5 volte rispetto alla cortisolemia periferica; rapporto aldosterone/cortisolo nella vena surrenalica omolaterale maggiore di 2-5 volte il rapporto nella vena controlaterale.
F In caso di chiara lesione unilaterale alla TC ed et inferiore a 40 anni, lAVS non indispensabile, soprattutto se in presenza di ARR assai elevate e presentazione clinica pi grave (ipopotassemia e/o ipertensione grave). Quadri clinici
Bibliografia Rossi GP, Pessina AC, Heagerty AM. Primary aldosteronism: an update on screening, diagnosis and treatment. J Hypertens 2008, 26: 613-21. Mulatero P, Bertello C, Rossato D, et al. Roles of clinical criteria, computed tomography scan, and adrenal vein sampling in differential diagnosis of primary aldosteronism subtypes. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1366-71. Schirpenbach C, Reincke M. Primary aldosteronism: current knowledge and controversies in Conns syndrome. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007, 3: 220-7. Kaplan NM. The current epidemic of primary aldosteronism: causes and consequences. J Hypertens 2004, 22: 863-9. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery 2004, 136: 1227-35. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF Jr, Montori V M. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 326681.
6. Iperaldosteronismi secondari
Paolo Limone & Elena Gamarra
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6.1 Iperaldosteronismi secondari
Generalit Gli iperaldosteronismi secondari sono situazioni cliniche a diversa patogenesi, che hanno in comune lattivazione del sistema renina-angiotensina (cfr cap 2c) e laumento dei livelli circolanti di aldosterone (cfr cap 2d). Ipertensione renovascolare Definizione Ipertensione arteriosa causata da ridotto flusso ematico renale secondario a stenosi di una o di entrambe le arterie renali. Quadri clinici
F Il riscontro di una stenosi dellarteria renale (SAR) in un paziente iperteso non indica con
certezza la presenza di ipertensione renovascolare (IRV), in quanto per provocare ipertensione la stenosi deve determinare unipoperfusione sufficiente ad innescare i meccanismi fisio-patologici che conducono allo sviluppo allipertensione.
Prevalenza/Incidenza Influenzata dai criteri utilizzati per la diagnosi e dalle caratteristiche della popolazione in esame: in popolazioni non selezionate la prevalenza 1-10%, ma in pazienti anziani con ipertensione arteriosa grave e/o resistente e con diffuse lesioni aterosclerotiche pu arrivare al 30%. Sulla base dei risultati dello studio GIRV (Gruppo Italiano dellIpertensione Renovascolare) vera IRV presente nel 6.4% dei pazienti con SAR aterosclerotica e nel 31.3% di quelli con SAR fibrodisplasica. Eziologia Stenosi aterosclerotiche (80-85% del totale): di solito ostiali o periostiali, spesso estensione di placche originate nellaorta; non raramente bilaterali. Stenosi fibrodisplasiche (15-20% del totale): pi frequenti nelle giovani donne, spesso associate a ptosi renale e lesioni simili a livello dei vasi carotidei e radiali. Cause meno comuni: arteriti, aneurismi, neurofibromatosi, trombosi, compressioni estrinseche (feocromocitomi cfr cap 7, tumori, fibrosi retroperitoneale). Fisiopatologia Nella fase iniziale lo stato ipertensivo mantenuto dallattivazione del sistema renina-angiotensina, indotta dalla riduzione della perfusione renale. A questa fase, ne segue una seconda in cui si ha uno scappamento dallo stato di renina-dipendenza, con normalizzazione dei livelli circolanti di renina e di angiotensina II e con espansione del volume plasmatico dovuta alla glomerulosclerosi generatasi nel rene controlaterale. Lespansione della volemia a sua volta responsabile della riduzione della secrezione di renina.
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Livelli di renina-angiotensina normali sono da considerarsi inappropriatamente alti in un paziente con ipertensione arteriosa ed espansione del volume plasmatico. Contesto clinico Ipertensione arteriosa: - precoce (< 30 anni), soprattutto nelle donne; - di grado moderato-severo a comparsa improvvisa; - ad esordio in et avanzata; - repentino peggioramento del compenso pressorio in un paziente precedentemente controllato; - resistente; - con familiarit negativa; - retinopatia ipertensiva severa. Episodi recidivanti di edema polmonare acuto. Aterosclerosi sistemica con: - soffi addominali; - precedenti eventi cardiovascolari (angina o IMA) o cerebrovascolari (TIA o ictus). Diabete, dislipidemia, fumo. Riscontro ecografico di rene piccolo o asimmetria tra i due reni (differenza > 2 cm). Diagnostica biochimica Ipopotassiemia (anche indotta da diuretici) Iposodiemia Proteinuria moderata Aumento della creatininemia (soprattutto in corso di terapia con ACE-inibitori o antagonisti dellangiotensina) Aumento di renina (cfr cap 2c) e aldosterone (cfr cap 2d): - le concentrazioni di renina nel sangue periferico possono essere elevate, ma non raramente sono normali, perch la secrezione dal lato stenotico tende a ridursi progressivamente, mentre quella dal rene controlaterale comunque inibita; - la determinazione della renina su sangue prelevato dalle vene renali non ha dimostrato valore diagnostico n predittivo circa il successo della rivascolarizzazione; - manovre di stimolazione (test al captopril, cfr cap 11h) hanno utilit limitata. Diagnostica strumentale Agli esami morfologici: rene piccolo (o asimmetria > 2 cm) La tabella 6.1.1 illustra vantaggi e limiti delle diverse metodiche strumentali disponibili.
Tabella 6.1.1
Esame Ecodoppler arterie renali Vantaggi Eccellente test di screening della sospetta IRV: visualizza le arterie renali; valuta la rilevanza emodinamica di uneventuale SAR; consente di valutare lindice di resistenza delle velocit telediastolica e sistolica massimale, che sembra predire la risposta alla rivascolarizzazione. poco costoso e privo di rischi. Limiti Operatore-dipendente. Accuratezza ridotta in soggetti obesi e nella valutazione delle stenosi distali.
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Scintigrafia renale con captopril
Il farmaco esalta le asimmetrie della perfusione: il blocco acuto dellACE peggiora bruscamente la funzione del rene ischemico, che viene mantenuta dagli alti livelli di angiotensina II. Sensibilit e specificit di circa il 90%. Gold standard per diagnosi di sede, gravit e morfologia della SAR.
Sensibilit e specificit si riducono in presenza di insufficienza renale o di SAR bilaterali.
Arteriografia renale
Metodica invasiva. Nefrotossicit del m.d.c. Embolia colesterinica. Ematoma in sede di venopuntura. Accuratezza ridotta per le SAR distali e per la presenza di calcificazioni intramurali. Nefrotossicit del m.d.c. Accuratezza diagnostica bassa sulle arterie accessorie e nelle stenosi distali.
AngioTC delle arterie renali Angio-RMN
Non invasiva.
Non invasiva. Impiega m.d.c. meno nefrotossico. Consente anche misurazioni dei flussi.
Criteri Diagnostici Sono stati proposti vari criteri diagnostici, soprattutto per gli indici velocitometrici rilevabili con ecocolordoppler: indice di pulsatilit, indice di resistenza, accelerazione, tempo di accelerazione. Non vi generale accordo circa i cut-off, ma questi ultimi due sembrerebbero quelli dotati di maggior accuratezza. Pi recentemente, stato proposto un nuovo indice, laccelerazione sistolica massima, che sembrerebbe dotato di elevato potere predittivo. Tumori secernenti renina Prevalenza/Incidenza Estremamente rari (descritti 50 casi in letteratura). Eziologia Tumori di piccole dimensioni, composti da cellule juxtaglomerulari secernenti renina (cd emangiopericitomi) Contesto clinico Ipertensione in pazienti relativamente giovani (per lo pi < 25 anni). Evidenza di tumore renale. Diagnostica biochimica Livelli elevati di renina (cfr cap 2c) ed aldosterone (cfr cap 2d) Diagnostica strumentale TC RMN Sindrome di Bartter Prevalenza/Incidenza Rara
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Eziologia In alcuni casi causata da una mutazione inattivante del gene codificante per il cotrasportatore renale Na-K-2Cl. Fisiopatologia Tubulopatia con perdita di sali, derivante da un difetto nella conservazione renale di sodio e/o cloro. Il quadro di iperaldosteronismo complicato da: eventuale presenza di un difetto nel trasporto tubulare dello ione Mg2+, con conseguente riscontro di valori di magnesio urinario > 1 mEq/24 ore e di ipomagnesemia; possibile accentuazione dellipopotassiemia provocata da un difetto renale della preservazione del potassio. Contesto clinico Insorgenza abitualmente in et infantile. Assenza di edemi e di ipertensione arteriosa (talora addirittura ipotensione). Sintomi neuro-muscolari da ipopotassiemia. Diagnostica biochimica Ipopotassiemia severa associata a potassiuria > 30 mmoL/24 ore. Sodiuria > 100 mmoL/24 ore. Severo iperaldosteronismo con alcalosi ipopotassiemica (alti livelli di bicarbonato). Aumento sostanziale della renina. Ipercalciuria. Sindrome di Gitelman Eziologia Tubulopatia autosomica recessiva, conseguente a mutazioni che comportano una perdita di funzione del cotrasportatore renale Na-Cl sensibile ai tiazidici e attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Contesto clinico Ipotensione arteriosa. La sindrome di Gitelman tende a comparire pi tardi rispetto alla sindrome di Bartter e ad avere un decorso pi lieve. Diagnostica biochimica Perdita renale di sodio. Ipopotassiemia con alcalosi (alti livelli di bicarbonato). Ipomagnesiemia. Escrezione urinaria di calcio ridotta (in contrasto con la sindrome di Bartter).
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6.2 Pseudoiperaldosteronismi
Definizione Quadri clinici di ipertensione arteriosa che simulano liperaldosteronismo primitivo (cfr cap 5), poich sul piano bioumorale sono caratterizzati da ipopotassiemia e soppressione della secrezione di renina, ma che si differenziano fisiopatologicamente dalliperaldosteronismo primitivo in quanto la secrezione di aldosterone soppressa o comunque sensibilmente ridotta. Classificazione Lo pseudoiperaldosteronismo pu essere sostenuto da diversi meccanismi. Eccesso di mineralcorticoidi diversi dallaldosterone (DOC, ecc): - difetti enzimatici surrenalici (17-idrossilasi e di 11-idrossilasi) (cfr cap 9); - rari tumori surrenalici DOC-secernenti; - abuso di sostanze ad azione simil-mineralcorticoide (derivati fluorurati del cortisolo). Aumentata disponibilit di cortisolo a livello del tubulo renale: - sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi (AME): - congenita (di tipo I e II); - acquisita: eccessivo consumo di liquirizia; - tumori ectopici ACTH secernenti. Altri meccanismi (s. di Liddle). Eccesso di mineralcorticoidi diversi dallaldosterone Eccesso di desossicorticosterone (DOC) Eziologia Tumori surrenalici secernenti DOC (rare descrizioni in letteratura). Difetti enzimatici della steroidogenesi surrenalica (cfr cap 9), dovute a mutazioni ereditate come caratteri autosomici recessivi dei geni che codificano 11-idrossilasi e 17-idrossilasi. Biochimica Il DOC esercita effetto mineralcorticoide simile allaldosterone (cfr cap 2d). I difetti enzimatici comportano una ridotta sintesi di cortisolo, i cui bassi livelli inducono ipersecrezione di ACTH che, sua volta, stimolando la corteccia surrenalica determina un accumulo dei precursori a monte del blocco enzimatico ed esalta la steroidogenesi nelle vie non interessate dal blocco enzimatico (cfr cap 1 e 9). Nel deficit di 17-idrossilasi il blocco interessa sia la via biosintetica del cortisolo sia quella degli androgeni, e quindi vi uno shift a favore della biosintesi dei mineralcorticoidi. Lipertensione dovuta alleccesso di DOC; i livelli di aldosterone (la cui biosintesi non dovrebbe Quadri clinici
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essere bloccata) sono variabili, ma per lo pi risultano ridotti, perch gli effetti sodio-ritentivi delle grandi quantit di DOC sopprimono la secrezione di renina e, secondariamente, dellaldosterone stesso. Nel deficit di 11-idrossilasi il blocco interessa la via biosintetica del cortisolo e quella dei mineralcorticoidi alla tappa che prevede la trasformazione di DOC in corticosterone, e lo shift a favore della biosintesi degli androgeni. Lipertensione dovuta alleccesso di DOC e si associa a bassi livelli di renina e di aldosterone. Fisiopatologia Nella fase iniziale lo stato ipertensivo mantenuto dallattivazione del sistema renina-angiotensina, indotta dalla riduzione della perfusione renale. A questa fase, ne segue una seconda in cui si ha uno scappamento dallo stato di renina-dipendenza, con normalizzazione dei livelli circolanti di renina e di angiotensina II e con espansione del volume plasmatico dovuta alla glomerulosclerosi generatasi nel rene controlaterale. Lespansione della volemia a sua volta responsabile della riduzione della secrezione di renina.
Tabella 6.2.1. Forme di SAG che provocano ipertensione arteriosa
Enzima 11-idrossilasi Ormoni carenti Cortisolo Corticosterone Aldosterone Cortisolo Testosterone Estradiolo Quadro clinico : virilizzazione 17OHP DOC Aldo
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17-idrossilasi
: incompleta mascolinizzazione : amenorrea primaria
Mineralcorticoidi esogeni Sono generalmente derivati fluorurati del cortisolo contenuti in prodotti per uso topico (spray nasali, pomate) che, assorbiti e penetrati nel circolo sistemico, esercitano azione mineralcorticoide. Fortunatamente molti di questi prodotti sono oggi fuori commercio e sostituiti con altri a scarsa azione mineralcorticoide. Aumentata disponibilit di cortisolo a livello renale SINDROME DA APPARENTE ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI CONGENITA Eziologia AME tipo I: disordine autosomico recessivo caratterizzato da deficit dellenzima 11-idrossisteroido-deidrogenasi tipo 2 (11-HSD2) localizzato a livello dei tubuli renali, dove normalmente converte il cortisolo nel metabolita inattivo cortisone. AME tipo 2: pochi pazienti con quadro clinico e bioumorale di AME non hanno un difetto di conversione del cortisolo a cortisone, bens una riduzione della trasformazione del cortisolo in altri metaboliti inattivi, a causa del deficit dellenzima 5-reduttasi. Il meccanismo dellipertensione comunque uguale a quello del deficit di 11-HSD2. Patogenesi In presenza di deficit di 11-HSD2 il cortisolo non viene trasformato in cortisone, ma rimane pienamente attivo, andando ad occupare massicciamente i recettori per i mineralcorti-
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coidi: questo determina ritenzione sodica, perdita di potassio ed ipertensione arteriosa, con soppressione completa della secrezione di renina e di aldosterone. Contesto clinico Ipertensione arteriosa grave con danno dorgano ad insorgenza nella prima infanzia Basso peso neonatale Ipercalciuria Nefrocalcinosi Esami ormonali Livelli soppressi di renina e di aldosterone Cortisolemia e ACTH normali (perch il difetto solo a livello renale) Incremento del rapporto cortisolo libero urinario/cortisone libero urinario (livelli di norma 0.3-0.5, nellAME di entrambi i tipi > 5). Questo indice assai pi sensibile del rapporto (tetraidrocortisolo + allo-tetraidrocortisolo)/tetraidrocortisone, che elevato solo nellAME tipo 1. SINDROME DA APPARENTE ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI ACQUISITA Eziologia Abuso di liquirizia Patogenesi Lacido glicirretinico contenuto nella liquirizia blocca lattivit dellenzima 11-HSD2. Il meccanismo dellipertensione quindi lo stesso dellAME (aumentata disponibilit di cortisolo ai recettori per i mineralcorticoidi del tubulo renale). Contesto clinico Ipertensione arteriosa Esami ormonali Livelli soppressi di renina e aldosterone Esami ormonali Si basa sul dato anamnestico di assunzione di elevate quantit di liquirizia Aumentata disponibilit di cortisolo da ipersecrezione Eziologia Tumori ectopici ACTH-secernenti Patogenesi Le quantit massicce di cortisolo (generalmente superiori a quelle riscontrate in pazienti con S. di Cushing da altre cause, cfr cap 4) non possono venire adeguatamente smaltite dalla 11-HSD2 e dalla 5-reduttasi. Il cortisolo in eccesso si lega quindi ai recettori dei mineralcorticoidi, esercitando un effetto di ritenzione sodica, aumentata escrezione di potassio, soppressione di renina e di aldosterone. Quadri clinici
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Contesto clinico S. di Cushing in cui, rispetto alla sindrome da altre cause, prevalgono gli effetti catabolici e lipertensione con ipopotassiemia. Esami ormonali Bassi livelli di renina (cfr cap 2c) e di aldosterone (cfr cap 2d) Livelli elevati di cortisolo (cfr cap 2a) e generalmente molto elevati di ACTH (cfr cap 2b) Netta elevazione del rapporto cortisolo libero urinario/cortisone libero urinario. Quadri clinici Sindrome di Liddle Eziologia una rarissima sindrome autosomica dominante conseguente alla mutazione della subunit o del canale epiteliale per il sodio amiloride-sensibile, sito nella porzione distale del nefrone, che comporta una iperattivazione costitutiva del trasporto epiteliale di sodio. Patogenesi Questa mutazione comporta un aumento del riassorbimento di sodio, in quanto mantiene il canale aperto per un tempo maggiore e/o incrementa la densit di canali presenti nella membrana. Il risultato un incremento del riassorbimento di sodio ed una riduzione della capacit di escrezione dellelettrolita in risposta allespansione del volume plasmatico. Contesto clinico Ipertensione arteriosa con potassiemia ridotta o, pi infrequentemente, normale. Esami ormonali La renina e laldosterone plasmatici risultano soppressi. Bibliografia Morganti A, Gruppo di studio SIIA. Ipertensione renovascolare. Ipertensione Prev Cardiovascolare, 2003, 10: 136-8. Radermacher J, Haller H. The right diagnostic workup: investigating renal and renovascular disorders. J Hypertens 2003, 21 (Suppl 2): s19-24. Vasbinder GBC, Nelemans PJ, Kessels AGH, Kroon AA, De Leeuw PW, Van Engelshoven JMA. Diagnostic tests for renal artery stenosis in patients suspected of having renovascular hypertension: a metanalysis. Ann Intern Med 2001, 135: 401-11. Safian RD, Textor SC. Renal artery stenosis. N Engl J Med 2001, 334: 431-42. Baldelli M, Veglio F, Arosio E, Cataliotti A, Valvo E, Morganti A. New intrarenal echo-doppler velocitometric indices for the diagnosis of renal artery stenosis. Kidney Int 2006, 69: 580-7. Dluhy RG, Lawrence JE, Williams GH. Endocrine Hypertension. In Williams Textbook of Endocrinology, Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS Eds, Saunders, NY, 2003: 552-85.
7. Feocromocitoma
Anna Pia
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Dati Clinici Prevalenza/Incidenza La prevalenza nei pazienti ipertesi di 0.2-0.4%. Lincidenza nella popolazione generale di 2-8 casi/milione/anno. Maggior frequenza nella 4a-5a decade di vita; non differenze significative tra i 2 sessi. Eziologia Tumore neuroendocrino di derivazione dalla cresta neurale in grado di produrre catecolamine; benigno nell85-90% dei casi. In base allorigine distinguiamo: - feocromocitoma surrenalico (80-85% dei casi): origina dalla midollare del surrene; - feocromocitoma extra-surrenalico o paraganglioma (15-20% dei casi): origina dai gangli associati al sistema nervoso simpatico, localizzati in sede para-aortica/peri-cavale a livello addominale o mediastinico, o in corrispondenza della biforcazione delliliaca (organo dello Zuckerkandl); pi raramente ha sede nel tessuto perineale, nella vescica o nelluretere. Pu essere presente nel contesto di sindromi ereditarie: MEN 2, Von Hippel Lindau, neurofibromatosi tipo 1 e sindrome del paraganglioma/feocromocitoma (SPG 1, SPG 4). Il feocromocitoma generalmente produce sia adrenalina che noradrenalina, con prevalente secrezione di NA. La secrezione prevalente o isolata di A rara ed tipica di forme surrenaliche, specie casi associati a MEN 2. Il feocromocitoma associato a sindrome VHL pu produrre esclusivamente NA. Estremamente rari sono i casi secernenti dopamina, secrezione pi frequentemente associata ad un fenotipo maligno. Contesto clinico - Cefalea* - Cardiopalmo* - Sudorazione* - Pallore* - Ipertensione parossistica* - Ipertensione persistente - Ipotensione ortostatica - Nausea, vomito - Flushing - Calo ponderale - Astenia - Ansia, tremori - Iperglicemia - Incidentaloma surrenalico# - Sintomi neurologici compressivi - Sindromi familiari (MEN II, VHL, NF1, SPG)@ * Sintomi tipici delle crisi parossistiche, legate a un brusco rilascio delle catecolamine. Quadri clinici
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# Una percentuale variabile dal 5 al 15% delle masse surrenaliche di riscontro occasionale sono feocromocitomi, e oltre la met di questi non causano ipertensione Sono tipici dei paragangliomi del capo-collo, che sono non secernenti @ Anche in queste condizioni pu mancare lipertensione Biochimica Aumentata secrezione di catecolamine (epinefrina e/o norepinefrina, talora anche dopamina) e dei loro metaboliti (metanefrine e acido vanilmandelico).
F Valori aumentati di catecolamine si riscontrano frequentemente in condizioni fisio-patologiche di iperattivit del sistema simpatico e per cause iatrogene (cfr cap 2e).
Quadri clinici
Esami di base e test dinamici - Metanefrine plasmatiche libere frazionate (metanefrina, normetanefrina). Sono il test con maggiore sensibilit, ma specificit subottimale, sono di difficile attuazione e ancora poco disponibili. - Metanefrine urinarie frazionate (metanefrina, normetanefrina/24h). Hanno il miglior rapporto sensibilit/specificit. - Catecolamine plasmatiche e urinarie (epinefrina, norepinefrina, dopamina) ( cfr cap 2e). Alcuni autori suggeriscono di associare il dosaggio delle catecolamine urinarie alle metanefrine frazionate urinarie per aumentare la sensibilit dello screening. - Acido vanilmandelico urinario (VMA): non deve essere usato come test iniziale perch poco sensibile (falsi negativi nel 40% dei casi); ha una buona specificit (99% nelle forme familiari). Limpiego delle catecolamine e del VMA diminuito negli ultimi anni, dopo lintroduzione nella pratica clinica delle metanefrine urinarie. - Cromogranina A: immagazzinata e co-secreta con le catecolamine ed aumentata nell80% dei casi di feocromocitoma, ma meno sensibile e specifica delle metanefrine. Alcuni autori suggeriscono di associare il dosaggio di cromogranina A alle metanefrine frazionate plasmatiche per aumentare la specificit dello screening. - Test alla clonidina per catecolamine o metanefrine plasmatiche (cfr cap 11l). - Test di stimolo con glucagone, che non raccomandato per il rischio di indurre crisi ipertensive. Il dosaggio delle metanefrine, specie plasmatiche, pi sensibile di quello delle catecolamine nella diagnostica del feocromocitoma. Le metanefrine, infatti, sono prodotte in modo costante e rilasciate indipendentemente dalle catecolamine, che invece possono essere secrete da parte del tumore in modo intermittente o in quantit limitate. Esami strumentali - TC/RMN addome: in caso di negativit, estensione a collo, torace e pelvi - Scintigrafia con 123I-MIBG - Octreoscan, 18F-Fluorodopamina PET, FDG-PET, cateterismo venoso: in casi selezionati.
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Criteri Diagnostici (cfr flow-chart al cap 18c) La diagnosi del feocromocitoma biochimica; gli esami strumentali servono solo per la ricerca della sede dopo che sia stata fatta la diagnosi. Il test iniziale dovrebbe includere il dosaggio delle metanefrine plasmatiche libere o urinarie, o entrambe se possibile. Non c ancora consenso se il test migliore nella fase di screening sia il dosaggio plasmatico o quello urinario. Le metanefrine plasmatiche libere sono il test pi sensibile; valori normali permettono di escludere il feocromocitoma (fanno eccezione solo tumori molto piccoli e silenti), ma non infrequenti sono i falsi positivi. Il dosaggio delle metanefrine urinarie meno sensibile, ma ha una elevata specificit (99.7%). Il test dovrebbe essere utilizzato nello screening dei pazienti a basso rischio (pazienti sintomatici, con flushing, ipertensione non controllata, incidentaloma surrenalico). Occorre comunque tener conto della possibilit di falsi negativi (es. riduzione clearance renale, raccolta urinaria incompleta) e di falsi positivi (es. condizioni di stress e interferenza da parte di farmaci, in particolare -bloccanti). Valori di metanefrine (o catecolamine) plasmatiche o urinarie superiori a 3-4 volte il limite massimo di normalit sono diagnostici quasi nel 100% dei casi. Elevazioni di metanefrine plasmatiche o urinarie di entit minore sono di pi difficile interpretazione: per ridurre i falsi positivi necessaria la concomitante determinazione delle catecolamine/metanefrine urinarie oppure il dosaggio della cromogranina A, a seconda del test impiegato in prima battuta; nei casi dubbi pu essere utile eseguire il test dinamico alla clonidina (cfr cap 11l).
Bibliografia Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007, 3: 92-102. Lenders JWM, Eisenhofer G, Mannelli M, et al. Phaeochromocytoma. Lancet, 2005, 366: 66575. Lenders JWM, Pakac K, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: Which test is best? JAMA 2002, 287: 1427-34. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: How to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 2656-66. Algeciras-Schimnic A, Preissner CM, Young WF, et al. Plasma chromogranin A or urine fractionated metanephrines follow-up testing improves the diagnostic accuracy of plasma fractionated metanephrines for pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 91-5. Kudva YC, Sawka AM, Young WF Jr. The laboratory diagnosis of adrenal pheochromocytoma: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab 2003, 88: 4533-9.
Quadri clinici
8. Incidentaloma surrenalico e carcinoma

