MINISTRIO DA SADE

Suplemento 1

Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas para Hepatite Viral C e Coinfeces

Manejo do paciente infectado cronicamente pelo gentipo 1 do HCV e fibrose avanada

Braslia - DF Janeiro de 2013

MINISTRIO DA SADE Secretaria de Vigilncia em Sade Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais

Suplemento 1

Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas para Hepatite Viral C e Coinfeces

Manejo do paciente infectado cronicamente pelo gentipo 1 do HCV e fibrose avanada

Srie A. Normas e Manuais Tcnicos

Braslia - DF Janeiro de 2013

 2013. Ministrio da Sade Todos os direitos reservados. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que no seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da rea tcnica. A coleo institucional do Ministrio da Sade pode ser acessada, na integra, na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade: http://www.saude.gov.br/bvs. Serie A. Normas e Manuais Tcnicos Tiragem: 1 edio 2013 5.000 exemplares Elaborao, distribuio e informaes: MINISTRIO DA SADE Secretaria de Vigilncia em