Giuseppe Reimondo
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Dati Clinici Prevalenza/Incidenza La prevalenza media degli incidentalomi surrenalici in casistiche autoptiche di circa il 2% (range 1-8.7%) ed aumenta con let: <1% a 30 anni, 7-10% >70 anni. In casistiche cliniche il picco di incidenza dalla 5 alla 7 decade. verosimile che la prevalenza dellincidentaloma surrenalico sia stata sottostimata in casistiche radiologiche, poich la maggior parte degli studi sono stati condotti con strumentazioni TC ormai obsolete. In un recente studio effettuato con TC ad alta risoluzione, stata riscontrata una frequenza del 4.2% di masse surrenaliche benigne in soggetti di et superiore a 55 anni. Eziologia La definizione incidentaloma surrenalico pu essere applicata a differenti patologie, che presentano la stessa modalit di riscontro. Nello studio multicentrico osservazionale italiano che includeva 1004 pazienti, di cui 380 sottoposti a chirurgia, le diagnosi anatomo-patologiche pi frequenti sono state: adenoma (52%), carcinoma (12%), feocromocitoma (11%) e mielolipoma (8%). Ovviamente, in una coorte chirurgica risultano sovrastimati la frequenza del carcinoma e del feocromocitoma, mentre in casistiche raccolte in ambiente medico la grande maggioranza degli incidentalomi surrenalici rappresentata da adenomi. Contesto clinico Molti adenomi surrenalici di riscontro occasionale presentano unautonomia funzionale, che si pu associare ad una cronica, sebbene modesta ipersecrezione di cortisolo (sindrome di Cushing subclinica). tuttora controverso se questa condizione comporti un aumentato rischio cardiovascolare, in analogia alla sindrome di Cushing classica. Vi sono diversi studi caso-controllo che dimostrano unassociazione con linsulino-resistenza e la sindrome metabolica, o predisposizione allosteoporosi, con conseguente incremento del rischio di fratture vertebrali. Il rischio di progressione verso una sindrome di Cushing manifesta risulta minimo: in alcuni pazienti si pu addirittura osservare una regressione delle alterazioni dellasse ipotalamoipofisi-surrene, suggerendo che leccesso di secrezione del cortisolo possa presentare un andamento intermittente. Il sempre pi comune riscontro (occasionale) di masse surrenaliche sta portando in parallelo ad una maggior frequenza di carcinoma cortico-surrenalico. Quando scoperto in modo inat-
Quadri clinici
Il termine incidentaloma surrenalico si applica alle masse di diametro superiore a 1 centimetro scoperte occasionalmente in corso di esame radiologico effettuato per condizioni cliniche non associate al sospetto di patologia surrenalica. La gestione del paziente con incidentaloma surrenalico sta diventando un problema di salute pubblica, dal momento che il riscontro occasionale di masse surrenaliche sempre pi frequente in una popolazione che sta progressivamente invecchiando e che pu avere accesso a tecnologie radiologiche avanzate.
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teso, il carcinoma solitamente non secernente, o secerne steroidi precursori. Comunque, il laboratorio ha un ruolo di secondaria importanza rispetto alle tecniche radiologiche (vedi dopo) nel porre il sospetto diagnostico, sebbene livelli elevati di 17-OHP e/o DEAS possano favorire la diagnosi. Si tratta solitamente di masse di grosse dimensioni ma, sebbene il diametro correli positivamente con il rischio di malignit, il parametro pi importante per sospettare la malignit lelevata densit della massa. Altri fattori che possono far aumentare il sospetto sono la giovane et e la presentazione con dolore addominale. Poich un esame radiologico non mirato pu non cogliere il potenziale maligno di una lesione di piccole dimensioni (< 4 cm), consigliabile la ripetizione di una TC senza mdc nellarco di 3-6 mesi per evidenziare latteggiamento accrescitivo, che deve portare allintervento chirurgico. Nel sospetto di carcinoma cortico-surrenalico sempre indicato lintervento chirurgico, mentre da proscrivere la biopsia surrenalica, che metodica pericolosa, pu favorire la metastatizzazione lungo il decorso dellago e ha unaccuratezza diagnostica insoddisfacente. Biochimica Non essendo lincidentaloma una sindrome, ma un raggruppamento di comodo di patologie sottostanti eterogenee, non vi un quadro univoco, ma quello relativo alle diverse patologie, che vanno indagate ed escluse. Esami di base e test dinamici Feocromocitoma: va sempre eseguito uno screening biochimico volto ad escluderlo (cfr cap 7) qualunque sia il quadro radiologico, e anche se il paziente normoteso, poich pu presentarsi con quadri radiologici e clinici atipici, soprattutto qualora si prospetti lindicazione chirurgica o allagobiopsia. Iperaldosteronismo: se il paziente iperteso occorre effettuare il relativo screening biochimico (cfr cap 5). Sindrome di Cushing subclinica (SCS): una condizione eterogenea, dimostrata nel 5-20% degli adenomi clinicamente inapparenti, a seconda dei protocolli di valutazione utilizzati. Sono stati adottati differenti criteri biochimici, da soli o in combinazione, per la definizione della SCS, ma al momento non esiste una strategia diagnostica ottimale. - Al fine di fornire uno standard, una recente consensus ha raccomandato luso del test di soppressione con desametasone 1 mg (cfr cap 11b) quale screening per la SCS, utilizzando la tradizionale soglia di 5 g/dL per il cortisolo post-desametasone. - Pi recentemente, sono state proposte due differenti strategie: la riduzione della soglia a 1.8 g/dL, che pu identificare un numero maggiore di pazienti con SCS, ma ha tuttavia il limite di un eccesso di falsi positivi; lutilizzo di test di conferma con dosaggi maggiori di desametasone (3 o 8 mg). Al momento, i dati sono controversi, ma riteniamo prudente considerare la soglia pi restrittiva, oppure considerare la presenza di almeno due alterazioni concomitanti dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene (ACTH ridotto, non soppressione dopo desametasone 1 mg, cortisoluria 24 ore elevata, cortisolo sierico o salivare a mezzanotte elevato). Esami strumentali Nel caso di una massa surrenalica di riscontro occasionale la prima preoccupazione di escludere una neoplasia maligna, primitiva o secondaria, e la valutazione radiologica la chiave della diagnosi differenziale.
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TC: lesame senza mdc rappresenta la metodica pi efficace in termini costi-benefici (cfr tab 8.1) RMN: ha specificit maggiore della TC nella diagnosi di feocromocitoma surrenalico. La maggior parte dei feocromocitomi appaiono marcatamente iperintensi in T2 (pi intensi di carcinoma corticosurrenalico primitivo o metastasi). Scintigrafia surrenalica: - il tracciante 131I-meta-iodo-benzil-guanidina (MIBG), specifico per il tessuto cromaffine, fornisce informazioni sulla localizzazione anatomica e sulla caratterizzazione funzionale del tumore. La sensibilit di questa tecnica (78%) inferiore rispetto a quella di TC o RMN, ma la specificit decisamente superiore (100%). La scintigrafia con MIBG potrebbe essere utile nei pazienti con immagini radiologiche e dati biochimici non dirimenti e quando si sospetta un feocromocitoma maligno o multifocale. - La scintigrafia con iodo-colesterolo (NP 59) stata impiegata per differenziare le lesioni adenomatose (che appaiono calde, cio che captano il tracciante) da quelle non adenomatose (fredde, senza captazione), e per evidenziare lautonomia funzionale degli adenomi corticali. Lo sviluppo delle altre tecniche radiologiche unitamente alla laboriosit della metodica, che richiede multiple scansioni in diversi giorni, lesposizione ad elevate dosi di radiazioni e, soprattutto, la scarsa risoluzione spaziale della metodica, ne hanno grandemente ridotto limpiego. FDG-PET: una metodica che si sta progressivamente affermando per la differenziazione tra lesioni benigne (che non captano il tracciante) e maligne (che appaiono come zone di intensa captazione), sebbene il feocromocitoma possa captare il tracciante.
Tabella 8.1 Diagnosi differenziale TC delle masse surrenaliche
Patologia Adenoma corticale Dimensioni generalmente 4 cm Margini profilo regolare con margini ben definiti Struttura contenuto omogeneo e ipodenso (10 unit Hounsfield senza mdc o 30 HU con mdc) emorragia e necrosi intra-tumorale, contenuto disomogeneo e iperdenso
Carcinoma corticale
generalmente > 4 cm
profilo irregolare con possibile coinvolgimento di tessuti e/o organi adiacenti, o metastasi ben definiti
Feocromocitoma
qualunque dimensione (generalmente >3 cm) qualunque dimensione, generalmente >3 cm
aree cistiche intratumorali, contenuto disomogeneo e iperdenso contenuto omogeneo e ipodenso ( 40 HU senza mdc)
Mielolipoma
ben definiti
Criteri Diagnostici Sono quelli relativi alle diverse patologie: ipercortisolismo (cfr cap 4) iperaldosteronismo (cfr cap 5) feocromocitoma (cfr cap 7).
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Bibliografia Ross NS. Epidemiology of Cushings syndrome and subclinical disease. Endocrinol Metab Clin North Am 1994, 23: 539-46. Bovio S, Cataldi A, Reimondo G, et al. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest 2006, 29: 298-302. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 637-44. Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev 2004, 25: 309-40. Reincke M. Subclinical Cushings syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am 2000, 29: 4256. Terzolo M, Pia A, Al A, et al. Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndrome? J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 998-1003. Tauchmanova L, Rossi R, Biondi B, et al. Patients with subclinical Cushings syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 4872-8. Chiodini I, Guglielmi G, Battista C, et al. Spinal volumetric bone mineral density and vertebral fractures in female patients with adrenal incidentalomas: the effects of subclinical hypercortisolism and gonadal status. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 2237-41. Young WF. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 2007, 356: 601-10.
Quadri clinici
9. Sindromi Adreno-Genitali
Antonio Stigliano & Vincenzo Toscano
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Generalit un gruppo di patologie genetiche, dipendenti dal difetto di una delle tappe biosintetiche della steroidogenesi (cfr cap 1). La maggior parte di interesse eminentemente pediatrico. Alcune caratteristiche sono comuni a tutto il gruppo: trasmissione autosomica recessiva; ipocortisolismo relativo con aumento dellACTH (per la mancanza del feed-back negativo) e quindi esaltata sintesi dei precursori o degli ormoni la cui via biosintetica intatta; ambiguit dei genitali femminili (mentre quelli maschili possono essere interessati in vario modo) nelle forme classiche; velocit di crescita staturale aumentata nellinfanzia, ma precoce saldatura delle cartilagini di accrescimento e bassa statura nelladulto; livelli bassi di aldosterone (mentre quelli di renina sono differenti a seconda dei tipi). Le tabelle 9.1 e 9.2 mettono a confronto in modo sinottico le caratteristiche cliniche e biochimiche di tutte queste sindromi. Deficit di 21-idrossilasi (forma classica) Prevalenza/Incidenza la forma pi frequente, con grande variabilit in rapporto alletnia e allarea geografica. Eziologia Si associa ad un particolare aplotipo del sistema HLA (A3, Bw47, DR7 e Bw60). Il difetto enzimatico deriva da delezioni o mutazioni puntiformi in omozigosi o in eterozigosi composta (mutazioni uguali o diverse in loci differenti) del gene CYP21A2. Contesto clinico Si identificano gradi diversi della malattia in rapporto alla severit del difetto genetico. - La forma pi grave, con perdita salina, si contraddistingue per un fenotipo caratterizzato in entrambi i sessi da: - disidratazione con ipotensione e possibile shock ipovolemico per perdita salina da deficit di ormoni mineraloattivi verso la fine della 1 o nella 2-3 settimana di vita, oppure durante i primi anni di vita in coincidenza di situazioni stressanti; - ambiguit dei genitali: nella femmina chiusura delle grandi labbra (aspetto scrotale) e ipertrofia clitoridea; nel maschio aumento di dimensioni del pene; - orientamento del comportamento sessuale di tipo maschile. - Alla forma meno grave, senza perdita salina, corrisponde un fenotipo con semplice virilizzazione, spesso di non precoce individuazione per lesordio pi tardivo: - nella femmina gradi diversi di ambiguit genitale alla nascita, fino ad un aspetto appaQuadri clinici
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rente di un maschio ipospadico e criptorchide; pubarca precoce ed eventuale ipertrofia clitoridea; irsutismo, acne, disturbi del ciclo mestruale, infertilit; - nel maschio iperpigmentazione dello scroto alla nascita, pubarca prematuro con sviluppo del pene in contrasto con il volume testicolare che rimane di tipo prepuberale, sviluppo delle masse muscolari (aspetto di macrogenitosomia). - In entrambi i sessi, la pubert compare in forte anticipo, a causa di una precoce sensibilit ipotalamica indotta dagli aumentati livelli circolanti di androgeni.
Quadri clinici
Figura 9.1
Esami di base, test dinamici e test genetici Aumento di androgeni (testosterone, DHEA-S, androstenedione), 17-OH-progesterone. Solo nella forma con perdita di sali si ha aumento di renina e potassio e diminuzione di sodio. Il test allACTH (cfr cap 11d) non necessario se i valori di 17-OH-progesterone sono gi molto elevati (circa 1000 ng/dL) in condizione di base. Pu essere eseguita lanalisi molecolare del gene CYP21A2, che dimostra delezioni o mutazioni puntiformi in omozigosi o in eterozigosi composta. Nel caso di genitore affetto opportuno effettuare la diagnosi prenatale sul feto mediante analisi del DNA estratto dai villi coriali. Criteri Diagnostici Comparsa di sintomi secondari a deficit di aldosterone (sindrome da perdita di sale) nel periodo neonatale (verso la fine della prima settimana di vita o nella 2-3 settimana) e durante i primi anni di vita in coincidenza di situazioni stressanti. Anamnesticamente possono risultare familiari affetti da irsutismo, disturbi mestruali, pubert anticipata e bassa statura finale. La forma con semplice virilizzazione, senza perdita salina, pu essere sospettata pi tardivamente e presenta caratteristiche cliniche diverse fra femmina e maschio.
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La diagnosi differenziale va posta con le altre forme di Sindrome Adrenogenitale e con il pubarca prematuro idiopatico: lincremento annuale dellet ossea maggiore rispetto allet cronologica (BA/CA = 3.2 0.6), mentre nel pubarca prematuro intorno allunit o poco superiore (BA/CA=1.03 1.1).
Bibliografia Miller WI. Genetic, diagnosis and management of 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994, 78: 241-6. Kuhnle U, Bullinger M. Outcome of Congenital adrenal hyperplasia. Pediatr Surg Int 1997, 12: 511-5. Premawardhana LDKE, Hunhest IA, Read GF. Long term outcome in females with congenital adrenal hyperplasia (CAH): the Cardiff experience. Clin Endocrinol 1997, 46: 327-32. Dacau-Voutetakis C, Dracopoulou M. High incidence of molecular defects of the CYP21 gene in patients with premature adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84: 1570-5. Witchel SF, Nayak S, Suda-Hartman M, et al. Newborn screening for 21-hydroxylase deficiency: Results of CYP21 molecular genetic analysis. J Pediatr 1997, 131: 328-31. Olney RC, Mougey EB, Wang J, et al. Using real-time, quantitative PCR for rapid genotyping of the steroid 21-hydroxylase gene in a north Florida population. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 735-41. Merke DP, Bornstein SR. Congenital Adrenal Hyperplasia. Lancet 2005, 365: 2125-36. Deficit parziale di 21-idrossilasi (forma non classica) Prevalenza/Incidenza La prevalenza varia a seconda del gruppo etnico (0.3% nei bianchi americani, 1.6% negli slavi, 1.9% negli spagnoli, 3.7% negli ebrei dellEst europeo). Eziologia Si associa ad un particolare aplotipo del sistema HLA (B14 e DR1). Il difetto enzimatico deriva da mutazioni puntiformi in eterozigosi del gene CYP21A2. Contesto clinico - Nella femmina acne pre- e post-puberale, alopecia androgenetica, oligomenorrea, amenorrea primitiva o secondaria, modesta ipertrofia clitoridea. - In entrambi i sessi pubarca prematuro. Esami di base, test dinamici e test genetici Aumento degli androgeni e dei loro precursori della via 4 e 5. Esami di 1 livello: dosaggio di androgeni (testosterone, DHEA-S, androstenedione) e 17-OH-progesterone (valori < 200 ng/dL escludono la diagnosi). Esami di 2 livello: test con ACTH (cfr cap 11d ) (da eseguire se 17-OH-progesterone 200500 ng/dL); analisi molecolare del gene CYP21A2, che dimostra conversioni o mutazioni puntiformi in eterozigosi.
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Criteri Diagnostici Sia nel maschio che nella femmina il deficit parziale dellenzima comporta la comparsa di segni e sintomi di iperandrogenismo meno importanti rispetto a quelli che caratterizzano la forma classica. assente la perdita salina. Anche la storia anamnestica di questa forma pu risultare positiva per irsutismo, disturbi mestruali, pubert anticipata e bassa statura finale. In entrambi i sessi lincremento annuale dellet ossea maggiore rispetto allet cronologica. Liperandrogenismo di origine surrenalica va monitorizzato e trattato, poich molte donne sviluppano secondariamente un iperandrogenismo di origine ovarica, fino al quadro completo di sindrome dellovaio policistico (PCOS). La diagnosi differenziale va posta con tutte le forme di irsutismo/virilismo nella femmina e con la pseudopubert precoce di origine surrenalica nel maschio.
Quadri clinici
Bibliografia Pang S, Clark A. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening 1993, 2: 105-39. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000, 21: 245-91. Merke DP, Bornstein SR. Congenital Adrenal Hyperplasia. Lancet 2005, 365: 2125-36. Deficit di 11-idrossilasi Prevalenza/Incidenza la seconda causa di sindrome adrenogenitale. Etiologia Difetto del gene CYP11B1. Contesto clinico - Nella femmina genitali ambigui (clitoridomegalia, chiusura delle grandi labbra), oligomenorrea, irsutismo - Nel maschio ambiguit dei genitali con aumento di sviluppo del pene, pubert precoce, acne - In entrambi i sessi ipertensione arteriosa e ipopotassiemia.
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Figura 9.2
Esami di base e test genetici Aumento degli androgeni e dei loro precursori della via 4 e 5 (testosterone, DHEA-S, androstenedione, 17-OH-progesterone), di 11-desossicorticosterone e 11-desossicortisolo. Diminuzione di renina e potassio, perch, pur in assenza di aldosterone, il DOC ha azione mineraloattiva, quindi aumenta lescrezione di potassio, sopprime la renina e causa ipertensione. Pu essere eseguita lanalisi molecolare del gene CYP11B1, che dimostra delezioni o mutazioni puntiformi. Criteri Diagnostici Lipertensione e lipopotassiemia sono le manifestazioni cliniche pi evidenti che distinguono questa forma dal difetto di 21-idrossilasi.
Bibliografia Cathelineau G, Brerault JL, Fiet J, et al. Adrenocortical 11-beta-hydroxylation defect in adult women with postmenarcheal onset of symptoms. J Clin Endocrinol Metab 1980, 51: 287-91. Zachmann M, Tassinari D, Prader A. Clinical and biochemical variability of congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency. A study of 25 patients. J Clin Endocrinol Metab 1983, 56: 222-9. Lucky AW, Rosenfield RL, McGuire J, et al. Adrenal androgen hyperresponsiveness to adrenocorticotropin in women with acne and/or hirsutism: adrenal enzyme defects and exaggerated adrenarche. J Clin Endocrinol Metab 1986, 62: 840-8. Curnow KM, Slutsker L, Vitek J, et al. Mutations in the CYP11B1 gene causing congenital adrenal hyperplasia and hypertension cluster in exons 6, 7, and 8. Proc Natl Acad Sci USA 1993, 90: 4552-6.
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White PC, Curnow KM, Pascoe L. Disorders of steroid 11-beta-hydroxylase isozymes. Endocr Rev 1994, 15: 421-38. Krone N, Riepe FG, Gotze D, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to 11-hydroxylase deficiency: functional characterization of two novel point mutations and a three-base pair deletion in the CYP11B1 gene. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90: 3724-30. Deficit di 3--Idrossi-Steroido-Deidrogenasi Prevalenza/Incidenza Raro nella popolazione caucasica. Eziologia Difetto completo (forma classica) o parziale (non classica) dellenzima 3--idrossi-steroidodeidrogenasi di tipo II, espresso nelle gonadi e nel surrene, per delezioni, mutazioni puntiformi o inserzioni. Contesto clinico - Nella femmina modesto grado di virilizzazione alla nascita, pubarca prematuro, irsutismo, oligomenorrea. - Nel maschio ambiguit dei genitali (ipospadia, femminilizzazione, criptorchidismo alla nascita). - In entrambi i sessi disidratazione per perdita salina alla fine della prima settimana di vita neonatale (nella forma classica). Biochimica - Aumento degli androgeni e dei loro precursori della via 5. - Ridotta produzione di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni 4: la formazione periferica degli steroidi della via 4 (androgeni in particolare, come androstenedione) possibile e questo pu essere responsabile della virilizzazione della femmina, ma non sufficiente a mascolinizzare il maschio. Quadri clinici
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Figura 9.3
Esami di base, test dinamici e test genetici Esami di 1 livello: dosaggio di 17-OH-progesterone (generalmente normale o modicamente elevato), 17-OH-pregnenolone (> 300 ng/dL, con rapporto 17-PGN:17OHP >3), DHEA, DHEA-S (> 700-800 ng/dL, con rapporto DHEA/DHEA-S > 5-6). Esami di 2 livello - test con ACTH (cfr cap 11d), dopo il cui stimolo - 17-OH-pregnenolone > 1500 ng/dL (vn < 966 ng/dL) - rapporto 17-PGN/17OHP > 9.5 (vn 4.2 2) - rapporto 17-PGN/cortisolo 68 24 (vn 29 11). - analisi molecolare del gene 3--HSD BII, che dimostra delezioni, mutazioni puntiformi o inserzioni. Criteri Diagnostici La forma classica riconoscibile per la crisi di disidratazione da perdita salina, in et neonatale, anche se questo pone dei dubbi interpretativi rispetto al difetto completo di 21-idrossilasi, soprattutto nella femmina. La diagnosi differenziale nei confronti della SAG da deficit di 21-idrossilasi pi facile dopo il periodo neonatale. Tuttavia tassi di 17OHP > 5000 ng/dL in 4-5 giornata di vita indicano un deficit di 21-idrossilasi; al contrario valori elevati, che tendono a ridursi durante le prime settimane di vita depongono per un deficit di 3--idrossi-steroido-deidrogenasi. Nel maschio lambiguit dei genitali esclude il difetto di 21-idrossilasi, anche in presenza di valori plasmatici elevati di 17OHP. La forma parziale va considerata nella diagnostica differenziale del pubarca prematuro, specie in quei soggetti in cui durante un anno di osservazione la maturazione ossea procede pi velocemente della crescita staturale con perdita progressiva della prognosi della statura definitiva.
Quadri clinici
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Bibliografia Pang S, Levine LS, Stoner E, et al. Non salt-losing congenital adrenal hyperplasia due to 3 betahydroxysteroid dehydrogenase deficiency with normal glomerulosa function. J Clin Endocrinol Metab 1983, 56: 808-18. Pang S, Lerner AJ, Stoner E. Late-onset adrenal steroid 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. A cause of hirsutism in pubertal and postpubertal women. J Clin Endocrinol Metab 1985, 60: 428-39. Mason JI. The 3 beta hydroxysteroid dehydrogenase gene family of enzymes. Trend Endocrinol Metabol 1993, 6: 199-203. Simard J, Rheaume E, Sanchez R, et al. Molecular basis of congenital adrenal hyperplasia due to 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. Mol Endocrinol 1993, 7: 716-28. Lutfallah C, Wang W, Mason JI, et al. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type ii 3-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 2611-22. Codner E, Okuma C, Iniguez G, et al. Molecular study of the 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene type II in patients with hypospadias. J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 957-64. Deficit di 17-idrossilasi / 17,20 liasi Prevalenza/Incidenza Molto rara. Eziologia Difetto isolato a carico dellenzima 17-idrossilasi o dellenzima 17,20 liasi. Pi comunemente il difetto coinvolge ambedue le attivit enzimatiche, per mutazioni del gene CYPc17 che codifica per il citocromo microsomiale P450c17. Contesto clinico - Nella femmina mancato pubarca o amenorrea - Nel maschio ambiguit dei genitali con gradi diversi di pseudoermafroditismo, mancato pubarca o ritardo puberale con comparsa di ginecomastia - Ipertensione ed ipopotassiemia Biochimica - A livello surrenalico aumento dei livelli di desossicorticosterone e corticosterone, ridotta produzione di androgeni - A livello gonadico ridotta sintesi di androgeni e di estrogeni - Ipopotassiemia
Quadri clinici
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Quadri clinici
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Figura 9.4
Esami di base, test dinamici e test genetici Aumento di corticosterone, DOC, progesterone, pregnenolone, diminuzione di testosterone (non stimolabile dopo hCG), renina, DHEA, DHEA-S, 17-OH-progesterone, androstenedione. possibile eseguire lanalisi molecolare del gene CYPc17, che dimostra mutazioni puntiformi. Criteri Diagnostici In entrambi i sessi il pubarca assente o fortemente ritardato. Nel maschio frequente il riscontro di ginecomastia e ambiguit genitale.
Bibliografia Winter JSD, Couch RM, Muller J, et al. Combined 17-hydroxylase and 17,20-desmolase deficiencies: evidence for synthesis of a defective cytochrome P450c17. J Clin Endocrinol Metab 1989, 68: 309-16. Fardella CE, Hum DW, Homokij J, Miller WL. Point mutation of Arg 440 to His in cytochrome P450 c17 causes severe 17 alfa hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 160-4. Kater C A, Biglieri EG. Disorders of steroid 17 alfa hydroxylase deficiency. Endocr Metab N Amer 1994, 23: 341-57. Geller DH, Auchus RJ, Mendonca BB, Miller WL. The genetic and functional basis of isolated 17,20 lyase deficiency. Nat Genet 1997 17: 201-5. Arlt W, Walker EA, Draper N, et al. Congenital adrenal hyperplasia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: analytical study. Lancet 2004, 363: 2128-35.
Quadri clinici
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Sindrome adrenogenitale lipoidea congenita Prevalenza/Incidenza Molto rara in Europa e Nord America, nei Paesi Asiatici la sua prevalenza di circa 1:300.000 nati. Eziologia Il pi grave tra i difetti della steroidogenesi surrenalica. Il difetto a carico della proteina mitocondriale di regolazione acuta della steroidogenesi per mutazioni puntiformi del gene StAR. Quadri clinici Contesto clinico Insufficienza surrenalica severa (vomito, diarrea, disidratazione, iponatremia, ipopotassiemia). Biochimica Mancata sintesi di tutte le classi degli ormoni steroidei.
Figura 9.5
Esami di base e test genetici Sono aumentate le gonadotropine (oltre allACTH) e indosabili tutti gli steroidi. Lanalisi molecolare del gene StAR dimostra mutazioni puntiformi Criteri Diagnostici Questa condizione andrebbe considerata nei neonati con segni e sintomi gravi di insufficienza surrenalica o pseudoermafroditismo nel genotipo maschile. La diagnosi confermata dalla assenza di attivit biosintetica surrenalica e gonadica.
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Quadri clinici
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Tabella 9.1 Riassunto sulle principali caratteristiche epidemiologiche e cliniche delle sindromi adreno-genitali
deficit 21-idrossilasi con perdita sali senza perdita sali parziale 11-idrossilasi 3OH-steroido-deidrogenasi 17-idrossilasi / 17,20 liasi Iperplasia lipoidea congenita CYP11B1 3--HSD BII CYPc17 StAR 1:14.200 1:100.000 rara < 3% SAG 1:150.000 1:300.000 CYP21A2 gene frequenza 1:15.000 (95% SAG) + + + femmina maschio maschio maschio + + femmina femmina disidratazione e shock genitali ambigui ipertensione -
Tabella 9.2 Riassunto sulle principali caratteristiche biochimiche delle sindromi adreno-genitali
deficit 21-idrossilasi con perdita sali senza perdita sali parziale 11-idrossilasi 3OH-steroidodeidrogenasi con perdita sali 17-idrossilasi / 17,20 liasi Iperplasia lipoidea congenita = = = = = = = = Na K PRA 17OHP (ng/dL) > 200 (spesso > 1000) > 300 (spesso > 500) = testosterone (ng/dL) Androstenedione (ng/dL) > 70 > 200 = >700800 DHEA-S (ng/dL) DOC 17PGN (ng/dL) = = = > 300 Test ACTH
= =
Non necessario se 17OHP molto alto
17OHP > 800-1500 17OHP > 1000 17-PGN > 1500 17-PGN/17OHP > 9.5 17-PGN/cortisolo 6824 Non indicato Non indicato
Quadri clinici
Bibliografia Lin D, Sugawara T, Strauss JF 3rd, et al. Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 1995, 267: 1828-31. Sugawara T, Holt JA, Driscoll D, et al. Human steroidogenic acute regulatory protein: functional activity in COS-1 cells, tissue-specific expression, and mapping of the structural gene to 8p11.2 and a pseudogene to chromosome 13. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92: 4778-82. Bose HS, Sugawara T, Strauss III JF, Miller WL. The pathophysiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1996, 335: 1870-9. Fujieda K, Okuhara K, Abe S, et al. Molecular pathogenesis of lipoid adrenal hyperplasia and adrenal hypoplasia congenita. J Steroid Biochem Mol Biol 2003, 85: 483-9.
10. Resistenza ai glucocorticoidi

Maria Chiara Zatelli
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Quadri clinici
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Dati Clinici Prevalenza/Incidenza Rara: sono state descritte meno di 20 famiglie e qualche caso sporadico di resistenza congenita generalizzata parziale ai glucocorticoidi. Eziologia Mutazioni genetiche che determinano un ridotto numero di recettori per i glucocorticoidi (GR) o ne alterano la funzione. I glucocorticoidi, infatti, esplicano le loro azioni a livello tissutale interagendo con il proprio recettore nucleare, il GR, con lintervento regolatorio di numerose altre molecole, dette coattivatori e co-repressori. Esistono due isoforme di GR, che differiscono nella porzione carbossi-terminale della proteina: GR il recettore attivo; GR la forma inattiva, che non lega i glucocorticoidi e funziona come molecola dominante negativa, cio frena lattivit di GR. Le mutazioni identificate possono essere riscontrate in omozigosi o eterozigosi, determinando diverse anomalie e grande variabilit nella manifestazione clinica: ridotta capacit di attivare il GR; ridotta capacit di legare i glucocorticoidi; ritardo nella traslocazione nucleare del recettore; anomalie nellinterazione con co-attivatori; splicing alternativo. Inoltre, possibile che la sindrome sia causata da alterazioni della fosforilazione del GR o mutazioni di co-attivatori e co-repressori. In alcuni casi non stato ancora possibile identificare il difetto genetico alla base della sindrome. La sindrome da resistenza ai glucocorticoidi pu anche essere acquisita a causa di: neoplasie (sindrome da ACTH ectopico, sindrome di Nelson, malattie linfoproliferative); altre patologie associate (depressione maggiore, asma, artrite reumatoide, malattie infiammatorie croniche dellintestino, epatite autoimmune, AIDS); assunzione di farmaci (mifepristone, chemioterapici). Contesto clinico La resistenza generalizzata ai glucocorticoidi determina unesagerata attivazione dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene, con aumento compensatorio dei livelli di cortisolo ed ACTH, che mantengono il ritmo circadiano e la responsivit agli stress. Lipersecrezione di ACTH determina iperplasia surrenalica ed incremento nella produzione anche degli steroidi surrenalici ad
Quadri clinici
una sindrome genetica dovuta ad una ridotta azione dei glucocorticoidi a livello tissutale. Poich la resistenza completa incompatibile con la vita, i casi clinicamente osservati sono forme di resistenza solo parziale.
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attivit mineralcorticoide (cortisolo, deossicorticosterone, corticosterone) o androgena (androstenedione, DHEA, DHEA-S). Contesto clinico Nonostante gli elevati livelli plasmatici di cortisolo, non si riscontrano i segni tipici dellipercortisolismo (cfr cap 4). Inoltre, a causa delleccesso di androgeni, la massa ossea pu risultare aumentata, al contrario di quanto si riscontra nella sindrome di Cushing. Laumento dei mineralcorticoidi provoca ipertensione arteriosa, alcalosi ipocaliemica ed astenia. Laumento degli androgeni surrenalici provoca: nelle donne virilizzazione (acne, irsutismo, recessione bitemporale dei capelli, oligo-amenorrea, infertilit); nei bambini genitali ambigui e pubert precoce; negli uomini oligospermia ed infertilit. I pazienti possono essere anche asintomatici. I pazienti con resistenza ai glucocorticoidi non sviluppano gli effetti collaterali della terapia steroidea, anche ad alte dosi. Biochimica Aumento dei livelli di cortisolo sierico ed urinario. Livelli di ACTH normali o alti, con ritmo circadiano e responsivit agli stress conservati. I livelli di cortisolo restano elevati dopo test di soppressione con desametasone. Aumento dei livelli di androgeni surrenalici e di mineralcorticoidi ACTH-dipendenti. Esami di base e test dinamici Primo livello Valutazione dei livelli plasmatici basali di ACTH (cfr cap 2b) e cortisolo (cfr cap 2a). Valutazione dei livelli di cortisolo libero urinario (cfr cap 2a). Test di soppressione con desametasone (1-8 mg) (cfr cap 11b). Valutazione dei livelli degli androgeni surrenalici (DHEA, DHEA-S, androstenedione) (cfr cap 2g) e dei mineralcorticoidi ACTH-dipendenti (deossicortisone, corticosterone, praticabile solo in pochi laboratori). Secondo livello (praticabili solo in centri di riferimento) Valutazione dellincorporazione di timidina e studi di binding del desametasone in leucociti periferici o fibroblasti in coltura Analisi genetica delle mutazioni del GR
Quadri clinici
F Entrano in diagnosi differenziale forme lievi di sindrome di Cushing (cfr cap 4); pseudo-
Cushing (ansia generalizzata, depressione, alcolismo); condizioni associate ad elevati livelli di CBG; ipertensione arteriosa da eccesso di mineralcorticoidi (cfr cap 5 e 6); irsutismo idiopatico; sindrome dellovaio policistico; iperplasia surrenalica congenita (cfr cap 9).
Esami strumentali TC surreni Valutazione della densit minerale ossea
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Quadri clinici
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Bibliografia Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1563-72. Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Familial/sporadic glucocorticoid resistance: clinical phenotype and molecular mechanisms. Ann New York Acad Sci 2004, 1024: 168-81. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, et al. Functional characterization of the natural human glucocorticoid receptor (hGR) mutants hGRalphaR477H and hGRalphaG679S associated with generalized glucocorticoid resistance. J Clin Endocrinol Metabolism 2006, 91: 1535-43. Russcher H, Smit P, van Rossum EF, et al. Strategies for the characterization of disorders in cortisol sensitivity. J Clin Endocrinol Metabolism 2006, 91: 694-701. van Rossum EF, Lamberts SW. Glucocorticoid resistance syndrome: A diagnostic and therapeutic approach. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006, 20: 611-26. Karl M, Lamberts SW, Koper JW, et al. Cushings disease preceded by generalized glucocorticoid resistance: clinical consequences of a novel, dominant-negative glucocorticoid receptor mutation. Proc Assoc Am Physicians 1996, 108: 296-307.
Quadri clinici
Criteri Diagnostici Valutazione del contesto clinico e della storia familiare Elevati livelli di cortisolo con ACTH normale o alto Elevati livelli di cortisolo libero urinario Assenza di segni e sintomi di ipercortisolismo Mancata soppressione al test con desametasone Elevati livelli di DHEA, DHEA-S, androstenedione Elevati livelli di deossicortisone, corticosterone Ghiandole surrenaliche normali o iperplastiche allindagine TC
Sezione III: Procedure per la diagnostica
11. Test dinamici
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Procedure per la diagnostica
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11.a. Ritmo nictemerale cortisolo
Scopo e meccanismo dazione
Il cortisolo secreto secondo un ritmo circadiano, caratterizzato da livelli elevati al mattino, che scendono nelle ore successive per raggiungere il nadir nella tarda serata. Il ritmo circadiano assai appiattito nella sindrome di Cushing (cfr cap 4); pertanto la maggior differenza tra i livelli di cortisolo osservati nei pazienti e nei controlli si ha proprio nelle ore serali, e non al mattino quando possibile unampia sovrapposizione. La valutazione del ritmo circadiano possibile mediante leffetuazione di prelievo ematico oppure raccolta di saliva. Diagnosi dipercortisolismo Nessuna Nessuna Nellet avanzata aumento dei livelli serali del cortisolo. Il trattamento estrogenico e la gravidanza, aumentando la CBG, aumentano i valori di cortisolemia (cfr cap 2a). Stress acuti possono incrementare i livelli di cortisolemia. Routine di vita insolite (ad es., lavoratori notturni) influenzano il ritmo circadiano del cortisolo. Il fumo altera la secrezione di cortisolo nella saliva, che non invece influenzato dagli estrogeni, poich il cortisolo salivare riflette la quota libera dellormone. Per il prelievo ematico notturno (determinazione del cortisolo serico notturno), il paziente dovrebbe essere ospedalizzato da alcuni giorni, per evitare un incremento spurio per lo stress dovuto allospedalizzazione. Il paziente dovrebbe essere stato incannulato per facilitare il prelievo. La raccolta della saliva (determinazione del cortisolo salivare notturno) effettuata dallo stesso paziente a domicilio. Il paziente non deve aver consumato cibi, fumato o essersi lavato i denti nelle ore precedenti. Effettuare il prelievo tra le ore 23.00 e 24.00, cercando di arrecare il minimo disturbo al paziente. Effettuare la raccolta di saliva tra le ore 23.00 e 24.00. Cfr cap 16k Nessuno Per il cortisolo serico notturno, la maggior parte degli autori considera un cut-off > 7-8 g/dL, quando il prelievo venga effettuato in condizioni usuali di degenza ospedaliera. I limiti di normalit per il cortisolo salivare notturno sono estremamente dipendenti dalla metodica impiegata e vanno pertanto stabiliti in ogni centro.
Indicazioni Controindicazioni Precauzioni
Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc.
Condizioni preliminari
Esecuzione Scheda infermieristica Possibili effetti collaterali
Interpretazione
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Attendibilit e ripetibilit dei risultati
Il cortisolo serico notturno attendibile e ripetibile ma gravato da alti costi, poich richiede lospedalizzazione. Viene solitamente impiegato come test di secondo livello nella diagnosi dipercortisolismo. Il cortisolo salivare notturno abbastanza attendibile, anche se vi possono essere dei problemi con i sistemi per la raccolta della saliva, e facilmente ripetibile. Proprio questa caratteristica lo rende particolarmente adatto allo screening dipercortisolismo. Il cortisolo serico notturno un test affidabile, ma che presenta limportante limite di richiedere lospedalizzazione del paziente. I rapporti costo-beneficio e costo-efficacia sono particolarmente favorevoli per il cortisolo salivare notturno, che si sta sempre pi affermando come test di screening dellipercortisolismo.
Giudizio complessivo costo-beneficio e costo-efficacia
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11.b. Inibizione con Desametasone
Test con desametasone (dmx) a bassa dose (1 mg) overnight (test di Nugent)
Scopo e meccanismo dazione Indicazioni Controindicazioni Precauzioni Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc. Procedure abbinabili Esecuzione Possibili effetti collaterali Scheda infermieristica Parametri da monitorare durante il test Manovre da eseguire dopo la fine del test Test di screening di ipercortisolismo. Nei soggetti normali DMX determina la riduzione della cortisolemia, mediante la soppressione dellasse ipotalamo-ipofiso-surrene. DMX non ha cross-reazione nei dosaggi del cortisolo plasmatico e urinario. Test di screening di ipercortisolismo (cfr cap 4) Nessuna Nessuna Il trattamento estrogenico e la gravidanza, aumentando la CBG, aumentano i valori di cortisolemia (cfr cap 2a). I valori di cut-off solitamente impiegati non sono utilizzabili. Pu essere eseguito subito dopo la raccolta delle urine per CLU e nel paziente ospedalizzato DMX pu essere somministrato subito dopo il prelievo per cortisolemia h 24. Somministrazione fra le ore 23 e 24 di 2 cps da 0.5 mg di DMX. Nessuno Cfr cap 16 f Nessuno
Nessuna Cut-off (valore al di sotto del quale si sopprime la cortisolemia nel soggetto normale): variabile fra 1.8 e 5 g/dL. La scelta del cut-off influenza il risultato. Cut-off pi elevato (5 g/dL): alta specificit del test (i falsi positivi sono pochi, cio il paziente che non mostra soppressione del cortisolo ha elevata probabilit di avere la malattia), ma bassa sensibilit (i falsi positivi sono tanti, cio un congruo numero di pazienti con la malattia si sopprime sotto quel cut-off). Al contrario, cut-off ridotto (per esempio 1.8 g/dL): aumenta la sensibilit (fino al 100%) (con diminuzione dei falsi negativi, cio di coloro che si sopprimono sotto quel valore avendo la malattia), ma si riduce la specificit (fino al 41%) (con aumento dei falsi positivi, cio i normali che non si sopprimono). Siccome il valore principale di questo test di essere il primo screening per lipercortisolismo, ladozione del cut-off pi basso (1.8 g/dL) un prezzo accettabile da pagare per lalta sensibilit, anche se ci aumenta la frequenza dei falsi positivi.
Valutazione dei risultati
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Interpretazione
La positivit di questo test (mancata soppressione) rafforza il sospetto clinico di ipercortisolismo e richiede lesecuzione di altri test diagnostici. Lassorbimento del farmaco pu essere variabile. Falsi positivi del test (mancata soppressione): durante trattamento con fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina (per aumento della clearance del farmaco, che determina diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di DMX); durante trattamento estrogenico orale (e non transdermico) nel 50% dei casi (per aumento di CBG) casi di pseudo-Cushing. I farmaci implicati andrebbero sospesi per almeno 6 settimane. Al contrario, la clearance del farmaco ridotta dallinsufficienza epatica o renale. Comunque, il metabolismo del farmaco pu mostrare una grande variabilit individuale anche in assenza di farmaci. un test di semplice esecuzione, poco costoso, che pu essere eseguito ambulatorialmente.
Test con desametasone (dmx) a bassa dose (test di Liddle, 2 mg x 2 giorni)

Test confermatorio di ipercortisolismo (cfr cap 4). La somministrazione di DMX determina la riduzione della cortisolemia nei soggetti normali, mediante la soppressione dellasse ipotalamo-ipofiso-surrenalico. DMX non ha cross-reazione nei dosaggi del cortisolo plasmatico e urinario. Test di secondo livello nello screening di ipercortisolismo. Nessuna Controllo della glicemia nel paziente diabetico Il trattamento estrogenico e la gravidanza, aumentando la CBG, aumentano i valori di cortisolemia. I valori di cut-off solitamente impiegati non sono utilizzabili. Test con CRH (cfr cap 11c) a seguire (test desametasone-CRH) Somministrazione di 1 cp di DMX da 0.5 mg ogni 6 ore per 48 ore. Procedura classica: primo giorno: ore 6, 12, 18, 24; secondo giorno: ore 6, 12, 18, 24; terzo giorno: prelievo ore 6. Procedura alternativa (utilizzata per test CRH-desametasone): primo giorno: ore 12, 18, 24; secondo giorno: ore 6, 12, 18, 24; terzo giorno: ore 6. Prelievo: ore 8. Cfr cap 16f Raro incremento della glicemia
Indicazioni Controindicazioni Precauzioni Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc. Procedure abbinabili
Esecuzione
Scheda infermieristica Possibili effetti collaterali
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La scelta del cut-off influenza il risultato. Cut-off pi elevato (5 g/dL): alta specificit del test (i falsi positivi sono pochi, cio il paziente che non mostra soppressione del cortisolo ha elevata probabilit di avere la malattia), ma bassa sensibilit (i falsi positivi sono tanti, cio un congruo numero di pazienti con la malattia si sopprime sotto quel cut-off). Al contrario, cut-off ridotto (1,8 g/dL): aumenta la sensibilit (con diminuzione dei falsi negativi, cio di coloro che si sopprimono sotto quel valore avendo la malattia), ma si riduce la specificit (con aumento dei falsi positivi, cio i normali che non si sopprimono). Test positivo (mancata soppressione): diagnostico di ipercortisolismo quando utilizzato come test di conferma in seguito alla positivit di altri test di screening. Alcuni autori lo utlizzano come test di screening al posto del test di Nugent perch lo considerano pi affidabile ( per di difficile effettuazione nel paziente ambulatoriale). Cut-off: cortisolemia > 1.8 g/dL identifica correttamente il 98% dei pazienti ipercortisolemici. Aumento della sensibilit analizzando i livelli di cortisolemia dopo somministrazione di CRH alla fine del test (test CRH-desametasone). Lassorbimento del farmaco pu essere variabile. Falsi positivi del test (mancata soppressione): durante trattamento con fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina (per aumento della clearance del farmaco che determina diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di DMX); durante trattamento estrogenico orale (e non transdermico) nel 50% dei casi (per aumento di CBG); casi di pseudo-Cushing. I farmaci implicati andrebbero sospesi per almeno 6 settimane. Al contrario, la clearance del farmaco ridotta dallinsufficienza epatica o renale. Comunque, il metabolismo del farmaco pu mostrare una grande variabilit individuale anche in assenza di farmaci. un test poco costoso, che pu essere eseguito ambulatorialmente. Ha maggiore specificit rispetto al test di Nugent, ma pi indaginoso.
Interpretazione
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11.c. Test con corticotropin-releasing hormone (CRH)
Diagnosi differenziale tra le forme di ipercortisolismo ACTH-dipendente (cfr cap 4). Il test si basa sulla maggiore presenza di recettori per il CRH sulle cellule ipofisarie ACTH-secernenti rispetto a quelle tumorali neuroendocrine ectopiche ACTH-secernenti e prevede una risposta maggiore nei pazienti con adenoma ipofisario. Diagnosi differenziale tra malattia di Cushing (adenoma ipofisario ACTHsecernente) e forme ectopiche (ipercortisolismo da secrezione ectopica di ACTH). Conferma della condizione di ACTH-dipendenza quando i livelli di ACTH basali non permettono una chiara differenziazione tra varianti ACTHdipendenti e ACTH-indipendenti di ipercortisolismo. Nessuna Nessuna Il test pu essere eseguito in qualsiasi momento della giornata Pu essere usato in combinazione con desametasone o desmopressina Dopo due prelievi basali, ad intervalli di 15 minuti, iniezione endovenosa di CRH ovino (o umano) seguita da prelievi ogni 15 minuti fino a 60, quindi ogni 30 minuti fino a 120 (vedi sotto). Cfr cap 16e Flush transitorio al volto. Non richiede linterruzione dellesame. Valutazione qualitativa (aumento percentuale) e non quantitativa (valori assoluti). Risposta normale: Cortisolo (cfr cap 2a): aumento del 20-600% rispetto al basale; ACTH (cfr cap 2b): aumento del 35-900% rispetto al basale. Laumento di cortisolo e di ACTH dipende dal tipo di CRH impiegato (ovino o umano). Il CRH ovino possiede durata dazione pi prolungata ed stimolo pi potente. Picco di ACTH > 20 pg/mL conferma lACTH-dipendenza Ampia variabilit della risposta tra i diversi soggetti e nello stesso soggetto.
Indicazioni
Controindicazioni Precauzioni Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc. Procedure abbinabili Esecuzione Scheda infermieristica Possibili effetti collaterali
Interpretazione Attendibilit e ripetibilit dei risultati
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Il test non distingue il soggetto normale dal paziente con ipercortisolismo. molto efficace per risolvere il quesito diagnostico della dipendenza o meno dallACTH. Mancanza di utilit per la diagnosi di remissione di malattia. Il test molto costoso per lelevato costo del farmaco ed il numero dei dosaggi. Il CRH ovino, pi efficace, non approvato per uso clinico.
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11.d. ACTH test
A dose classica (250 g)

Valutazione della risposta e della riserva secretoria surrenalica. LACTH stimola il corticosurrene a secernere cortisolo ed i metaboliti intermedi della biosintesi steroidogenetica. Dosi farmacologiche di ACTH possono svelare una ridotta riserva funzionale o la presenza di blocchi nelle vie di sintesi steroidee con incremento degli steroidi a monte della tappa enzimatica coinvolta. Diagnosi di iposurrenalismo primitivo (cfr cap 3) in presenza di valutazioni basali nei limiti della norma, ma in un contesto clinico ad alta probabilit di malattia. Diagnosi di iposurrenalismo primitivo in fase subclinica di malattia (forma autoimmune, stadio 2). Valutazione della risposta del 17OHP e di altri steroidi precursori per confermare la presenza di un difetto enzimatico (cfr cap 9) qualora i livelli basali non siano diagnostici. Nessuna. Nessuna. Il test pu essere eseguito in qualunque momento della giornata. Iposurrenalismo: 1) In fase clinica di malattia, il test con la dose classica non indicato se le valutazioni basali risultano patologiche; necessario per la conferma diagnostica in presenza di valutazioni basali nei limiti di norma in pazienti ad alto rischio. 2) In fase subclinica di malattia alcuni Autori hanno consigliato limpiego di dosi pi basse, tra cui 1 g, per aumentare la sensibilit diagnostica in pazienti con una funzione basale ancora nei limiti di norma, ma con una ridotta capacit secretoria massimale. Sindromi adreno-genitali: indicato il test con la dose classica quando i dosaggi basali non risultano diagnostici (spesso nelle forme parziali). Dopo il prelievo basale, iniezione in bolo ev della soluzione contenente ACTH, seguita da prelievi a 30 e 60 minuti (vedi sotto) Cfr cap 16a Molto raramente reazioni allergiche
Indicazioni
Controindicazioni Precauzioni Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc.
Esecuzione Scheda infermieristica Possibili effetti collaterali
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Manovre da eseguire dopo la fine del test
Nel paziente in fase clinica iniziare la terapia steroidea alla fine del test in attesa del risultato. Nel paziente in fase subclinica, i risultati del test vanno sempre interpretati insieme al contesto clinico, alle valutazioni basali (biochimiche, ormonali ed auto-anticorpali), e la terapia steroidea va iniziata dopo aver visionato il risultato del test. In caso di risposte al test border-line in pazienti a basso rischio consigliabile un follow-up periodico (clinico e biochimico), prima di iniziare la terapia steroidea, o una copertura steroidea solo in caso di stress. Nel soggetto normale: Cortisolo: picco > 500-600 nmol/L (18-22 g/dL) 17OHPG: picco 100-200 ng/dL Iposurrenalismo (cfr cap 3): valori basali di cortisolemia ore 8 < 3 g/dL e valori di ACTH > 100 pg/ mL (e/o valori di PRA > 3.0 ng/dL/h e valori di aldosterone < 5 ng/dL) sono indicativi di iposurrenalismo e non richiedono lesecuzione del test; valori basali di cortisolemia compresi tra 3 e 19 g/dL in pazienti ad alto rischio (positivit di anticorpi anti-21-idrossilasi, contesto clinico) non consentono di escludere una condizione di ipocortisolismo primitivo e costituiscono lindicazione allesecuzione del test. Picco di cortisolemia inferiore ai valori minimi va ritenuto indicativo di iposurrenalismo (completo o parziale) e trova indicazione al trattamento sostitutivo steroideo anche in relazione al contesto clinico (presenza di altri deficit ipofisari, quadro clinico). Un picco di cortisolo < 500-600 nmol/L (18-22 g/dL) va ritenuto indicativo di iposurrenalismo primitivo soltanto nellambito di un adeguato contesto clinico. stato suggerito limpiego di cut-off di picco di cortisolo pi bassi (< 415 nmol/L, 15 g/dL) per aumentare la sensibilit del test. Iposurrenalismo: cortisolo: picco < 500-600 nmol/L (18-22 g/dL) Sindromi adrenogenitali da difetto parziale di 21-idrossilasi e di 11-idrossilasi (cfr cap 9): 170HP > 1000-1500 ng/dL Nel paziente in fase clinica, attendibilit e ripetibilit del test sono buone, ma non superiori alle valutazioni basali. Nel paziente in fase subclinica, attendibilit e ripetibilit del test alla dose classica sono differenti a seconda dei vari Autori; alcuni Autori considerano che il test a bassa dose (cfr oltre) abbia migliore attendibilit. un test semplice, privo di controindicazioni, dotato di buona sensibilit e specificit se viene impiegato il cut-off di cortisolo pi basso; la bassa dose pare possedere, secondo alcuni Autori, una migliore sensibilit diagnostica rispetto alla dose classica nel diagnosticare pazienti in fase subclinica di malattia.
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Interpretazione
A bassa dose (1 g)
Indicazioni, controindicazioni, cut-off e interpretazioni sono le stesse che per il test a dose classica, ma alcuni Autori ritengono che abbia una maggiore sensibilit nella diagnosi di iposurrenalismo nei pazienti con forme mild o in fase subclinica Scheda infermieristica Cfr cap 16a
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Bibliografia Arvat E, Di Vito L, Lanfranco F, et al. Stimulatory effect of adrenocorticotropin on cortisol, aldosterone, and dehydroepiandrosterone secretion in normal humans: dose-response study. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 3141-6. Dorin RI, Qualis CR, Crapo LM. Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann Intern Med 2003, 139: 194-204. Grinspoon SK, Biller BM. Clinical review 62: Laboratory assessment of adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994, 79: 923-31. Laureti S, Arvat E, Candeloro P, et al. Low dose (1 g) ACTH test in the evaluation of adrenal dysfunction in pre-clinical Addisons disease. Clin Endocrinol 2000, 53: 107-15. Oelkers W. Dose-response aspects in the clinical assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, and the low-dose adrenocorticotropin test. Eur J Endocrinol 1996, 135: 27-33.
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11.e. Rapporto Renina/Aldosterone (ARR)
Indicazioni
Screening delliperaldosteronismo primitivo. Consigliabile nei pazienti affetti da: ipertensione ed ipopotassiemia (non solo spontanea ma anche provocata da diuretici) ipertensione di grado II-III ipertensione resistente ipertensione ed incidentaloma surrenalico ipertensione insorta in et giovanile e con anamnesi familiare di ipertensione insorta in et giovanile e/o di eventi cerebrovascolari in et < 50 anni. Lipopotassiemia non una condizione necessaria per effettuare lo screening. Nessuna Gli anti-aldosteronici sono gli unici farmaci che devono essere assolutamente sospesi (per almeno 4-6 settimane) perch determinano falsi negativi. Consigliabile anche sospendere diuretici e -bloccanti (falsi positivi). Se necessario mantenere una terapia antiipertensiva, utilizzare -bloccanti periferici o calcio-antagonisti (preferibile il verapamil a lento rilascio). In caso di impossibilit ad interrompere un trattamento antiipertensivo, i risultati dellARR possono essere interpretati conoscendo gli effetti delle diverse classi di farmaci: per esempio, il riscontro di una PRA soppressa con ARR elevato in corso di terapia con ACE-inibitori rende ancor pi verosimile lesistenza di un iperaldosteronismo. Correggere preventivamente eventuale ipopotassiemia Le popolazioni afro-americane hanno ridotti livelli di PRA e aldosterone, perci dovrebbero essere utilizzati cut-off specifici
Controindicazioni
Precauzioni
Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc.
La valutazione dellARR si basa sullaspetto fisiopatologico peculiare delliperaldosteronismo primario (cfr cap 5), caratterizzato dallipersecrezione autonoma di aldosterone con conseguente soppressione cronica della renina e dellattivit retinica (PRA). Tale assetto bioumorale viene particolarmente evidenziato dalla contemporanea determinazione dei due ormoni e dal calcolo del loro rapporto. Il razionale del test quello di amplificare il comportamento divergente dei due ormoni: nei pazienti con iperaldosteronismo primitivo laldosterone plasmatico (il numeratore del rapporto) aumentato e questo, attraverso un feed-back negativo, sopprime la produzione di renina (il denominatore del rapporto). La valutazione dei singoli parametri pu in effetti risultare inadeguata, in quanto la renina/PRA (cfr cap 2c) pu essere soppressa in varie altre condizioni ipertensive, cos come possono essere invece variabili i livelli di aldosterone ( cfr cap 2d): per esempio, nellipertensione nefrovascolare (cfr cap 6.1) sia PRA che aldosterone sono elevati, mentre sono entrambi ridotti nelle ipertensioni da eccesso di mineralcorticoidi diversi dallaldosterone (cfr cap 6.2) o in corso di assunzione di sostanze ad azione simil-mineralcorticoide. Inoltre, lARR permette di evidenziare modeste elevazioni dellaldosterone, ancora nei limiti di norma ma inappropriatamente elevate per i ridotti livelli di renina.
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Esecuzione
1. Paziente a dieta normosodica 2. Digiuno notturno 3. Prelievo la mattina in ortostatismo, sebbene non vi sia accordo completo sulla postura e sulla durata dellortostatismo. Cfr cap 16j No Liperaldosteronismo primitivo confermato dal riscontro di PRA < 1 ng/ mL/h in concomitanza con valori di aldosterone francamente elevati (> 15 ng/ dL) o nellambito alto dellintervallo di normalit. Non esiste unanimit circa il cut-off di ARR, in quanto ladozione di diversi livelli di cut-off pu modificare sensibilit e specificit del test di screening. In generale, misurando laldosterone in ng/dL e la PRA in ng/mL/h, i valori di cut-off che meglio coniugano sensibilit e specificit si situano tra 30 e 40. Con cutoff pari a 40 la sensibilit ed il valore predittivo negativo sono superiori al 90%, la specificit di circa l85% ed il valore predittivo positivo dell80%. Poich lARR ha una grande variabilit, sia per problemi analitici che pre-analitici, consigliabile ripetere il dosaggio almeno due volte. Non vi sono al momento studi sufficienti a definire un cut-off dellARR utilizzando la misura diretta della renina attiva invece della PRA, data soprattutto la maggior ampiezza dellintervallo di normalit della renina attiva. Non quindi consigliato limpiego di tale parametro, anche se indicazioni di massima si possono ottenere considerando che sembra esistere una buona correlazione tra valori di renina attiva e di PRA (1 ng/mL/h di PRA corrisponde a 8.4 mU/L di renina attiva). In ogni caso, laddove non sia disponibile il dosaggio della PRA ma solo quello diretto della renina attiva, nellevenienza di riscontro di valori di renina attiva vicini ai limiti inferiori di norma a due successive determinazioni ed in concomitanza con concentrazioni di aldosterone > 15 ng/dl, sembra ragionevole sospettare lesistenza di iperaldosteronismo primitivo. un test dotato di elevati rapporti costo-beneficio e costo-efficacia, e rappresenta lindagine di screening pi affidabile.
Interpretazione
Bibliografia Giacchetti G, Mulatero P, Mantero F, Veglio F, Boscaro M, Fallo F. Primary aldosteronism, a major form of low renin hypertension: from screening to diagnosis. Trends Endocrinol Metab 2008, 19: 104-8. Giacchetti G, Ronconi V, Lucarelli G, Boscaro M, Mantero F. Analysis of screenig and confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism: need for a standardized protocol. J Hypertens 2006, 24: 737-45. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol 2007, 66: 60718.
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11.f. Test con carico orale di Sodio
Lespansione del volume circolante indotta dal supplemento protratto di sodio con la dieta riduce lattivit dello stimolo del sistema renina-angiotensina sulla sintesi e secrezione di aldosterone, con riduzione dei livelli circolanti e dellescrezione urinaria dellormone. Una mancata inibizione dellaldosteronuria indicativa di unipersecrezione primaria di aldosterone. Conferma della diagnosi di iperaldosteronismo primario (cfr cap 5). Si effettua nei pazienti con esami di primo livello suggestivi di iperaldosteronismo primario (rapporto Aldosterone (ng/dL)/Attivit Reninica Plasmatica (ng/mL/h) > 30-50). Ipertensione maligna; scompenso cardiaco; insufficienza renale (creatininemia > 1.5 mg/dL o creatinina clearance < 30 mL/min). opportuno che i valori pressori durante il test non siano superiori a 160/100 mmHg. Non di rilievo 1. Sospensione dei farmaci interferenti sulla secrezione di aldosterone (diuretici, -bloccanti, ACE-inibitori, sartani, antagonisti recettoriali dellaldosterone) (cfr cap 2d); 2. correzione delleventuale ipopotassiemia; 3. compenso pressorio (usando -bloccanti e calcio-antagonisti). 1. Supplementare la dieta del paziente con 300 mmoL/die di sodio (circa 6 g di cloruro di sodio tre volte al giorno) 2. Nel terzo giorno di supplementazione sodica raccogliere le urine per 24 ore per il dosaggio dellaldosteronuria e della sodiuria. Cfr cap 16c Ipopotassiemia: consigliabile monitorare i livelli di potassio ematico Un valore di aldosteronuria in terza giornata del test > 10-15 g/24h (in presenza di una sodiuria di almeno 200 mmoL/24h) indicativo di iperaldosteronismo primario. Pochi dati in letteratura circa la sensibilit e specificit del test al carico orale di sodio, che si ritengono comunque simili a quelli del test al carico salino endovenoso (cfr cap 11g). considerato un buon test di conferma nella diagnosi biochimica di iperaldosteronismo primario; si ritiene tuttavia che il dosaggio dellaldosterone urinario impiegato in questo test sia meno attendibile di quello dellaldosterone plasmatico impiegato in altri test diagnostici. Il dosaggio dellaldosterone urinario tecnicamente difficile e non alla portata di tutti i laboratori.
Indicazioni
Esecuzione
Scheda infermieristica Possibili effetti collaterali Interpretazione
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Bibliografia Kaplan NM. Analysis of screening and confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism. J Hypertens 2006, 24: 1899-900. Rossi GP, Seccia TM, Pessina AC. Clinical use of laboratory tests for the identification of secondary forms of arterial hypertension. Crit Rev Clin Lab Sci 2007, 44: 1-85.
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11.g. Test con infusione salina
La rapida espansione del volume circolante riduce lattivit dello stimolo del sistema renina-angiotensina sulla sintesi e secrezione di aldosterone, che rapidamente riduce i suoi livelli circolanti. Una mancata riduzione dellaldosteronemia indicativa di ipersecrezione primaria di aldosterone. Conferma della diagnosi di iperaldosteronismo primario (cfr cap 5). Si effettua nei pazienti con esami di primo livello suggestivi di iperaldosteronismo primario (rapporto Aldosterone (ng/dL)/Attivit Reninica Plasmatica (ng/mL/h) > 30-50). Ipertensione maligna; scompenso cardiaco; insufficienza renale (creatininemia > 1.5 mg/dL o creatinina clearance < 30 mL/min).
Indicazioni
Non di rilievo 1. Sospensione dei farmaci interferenti sulla secrezione di aldosterone (diuretici, -bloccanti, ACE-inibitori, sartani, antagonisti recettoriali dellaldosterone) (cfr cap 2d); 2. correzione delleventuale ipopotassiemia; 3. compenso pressorio (usando -bloccanti e calcio-antagonisti); 4. apporto sodico dietetico libero. 1. Infondere 2 litri di soluzione salina isotonica (0.9%) in 4 ore (velocit di infusione: 500 mL/h); 2. al termine dellinfusione, effettuare un prelievo per il dosaggio dellaldosteronemia. Cfr cap 16h Non di rilievo Un valore di aldosteronemia al termine del test > 5-10 ng/dL indicativo di iperaldosteronismo primario. Sensibilit e specificit di circa il 75%. Laccuratezza diagnostica maggiore nel riconoscere ladenoma. Vi sono dati contrastanti circa leffetto della variazione individuale nellapporto salino sui risultati del test. considerato il test di conferma dotato del miglior rapporto costo-efficacia nella diagnosi biochimica di iperaldosteronismo primario. Comunque, laccuratezza diagnostica solo moderata, anche utilizzando i cut-off ottimali in centri di ricerca, per la sovrapposizione dei risultati tra pazienti che hanno o meno la malattia. Il test pi efficace nellescludere, piuttosto che confermare, liperaldosteronismo.
Esecuzione
Scheda infermieristica Possibili effetti collaterali Interpretazione
opportuno che i valori pressori durante il test non siano superiori a 160/100 mmHg.
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Bibliografia Kaplan NM. Analysis of screening and confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism. J Hypertens 2006, 24: 1899-900. Rossi GP, Seccia TM, Pessina AC. Clinical use of laboratory tests for the identification of secondary forms of arterial hypertension. Crit Rev Clin Lab Sci 2007, 44: 1-85. Rossi GP, et al. Prospective evaluation of the saline infusion test for excluding primary aldosteronism due to aldosterone-producing adenoma. J Hypertens 2007, 25: 143342.
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11.h. Test con captopril
Il captopril inibisce lazione dellACE e quindi la conversione enzimatica di angiotensina I in angiotensina II. Se somministrato a pazienti con normale sistema renina-angiotensina, il captopril determina una riduzione della produzione di angiotensina II e di aldosterone ed un incremento del rilascio di renina (per il venir meno del feed-back negativo). stato suggerito che il captopril abbia un effetto minimo o nullo sulla secrezione di aldosterone e/o di renina nei pazienti con produzione autonoma di aldosterone e possa, quindi, essere utilizzato per differenziare liperaldosteronismo primitivo dallipertensione essenziale. Pazienti affetti da ipertensione ed ipopotassiemia, previa esclusione di iperaldosteronismo secondario (ipertensione nefrovascolare, cfr cap 6) e di ipopotassiemia indotta da altre cause. Ipersensibilit al farmaco, gravidanza, ipotensione, disidratazione, stenosi bilaterale dellarteria renale. Anziani, pazienti con modesto aumento dei valori pressori (eventualmente utilizzare 25 mg anzich 50) Le popolazioni afro-americane hanno ridotti livelli di PRA e aldosterone, perci dovrebbero essere utilizzati cut-off specifici Sospensione da almeno 4-6 settimane dei diuretici o antagonisti del recettore per i mineralocorticoidi. Riduzione progressiva di -bloccanti, ACE-inibitori o sartani, e clonidina, fino alla sospensione alcune settimane prima del test. Possono essere mantenuti -bloccanti (doxazosina) e/o calcio-antagonisti (verapamil in formulazione a lenta cessione), al fine di controllare le ipertensioni severe, ma non vengono somministrati la mattina dellesecuzione del test. Il regime dietetico prevede un apporto di sodio di 120-130 mmoL/die e 7080 mmoL/die di potassio. 1. Un primo campione ematico viene prelevato alle ore 08.00 per la determinazione di PRA, aldosterone, potassiemia. 2. Immediatamente dopo vengono somministrati 50 mg di captopril. 3. Un secondo prelievo per il dosaggio di tali analiti viene eseguito dopo 2 ore dalla somministrazione del farmaco. Viene quindi calcolato lARR pre e post captopril. 4. La pressione arteriosa viene rilevata prima della somministrazione ed ai tempi + 60 e + 120. Cfr cap 16b Ipotensione
Esecuzione
Indicazioni
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Interpretazione
Un valore di ARR (cfr cap 11e) 30 stato proposto quale cut-off per la diagnosi di iperaldosteronismo primitivo. Un cut-off di aldosteronemia post-captopril di 14-16 ng/dL avrebbe la migliore accuratezza diagnostica nellidentificare liperaldosteronismo, e in particolare ladenoma. Quando utilizzato come test di conferma, la sua efficacia diagnostica paragonabile rispetto al test con infusione salina (cfr cap 11g), sebbene questultimo appaia leggermente superiore in alcuni studi. Vi sono dati contrastanti circa leffetto sul risultato del test della variazione individuale nellapporto salino, come accade in pazienti in cui tale apporto non sia opportunamente standardizzato. Il test presenta vantaggi in termini di costi e tempi, in quanto un test positivo non richiede ulteriori test di conferma (come il carico salino). Il test ben tollerato ed applicabile in situazioni che controindicano lesecuzione del carico salino (come lipertensione severa o linsufficienza cardiaca ). Il cut-off ottimale ancora oggetto di discussione e vi maggiore esperienza con linfusione salina (cfr cap 11g); pertanto questultimo viene solitamente preferito come test di conferma al captopril, che viene raccomandato solo in pazienti nei quali il carico salino o la somministrazione di fludrocortisone (cfr cap 11i) siano controindicati. Comunque, laccuratezza diagnostica solo moderata, anche utilizzando i cutoff ottimali in centri di ricerca, per la sovrapposizione dei risultati tra pazienti che hanno o meno la malattia. Il test pi efficace nellescludere, piuttosto che confermare, liperaldosteronismo.
Bibliografia Giacchetti G, Mulatero P, Mantero F, Veglio F, Boscaro M, Fallo F. Primary aldosteronism, a major form of low renin hypertension: from screening to diagnosis. Trends Endocrinol Metab 2008, 19: 104-8. Giacchetti G, Ronconi V, Lucarelli G, Boscaro M, Mantero F. Analysis of screenig and confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism: need for a standardized protocol. J Hypertens 2006, 24: 737-45. Agharazii Douville P, Grose JH, Lebel M. Captopril suppression versurs salt loading in confirming primary aldosteronism. Hypertension 2001, 37: 1440-3. Rossi GP, et al. Comparison of the captopril and the saline infusion test for excluding aldosteroneproducing adenoma. Hypertension 2007, 50: 424-31.
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11.i. Test con fludrocortisone
La somministrazione di un mineralcorticoide esogeno (fludrocortisone) inibisce lattivit di stimolo del sistema renina-angiotensina endogeno sulla sintesi e secrezione di aldosterone, con una riduzione dei livelli circolanti dellormone. Una mancata inibizione dellaldosteronemia indicativa di unipersecrezione primaria di aldosterone. Conferma della diagnosi di iperaldosteronismo primario (cfr cap 5). Si effettua nei pazienti con esami di primo livello suggestivi di iperaldosteronismo primario (rapporto Aldosterone (ng/dL)/Attivit Reninica Plasmatica (ng/mL/h) > 30-50). Ipertensione maligna; scompenso cardiaco; ipopotassiemia; insufficienza renale (creatininemia > 1.5 mg/dL o creatinina clearance < 30 mL/min).
Indicazioni
Non di rilievo. 1. Sospensione dei farmaci interferenti sulla secrezione di aldosterone (diuretici, -bloccanti, ACE-inibitori, sartani, antagonisti recettoriali dellaldosterone) (cfr cap 2d); 2. correzione delleventuale ipopotassiemia; 3. compenso pressorio (usando -bloccanti e calcio-antagonisti). 1. Somministrare 0.1 mg di fludrocortisone acetato ogni 6 ore per 3-4 giorni. 2. Supplementare la dieta del paziente con 30 mmoL/8h di sodio (circa 600 mg di cloruro di sodio tre volte al giorno) e con potassio secondo necessit. 3. Effettuare un prelievo per il dosaggio dellaldosteronemia e dellattivit reninica plasmatica 2 ore dopo lultima somministrazione di fludrocortisone. Cfr cap 16g Ipopotassiemia, rialzo dei valori pressori. Un valore di aldosteronemia al termine del test > 5-6 ng/dL indicativo di iperaldosteronismo primario se, al termine del test, la PRA risulta < 1 ng/mL/h, i livelli di cortisolo alle h 10.00 sono minori di quelli registrati alle h 08.00 e il potassio nei limiti. storicamente considerato il gold standard tra i test di conferma nella diagnosi di iperaldosteronismo primario, sebbene sia stato estensivamente impiegato in pochi centri e non esistano dati affidabili sulla sua predittivit. Il test presenta costi elevati, in quanto richiede lospedalizzazione per il rischio di grave ipopotassiemia e importante rialzo dei valori pressori. Per tale motivo e per la mancanza di una chiara superiorit in termini di potere diagnostico, tale test stato sostituito nella maggior parte dei Centri dal test con infusione salina (cfr cap 11g).
Esecuzione
Interpretazione
Durante tutto il test necessario un monitoraggio stretto della pressione e della potassiemia. opportuna una supplementazione preventiva di potassio per os.
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Bibliografia Kaplan NM. Analysis of screening and confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism. J Hypertens 2006, 24: 1899-900. Rossi GP, Seccia TM, Pessina AC. Clinical use of laboratory tests for the identification of secondary forms of arterial hypertension. Crit Rev Clin Lab Sci 2007, 44: 1-85.
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11.j. Test dellortostatismo
Si basa sulla diversa sensibilit dellaldosterone allangiotensina II tra i pazienti con adenoma aldosterone-secernente (APA, che sono relativamente indifferenti) e quelli con iperaldosteronismo bilaterale idiopatico (IHA, che mantengono una certa sensibilit e rispondono quindi con un certo incremento dellaldosterone alle variazioni dei livelli di angiotensina II che si ottengono con il passaggio dal clino allortostatismo). Purtroppo, almeno un terzo degli APA responsivo allangiotensina II e, pertanto, si comporta in modo indistinguibile dallIHA. Diagnosi differenziale tra APA e IHA. No.
Indicazioni Controindicazioni Precauzioni Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc.
No. Sospendere prima per almeno 4-6 settimane anti-aldosteronici, diuretici e bloccanti, per almeno 1-2 settimane ACE-inibitori e sartani. Se necessario mantenere una terapia antiipertensiva, utilizzare -bloccanti periferici o calcio-antagonisti (preferibile il verapamil a lento rilascio). 1. Dopo una notte di riposo, alle ore 07.00, al paziente in clinostatismo viene inserito un catetere venoso; alle ore 08.00 viene prelevato un primo campione di sangue per la determinazione di aldosterone, PRA, cortisolemia e potassiemia. 2. Un secondo campione, per la determinazione degli stessi parametri, viene prelevato alle ore 12.00, dopo che il paziente rimasto in posizione eretta per 2-4 ore. Cfr cap 16i No In condizioni normali ed in pazienti con ipertensione essenziale i livelli di aldosterone aumentano di 2-4 volte con lortostatismo. I pazienti affetti da IHA presentano generalmente un incremento dellaldosterone di almeno il 30-50% rispetto al valore basale; nei pazienti con un APA si assiste allassenza del fisiologico incremento dellaldosterone in risposta allortostatismo, o addirittura ad una sua riduzione. Il test valido solo se la normale riduzione diurna dei livelli di ACTH viene confermata da un decremento dei livelli di cortisolo tra le ore 08.00 e le ore 12.00. Il test viene considerato non valido se si osserva un incremento sia di aldosterone che di cortisolo durante le 4 ore.
Esecuzione
Interpretazione
No.
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Il test oggi scarsamente applicato, sia per il notevole affinamento delle tecniche di imaging rispetto agli anni 70/80 quando il test era stato messo a punto, sia per la sua scarsa accuratezza diagnostica, sia, infine, per il fatto che il gold standard per la diagnosi differenziale tra APA e IHA il cateterismo venoso surrenalico (cfr cap 16l).
Bibliografia Giacchetti G, Mulatero P, Mantero F, Veglio F, Boscaro M, Fallo F. Primary aldosteronism, a major form of low renin hypertension: from screening to diagnosis. Trends Endocrinol Metab 2008, 19: 104-8. Giacchetti G, Ronconi V, Lucarelli G, Boscaro M, Mantero F. Analysis of screenig and confirmatory tests in the diagnosis of primary aldosteronism: need for a standardized protocol. J Hypertens 2006, 24: 737-45. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol 2007, 66: 60718.
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11.k. Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche
Evidenziare la presenza di un adenoma aldosterone-secernente non evidenziato dalle tecniche di imaging. Confermare lipersecrezione di aldosterone da parte di una massa surrenalica eventualmente individuata dagli accertamenti di imaging surrenalico. Diagnosi differenziali dei sottotipi di iperaldosteronismo primario (cfr cap 5). Si effettua nei pazienti in cui gli esami biochimici di primo livello e di conferma sono diagnostici di iperaldosteronismo primario, ma il reperto della TC dei surreni negativo o dubbio o suggestivo di lesione bilaterale. Allergia al mezzo di contrasto iodato. Nessuna. Non di rilievo.
Indicazioni
1. Sospensione dei farmaci interferenti la secrezione di aldosterone (diuretici, -bloccanti, ACE-inibitori, sartani, antagonisti recettoriali dellaldosterone) (cfr cap 2d); 2. correzione delleventuale ipopotassiemia; 3. compenso pressorio (usando -bloccanti e calcio-antagonisti). 1. Individuare con metodica flebografica le vene surrenaliche di entrambi i lati mediante cateterismo venoso attraverso la vena femorale; 2. effettuare prelievi venosi per il dosaggio della cortisolemia e dellaldosteronemia in tali sedi e contemporaneamente nella vena cava inferiore (per il dosaggio dei livelli periferici). opportuno effettuare prelievi multipli in diversi rami venosi supposti drenare sangue refluo dal surrene, in quanto la variabilit anatomica e la difficolt tecnica di incannulamento delle vene surrenaliche alta, soprattutto a destra ove tali vene sono immissarie dirette della vena cava inferiore. Alcuni autori ritengono che la somministrazione di un bolo ev di un farmaco ACTH-agonista (Synacthen), in grado di stimolare la secrezione corticosurrenalica, possa migliorare la capacit discriminatoria dellesame (aumentando i livelli di cortisolemia). Cfr cap 16l Reazione allergica al mezzo di contrasto iodato; perforazione di tronco venoso; spandimento emorragico surrenalico; incremento dei livelli di creatininemia, embolia colesterinica.
Esecuzione
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Interpretazione
Condizione preliminare determinante per considerare il test idoneo (indicativa di un adeguato incannulamento dei vasi surrenalici) il riscontro di un rapporto tra il valore di cortisolemia nelle vene surrenaliche e quello periferico (nella vena cava inferiore) di almeno 2-5 volte. In un test idoneo, il rapporto aldosterone/cortisolo di una vena surrenalica (o di un lato) > 2-5 volte rispetto al prelievo controlaterale indica una lateralizzazione patologica dellipersecrezione di aldosterone ed indicativo della presenza da quel lato di un adenoma surrenalico aldosterone-secernente. Alcuni autori richiedono anche la contemporanea soppressione controlaterale della secrezione di aldosterone (rapporto aldosterone/cortisolo controlaterale < periferico). La sensibilit diagnostica intorno all80% con una specificit del 100%. un test costoso (necessita il regime ospedaliero di Day Hospital) e non privo di inconvenienti e rischi per il paziente. inoltre necessario disporre di personale tecnico esperto, per evitare unalta frequenza di inidoneit del test. critica la manualit degli angioradiologi, dalla quale dipende la percentuale di successo di cateterizzazione della vena surrenalica destra. Viene quindi ritenuto indispensabile soltanto quando, in presenza di unalta probabilit di adenoma aldosterone-secernente, gli accertamenti di imaging non dimostrano una lesione monolaterale, in particolare nei pazienti oltre i 40 anni. Altri esperti giudicano sempre necessaria lesecuzione del test, in quanto sensibilit e specificit della TC sono considerate non > 55% nella diagnosi di adenoma surrenalico aldosterono-secernente.
Bibliografia Young WF, Stanson AW, Thompson GB, et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery 2004, 136: 1227-35.
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11.l. Test con clonidina
Diagnosi differenziale tra feocromocitoma (cfr cap 7) e ipersecrezione di catecolamine secondaria a stati fisio-patologici con iperattivit del sistema simpatoadrenergico (cfr cap 2e). La clonidina in grado di inibire il rilascio di catecolamine mediato dallattivit del sistema simpatico, ma non efficace in caso di feocromocitoma. Valori di noradrenalina aumentati, ma non diagnostici per feocromocitoma Grave insufficienza coronarica o recente IMA, grave bradicardia da malattia del nodo del seno o blocco AV di 2 o 3 grado Non eseguire se presenti ipotensione o bradicardia La dose standard di 300 g adeguata per il paziente di 60-80 Kg; per peso inferiore o superiore va adeguata per kg di peso corporeo Verificare lesclusione di farmaci interferenti (cfr cap 2e). Eseguire al mattino, paziente a digiuno dalla sera precedente, sdraiato su letto o poltrona reclinabile, a riposo da 20 minuti prima del prelievo basale. 1. 2. 3. 4. Prelievo basale per catecolamine e/o metanefrine plasmatiche Somministrazione Clonidina per os (generalmente 1 cp 300 g) Manualit come per tutti gli altri test Prelievo per catecolamine e/o metanefrine dopo 3 ore
Indicazioni Controindicazioni Precauzioni Relazione con et, sesso, peso corporeo, gravidanza, ecc. Condizioni preliminari
Esecuzione
Cfr cap 16d Sonnolenza, ipotensione, bradicardia Nel soggetto normale: 1) Norepinefrina/Normetanefrina entro i limiti di normalit 2) Norepinefrina > 50% rispetto al valore basale Normetanefrina > 40% rispetto al valore basale Non usare Adrenalina per valutare la risposta ( molto variabile) Nel paziente con feocromocitoma: 1) Norepinefrina resta elevata (> 500 pg/mL o > 3 nmol/L) 2) Norepinefrina < del 50% rispetto al valore basale Normetanefrina < del 40% rispetto al valore basale Meglio utilizzare entrambi i criteri di risposta Valore predittivo negativo di un test con risposta normale: 75% Valore predittivo positivo di un test patologico: 97% Sensibilit e specificit aumentano (rispettivamente 96% e 98%) se si utilizzano norepinefrina + normetanefrina.
Interpretazione
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Non indicato per aumenti delle catecolamine > 4-5 volte il limite superiore di riferimento e nei rari casi di produzione isolata di epinefrina. Test non accurato nei pazienti con valori normali o solo lievemente aumentati di catecolamine (possibilit di falsi negativi). I falsi negativi si riducono con il dosaggio di normetanefrina (in questi casi, infatti, la Norepinefrina pu essere ridotta dalla clonidina, mentre molto raramente si riduce la Normetanefrina). Il dosaggio delle metanefrine plasmatiche al momento non alla portata di tutti i laboratori.
12. Altre procedure diagnostiche
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12.a. Biopsia surrenalica
Scopo e meccanismo dazione Indicazioni Controindicazioni Precauzioni Condizioni preliminari Esecuzione Scheda infermieristica Possibili effetti collaterali Giudizio complessivo costo-beneficio e costo-efficacia
Prelievo di campione per esame citologico di una massa surrenalica riscontrata tramite esami strumentali (TAC o RMN). Diagnosi differenziale tra massa surrenalica benigna e maligna (metastasi di neoplasia maligna extra-surrenalica). Sospetto feocromocitoma (rischio di crisi ipertensiva); terapie con antiaggreganti piastrinici; terapia con anticoagulanti orali. Gli antiaggreganti vanno sospesi 7 giorni prima; gli anticoagulanti vanno sostituiti con eparina a basso peso molecolare sottocute. Presenza di radiologo esperto e sala TAC.
Cfr cap 16m Sanguinamento interno e/o ematomi in sede di inserzione dellago o nella cavit addominale. Pneumotorace. Infezioni. A causa della difficolt a prelevare materiale adeguato e della bassa accuratezza diagnostica lesame viene utilizzato solo in pazienti con massa surrenalica di sospetta natura secondaria (metastasi di neoplasia extra-surrenalica).
Sotto guida TAC si inserisce un ago sottile per prelievo del campione.
Sezione IV: Manuale infermieristico per lesecuzione dei test
13. Materiale generale necessario per lesecuzione dei prelievi e dei test
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Manuale infermieristico per lesecuzione dei test
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Guanti in lattice o vinile monouso Garze non sterili Disinfettante Laccio emostatico Camicia per prelievi e raccordo per camicia Ago-cannule tipo Venflon, G 20 e G 22 Cerotto Telino monouso Arcella Supporto per fleboclisi Deflussori Rubinetti a 3 vie Soluzione Fisiologica (flacone da 500 cc) Siringhe da 2.5 cc Siringhe da 5 cc Siringhe da 10 cc Provette in numero sufficiente per le determinazioni necessarie al test (dei vari tipi se le
sostanze da analizzare richiedono modalit di conservazione differenti) e per il lavaggio fra i vari prelievi Porta-provette Etichette per le provette Conta-minuti Contenitore per rifiuti speciali Safe-box per materiali taglienti/appuntiti Sfigmomanometro e fonendoscopio
Manuale infermieristico
14. Preparazione del paziente e modalit generale di esecuzione dei test
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1. Creare un ambiente di collaborazione e fiducia, spiegando al paziente il significato e le modalit del test, assicurandolo sulla presenza dellinfermiera/e a cui riferire eventuali disturbi o dubbi 2. Accertarsi che il paziente abbia firmato il consenso informato 3. Accertarsi che il paziente sia digiuno dalla mezzanotte precedente e ricordargli di non assumere nessuna sostanza e di non fumare per tutta la durata del test 4. Verificare i tipi di provette necessari per raccogliere i campioni ematici per il test 5. Verificare le modalit di conservazione e invio dei campioni 6. Etichettare le provette con il nome del paziente e il tempo dei prelievi 7. Preparare le soluzioni da infondere ed i relativi deflussori 8. Far accomodare il paziente sul lettino o sulla poltrona reclinabile 9. Sistemare il telino monouso sotto il braccio 10. Posizionare il laccio emostatico 11. Disinfettare 12. Inserire unagocannula in una vena dellavambraccio 13. Togliere il laccio emostatico 14. Mantenere laccesso pervio, infondendo soluzione fisiologica tramite lago-cannula 15. Staccare linfusione (o girare il rubinetto se disponibile rubinetto a 3 vie) 16. Aspirare (se possibile senza laccio emostatico) con siringa fino a che la cannula piena di sangue e nella siringa c 1 cc di sangue (da eliminare) 17. Cambiare siringa e aspirare 2 cc di sangue per ogni provetta da riempire 18. Svuotare la 2 siringa nella/e provetta/e etichettata/e con tempo 0 19. Riattaccare infusione di fisiologica (o girare il rubinetto se disponibile rubinetto a 3 vie), da proseguire lentamente dopo il lavaggio della cannula 20. Impostare il conta-minuti per il prelievo successivo 21. Ripetere le operazioni da 15 a 20 per ogni tempo previsto dal test 22. Interrompere linfusione 23. Disinserire lago-cannula 24. Comprimere il punto di inserzione e applicare un cerotto 25. Controllare che tutte le provette siano etichettate correttamente e inviarle al laboratorio insieme alla richiesta compilata in ogni sua parte
15. Dichiarazione di avvenuta informazione e di consenso allesame
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Spazio per etichetta identificativa, previa verifica della correttezza
Io sottoscritto/a .................................................................................................................... dopo aver discusso con il medico (dott. ............................................................................... )
della mia situazione clinica della patologia dalla quale sono affetto/a
ed avere ottenuto in proposito chiare risposte ad ogni mia domanda, ho compreso che, allo scopo di migliorare la situazione attuale e/o evitare peggioramenti, si rende necessario effettuare lesame proposto: ......................................................................................................... Ritengo di avere ricevuto esaurienti notizie in merito a tale accertamento. Mi noto che in ogni esame vi possibilit di conseguenze dannose, a volte anche imprevedibili, nonostante il corretto comportamento delloperatore. Ho comunque appreso che, sulla base della consolidata esperienza, lentit dei benefici attesi prevale largamente su quella dei possibili effetti indesiderati. Ritengo di avere ottenuto gli elementi indispensabili per giungere ad una scelta consapevole. Pertanto, certo che un mio eventuale rifiuto non comporter conseguenze per quanto riguarda la prosecuzione dellassistenza secondo necessit,
acconsento / non acconsento

al trattamento proposto. Manuale infermieristico Sono a conoscenza del fatto che, dinanzi ad impreviste difficolt, il medico potrebbe giudicare necessario modificare la procedura concordata; se in tali circostanze non fosse possibile interpellarmi, autorizzo sin dora il cambiamento, al solo scopo di fronteggiare le complicanze. Data ....................................... Firma .................................................................
Esercente la potest/tutore . .................................................................................................. Il medico . ............................................................................................................................ Linfermiere/a professionale che esegue il test . ......................................................................
16. Schede per la registrazione e la check-list dei test
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16.a. Test con ACTH

(Per maggiori informazioni cfr cap 11d)
Indicazioni: valutazione della risposta e della riserva secretoria surrenalica Condizioni preliminari: eseguire preferenzialmente al mattino, paziente digiuno dalla sera precedente, sdraiato su letto o poltrona reclinabile Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14) Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Cosintropina (Synachten) flacone da 250 g Soluzione Fisiologica, flacone da 250 ml Provette per dosaggio cortisolemia Provette per dosaggio 17-OH-progesterone (opzionali) data esecuzione ........./........./20.........
N. 1 1 3 3 Controllo pretest
Pronto
Cognome ............................................................... data nascita ........./......../........ Peso .......... kg
Nome ............................................................ Altezza .......... cm PA .......... mm Hg
Preparazione: (solo per il test a bassa dose): diluire 1 fiala di Synachten da 250 g in 250 ml di soluzione fisiologica e mescolare accuratamente: 1 ml di questa soluzione diluita contiene 1 g di ACTH.
Controindicazioni: no Data intervento: ........./........./20.......... (il test va eseguito almeno 1-3 mesi dopo lintervento di surrenectomia) Sospensione della terapia sostitutiva surrenalica: ........./........./20......... (da almeno 24 ore: attenzione ad iposurrenalismo) Paziente a digiuno: s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
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Esecuzione Tempi (minuti) 0 Synachten come bolo ev per il test ad alta dose: tutto il flacone da 250 g per il test a bassa dose: 1 ml della soluzione diluita come descritto sopra +30 +60 ( Orario (eseguire al mattino) Cortisolo 17OHP PA FC Sintomi (possibili nausea e vomito)
F barrare la casella dopo ciascun prelievo e compilare le caselle vuote)
Note: ................................................................................................................................................................ Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, possono essere conservati a temperatura ambienF te fino alla fine del test e inviati tutti insieme al laboratorio
Risposta del soggetto normale: picco cortisolo > 500-600 nmol/L (18-22 g/dL), picco 17OHP: 100-200 ng/dL Risposta patologica: picco cortisolo inferiore; nelle sindromi adrenogenitali da difetto parziale di 21-idrossilasi e di 11-idrossilasi: 170HP > 1000-1500 ng/dL Attendibilit: nel paziente in fase di iposurrenalismo clinico, attendibilit e ripetibilit del test sono buone, ma non superiori alle valutazioni basali; nel paziente in fase subclinica, attendibilit e ripetibilit del test alla dose classica sono differenti a seconda dei vari Autori; alcuni Autori considerano che il test a bassa dose abbia migliore attendibilit.
Linfermiere/a professionale che esegue il test ....................................................................................................
AME
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SIMEL
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16.b. Test con Captopril

(Per maggiori informazioni cfr cap 11h)
Indicazioni: diagnosi delliperaldosteronismo primitivo (test di screening o di conferma) Terapie: prima del test sospendere la terapia ipotensiva: per almeno 1-2 settimane se con ACE-inibitori, sartani; per 4-6 settimane se diuretici e -bloccanti. Se impossibilit a sospendere la terapia, preferire calcio-antagonisti o -bloccanti. Il paziente non deve assumere spironolattone e/o FANS. Condizioni preliminari: eseguire al mattino, paziente digiuno dalla sera precedente, sdraiato su letto o poltrona reclinabile da almeno 60 minuti. Il paziente deve avere un apporto di sodio di 120-130 mmoL/die e 70-80 mmoL/die di potassio. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14) Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Captopril (Capoten) cp 25 mg Dose standard 50 mg pari a 2 cp Provette per renina contenenti EDTA Provette per sangue intero data esecuzione ........./........./20.........
N 2 2 2 Controllo pretest
Pronto
Cognome ............................................................... data nascita ........./........./......... Peso .......... kg
Nome ............................................................ Altezza .............. cm
Terapia anti-ipertensiva in atto:................................................................................................................. Esecuzione Tempi (minuti) 0 Somministrazione Captopril 50 mg per os (utilizzare 25 mg nellanziano e in pazienti con modesto aumento dei valori pressori) +60 +120 ( Orario PA Aldosterone Renina Sintomi (attenzione ad ipotensione arteriosa)
F spuntare ogni manovra dopo lesecuzione e compilare gli orari ove richiesto)
Controindicazioni: ipotensione, disidratazione, ipersensibilit al farmaco, gravidanza, stenosi bilaterale dellarteria renale. Paziente a digiuno: s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
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Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, le provette possono essere conservate a temperaF tura ambiente fino alla fine del test (non devono essere congelate); i campioni possono essere inviati tutti insieme al laboratorio
Risposta del soggetto normale: rapporto aldosterone (ng/dL)/PRA (ng/mL/h) < 30-40. Risposta patologica: rapporto aldosterone (ng/dL)/PRA (ng/mL/h) > 40. Attendibilit del test: Test di screening con moderata attendibilit diagnostica. Il cut-off ottimale ancora oggetto di discussione, pertanto viene raccomandato come test di conferma solo in pazienti con riduzione della funzionalit renale o cardiaca in cui il carico salino (cfr cap 11g) o la somministrazione di fludrocortisone (cfr cap 11i) siano controindicati.
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16.c. Test con carico orale di Sodio

(Per maggiori informazioni cfr cap 11f )
Indicazioni: conferma della diagnosi di iperaldosteronismo primario, da effettuarsi nei pazienti con esami di primo livello suggestivi di iperaldosteronismo primario (rapporto Aldosterone (ng/dL)/Attivit Reninica Plasmatica (ng/mL/h) > 30-50).
Terapie. Prima del test sospendere la terapia ipotensiva: per almeno 1-2 settimane se con ACE-inibitori, sartani; per 4-6 settimane se diuretici e -bloccanti. Se impossibilit a sospendere la terapia, preferire calcio-antagonisti o -bloccanti. Il paziente non deve assumere spironolattone e/o FANS. Condizioni preliminari: eseguire al mattino, paziente digiuno dalla sera precedente, sdraiato su letto o poltrona reclinabile da almeno 60 minuti. Correggere leventuale ipopotassiemia. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14) Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Cloruro di sodio in dosi da 6 grammi Contenitore per urine 24 ore per dosaggio aldosterone data esecuzione ........./........./20.........
N 18 1 Controllo pretest
Pronto
Controindicazioni: ipertensione maligna; scompenso cardiaco; insufficienza renale Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o Potassiemia normale: s o no o
Cognome ............................................................... data nascita ........./......../........ Peso .......... kg
Nome ............................................................ Altezza .......... cm
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Esecuzione Ore NaCl (g) PA K Sodiuria Aldoster. Urin. Sintomi
Giorno 1 ( /. / 20.) 8.00 14.00 20.00 8.00 14.00 20.00 8.00 14.00 20.00 8.00 ( 6 6 6 Giorno 2 ( /. / 20.) 6 6 6 Giorno 3 ( /. / 20.): raccolta urine dalle h 8 fino alle h 8 del giorno 4 6 6 6 Giorno 4 ( /. / 20.)
Note: ................................................................................................................................................................ Precauzioni opportuno che i valori pressori durante il test non siano superiori a 160/100 mmHg
Valutazione risultati: un valore di aldosteronuria in terza giornata del test > 10-15 g/24h (in presenza di una sodiuria di almeno 200 mmoL/24h) indicativo di iperaldosteronismo primario. Attendibilit del test: buon test di conferma nella diagnosi biochimica di iperaldosteronismo primario, anche se il dosaggio dellaldosterone urinario meno attendibile di quello dellaldosterone plasmatico impiegato in altri test diagnostici, ed tecnicamente difficile e non alla portata di tutti i laboratori.
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16.d. Test con clonidina per catecolamine

(Per maggiori informazioni cfr cap 11l)
Indicazioni: diagnosi feocromocitoma.
Condizioni preliminari: eseguire al mattino, paziente in posizione supina da almeno 20 minuti. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14) Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Clonidina (Catapresan) cp 0.15 mg Dose standard 0.3 mg pari a 2 cp Provette per catecolamine Provette per metanefrine data esecuzione ........./........./20.........
Pronto
Controindicazioni: cardiopatie o anomalie del ritmo cardiaco; uso di -bloccanti e FANS (sospendere la terapia nei 2 giorni precedenti il test) Paziente a digiuno: s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
Cognome ............................................................... data nascita ........./......../........ Peso .......... kg Esecuzione Tempi (minuti) 0 Orario Norepinefrina plasmatica Normetanefrina plasmatica (se disponibile)
Nome ............................................................ Altezza .......... cm
PA
FC
Sintomi (sonnolenza, sete, bocca asciutta, ipotensione, bradicardia)
Somministrazione Clonidina per via orale (alla dose di mg) +30 +60 +90 +120 +180 (
Note: ................................................................................................................................................................
156
Parametri da controllare durante il test: idratazione ed effetto ipotensivo e bradicardizzante (per verificare lassorbimento del farmaco) Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, da refrigerare immediatamente, possono essere F inviati tutti insieme al laboratorio Interpretazione: valutare solo norepinefrina/normetanefrina, perch epinefrina /metanefrina sono poco attendibili. Risposta normale: soppressione entro i limiti di normalit oppure diminuzione rispetto ai valori basali (> 50% per norepinefrina, > 40% per normetanefrina). Risposta patologica: la norepinefrina resta patologica oppure le soppressioni sono di grado minore. Attendibilit del test: utilizzando sia norepinefrina che normetanefrina, il valore diagnostico di un risultato patologico (mancata soppressione) molto alto (97%), mentre minore la capacit di escludere la diagnosi se avviene la soppressione (75%). Test non accurato nei pazienti con valori normali o solo lievemente aumentati di catecolamine (possibilit di falsi negativi).
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16.e. Test con CRH

(Per maggiori informazioni cfr cap 11c)
Indicazioni: conferma della condizione di ACTH-indipendenza in casi con ACTH basale non chiaramente soppresso
Condizioni preliminari: eseguire al mattino, paziente digiuno dalla sera precedente, sdraiato su letto o poltrona reclinabile Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14) Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) CRH fl 100 g (cfr modalit approvvigionamento cap 20) Dose standard 100 g o 1 g/kg: somministrati .. g Provette per dosaggio cortisolemia Provette per dosaggio ACTH data esecuzione ........./........./20.........
N 1 7 7 Controllo pretest Controindicazioni: no Paziente a digiuno: Accesso venoso stabile: Materiale necessario disponibile: s o s o s o
Pronto
no o no o no o
Cognome ............................................................... data nascita ........./......../........ Peso .......... kg Esecuzione Tempi (minuti) -15 0 Orario ACTH Cortisolo PA
Nome ............................................................ Altezza .......... cm
FC
Sintomi (possibile flush transitorio al volto: non interrompere il test)
CRH ev bolo +15 +30 +45 +60 +90 (
Note: ................................................................................................................................................................
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Campioni: almeno 1 ml di sangue in ogni provetta; F per i dosaggi di cortisolo usare provette per sangue intero che possono essere conservate a temperatura am biente fino alla fine del test e inviate tutte insieme al laboratorio; per i dosaggi di ACTH usare provette contenenti EDTA, che devono essere immediatamente refrigerate; immediatamente dopo lultimo prelievo inviarle tutte insieme al laboratorio in ghiaccio (dove devono essere centrifugate a +4C e congelate fino al momento dellanalisi).
Risposta del soggetto normale: cortisolo aumenta del 20-600% rispetto al basale; ACTH aumenta del 35-900% rispetto al basale. Interpretazione: valori di picco di ACTH < 20 pg/mL suggeriscono una genesi surrenalica. Attendibilit del test: ottima attendibilit per la conferma dello stato di ACTH-dipendenza.
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16.f. Test di inibizione con desametasone Test con 1 mg overnight (test di Nugent)
(Per maggiori informazioni cfr cap 11b)
Indicazioni: screening di ipercortisolismo Condizioni preliminari: pu essere eseguito ambulatorialmente. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14). Materiale necessario (oltre allo standard, cfr capitolo 13) Desametasone (Decadron) cp 0.5 mg Provette per dosaggio cortisolemia data esecuzione ........./........./20.........
Pronto
Controindicazioni: no Risposte inattendibili in corso di terapia con (sospendere per almeno 6 settimane) - estrogeni: in corso o; sospesa o (il ./.) - fenobarbital (Gardenale): in corso o; sospesa o (il ./.) - carbamazepina (Tegretol): in corso o; sospesa o (il ./.) Paziente a digiuno: s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
Cognome ............................................................... data nascita ......../......../........ Peso ........ kg
Nome ............................................................ BMI ......... PA .......... mm Hg
Altezza ........ cm Esecuzione
Ore 23.00 8.00 (
DMX (Decadron) cp 0.5 mg 2 cp
Cortisolo
Sintomi
Giorno 1 ( /. / 20.) Giorno 2 ( /. / 20.)
F barrare le caselle corrispondenti dopo ciascun prelievo e compilare le caselle vuote)
Note: ................................................................................................................................................................
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Campioni: almeno 1 mL di sangue intero, pu essere conservato a temperatura ambiente F Risposta normale: cortisolemia < 1.8 g/dL Risposta patologica: cortisolemia > 1.8 o 5 g/dL nei pazienti ipercortisolemici Attendibilit: la soglia di cortisolemia < 5.0 g/dL quella classica per la diagnosi di Cushing surrenalico. Recentemente, stato proposto di utilizzare la soglia di 1.8 g/dL, caratterizzata da maggiore sensibilit ma ridotta specificit.
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Test con desametasone a basse dosi (test di Liddle I)

(Per maggiori informazioni cfr cap 11b)
Indicazioni: diagnosi di ipercortisolismo, per lo pi utilizzato come test di conferma
Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14). Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Desametasone (Decadron) cp 0.5 mg Provette per dosaggio cortisolemia data esecuzione ........./........./20.........
Pronto
Controindicazioni: no Risposte inattendibili in corso di terapia con (sospendere per almeno 6 settimane) - estrogeni: in corso o; sospesa o (il ./.) - fenobarbital (Gardenale): in corso o; sospesa o (il ./.) - carbamazepina (Tegretol): in corso o; sospesa o (il ./.) Paziente a digiuno: s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
Nome ............................................................ BMI ......... PA .......... mm Hg
Altezza ........ cm
162
Esecuzione Ore 6.00 12.00 18.00 24.00 6.00 12.00 18.00 24.00 8.00 ( barrare la casella dopo ciascun prelievo e compilare le caselle vuote e spuntare le cp dopo le somministrazioni) Note: ................................................................................................................................................................ Campioni: almeno 1 ml di sangue intero per campione, possono essere conservati a temperatura ambiente F Risposta normale: cortisolemia < 1.8 g/dL Risposta patologica: cortisolemia > 1.8 g/dL nel 98% dei pazienti ipercortisolemici Attendibilit: falsi positivi (mancata soppressione) nello pseudo-Cushing o per interferenze farmacologiche DMX (Decadron) cp 0.5 mg 1 cp 1 cp 1 cp 1 cp Giorno 2 ( /. / 20.) 1 cp 1 cp 1 cp 1 cp Giorno 3 ( /. / 20.) Cortisolo opzionale Sintomi Giorno 1 ( /. / 20.)
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16.g. Test con Fludrocortisone

(Per maggiori informazioni cfr cap 11i)
Indicazioni: test di conferma di iperaldosteronismo primitivo. Terapie. Prima del test sospendere la terapia ipotensiva: per almeno 1-2 settimane se con ACE-inibitori, o sartani; per 4-6 settimane se diuretici o -bloccanti. Se impossibilit a sospendere la terapia, preferire calcio-antagonisti o -bloccanti. Il paziente non deve assumere spironolattone e/o FANS. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14). Attenzione: il paziente deve essere in posizione supina dalla sera precedente per i prelievi delle ore 8 e deve essere in posizione eretta da 2 ore per i prelievi delle ore 10. Materiale necessario (oltre allo standard, cfr capitolo 13) Fludrocortisone (Florinef ), cp 0.1mg (cfr cap 20 per modalit approvvigionamento) Cloruro di sodio in dosi orali da 600 mg Compresse o bustine di potassio Provette con EDTA per dosaggio renina Provette per aldosterone Provette per potassiemia data esecuzione ........./........./20......... N 16 13 qb 10 10 5 Controllo pretest Controindicazioni: pazienti anziani, scompenso cardiaco congestizio (anche forme sub-cliniche), insufficienza renale, ipopotassiemia Ipertensione controllata (< 160/100 mmHg) s o no o Potassiemia normalizzata s o no o Paziente a digiuno: s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o Nome ............................................................ PA .......... mm Hg Fc .......... bpm Pronto
Altezza ........ cm
Terapia anti-ipertensiva in atto: ................................................................................................................
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Esecuzione ore Fludrocortisone (Florinef ) cp 0.1 mg Supplementi orali Na K Giorno 1 (/) 8.00 10.00 12.00 18.00 24.00 6.00 8.00 10.00 12.00 18.00 24.00 6.00 8.00 10.00 12.00 18.00 24.00 6.00 8.00 10.00 12.00 18.00 24.00 6.00 8.00 10.00 ( so 1 cp 1 cp 1 cp 1 cp so 1 cp 1 cp 1 cp 1 cp so 1 cp 1 cp 1 cp 1 cp so 1 cp 1 cp 1 cp 1 cp so so so Giorno 5 (/) so so Giorno 4 (/) so so Giorno 3 Giorno 3 (/) (/) so so Giorno 2 (/) aldosterone renina potassiemia PA FC Sintomi
F spuntare le cp somministrate, barrare la casella dopo ciascun prelievo e compilare le caselle vuote)
Note: ................................................................................................................................................................ Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, i campioni devono essere conservati a temperaF tura ambiente (non congelarli); portare in laboratorio senza aspettare la fine del test Parametri da controllare durante il test: fare attenzione a eventuale ritenzione idrica con aumento ponderale, segni di scompenso cardiaco (dispnea), ipertensione arteriosa, ipopotassiemia. Interpretazione del test Risposta normale: soppressione dei valori dellaldosterone sotto 138-166 pmol/L (5-6 ng/dL); valori di PRA sotto il livello di normalit (0.2 ng/mL/h). Risposta patologica: mancata soppressione dellaldosterone. Attendibilit: il test classicamente ritenuto gold-standard, ma per i rischi di grave ipopotassiemia e di importante rialzo pressorio, e gli elevati costi dovuti alla necessit di ospedalizzazione, stato sostituito nella maggior parte dei Centri dal test con infusione salina (cfr cap 11g). Linfermiere/a professionale che esegue il test ....................................................................................................
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165
16.h. Test con infusione salina

(Per maggiori informazioni cfr cap 11g)
Indicazioni: conferma della diagnosi di iperaldosteronismo primario.
Terapie. Prima del test sospendere la terapia ipotensiva: per almeno 1-2 settimane se con ACE-inibitori, sartani; per 4-6 settimane se diuretici e -bloccanti. Se impossibilit a sospendere la terapia, preferire calcio-antagonisti o -bloccanti. Il paziente non deve assumere spironolattone e/o FANS. Condizioni preliminari: eseguire al mattino, paziente digiuno dalla sera precedente, sdraiato su letto o poltrona reclinabile da almeno 60 minuti. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14). Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Soluzione fisiologica flaconi da 500 mL Pompa di infusione (se disponibile) Provette per sangue intero data esecuzione ........./........./20.........
Pronto
Controindicazioni: pazienti anziani, scompenso cardiaco congestizio (anche forme sub-cliniche), insufficienza renale), Ipertensione controllata (< 160/100 mmHg) s o no o Potassiemia normalizzata s o no o Paziente a digiuno: s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
Nome ............................................................ PA .......... mm Hg Fc .......... bpm
Altezza ........ cm
Terapia anti-ipertensiva in atto: ................................................................................................................ Esecuzione Tempi (ore) 0 Somministrazione di Soluzione Fisiologica 2000 mL ev in 4 ore (500 mL/h) 4 ( Orario Aldosterone PA Sintomi (attenzione a segni di scompenso cardiaco (dispnea), ipertensione arteriosa)
Note: ................................................................................................................................................................
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Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, i campioni devono essere conservati a temperaF tura ambiente fino alla fine del test (non congelarli); i campioni possono essere inviati tutti insieme al laboratorio
Risposta normale: soppressione dei valori dellaldosterone Risposta patologica: mancata soppressione dellaldosterone sotto 140-280 pmoL/L (5-10 ng/dL). Attendibilit: il test pi comunemente impiegato per la conferma diperaldosteronismo.
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16.i. Test dellortostatismo

(Per maggiori informazioni cfr cap 11j)
Indicazioni: diagnosi differenziale delliperaldosteronismo primario.
Terapie. Prima del test sospendere la terapia ipotensiva: per almeno 1-2 settimane se con ACE-inibitori, o sartani; per 4-6 settimane se diuretici o -bloccanti. Se impossibilit a sospendere la terapia, preferire calcio-antagonisti o -bloccanti. Il paziente non deve assumere spironolattone e/o FANS. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14) Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Provette con EDTA per dosaggio renina Provette per aldosterone data esecuzione ........./........./20......... Spazio per etichetta identificativa, previa verifica della correttezza
N 2 2 Controllo pretest Controindicazioni: nessuna Paziente a digiuno: Accesso venoso stabile: Materiale necessario disponibile: s o s o s o
Pronto
no o no o no o
Altezza ........ cm
Esecuzione Tempi (ore) 0 Paziente in posizione eretta senza sedersi 4 ( Orario Potassio Aldosterone Renina Cortisolo Sintomi Inserire venflon e tenere il paziente supino per unora
Note: ................................................................................................................................................................ Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, i campioni devono essere conservati a temperaF tura ambiente (non congelarli); i campioni possono essere inviati tutti insieme al laboratorio
Terapia anti-ipertensiva in atto: ................................................................................................................
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Interpretazione del test Il test valido solo se la normale riduzione diurna dei livelli di ACTH viene confermata da un decremento dei livelli di cortisolo. Risposta normale: i livelli di aldosterone aumentano di 2-4 volte durante le 4 ore di ortostatismo (anche nellipertensione essenziale). Risposta patologica: i pazienti affetti da iperplasia surrenalica bilaterale presentano generalmente un incremento dellaldosterone di almeno il 33% rispetto al valore basale; nei pazienti con adenoma aldosteronesecernente si assiste allassenza del fisiologico incremento dellaldosterone in risposta allortostatismo (o addirittura a un decremento). Attendibilit del test: il test viene oggi poco usato, per il miglioramento delle tecniche di imaging e per la possibilit di usare il cateterismo venoso surrenalico (cfr cap 11k) che rappresenta attualmente il gold standard per la diagnosi differenziale tra APA e IHA.
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16.j. Rapporto Renina/Aldosterone

(Per maggiori informazioni cfr cap 11e)
Indicazioni: screening delliperaldosteronismo primitivo. Terapie. Prima del test sospendere la terapia ipotensiva: per almeno 1-2 settimane se con ACE-inibitori, o sartani; per 4-6 settimane se diuretici o -bloccanti. Se impossibilit a sospendere la terapia, preferire calcio-antagonisti o -bloccanti. Il paziente non deve assumere spironolattone e/o FANS. Condizioni preliminari: correggere ipopotassiemia, dieta normosodica. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14). Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Provette con EDTA per dosaggio renina Provette per aldosterone data esecuzione ........./........./20.........
N 1 1 Controllo pretest Controindicazioni: nessuna Paziente a digiuno: Potassiemia normale: Accesso venoso stabile: Materiale necessario disponibile:
Pronto
s o s o s o s o
no o no o no o no o
Nome ............................................................
Terapia anti-ipertensiva in atto: ................................................................................................................ Esecuzione Tempi (ore) 0 Inserire venflon e tenere il paziente in posizione eretta senza farlo sedere 1 ( Ora Aldosterone Renina
F barrare la casella dopo ciascun prelievo)
Note: ................................................................................................................................................................ Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, da conservare a temperatura ambiente (non conF gelarli)
Altezza ........ cm
PA .......... mm Hg
Fc .......... bpm
170
Interpretazione del test consigliabile ripetere il dosaggio almeno due volte Risposta patologica: liperaldosteronismo primitivo confermato dal riscontro di PRA < 1 ng/mL/h in concomitanza con valori di aldosterone francamente elevati o nellambito alto dellintervallo di normalit (> 15 ng/dL). Non esiste unanimit circa il cut-off di ARR, in quanto ladozione di diversi livelli di cut-off pu modificare sensibilit e specificit del test di screening. Attendibilit del test: con ARR > 40 (misurando laldosterone in ng/dL e la PRA in ng/mL/h) sensibilit e valore predittivo negativo sono > 90%, specificit circa 85% e valore predittivo positivo 80%. Rappresenta lindagine di screening pi affidabile. Non vi sono dati attendibili con la misura diretta (e non come attivit enzimatica) della renina.
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16.k. Ritmo nictemerale cortisolo

(Per maggiori informazioni cfr cap 11a)
Indicazioni: diagnosi dipercortisolismo.
Condizioni preliminari: per il prelievo ematico notturno, il paziente dovrebbe essere ospedalizzato da alcuni giorni (per evitare un incremento spurio da stress dovuto allospedalizzazione). Il paziente deve essere stato incannulato. Per la determinazione del cortisolo salivare, il paziente non deve aver consumato cibi, fumato o essersi lavato i denti nelle ore precedenti. Manualit: come per tutti gli altri test (cfr cap 14). Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Provette per dosaggio cortisolemia Provette per dosaggio cortisolo salivare data esecuzione ........./........./20.........
N 1 1
Pronto
Controllo pretest Controindicazioni: no Accesso venoso stabile: Materiale necessario disponibile: s o no o s o no o
Orario (tra le 23 e le 24)
Cortisolemia (prelievo da effettuare arrecando il minimo disturbo al pz)
Cortisolo salivare
Note: ................................................................................................................................................................ Campioni: almeno 1 mL di sangue intero per campione, possono essere conservati a temperatura ambiente F Parametri da controllare durante il test: nessuno Parametri da controllare dopo il test: nessuno
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Interpretazione del test: cortisolemia >7-8 g/dL indica una perdita del ritmo circadiano (depone quindi per ipercortisolismo). Non esistono limiti di normalit standardizzati per il cortisolo salivare (quindi ogni centro ed ogni laboratorio deve crearsi i suoi). Attendibilit del test: il cortisolo serico notturno attendibile e ripetibile ma gravato da alti costi, poich richiede lospedalizzazione. Il cortisolo salivare notturno abbastanza attendibile, anche se vi possono essere dei problemi con i sistemi per la raccolta della saliva, e facilmente ripetibile.
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16.l. Prelievo selettivo dalle vene surrenaliche

(Per maggiori informazioni cfr cap 11k)
Indicazioni: diagnosi differenziale tra iperaldosteronismo da iperplasia surrenalica bilaterale e adenoma surrenalico, attraverso il dosaggio di aldosterone e cortisolo su sangue prelevato dalle vene cava inferiore, vene renali e surrenaliche di sinistra e destra.
Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Consenso informato per procedura invasiva Provette per aldosteronemia gi etichettate con i dati del paziente, a cui va aggiunta la sede del prelievo Provette per cortisolemia gi etichettate con i dati del paziente, a cui va aggiunta la sede del prelievo
N 1 20 20
Pronto
Informazioni preliminari al paziente (da consegnare e illustrare prima dellesecuzione dellesame e del rilascio del consenso informato). Lesame viene eseguito in Day Hospital o Day Surgery. Il cateterismo selettivo delle vene surrenaliche un esame invasivo finalizzato al dosaggio di aldosterone e cortisolo sul sangue refluo dalle vene surrenaliche. Nella pratica viene inserito in sede inguinale un catetere venoso a livello della vena femorale e, sotto controllo radiologico effettuato in corso di infusione di piccole quantit di mezzo di contrasto per visualizzare le vene surrenaliche, vengono eseguiti dei prelievi di sangue selettivi a livello della vena cava inferiore, della vena sovra e sottorenale, della vena surrenalica. Il dosaggio ormonale eseguito sui campioni prelevati in tali sedi viene confrontato con quello eseguito su prelievo periferico eseguito contemporaneamente. Terapie domiciliari Eventuali terapie con antiaggreganti piastrinici (Aspirina, Ascriptin, Cardioaspirina, Cardirene, Ticlopidina, ecc.) devono essere sospese, salvo diversa indicazione, sette giorni prima. La terapia con anticoagulanti orali deve essere sostituita con eparina a basso peso molecolare sottocute secondo indicazioni mediche. I pazienti in terapia con antipertensivi devono assumere la terapia a domicilio prima di recarsi in ospedale, salvo indicazioni mediche contrarie. I principali effetti collaterali sono: ematoma e/o sanguinamento in sede di inserzione del catetere venoso; eccezionale il sanguinamento renale; la flebite una complicanza rarissima e altrettanto rara lembolia colesterinica; possibili trombosi venose profonde, aritmie transitorie. Dopo lesame: il paziente verr tenuto in osservazione per alcune ore, in considerazione delle condizioni cliniche e delle eventuali difficolt incontrate nella procedura, e verr programmata una visita di controllo clinico e per il ritiro dei referti. Dopo la dimissione: in caso di dolore e/o ematomi contattare il curante o il centro dove stato effettuato lesame.
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data esecuzione ........./........./20.........
Controllo pretest Controindicazioni: allergia a mezzo di contrasto; terapie con antiaggreganti piastrinici; terapia con anticoagulanti orali Antiaggreganti sospesi il .. Anticoagulanti orali sospesi il .. Anti-ipertensivi sospesi il .. Attivit protrombinica (AP) eseguita il : % (INR ) Tempo di protrombina (PTT) eseguito il : % (ratio ) Premedicazione con eparina s o no o Paziente digiuno: s o no o Tricotomia s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
Sede prelievo vena cava inferiore sottorenale vena cava inferiore sovrarenale vena renale destra vena renale sinisistra vena surrenale destra vena surrenale sinistra vena .. vena .. (
Aldosterone
Cortisolo
Note: ................................................................................................................................................................ Campioni: due provette da siero per ogni sede di prelievo abbinate ad altre due per il prelievo periferico, riF empite con almeno 5 mL di sangue, possono essere conservate a temperatura ambiente fino alla fine del test e inviate tutte insieme al laboratorio.
Dopo il test 1. Controllare emostasi in sede di introduzione del catetere 2. Controllare funzionalit renale (attenzione a tossicit da mdc, soprattutto in pazienti diabetici)
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Controlli post-procedura Sanguinamento Tempi (ore) 0 (fine procedura) 1 3 6 12 Interpretazione del test: condizione preliminare indicativa di un adeguato incannulamento dei vasi surrenalici il riscontro di un rapporto tra il valore di cortisolemia nelle vene surrenaliche e quello periferico di almeno 2-5. Attendibilit del test: in un test idoneo, il rapporto aldosterone/cortisolo di una vena surrenalica (o di un lato) > 2-5 volte rispetto al prelievo controlaterale indica una lateralizzazione patologica dellipersecrezione di aldosterone ed indicativa della presenza da quel lato di un adenoma surrenalica aldosteronesecernente. orario emocromo PA Fc
(2 severo 1 moderato 0 minimo) (2 severo 1 moderato 0 minimo)
Dolore
Deambulazione
(2 non possibile 1 incerta 0 sicura)
(2 ritenzione 1 difficoltosa 0 normale)
Minzione
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16.m. Biopsia surrenalica

(Per maggiori informazioni cfr cap 12a)
Indicazioni: diagnosi differenziale tra massa surrenalica benigna e maligna (metastasi di neoplasia maligna extra-surrenalica).
Informazioni preliminari al paziente (da consegnare e illustrare prima dellesecuzione dellesame e del rilascio del consenso informato). Lesame viene eseguito in Day Hospital o Day Surgery. La biopsia surrenalica un esame invasivo finalizzato al prelievo di un minuscolo campione di tessuto per esame citologico di una massa surrenalica riscontrata tramite esami strumentali (TAC o RMN). Nella pratica viene inserito sotto guida ecografica o TAC un ago attraverso la parete addominale fino alla sede della loggia renale, dove viene effettuato il prelievo. Terapie domiciliari Eventuali terapie con antiaggreganti piastrinici (Aspirina, Ascriptin, Cardioaspirina, Cardirene, Ticlopidina, ecc.) devono essere sospese, salvo diversa indicazione, sette giorni prima. La terapia con anticoagulanti orali deve essere sostituita con eparina a basso peso molecolare sottocute secondo indicazioni mediche. I pazienti in terapia con antipertensivi devono assumere la terapia a domicilio prima di recarsi in ospedale, salvo indicazioni mediche contrarie. I rischi dellesame sono rappresentati da sanguinamento interno e/o ematomi in sede di inserzione dellago o nella cavit addominale, pneumotorace, infezioni. Dopo lesame: il paziente verr tenuto in osservazione per alcune ore, in considerazione delle condizioni cliniche e delle eventuali difficolt incontrate nella procedura, e verr programmata una visita di controllo clinico e per il ritiro dei referti. Dopo la dimissione: in caso di dolore e/o ematomi contattare il curante o il centro dove stato effettuato lesame. Materiale necessario (oltre allo standard, cfr cap 13) Modulistica radiologica per procedura sotto guida TAC Modulistica radiologica per TAC post-biopsia Modulistica anatomico/citologica Consenso informato per procedura invasiva Contenitore etichettato con adeguato liquido di conservazione per il campione Provette per emocromo
N 1 1 1 1 1 5
Pronto
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data esecuzione ........./........./20.........
Controllo pretest Controindicazioni: sospetto feocromocitoma (rischio di crisi ipertensiva); terapie con antiaggreganti piastrinici; terapia con anticoagulanti orali Antiaggreganti sospesi il .. Anticoagulanti orali sospesi il .. Attivit protrombinica (AP) eseguita il : % (INR ) Tempo di protrombina (PTT) eseguito il : % (ratio ) Deve assumere la terapia prevista s o no o Paziente digiuno: s o no o Invio in barella s o no o Camice monouso s o no o Accesso venoso stabile: s o no o Materiale necessario disponibile: s o no o
Altezza ........ cm
Il campione prelevato deve essere: 1. inserito nellapposito contenitore fornito dal laboratorio di anatomia patologica 2. etichettato con i dati del paziente 3. inviato nel suddetto laboratorio con la richiesta allegata.
Controlli post-procedura Tempi (ore) 0 (fine procedura) 1 3 6 12 ( orario emocromo PA Fc FR SpO2

(2 severo 1 moderato 0 minimo)
Sanguin.
(2 severa 1 moderata 0 minima)
Dispnea
(2 severo 1 moderato 0 minimo)
Dolore
Deambul.
(2 non possibile 1 incerta 0 sicura)
(2 ritenzione 1 difficoltosa 0 normale)
Minzione
Note: ................................................................................................................................................................
Dopo la biopsia 1. Controllare emostasi in sede di introduzione del catetere 2. Controllare emocromo per escludere eventuali emorragie interne 3. Controllare funzionalit renale (soprattutto in pazienti diabetici) 4. Posizionare borsa del ghiaccio 5. Mantenere lallettamento in posizione prona per due ore successive allesame; dopo due ore pu stare supino, ma mantiene lallettamento per alcune ore
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Attendibilit del test: a causa della difficolt a prelevare materiale adeguato e della bassa accuratezza diagnostica lesame viene utilizzato solo in pazienti con massa surrenalica di sospetta natura secondaria (metastasi di neoplasia extra-surrenalica).
Sezione V: Appendice pratica
17. Determinazioni di laboratorio

Romolo Dorizzi
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Bibliografia per intervalli di riferimento Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med 2004, 351: 1548-63. Thomas L. Clinical laboratory diagnostics. TH-Books; Frankfurt 1998. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz Textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. Elseviers Saunders; St Louis 2006. http://www.aruplab.com/ (consultato: 01.07.2008)
Appendice pratica
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Appendice pratica
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17.a. Corticotropina (ACTH)

(per fisiologia, cfr cap 2b)
Determinazione In passato, laboratori di riferimento misuravano la corticotropina (ACTH) con bio-assay che erano basati sugli effetti dellACTH su cellule della corticale del surrene. Tali metodi erano costosi e complessi e lintroduzione dei metodi immunometrici, con un coefficiente di precisione inferiore al 10% in tutto lambito di concentrazione, ha consentito di misurare lACTH con buona sensibilit e soddisfacente specificit. I metodi immuno-radiometrici sandwich hanno ulteriormente aumentato la specificit, eliminando la necessit di estrarre grandi volumi di plasma. Un problema presentato da questo tipo di metodi addirittura una specificit eccessiva per la molecola intatta di ACTH, che non consente di riconoscere precursori e frammenti biologicamente attivi e clinicamente rilevanti. Tali metodi usano due anticorpi monoclonali diretti verso due siti diversi della molecola (di solito lestremit C-terminale e quella N-terminale). Oggi la determinazione dellACTH eseguita nei laboratori clinici usando metodi automatici non-isotopici. Tali metodi consentono un coefficiente di precisione buono (inferiore al 10%) in tutto lambito di concentrazione. da sottolineare che metodi diversi per la misurazione di ACTH forniscono spesso dei valori numerici difficili da confrontare, a causa di differenze nella calibrazione. I metodi commercializzati sono in genere calibrati contro preparazioni di ACTH purificato, come lACTH 1-39 fornito dal National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC, ovvero quello sintetico fornito dallUnited States National Hormone and Pituitary Program. Quando si vogliono confrontare dei metodi o si vuole valutare lapplicabilit di valori di cut-off, sempre opportuno tener conto dei calibratori impiegati. Un aspetto pre-analitico di particolare importanza rappresentato dalle precauzioni che devono essere prese per evitare la degradazione della molecola di ACTH, una volta raccolto il campione: necessario che il campione di plasma sia raccolto in provette di poli-propilene contenenti EDTA e che la provetta sia immediatamente refrigerata, centrifugata in una centrifuga refrigerata e rimanga congelata fino al momento dellesecuzione del dosaggio.
Tabella 17a.1 Corticotropina (ACTH)
Metodologia adottata Campione richiesto Volume minimo Stabilit del campione Chemiluminescenza, Immuno-enzimatica, IRMA Provetta di vetro siliconato o di plastica da plasma K2 EDTA (tappo viola) 6 mL 500 L La provetta deve essere collocata in ghiaccio subito dopo il prelievo e deve essere centrifugata a 4C: il plasma stabile per 2 ore, a 20C per 3 mesi
Appendice pratica
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Intervallo di riferimento ARUP (Chemiluminescenza) Massachusetts General Hospital Thomas L Tietz < 9 anni 10-18 anni > 19 anni 7-69 pg/mL h 8.00 h 24.00 h 8.00 h 24.00 5-60 ng/L < 10 ng/L 8-25 ng/L < 10 ng/L 5-46 pg/mL 6-55 pg/mL F 6-58 pg/mL; M 7-69 pg/mL
Bibliografia Talbot JA, Kane JW, White A. Analytical and clinical aspects of adrenocorticotrophin determination. Ann Clin Biochem 2003, 40: 453-71. Crosby SR, Stewart MF, Ratcliffe JG, White A. Direct measurement of the precursors of adrenocorticotropin in human plasma by two-site immunoradiometric assay. J Clin Endocrinol Metab 1988, 67: 1272-7. Guiban D, Massias JF, Dugue MA, Coste J, Bertagna X, Raffin-Sanson ML. A new generation IRMA for ACTH with improved specificity: validation in various physiological and pathological conditions. Eur J Endocrinol 2001, 144: 369-77.
Appendice pratica
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Appendice pratica
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17.b. Cortisolemia/Cortisoluria/Cortisolo salivare

(per fisiologia, cfr cap 2a)
Metodi di determinazione I metodi immunometrici diretti (senza estrazione) hanno oggi sostanzialmente sostituito i metodi con estrazione immunometrici e cromatografici, con leccezione dei metodi per lurina e la saliva. Sono stati messi a punto numerosi metodi cromatografici (gas-cromatografia, HPLC e GC-HPLC/MS) e di elettroforesi capillare. Tutti questi metodi posseggono uneccellente specificit rispetto agli altri steroidi e ai metaboliti di questi, ma sono gravati da limiti importanti per i laboratori clinici: la scarsa produttivit e la necessit di personale esperto che vi si dedichi con impegno. La gran parte di queste metodiche richiede infatti fasi preanalitiche di estrazione in fase solida ed in fase liquida. Metodiche immunometriche sono oggi disponibili su numerosi analizzatori automatici. La maggior parte dei metodi immunometrici diretta e non richiede una fase di estrazione degli steroidi dal campione, in quanto il cortisolo spiazzato dalle proteine vettrici (quali la CBG) da mezzi quali l8-anilo-1-naftelene-acido sulfonico, il salicilato, il pH acido ed il calore. Lelevata specificit degli anticorpi, lelevata sensibilit consentita dai traccianti chemiluminescenti e la maggiore precisione rispetto ai metodi estrattivi consentono unaffidabile determinazione del cortisolo totale nel sangue. I metodi per la determinazione del cortisolo libero nel sangue risultano invece assai impegnativi dal punto di vista tecnico e non sono utilizzati nella pratica clinica. Maggiore diffusione hanno invece i metodi per la determinazione della concentrazione del cortisolo libero urinario. La maggior parte dei metodi per la determinazione del cortisolo sierico totale possono essere utilizzati per misurare il cortisolo libero urinario dopo estrazione. Lestrazione di solito necessaria, perch le urine contengono numerosi metaboliti e coniugati del cortisolo, che danno reazioni crociate con lanticorpo impiegato nel dosaggio. La procedura di estrazione richiede mani esperte e la sua efficienza e precisione vanno attentamente monitorate. I metodi immunometrici diretti per il cortisolo libero urinario richiedono degli anticorpi molto specifici e danno in genere valori pi alti rispetto a quelli estrattivi. Anche se gli anticorpi impiegati dai metodi immunometrici hanno una bassa reattivit crociata con gli steroidi endogeni, questa rilevante (20-30%) verso steroidi sintetici come il prednisolone ed il 6-metil-prednisolone. La determinazione del CLU fornisce una misura integrata della secrezione di cortisolo, anche se ha lo svantaggio di richiedere una raccolta accurata (a tale proposito si pu ricorrere alla raccolta delle urine per tre giorni o rapportare la concentrazione di cortisolo a quella della creatinina, la cui escrezione rimane invece costante, quando il filtrato glomerulare superiore a 30 mL/min). Inoltre, mentre la determinazione delle concentrazioni elevate risente di limiti di aspecificit dei metodi, le basse concentrazioni risentono dei problemi di bassa sensibilit. Il cortisolo pu essere misurato nella saliva, come la maggior parte degli steroidi di interesse clinico. stato suggerito che la determinazione del cortisolo salivare rifletta la frazione libera nel sangue (non legata alle proteine, probabilmente a causa dellassenza di quantit sostanziali di CBG o albumina nella saliva) e che possa fornire informazioni simili a quelle fornite dalla determinazione del CLU. Altri vantaggi sono la possibilit di raccogliere frequentemente
Appendice pratica
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campioni anche al di fuori dellambulatorio e lassenza di stress correlata alla raccolta del campione (importante per esempio nei bambini). La determinazione del cortisolo nella saliva non richiede estrazione, poich la saliva non contiene virtualmente proteine leganti il cortisolo o altri metaboliti. Molti metodi radio-immunologici ed un numero limitato di metodi automatici (ad esempio Roche) sono dotati di una sensibilit sufficiente per la determinazione del cortisolo salivare. molto utile congelare il campione appena raccolto (usando dispositivi dedicati molto semplici); sar poi sufficiente scongelare i campioni e centrifugarli, per ottenere la precipitazione delle glico-proteine ed avere un campione fluido e limpido.
Tabella 17b.1 Cortisolo sierico e salivare
Metodologia adottata Campione richiesto Volume minimo Stabilit del campione Chemiluminescenza, Immuno-enzimatica, RIA Provetta da siero (tappo rosso) senza gel, 6 mL 500 L Il siero stabile a temperatura ambiente per 1 giorno, a 2-8C per una settimana, a 20C per 1 mese La saliva stabile per una settimana a 4C e per 4 mesi a 20C orario h 8.00 h 20.00 h 8.00-12.00 h 12.00-20.00 h 20.00-8.00 Thomas L Tietz h 8.00 h 24.00 h 8.00 h 16.00 h 20.00 Plasmatico 6-23 g/dL < 9 g/dL 5-25 g/dL 5-15 g/dL < 10 g/dL 5-25 g/dL < 5 g/dL 5-23 g/dL 3-16 g/dL < 50% di quello delle h 8.00 0.7-2.2 ng/mL 4-10 g/L 0.8-1.3 g/L 1.4-10.1 ng/mL Salivare
Intervallo di riferimento ARUP (chemiluminescenza) Massachusetts General Hospital
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Tabella 17b.2 Cortisolo urinario

Metodologia adottata Campione richiesto HPLC, Spettrometria di massa, Chemiluminescenza, Immunoenzimatica, RIA Raccolta delle urine delle 24 ore; non aggiungere acido o conservanti; possibile raccogliere unaliquota di 10 mL dopo avere mescolato le urine accuratamente ed avere misurato accuratamente il volume 1 mL Le urine sono stabili a temperatura ambiente per 2 giorni, a 2-8C per 1 settimana, a 20C per 1 mese 3-8 anni 9-12 anni 13-17 anni > 18 anni (F) > 18 anni (M) Massachusetts General Hospital Thomas L (metodo immunometrico con estrazione) Tietz 20-70 g/die 1-10 anni 11-20 anni > 20 anni 1-10 anni 11-20 anni > 20 anni 2-11 anni 12-16 anni > 16 anni 2-27 g/die 5-55 g/die 20-90 g/die 2-27 g/die (Met. imm. con estrazione) 5-55 g/die (Met. imm. con estrazione) 20-90 g/die (Met. imm. con estrazione) 1-21 g/die (HPLC) 2-38 g/die (HPLC) 75-270 g/die (Met. imm. senza estrazione) < 18 g/die < 37 g/die < 56 g/die < 45 g/die < 60 g/die
Volume minimo Stabilit del campione Intervallo di riferimento ARUP
Un valore normale di cortisolemia alle ore 8 non esclude uno stato di ipercortisolismo patologico, condizione clinica nella quale valori elevati di CLU rappresentano il gold standard diagnostico. I valori di cortisolemia nel corso della giornata vanno valutati nellambito del contesto clinico e non esistono pi cut-off sicuri per la diagnosi di iper (cfr cap 4) o ipocortisolismo (cfr cap 3). Il valore di cortisolemia delle h 24 va valutato nellambito del contesto clinico. Nei casi sospetti per ipercortisolismo, i valori dubbi di cortisolemia alle h 24 vanno integrati con altri metodi, mentre nei casi sospetti per ipocortisolismo non rivestono nessun valore diagnostico. Bibliografia Taylor RL, Grebe SK, Singh RJ. Quantitative, highly sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for detection of synthetic corticosteroids. Clin Chem 2004, 50: 2345-52. McCann SJ, Gillingwater S, Keevil BG. Measurement of urinary free cortisol using liquid chromatography-tandem mass spectrometry: comparison with the urine adapted ACS:180 serum cortisol chemiluminescent immunoassay and development of a new reference range. Ann Clin Biochem 2005, 42: 112-8. Gray G, Shakerdi L, Wallace AM. Poor specificity and recovery of urinary free cortisol as determined by the Bayer ADVIA Centaur extraction method. Ann Clin Biochem 2003, 40: 563-5.
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17.c. Renina e Attivit Reninica

(per fisiologia, cfr cap 2c)
Determinazione Fino alla met degli anni 80 la determinazione diretta della molecola della renina poteva essere eseguita solamente tramite la misurazione dellattivit enzimatica (PRA). Il sistema consiste nella trasformazione enzimatica del substrato della renina, langiotensinogeno, in angiotensina I. Pur essendo considerata la metodica di riferimento, richiede da parte del laboratorio unelevata manualit: vengono allestite due serie di provette contenenti il campione di plasma, un inibitore del successivo passaggio enzimatico ad angiotensina II ed un tampone a pH acido; una provetta posta a 37C per un tempo definito (generalmente 1 ora) in modo da facilitare la reazione enzimatica in vitro, laltra provetta posta a 4C, per lo stesso tempo, in modo di bloccare la stessa reazione enzimatica. Successivamente effettuato il dosaggio immunometrico dellangiotensina I prodotta nelle due provette: la differenza tra la quantit prodotta nella provetta a 37C e quella prodotta a 4C d la misura dellattivit reninica plasmatica espressa in ng/mL/h. Negli anni 80 sono stati sviluppati metodi per il dosaggio della renina diretta (Plasma Renin Concentration, PRC) con tecniche RIA, che consentono la determinazione della molecola della renina mediante anticorpi monoclonali o policlonali diretti verso gli epitopi che sono coperti dal prosegmento attivatore della pro-renina a renina. Questi metodi, sono stati inizialmente criticati per la scarsa sensibilit a bassi livelli di analita. Agli stessi livelli di concentrazione tale sensibilit invece raggiunta dai metodi di dosaggio della PRA aumentando i tempi di incubazione della reazione enzimatica. Gli stessi metodi per il dosaggio della PRA dimostrano, tuttavia, una marcata dipendenza dal livello di substrato (angiotensinogeno) disponibile per la reazione enzimatica, non sono standardizzabili e dimostrano una scarsa riproducibilit intra ed inter-laboratorio. Inoltre, lattivazione della molecola della renina dalla pro-renina avviene fisiologicamente anche in vitro per crioattivazione in un campione di plasma mantenuto alla temperatura di 2-8C. A causa della preponderanza molecolare della pro-renina (il rapporto di concentrazione tra le due molecole di 9:1 in favore della pro-renina), anche una crioattivazione parziale pu causare in vitro una sovrastima della reale concentrazione di renina. Questo deve essere tenuto presente sia nei metodi di dosaggio della PRA (il campione va tenuto a 4C, per bloccare la reazione enzimatica da angiotensinogeno ad angiotensina II) che nei metodi di dosaggio della renina diretta (il campione non deve essere refrigerato). Nel corso degli anni la sensibilit dei metodi immunometrici, alcuni in completa automazione con segnale luminescente, aumentata. Tali metodi (che utilizzano anticorpi monoclonali e si riferiscono come calibratore alla preparazione internazionale WHO IRP NIBSC 68/356) sono semplici da eseguire e riproducibili. Questo ha permesso di definire un rapporto tra risultato della PRA e della PRC (1 ng/mL/h PRA equivalente a 8 U/mL di PRC e, in particolare, PRC < 5 IU/mL = PRA < 0.65 ng/mL/h). Si raggiunge, quindi, lelevata sensibilit nei metodi di dosaggio della PRC richiesta per la diagnosi corretta di iperaldosteronismo primario.
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Tabella 17c.1 Renina

Metodologia adottata Campione richiesto Volume minimo Stabilit del campione Intervallo di riferimento Renina diretta ARUP (RIA) Supino Eretto Neonato 1-12 mesi 13-36 mesi 4-5 anni 6-10 anni 11-15 anni > 15 anni Thomas L Tietz supino eretto 0.7-3.3 ng/mL/h 2.839.9 U/L 4.446.1 U/L 2-35 ng/mL/h 24-37 ng/mL/h 1.7-11.2 ng/mL/h 1-6.5 ng/mL/h 0.5-5.9 ng/mL/h 0.5-3.3 ng/mL/h supino 0.2-1.6 ng/mL/h; eretto 0.5-4 ng/mL/h 0.5-1.6 ng/mL/h 1-3.2 ng/mL/h RIA Provetta da plasma K2 EDTA (tappo viola) 6 mL 500 L Stabile a 20C per 12 mesi
Bibliografia Persson PB. Renin: origin, secretion and synthesis. J Physiol 2003, 552: 667-71. Sealey JE, Trenkwalder P, Gahnem F, Catanzaro D, Laragh J. Plasma renin methodology: inadequate sensitivity and accuracy of direct renin assay for clinical applications compared with the traditional enzymatic plasma renin activity assay. J Hypertens 1995, 13: 27-30. Cavalier E, Delanaye P, Krzesinski JM, Chapelle JP. Analytical variation in plasma renin activity: implications for the screening of primary aldosteronism. Clin Chem 2007, 53: 803-4. Hartman D, Sagnella GA, Chesters CA, MacGregor GA. Direct renin assay and plasma renin activity assay compared. Clin Chem 2004, 50: 2159-61. de Bruin R, Bouhuizen A, Diederich S, Perschel FH, Boomsma F, Deinum J. Validation of a new automated renin assay. Clin Chem 2004, 50: 2111-6.
Appendice pratica
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17.d. Aldosterone sierico e urinario, DOC

(per fisiologia, cfr cap 2d)
Determinazione Sono stati proposti dei bioassay per la determinazione dellaldosterone, ma questi metodi sono complessi ed impegnativi e non possono essere impiegati nella pratica clinica, nella quale sono impiegati metodi radioimmunologici, molto pi semplici. La maggior parte dei metodi radioimmunologici usano anticorpi generati contro un coniugato tra aldosterone-3mono-ossido bovino ed albumina bovina (BSA) e un ligando legato ad un tracciante 125I e 1,8-anilinonaftalene-8-sulfonato. Sono disponibili in commercio numerosi metodi per la determinazione di aldosterone nel plasma e nelle urine, che differiscono nella specificit degli anticorpi usati e nel tipo di separazione tra aldosterone legato e libero (anticorpo in fase solida, secondo anticorpo, charcoaldestrano, precipitante polietilene-glicole). Il metodo per la determinazione dellaldosterone nelle urine simile, con la particolarit che le urine sono idrolizzate in acido prima della determinazione. La cross-reazione con gli altri steroidi degli anticorpi commerciali diretti contro laldosterone (in genere anticorpi policlonali di coniglio) in genere bassa (< 0.01%), ma in alcuni casi la concentrazione di questi steroidi interferenti molto elevata e richiederebbe procedure di estrazione prima della determinazione. Anche se la maggior parte dei dosaggi non prevede cromatografia o estrazioni, queste fasi estrattive sono necessarie soprattutto nei soggetti con malattia surrenalica, nei bambini e nelle donne in gravidanza. Sono oggi disponibili metodi immunoenzimatici non isotopici per la determinazione di aldosterone che si basano su anticorpi policlonali e monoclonali e su antigeni o anticorpi immobilizzati. Linadeguata standardizzazione, la scarsa riproducibilit tra laboratori, e la limitata comparabilit tra i diversi metodi rendono difficile definire dei valori di cut-off per liperaldosteronismo.
Tabella 17d.1 Aldosterone sierico
Metodologia adottata Campione richiesto Volume minimo Stabilit del campione Intervallo di riferimento ARUP (Chemiluminescenza) 0-6 giorni 1-3 settimane 1-11 mesi 1-2 anni 3-10 anni 11-15 anni > 15 anni 5-102 ng/dL 6-179 ng/dL 7-99 ng/dL 7-93 ng/dL 4-44 ng/dL 4-31 ng/dL supino <16 ng/dL; eretto 4-31 ng/dL RIA, Chemiluminescenza, Immunoenzimatica Provetta da siero (tappo rosso) senza gel, 6 mL 500 L Il plasma stabile a temperatura ambiente per 8 ore, a 20C per 12 mesi
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Massachussets General Hospital Thomas L
supino eretto 1 giorno 2-5 giorni 6-30 giorni 1-12 mesi 1-6 anni 6-15 anni > 15 anni
2-9 ng/dL 4-18 ng/dL 343-1253 ng/L 200-900 ng/L 69-812 ng/L 69-552 ng/L 40-271 ng/L 29-145 ng/L supino 29-145 ng/L; eretto 65-285 ng/L 7-184 ng/dL 5-175 ng/dL 5-90 ng/dL 7-54 ng/dL 3-35 ng/dL 2-22 ng/dL supino 3-16 ng/dL; eretto 7-30 ng/dL
Tietz
1 giorno 1-7 giorni 1-12 mesi 1-2 anni 2-10 anni 10-15 anni > 15 anni
Tabella 17d.2 Aldosterone urinario

Metodologia adottata Campione richiesto RIA, Chemiluminescenza, Immunoenzimatica Raccolta delle urine delle 24 ore; non aggiungere acido o conservanti; possibile raccogliere unaliquota di 10 mL dopo avere mescolato le urine accuratamente ed avere misurato accuratamente il volume 1 mL Le urine sono stabili a temperatura ambiente per 2 giorni, a 2-8C per 1 settimana, a 20C per 1 mese 6-25 g/die 6-25 g/die
Volume minimo Stabilit del campione Intervallo di riferimento ARUP Tietz
11 Deossicorticosterone (DOC) I metodi per la determinazione del DOC (RIA, HPLC, ovvero HPLC accoppiato a metodi RIA e cromatografia su carta accoppiato a RIA) hanno solo finalit di ricerca e non sono applicabili al laboratorio clinico. Bibliografia Cartledge S, Lawson N. Aldosterone and renin measurements. Ann Clin Biochem 2000, 37: 26278. Gordon RD. The challenge of more robust and reproducible methodology in screening for primary aldosteronism. J Hypertens 2004, 22: 251-5. Nadar S, Lip GY, Beevers DG. Primary hyperaldosteronism. Ann Clin Biochem 2003, 40: 43952.
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Schwartz GL, Turner ST. Screening for primary aldosteronism in essential hypertension: diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity. Clin Chem 2005, 51: 386-94. Schirpenbach C, Seiler L, Maser-Gluth C, Beuschlein F, Reincke M, Bidlingmaier M. Automated chemiluminescence-immunoassay for aldosterone during dynamic testing: comparison to radioimmunoassays with and without extraction steps. Clin Chem 2006, 52: 1749-55. Ghulam A, Kouach M, Racadot A, Boersma A, Vantyghem MC, Briand G. Quantitative analysis of human serum corticosterone by high-performance liquid chromatography coupled to electrospray ionization mass spectrometry. J Chromatogr B 1999, 727: 22733. Hill M, Lapck, Hampl R, Strka L, Putz Z. Radioimmunoassay of three deoxycorticoids in human plasma following HPLC separation. Steroids 1995, 60: 615-20. Ueshiba H, Segawa M, Hayashi T, Miyachi Y, Irie M. Serum profiles of steroid hormones in patients with Cushings syndrome determined by a new HPLC/RIA Method. Clin Chem 1991, 37: 1329-33. Wie JQ, Zhou XT, Wei JI Simultaneous measurement of eight corticosteroids by liquid chromatography, and application of the procedure to diagnosis of congenital adrenal hyperplasia. Clin Chem 1987, 33: 1354-7.
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17.e Atriopeptine
(per fisiologia, cfr cap 2h)
Sono stati proposti inizialmente metodi immunometrici competitivi RIA ed EIA (influenzati da numerose interferenze specifiche ed aspecifiche, richiedono fasi preliminari di estrazione) e successivamente metodi non competitivi (in genere metodi sandwich basati su due anticorpi monoclonali). Non sono al momento commercializzati metodi automatici per la determinazione dellANP: questo spiega la loro diffusione molto minore rispetto ai metodi per la determinazione di BNP per i quali esistono numerosi metodi automatici in chemiluminescenza. Bibliografia Clerico A, Emdin M. Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides: a review. Clin Chem 2004, 50: 33-50. Clerico A, Del Ry S, Giannessi D. Measurement of cardiac natriuretic hormones (atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and related peptides) in clinical practice: the need for a new generation of immunoassay methods. Clin Chem 2000, 46: 1529-34.
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17.f. Catecolamine e Metanefrine

(per fisiologia, cfr cap 2e)
Determinazione Sono stati proposti molti metodi per la determinazione delle catecolamine e dei loro metaboliti: fluorimetrici, spettrofotometrici, cromatografici (in fase liquida e gassosa), radioenzimatici ed immunometrici. Non vi sono dubbi circa il fatto che la tecnica maggiormente usata nei laboratori clinici, in quanto in grado di assicurare il miglior compromesso tra praticabilit ed efficienza dei risultati, lHPLC (High Performance Liquid Chromatography). In genere i metodi HPLC richiedono una fase preliminare di estrazione/concentrazione per ottenere la necessaria sensibilit: le tecniche pi comuni di pre-trattamento sono lestrazione con alluminio con o senza una fase a scambio ionico; le colonne pi usate sono quelle a fase inversa, a coppia ionica e a scambio cationico; la rivelazione che si dimostrata pi efficace quella elettrochimica (amperometrica o coulombmetrica), mentre lunica tecnica di rivelazione proposta in alternativa, la fluorimetrica, richiede una fase preliminare di derivatizzazione. I metodi fluorimetrici, radioenzimatici ed immunometrici hanno una diffusione oramai molto limitata e non sono consigliabili perch poco sensibili, poco specifici e poco sperimentati fino ad oggi. Le metanefrine sono escrete nelle urine come amine libere e come coniugati glucuronidi e solfati. Il dosaggio richiede fasi iniziali di purificazione, basate su resine a scambio cationico. I metodi fotometrici e radioenzimatici hanno un significato storico, quelli immunometrici proposti recentemente sono poco accurati, quelli gascromatografici trovano impiego in ambito di ricerca, mentre maggiormente impiegati in ambito clinico sono quelli HPLC. La separazione si avvale di fase stazionaria in fase inversa, a coppia ionica ed a scambio cationico. Anche se possono essere usate la rivelazione in fluorescenza ed in assorbimento UV, la rivelazione pi usata quella elettrochimica che assicura analisi in pochi minuti. Analoghe considerazioni si possono fare riguardo alla determinazione dellacido vanilmandelico (VMA), anche se la rivelazione fluorimetrica trova maggiore applicazione. In molti laboratori lo stesso metodo consente di determinare insieme VMA, acido omovanillico e metanefrine.
Tabella 17f.1 Catecolamine
Metodologia adottata Campione richiesto HPLC, Spettrometria di massa, Immunoenzimatica, RIA Plasma EDTA (tappo viola) Raccolta delle urine delle 24 ore acidificate a pH 4 con acido cloridrico; possibile raccogliere unaliquota di 10 mL dopo avere mescolato le urine ed avere misurato accuratamente il volume 1 mL
Volume minimo
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Stabilit del campione
Il plasma deve essere conservato a 2-8C fino al momento del congelamento a 80C (a questa temperatura conservazione a lungo termine). Le urine si conservano a lungo a 80C Plasma Epinefrina Supino (30 min): 110-410 ng/L Seduto (15 min): 120-680 ng/L Urine Epinefrina Norepinefrina < 80 g/die < 80 g/die < 97 g/die 15-80 g/die Dopamina < 400 g/die < 400 g/die < 500 g/die 65-400 g/die Norepinefrina Supino (30 min): < 50 ng/L Seduto (15 min): < 60 ng/L
Intervallo di riferimento
ARUP (chemiluminescenza) Massachusetts General Hospital Thomas L Tietz (HPLC)
< 20 g/die < 20 g/die < 27 g/die < 20 g/die
Bibliografia Gerlo EAM, Stevens C. Urinary and plasma catecholamines and urinary catecholamine metabolites in the diagnosis of pheochromocytoma. Clin Chem 1994, 40: 250-6. Graham PE, Smythe GA, Edwards GA, Lazarus L. Laboratory diagnosis of pheochromocytoma: which analyte should we measure? Ann Clin Biochem 1993, 30: 129-34. Rosano TG, Swift TA, Hayes LW. Advances in catecholamine and metabolite measurement in the diagnosis of pheochromocytoma. Clin Chem 1991, 37: 1854-67. Wu AHB, Gornet TG. Preparation of urine samples for liquid chromatographic determination of catecholamines: bonded-phase phenylboronic acid, cation exchange resin and alumina adsorbants compared. Clin Chem 1985, 31: 298-302. Murphy JF, Davies DH, Smith CJ. The development of enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA) for the catecholamines adrenaline and noradrenaline. J Immunol Methods 1992, 154: 89-98. Oishi S, Sanaki M, Ohno M, Sato T. Urinary normetanephrine and metanephrine measured by radioimmunoassay for the diagnosis of pheochromocytoma: utility of 24-hour and random 1-hour determinations. J Clin Endocrinol Metab 1988, 67: 614-8. Wassell J, Reed P, Kane J, Weinkove C. Freedom from drug interference in new immunoassays for urinary catecholamines and metanephrines. Clin Chem 1999, 45: 2216-23.
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17.g. Androgeni
(per fisiologia, cfr cap 2g)
Determinazione Negli ultimi anni i metodi immuno-enzimatici hanno sostituito nel laboratorio clinico i metodi cromatografici per la determinazione del testosterone totale circolante (somma della quota libera e di quella legata alle proteine vettrici). Il metodo di riferimento rimane quello in gas-cromatografia accoppiato alla spettrometria di massa, mentre i singoli metodi immunometrici differiscono nel tipo di campione che richiedono, nel tipo di anticorpo e nella natura dello steroide, coniugato a proteine, usato per generare lanticorpo. I metodi attualmente pi diffusi sono quelli diretti (che non richiedono estrazione): lo steroide spiazzato dalle proteine vettrici (albumina e SHBG) mediante salicilati, surfattanti, alterazioni di pH o di temperatura. Anche in questo caso la diffusione dei metodi diretti legata ai loro vantaggi: velocit, necessit di volume ridotto di campione, eliminazione di reagenti isotopici. Alcuni di questi metodi hanno una sufficiente precisione ed una buona correlazione con i metodi GC-MS nei campioni provenienti da maschi adulti, ma spesso non hanno sensibilit sufficiente per i campioni provenienti dalle femmine e dai soggetti prepuberi ed hanno unaccuratezza non soddisfacente. Tutti gli immuno-dosaggi per la determinazione del testosterone hanno una reazione crociata per il DHT (fino al 5%), ma reazioni crociate trascurabili per gli altri androgeni. La massima specificit analitica assicurata da anticorpi rivolti contro la posizione C19, con lunica eccezione di alcuni 19-nor-steroidi che sono contenuti in alcuni anti-concezionali. Nella maggior parte delle situazioni cliniche possibile stimare la concentrazione del testosterone anche se la sua misurazione non preceduta dalla separazione del DHT, poich la concentrazione di questo non supera il 10-20% della concentrazione di testosterone. Il metodo di riferimento per la determinazione del testosterone libero quello della dialisi ad equilibrio, di difficile esecuzione e quindi raramente impiegato. Gli altri metodi utilizzati, come la precipitazione del testosterone legato, il calcolo degli indici androgenici e, soprattutto, quello diretto dellanalogo, non sono affidabili, come concluso recentemente dallExpert Panel istituito ad hoc. LEndocrine Society ha recentemente preparato uno Statement che conclude: i risultati relativi al testosterone possono essere interpretati solo conoscendo il metodo utilizzato, e lintervallo di riferimento deve essere specifico per quel metodo; i referti devono essere pertanto corredati dalle informazioni relative al metodo utilizzato; i metodi diretti NON devono essere usati nella donna, nei bambini e nei pazienti ipogonadici; la comparabilit dei metodi NON la stessa in tutti i campioni; la fase follicolare il momento del ciclo pi adatto per studiare un sospetto iperandrogenismo. Queste conclusioni influenzeranno in futuro le modalit con cui il testosterone totale e il testosterone libero sono misurati dal laboratorista e sono interpretati dallendocrinologo. importante che si diffonda sin dora la consapevolezza dei limiti di questi dosaggi, che i risultati ottenuti con i diversi metodi siano interpretati con cautela e che il laboratorio impieghi i metodi pi accurati, anche se pi impegnativi nellesecuzione. Nel caso i livelli di testosterone
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totale non siano chiaramente dirimenti per la diagnosi di ipogonadismo (zona grigia), potranno essere eventualmente integrati con il calcolo della frazione libera, impiegando formule che utilizzano i dosaggi di testosterone totale, albumina e SHBG (come quella utilizzabile presso http://www.issam.ch/freetesto.htm ). Negli anni recenti aumentato linteresse nel testosterone salivare: poich il testosterone salivare separato completamente dalle proteine, la sua determinazione riflette la vera concentrazione dellormone attivo. I metodi isotopici hanno sostituito negli anni scorsi i metodi in Gas-Cromatografia o in Cromatografia Liquida che rimangono comunque i metodi di riferimento. I metodi isotopici consentono tempi rapidi, buona sensibilit, elevata specificit per il DHEA-S con scarse interferenze (comprese quelle del DHEA). La determinazione del DHEA-S eseguita routinariamente con metodi immunometrici diretti senza estrazione o cromatografia. In genere, i campioni sono analizzati con anticorpi generati contro il DHEA-3-emisuccinato accoppiato con albumina che reagisce completamente con DHEA non coniugato, ma solo minimamente con androstenedione (la concentrazione del DHEA-S elevata e pu essere quindi misurata direttamente nel plasma superando il problema delle interferenze diluendo il campione). Sono comunque oggi disponibili dei metodi non isotopici in fase omogenea (sia in Fluorescenza Polarizzata che Immuno-enzimatica) che possono essere automatizzati. Di converso, poich la concentrazione del DHEA ha un ordine di grandezza 1000 volte inferiore a quella del DHEA-S, pu essere misurata solo dopo una procedura di estrazione (con diclorometano ed etil acetato) o di separazione cromatografica. LAndrostenedione stato inizialmente misurato con metodi immunometrici triziati, dopo una preliminare fase di estrazione. Sono stati successivamente proposti metodi che impiegano isotopi iodati diretti o previa estrazione e successivamente metodi che si basano su analizzatori automatici in chemiluminescenza che sono oggi i pi utilizzati. Per il Diidrotestosterone (DHT), anche se sono stati messe a punto metodi in HPLC-MS, i metodi oggi pi impiegati sono immunometrici diretti o previa estrazione.
Tabella 17g.1 Testosterone
Metodologia adottata Campione richiesto Volume minimo Stabilit del campione Intervallo di riferimento ARUP (Chemiluminescenza) Chemiluminescenza, Immuno-enzimatica, IRMA, RIA, HPLC/MS (preferibile nelle femmine e nei bambini) Provetta da siero (tappo rosso) senza gel, 6 mL 500 L Il siero stabile a temperatura ambiente per 2 giorni, a 2-8 C per una settimana, a 20 C per 6 mesi Et 10-11 anni 12-13 anni 14-15 anni 16-19 anni adulto Massachusetts General Hospital Thomas L Tietz Prepubere Adulto Prepubere Adulto Maschio 1-48 ng/dL 5-619 ng/dL 100-320 ng/dL 200-970 ng/dL 400-1080 ng/dL 270-1070 ng/dL 1-4 nmol/L 12-30 nmol/L 3-30 ng/dL 260-1000 ng/dL Femmina 2-35 ng/dL 5-53 ng/dL 8-41 ng/dL 8-53 ng/dL 8-54 ng/dL 6-86 ng/dL < 2 nmol/L 0.2-1.3 nmol/L 2-20 ng/dL 15-70 ng/dL
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Tabella 17g.2 DHEA-S

Metodologia adottata Campione richiesto Volume minimo Stabilit del campione Intervallo di riferimento ARUP (Chemiluminescenza) Immuno-enzimatica, RIA Provetta da siero (tappo rosso) senza gel, 6 mL 500 L Il siero stabile a temperatura ambiente per 2 giorni, a 2-8 C per 48 ore, a 20 C per 6 mesi Et Neonato 4-30 giorni 1-11 mesi 1-4 anni 5-9 anni 10-14 anni 15-19 anni 20-29 anni 30-49 anni 50-69 anni > 70 anni Massachusetts General Hospital Thomas L Tietz Adulto Fertile Menopausa Fertile Menopausa Neonato 1 mese-5 anni 6-9 anni 10-11 anni 12-17 anni 18-30 anni 31-50 anni >50 anni 4-116 g/dL 22-232 g/dL 88-483 g/dL 280-640 g/dL 120-520 g/dL 70-310 g/dL 28-175 g/dL 10-619 g/dL 12-254 g/dL 1-41 g/dL 2.5-145 g/dL 15-115 g/dL 20-555 g/dL 125-619 g/dL 5-532 g/dL 20-413 g/dL Maschio 108-607 g/dL 32-431 g/dL 3-124 g/dL < 19 g/dL 6-93 g/dL 22-255 g/dL 63-373 g/dL 65-380 g/dL 35-270 g/dL 26-200 g/dL 10-90 g/dL 12-535 g/dL 30-260 g/dL < 3000 g/L < 1200 g/L 10-248 g/dL 5-55 g/dL 2.5-140 g/dL 15-260 g/dL 20-535 g/dL 45-380 g/dL 12-379 g/dL 30-260 g/dL Femmina
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17.h. 17-Idrossi-Progesterone e 17-OH-Pregnenolone

(per fisiologia, cfr cap 2f )
Determinazione La determinazione diretta del 17OHP senza una procedura di estrazione richiede limpiego di un anticorpo molto specifico per minimizzare le cross-reazioni; vanno eliminate anche le interferenze con le proteine vettrici, poich la CBG non stata rimossa. Questo pu essere ottenuto aggiungendo agenti bloccanti, come sodio salicilato, acido anilino-naftalene-sulfonico e danazolo, o abbassando il pH della reazione. Sono stati proposti metodi che impiegano anticorpi immobilizzati sulla provetta che sono diventati quelli pi diffusi. Sono disponibili anche metodi immunoenzimatici, in cui il 17OHP presente nel campione compete con lantigene marcato con perossidasi nei confronti dellanticorpo anti-17OHP adsorbito su micropiastra. La separazione libero-legato si ottiene mediante semplice lavaggio della fase solida e lenzima presente nella frazione legata, reagendo con il Substrato ed il Cromogeno, sviluppa una colorazione che pu essere rivelata. I metodi in gas cromatografia-spettrometria di massa, nonostante le segnalazioni e le proposte, presentano ancora tali necessit tecniche e di competenze da non essere alla portata dei laboratori clinici. La tecnologia sta progredendo rapidamente in questo ambito ed possibile che presto tale tecnologia possa essere disponibile almeno nei centri pi importanti. Per il 17-OH-pregnenolone la tecnica pi accreditata quella in HPLC-MS.
Tabella 17h.1 17-OH-progesterone
Metodologia adottata Campione richiesto Volume minimo Stabilit del campione Intervallo di riferimento ARUP (Chemiluminescenza) Immuno-enzimatica, RIA Provetta da siero (tappo rosso) senza gel, 6 mL 500 L Il siero stabile a temperatura ambiente per 2 ore, a 2-8C per 48 ore, a 20C per 6 mesi Et/fase Neonato 4-30 giorni 1-11 mesi 1-6 anni 7-9 anni 10-12 anni 13-17 anni > 18 anni Follicolare Luteale < 63 ng/dL < 79 ng/dL < 140 ng/dL < 139 ng/dL 3-90 ng/dL 4-115 ng/dL < 71 ng/dL < 129 ng/dL < 178 ng/dL < 207 ng/dL 15-70 ng/dL 35-290 ng/dL Maschio 7-77 ng/dL 7-106 ng/dL 13-106 ng/dL Femmina
Appendice pratica
AME
ANIE
SIMEL
Appendice pratica
201
Massachusetts General Hospital
Adulto Follicolare Picco Luteale Menopausa
5-250 ng/dL 7-77 ng/dL 27-199 ng/dL -
20-100 ng/dL 100-250 ng/dL 100-500 ng/dL < 70 ng/dL < 1.5 ng/mL < 1 ng/mL < 3.5 ng/mL 15-70 ng/dL 35-290 ng/dL
Thomas L
Prepubere Follicolare Luteale
Tietz
Neonato Adulto Follicolare Luteale
Bibliografia Wallace MA. Analytical support for the detection and treatment of congenital adrenal hyperplasia. Ann Clin Biochem 1995 32: 9-27. Shindo N, Yamauchi N, Murayama K, Fairbrother A, Korlik S. Identification of 17-hydroxyprogesterone and other steroid hormones in saliva from a normal child and patients with congenital adrenal hyperplasia by plasmaspray liquid chromatography/mass spectrometry. Biomed Chromatogr 1990, 4: 171-4. Wudy S, Hartmann M, Svoboda M. Determination of 17-hydroxyprogesterone in plasma by stable isotope dilution/benchtop liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Horm Res 2000, 53: 68-71. Lai CC, Tsai CH, Wu JY, Lin WD, Lee CC. Rapid screening assay of congenital adrenal hyperplasia by measuring 17-hydroxyprogesterone with high-performance liquid chromatography/ electrospray ionization tandem mass spectrometry from dried blood spots. J Clin Lab Anal 2002, 16: 20-5. Kabra PM. Clinical analysis of individual steroids by column liquid chromatography. J Chromatogr 1988, 29: 155-76. Makela SK, Ellis E. Nonspecificity of a direct 17 alpha-hydroxyprogesterone radioimmunoassay kit when used with samples from neonates. Clin Chem 1988, 34: 2070-5. Fiet J, Giton F, Boudi A, Boudou P, Soliman H, Villette JM, et al. Plasma 17-OH pregnenolone: comparison of a time-resolved fluoroimmunoassay using a new tracer 17-OH pregnenolone-3oxyacetyl-biotine with a radioimmunoassay using 125I 17-OH pregnenolone-3-hemisuccinate-histamine. Steroids 2001, 66: 81-6.
Appendice pratica
18. Flow-charts diagnostiche

Giuseppe Reimondo & Massimo Terzolo
AME
ANIE
SIMEL
Appendice pratica
205
18.a. Flow-chart per sindrome di Cushing

(cfr cap 4)
APPROPRIATO CONTESTO CLINICO Screening con CLU 1-mg DST Cortisolo salivare ore 24
negativo
Eventuale ripetizione a distanza di tempo
positivo
< 5 pg/mL
ACTH*
> 20 pg/mL
Cushing Surrenalico
5-20 pg/mL
Cushing ACTH-dipendente
Picco ACTH durante CRH test < 10 pg/mL 10-20 pg/mL > 20 pg/mL
Ulteriori valutazioni
Una volta giunti alla diagnosi di Cushing surrenalico va effettuata una TC addome per differenziare le diverse forme * I livelli suggeriti sono indicativi e dipendono dalla sensibilit funzionale e precisione del metodo di dosaggio impiegato DST = dexamethasone suppression test
Appendice pratica
206
18.b. Flow-chart per iperaldosteronismo primario

(cfr cap 5)
APPROPRIATO CONTESTO CLINICO > 40 con PRA 1 ARR 40
IP improbabile (considerare iperaldosteronismo secondario)
> 40 con Aldo < 9
IP escluso
> 40 con Aldo > 15
IP improbabile (considerare pseudoiperaldosteronismo)
Eventuale ripetizione
IP PROBABILE
Test di infusione salina Aldo +240 <5
Aldo +240 > 10
IP escluso Aldo +240 5-10
IP confermato
Vedi BOX 2 IP possibile ARR (Aldosterone to Renin Ratio) calcolata con PRA espressa in ng/mL/h e aldosterone in ng/dL I livelli suggeriti sono indicativi e vanno confermati localmente. Appendice pratica
AME
ANIE
SIMEL
Appendice pratica
207
IP CONFERMATO
Surreni normali o noduli bilaterali
TC surrenalica
Massa 1 cm
> 50 anni
50 anni
> 50 anni
50 anni
AVS
Non lateralizzazione
Lateralizzazione
Iperplasia
Adenoma
Terapia medica
Surrenectomia
Oltre al criterio dellet (limite indicativo), pu essere utile valutare i criteri che rendono pi probabile un adenoma aldosterone secernente: ipopotassiemia, ipertensione severa, marcata elevazione dellaldosterone. AVS = adrenal vein sampling
Appendice pratica
208
18.c. Flow-chart per feocromocitoma

(cfr cap 7)
APPROPRIATO CONTESTO CLINICO Elevazione dubbia
Normali
Metanefrine frazionate urinarie
Eventuale ripetizione
Elevazione significativa *
Ripetere Eventuale test alla clonidina
Massa surrenalica atipica o massa paraortica
TC/RMN addominale
Imaging negativo
Massa surrenalica tipica per feo
Imaging positivo
123
Imaging positivo Blocco -adrenergico pre-operatorio Considerare 123 I-MIBG TB RMN PET scan Octreoscan
I-MIBG
Chirurgia
Appendice pratica
* Non esistono cut-off precisi (circa 2-4 volte)
AME
ANIE
SIMEL
Appendice pratica
209
18.d. Flow-chart per incidentaloma

(cfr cap 8)
INCIDENTALOMA SURRENALICO
Feocromocitoma
Escludere neoplasia Screening per feocromocitoma
Metastasi
Preparazione Chirurgia
Carcinoma surrenalico
Ricerca tumore primitivo (FNA, PET) Trattamento appropriato
Chirurgia
Valutazione endocrina Possibile adenoma
algoritmi specifici in relazione a: aspetto radiologico et presentazione clinica
Altro
Screening per: Cushing subclinico Iperaldosteronismo primario
Aldosteronoma Dimensioni > 4 cm* Considera chirurgia Cushing subclinico
* indipendentemente dalla secrezione
Appendice pratica
Considera chirurgia in pazienti: giovani ad alto rischio cardiovascolare con peggioramento clinico progressivo
19. Formule di uso frequente
AME
ANIE
SIMEL
Appendice pratica
213
Legenda generale * indica il segno di moltiplicazione ^ indica lelevazione a potenza / indica il segno di divisione 1 mL = 20 gocce
Tabella 19.1. Arr (rapporto renina-aldosterone)
Cos A cosa serve Parametri necessari per il calcolo Come calcolarlo Un utile indice di screening per gli iperaldosteronismi primari (cfr cap 5). Amplifica il comportamento divergente dei due ormoni. Renina (espressa in ng/mL/h) Aldosterone (espresso in ng/dL) Aldosterone / Renina 1. Scrivi il valore di aldosterone nella casella A1 2. Scrivi il valore di renina nella casella B1 3. scrivi in C1: =A1/B1 e, dopo aver schiacciato il tasto enter, il risultato comparir automaticamente Esempio: aldosterone 15 ng/dL, PRA 0.2 ng/mL/h, ARR = 75 Normale: < 30. Suggestivo per iperaldosteronismo primario: > 50
Come calcolarlo con Excel
Parametri di riferimento
Tabella 19.2. BMI (Body Mass Index)

Cos A cosa serve Parametri necessari per il calcolo Come calcolarlo Lindice di massa corporea sintetizza in un solo numero peso e altezza. Migliore correlazione (superiore al peso) con morbilit e mortalit. Peso (espresso in kg) Altezza (espressa in metri: esempio 1.80) Peso/(altezza*altezza). 1 Scrivi il peso nella casella A1 2. Scrivi laltezza nella casella B1 3. scrivi in C1: =A1/(B1^2) e, dopo aver schiacciato il tasto enter, il risultato comparir automaticamente 4. (se laltezza espressa in cm, scrivi in C1 =A1/((B1/100)^2) ) Esempio: kg 77, m 1.81, BMI = 23.5 kg/m2 Normale: 18.5 25. Sovrappeso: 25 30 Obeso: 30 35 Gravemente obeso: > 35 Sottopeso: 17 18.5 Gravemente sottopeso: < 17
Parametri di riferimento
Appendice pratica
214
Tabella 19.3. Formula di Vermeulen

A cosa serve Parametri necessari per il calcolo Per stimare testosterone libero Testosterone totale in ng/dL SHBG in nM/L FT = ([Testosterone] - (N x [Testosterone]))/(Kt{SHBG - [Testosterone] + N[Testosterone]}) Kt la costante di associazione dellSHBG per il Testosterone N una costante pari a 23.4 allindirizzo: www.issam.ch/freetesto.htm
Come calcolarla
Come calcolarla on line
Tabella 19.4. Superficie corporea (formula di Dubois)

Cos A cosa serve Parametri necessari per il calcolo Come calcolarlo Sintetizza in un solo numero peso e altezza. utilizzata per calcolare la dose da somministrare di alcuni farmaci. Peso (espresso in kg) Altezza (espressa in cm) 0.007184*altezza0.725 * peso0.425 1. Scrivi il peso nella casella A1 2. Scrivi laltezza nella casella B1 3. Scrivi in C1 =(0.007184*(B1^0.725)*(A1^0.425)) e, dopo aver schiacciato il tasto enter, il risultato comparir automaticamente Esempio: kg 77, m 1.81, superficie corporea = 1.97 m2
Appendice pratica
20. Farmaci e modalit di approvvigionamento
AME
ANIE
SIMEL
Appendice pratica
217
Tabella 20.1. ACTH (Synachten)

Ditta fornitrice (titolare dellautorizzazione allimmissione in commercio) Composizione Forma farmaceutica Natura e contenuto della confezione Speciali precauzioni per la conservazione Periodo di validit Modalit di richiesta Novartis S.p.A., Stein Svizzera Una fiala contiene tetracosactide acetato 0.27 mg Soluzione iniettabile. Astuccio da 1 fiala da 0.25 mg/1 mL Il prodotto deve essere conservato tra 2 e 8 C al riparo della luce Indicato sulla confezione Moduli interni, da chiedere in farmacia ospedaliera
Tabella 20.2. CRH umano (quello ovino non attualmente pi importato in Italia)
Ditta fornitrice (titolare dellautorizzazione allimmissione in commercio) Composizione Forma farmaceutica Natura e contenuto della confezione Speciali precauzioni per la conservazione Periodo di validit Modalit di richiesta FERRING S.p.A., Wien, Austria Principio attivo: Corticorelin-trifluoracetato umano 110-121 g; Solvente: per preparazioni iniettabili 1 mL. Soluzione iniettabile. Astuccio da 5 fiale di prodotto + 5 fiale di solvente o astuccio da 1 fiala di prodotto + 1 fiala di solvente Non conservare al di sopra dei 25 C. Tenere il contenitore ben chiuso al riparo dalla luce. Indicato sulla confezione. Moduli per farmaci non in commercio in Italia
Tabella 20.3. Fludrocortisone (Florinef)

Ditta fornitrice (titolare dellautorizzazione allimmissione in commercio) Composizione Forma farmaceutica Natura e contenuto della confezione Speciali precauzioni per la conservazione Periodo di validit E. R. Squibb & Sons Limited, Uxbridge, England. Le compresse contengono 0.1 mg di fludrocortisone acetato. Compresse Le compresse sono dispensate in flaconi contenenti 56 compresse. Nessuna
Modalit di richiesta
Moduli per farmaci non in commercio in Italia. Copia del modulo disponibile on-line per i soci AME allindirizzo http://www.associazionemediciendocrinologi.it/pdf/sezionenormativolegislativa_pdf_134.pdf
Appendice pratica
Indicato sulla confezione.
21. Fattori di conversione delle unit di misura convenzionali in Unit Internazionali (SI)
Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi
AME
ANIE
SIMEL
Appendice pratica
221
La base delle unit di misura convenzionali lunit di massa, il chilogrammo, mentre lunit di quantit di materia la mole, che contiene tante entit elementari quanti sono gli atomi in 0.012 chilogrammi di carbonio 12. Mentre la concentrazione di massa si esprime per decilitro, per litro o per millilitro (con confusione e differenze), la quantit di materia si esprime sempre, in maniera univoca, per litro. Tutti i principali organismi di standardizzazione (tra gli altri, lOrganizzazione Mondiale della Sanit, lInternational Federation of Clinical Chemistry, la World Association of Pathology Societies and Laboratory Medicine e lInternational Committee for Standardization in Hematology) hanno raccomandato limpiego delle Unit SI (da Sistema Internazionale) e non di quelle convenzionali in Medicina di Laboratorio per numerose ragioni, tra cui le principali vengono di seguito elencate. I processi metabolici che avvengono nelle cellule seguono leggi chimiche che si svolgono in termini di atomi, ioni e molecole (e non di massa): le cellule e i loro recettori non rispondono a modificazioni di massa, ma a modificazioni del numero di molecole. La concentrazione di un calibrante definita senza ambiguit, indipendentemente dalla forma chimica del materiale usato: 10 millimoli contengono la stessa quantit di glucosio, sia che il calibrante sia glucosio anidro o monoidrato (lo stesso non pu dirsi per 180 mg/dL). Luso delle Unit SI appropriato per la maggior parte delle tecniche di misurazione di laboratorio (spettrometria, fluorimetria, immunometria, ). A partire dagli anni 70, il sistema SI stato adottato per le analisi di laboratorio da molti paesi, mentre altri, come lItalia e gli Stati Uniti, non lo hanno ancora adottato. Non difficile passare dalle Unit tradizionali a quelle SI e sarebbe preferibile passare direttamente alle nuove unit di misura, dopo unadeguata preparazione degli interessati, in maniera omogenea a livello provinciale o regionale, senza periodi intermedi di doppia refertazione. Per esempio per calcolare a quante mmol/L corrispondono 100 mg/dL di glucosio si procede come segue: si passa dalla concentrazione di massa per decilitro, alla concentrazione di massa per litro: 100 mg/dL * 10 = 1000 mg/L; si passa dalla concentrazione di massa per litro alla quantit di materia per litro, dividendo per il peso molecolare (in questo caso 180): 1000/180 = 5.5 mmol/L. Nella tabella 21.1 sono indicati i fattori di conversione di alcuni dei principali esami.
Appendice pratica
222
Tabella 21.1.
Analita ACTH adrenalina adrenalina urinaria aldosterone aldosterone urinario catecolamine CLU cortisolo delta-4-androstenedione DHEA DHEA-S 11DOC di-idro-testosterone dopamina 17-idrossi-progesterone metanefrine noradrenalina noradrenalina urinaria SHBG testosterone vanilmandelico Unit convenzionale pg/mL = ng/L pg/mL = ng/L g/24h ng/dL g/24h g/24h g/24h ng/mL = g/L g/dL ng/mL = g/L ng/mL = g/L ng/mL = g/L g/dL pg/mL = ng/L pg/mL = ng/L ng/mL = g/L mg/24h pg/mL = ng/L g/24h g/mL = mg/L ng/dL ng/mL = g/L mg/24h Fattore di conversione* 0.22 5.458 5.458 27.74 2.774 5.911 2.759 2.759 27.59 3.49 0.00347 0.002714 28.86 0.0034 6.528 3.026 5.458 0.005911 5.911 8.696 0.0347 3.47 5.046 Unit Si pM/L pM/L nM/24h pM/L nM/d nM/24h nM/24h nM/L nM/L nM/L pM/L nM/L nM/L pM/L pM/L nM/L M/24h nM/L nM/24h nmol/L nmol/L nmol/L M/24h
* moltiplica per passare da sinistra a destra (da unit convenzionali a unit SI) e dividi per passare da destra a sinistra (da unit SI a unit convenzionali).
Appendice pratica
Impaginazione e stampa a cura di Scripta sc via Albere, 19 - 37138 Verona tel. 045 8102065 - fax 045 8102064 idea@scriptanet.net
Abbreviazioni, Sinonimi e Sigle Internazionali

11-HSD2: 11-idrossisteroido-deidrogenasi tipo 2 17OHP: 17-idrossiprogesterone 17-PGN: 17-idrossipregnenolone A: adrenalina/epinefrina ACA: Anti-adrenal Cortex Antibody (anticorpo anti-corteccia surrenalica) ACE: Angiotensin-Converting Enzyme (enzima di conversione dellangiotensina) ACTH: AdrenoCorticoTropin Hormone (corticotropina) AIDS: Acquired ImmunoDeficiency Syndrome AIMAH: ACTH-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia (iperplasia surrenalica macronodulare ACTH-indipendente) AME: Apparent Mineralocorticoid Excess (eccesso apparente di mineralcorticoidi) ANP/F: Atrial Natriuretic Peptide/Factor (peptide/fattore natriuretico atriale) APA: Aldosterone-Producing Adenoma (adenoma aldosterone-secernente) APS: Autoimmune Polyendocrine Syndrome (sindrome poliendocrina autoimmune) ARR: Aldosteron Renin Ratio (rapporto renina/aldosterone) ARUP: Associated Regional and University Pathologists AVS: Adrenal Venous Sampling (prelievo selettivo dalle vene surrenaliche) BA: Bone Age (et ossea) BMI: Body Mass Index (indice di massa corporea) BNP: Brain Natriuretic Peptide (peptide natriuretico cerebrale) BSA: Bovine Serum Albumin C: atomo di carbonio CA: Chronological Age (et anagrafica) CBG: Cortisol-Binding Globulin (proteina legante il cortisolo) Cd: cosiddetto Cfr: confronta CLU: Cortisolo Libero Urinario CMV: CitoMegaloVirus CNP: C-type Natriuretic Peptide cp: compressa CR: Corticoid Receptor (recettore per i glucocorticoidi) CRH: Corticotropin-Releasing Hormone DA: dopamina DAX-1-DSS-AHC: (Dosage-Sensitive Sex reversal-Adrenal Hypoplasia Congenita) critical region on the X chromosome DHEA-S: DeHydroEpi-Androsterone Solfato DHT: DiHydro-Testosterone DNA: DesoxyriboNucleic Acid (acido desossiribonucleico) DOC: DesOssiCorticosterone DOPA: DesOxyPhenilAlanine (desossifenilalanina) DS: Deviazione Standard EDTA: Etylen-Diamino-Tetraacetic Acid EIA: Enzymatic Immuno-Assay (dosaggio immunoenzimatico) ev: endovena F: femmina FANS: Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei Fc: Frequenza cardiaca FDG: FluoroDesossiGlucosio fl: fiala FR: Frequenza Respiratoria GABA: Gamma-Amino Butirrico Acido GC: GasCromatografia GH: Growth Hormone GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) GIRV: Gruppo Italiano dellipertensione RenoVascolare GR: Glucocorticoid Receptor (recettore per i glucocorticoidi) GRA: Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism (iperaldosteronismo sensibile a glucocorticoidi) gtt: gocce h: ora hCG: human Chorionic Gonadotropin (gonadotropina corionica) HIV: Human Immunodeficiency Virus HLA: Human Leukocyte Antigen (antigene di isto-compatibilit) HPLC: High Performance Liquid Chromatography (cromatografia in fase liquida ad alta resa) HU: Hounsfield Unit ICMA: Immuno-Chemi-Luminescence Assay (metodica immunochemiluminescente) IGF-I: Insulin-like Growth Factor 1 IHA: Idiopatic Adrenal Hyperplasia (iperplasia surrenalica bilaterale idiopatica) IMA: Infarto Miocardico Acuto IP: Iperaldosteronismo Primario IRMA: ImmunoRadioMetric Assay (metodica radio-immunometrica) IRP: International Reference Preparation IRV: Ipertensione RenoVascolare IS: International Standard (standard di riferimento internazionale) kDA: kiloDAlton LES: Lupus Eritematoso Sistemico LH: Luteinizing Hormone (ormone luteinizzante) M: maschio MAO: MonoAmine Oxidase m.d.c.: mezzo di contrasto MEN: Multiple Endocrine Neoplasia (neoplasia endocrina multipla) MIBG: Meta-Iodo-Benzil-Guanidina min: minuto MR: Mineralcorticoid Receptor (recettore per mineralcorticoidi) MS: Mass Spectrometry (spettrometria di massa) NA: noradrenalina/norepinefrina NIBSC: National Institute for Biological Standards and Control PA: pressione arteriosa PAI-1: Plasminogen Activator Inhibitor PCOS: PolyCystic Ovary Syndrome (sindrome dellovaio policistico) PET: Positron Emission Tomography (tomografia ad emissione di positroni) PM: Peso Molecolare PPNAD: Primary Pigmented Nodular Adrenal Disease (iperplasia surrenalica micronodulare pigmentata) POMC: ProOpio-Melano-Cortina PRA: Plasma Renin Activity (attivit reninica plasmatica) PRC: Plasma Renin Concentration (concentrazione quantitativa di renina) PRL: prolattina RAA: Renina-Angiotensina-Aldosterone RIA: RadioImmunoAssay (metodica radioimmunologica) RMN: Risonanza Magnetica Nucleare s.: sindrome SAG: Sindromi Adreno-Genitali SAR: Stenosi dellArteria Renale sc: sottocute SCS: Sindrome di Cushing Subclinica SHBG: Sex Hormone-Binding Globulin (proteina legante gli steroidi sessuali) SI: Sistema Internazionale SNC: Sistema Nervoso Centrale SpO2: Saturazione periferica di ossigeno StAR: Steroidogenic Acute Regulatory protein (proteina di regolazione acuta della steroidogenesi) TC: Tomografia Computerizzata TBC: tubercolosi TGF: Transforming Growth Factor TIA: Transient Ischemic Attack (attacco ischemico transitorio) TSH: Thyroid-Stimulating Hormone (tireotropina) UI: Unit Internazionali UV: UltraVioletto VHL: Von Hippel Lindau VMA: Vanil Mandelic Acid (acido vanilmandelico) vn: valori normali WHO: World Health Organization (Organizzazione Mondiale della Sanit)
LAssociazione Medici Endocrinologi (AME) ha affidato ad un gruppo di medici ed infermieri esperti il compito di preparare il presente Manuale. Tutti gli autori hanno assolto il compito con professionalit e competenza. AME declina ogni responsabilit circa luso che potr essere fatto delle informazioni contenute in esso, perch i risultati dei singoli esami e dei test vanno interpretati dal medico e le terapie devono essere applicate alla luce della situazione clinica concreta del singolo paziente. Mentre AME convinta che il volume potr risultare molto utile a molti colleghi ed a molti pazienti, declinano ogni responsabilit derivante da danni che potrebbero essere arrecati al singolo paziente dallesecuzione degli esami e dallapplicazione delle terapie descritti in esso. Le informazioni contenute nel presente volume sono protette dalla legge sul copyright e possono essere distribuite esclusivamente da AME. consentito fare copie digitali o fotocopie di singole pagine se questo non avviene a scopo di lucro e se il materiale riprodotto in facsimile. Per ogni altro genere di duplicazione inoltrare la richiesta ad AME (ame@nordestcongressi.it).
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Patologie Surrenaliche - Manuale Ipertensione Endocrina

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surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Associazione Medici Endocrinologi

Associazione Nazionale Infermieri in Endocrinologia

Societ Italiana di Medicina di Laboratorio

Diagnostica in Endocrinologia Clinica

patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Manuale per valutazione e inquadramento di

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie

Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo

Informazioni per luso

Diagnostica in Endocrinologia Clinica

Manuale per valutazione e inquadramento di

patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Roberto Attanasio, Romolo Dorizzi, Manila Martinelli, Massimo Terzolo

11.f 11.g 11.h 11.i 11.j 11.k 11.l

Elenco degli autori

Sezione I: Fisiologia e Fisiopatologia

1. Biosintesi e metabolismo degli steroidi

Figura 1.1 Struttura del colesterolo

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Figura 1.2 Struttura dei principali steroidi

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Figura 1.3 Via biosintetica degli steroidi

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2. Ormoni: fisiologia, fisiopatologia e interferenze farmacologiche

Tabella 2a.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di cortisolo

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Tabella 2b.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di ACTH

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Tabella 2c.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di renina

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Tabella 2d.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di aldosterone

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Neuroblastoma Ganglioneuroma Ipotiroidismo

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

Tabella 2g.2 Modificazioni farmaco-indotte dei livelli di testosterone

Sezione II: Quadri Clinici

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

4. Sindrome di Cushing surrenalica

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F importante ricordare che lipopotassiemia non un requisito indispensabile per

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

F Gli accertamenti diagnostici biochimici per la diagnosi di IP debbono essere fatti:

6.1 Iperaldosteronismi secondari

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Scintigrafia renale con captopril

Sensibilit e specificit si riducono in presenza di insufficienza renale o di SAR bilaterali.

AngioTC delle arterie renali Angio-RMN

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: incompleta mascolinizzazione : amenorrea primaria

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8. Incidentaloma surrenalico e carcinoma

Manuale per valutazione e inquadramento di patologie surrenaliche e ipertensione arteriosa endocrina

qualunque dimensione (generalmente >3 cm) qualunque dimensione, generalmente >3 cm

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Non necessario se 17OHP molto alto

10. Resistenza ai glucocorticoidi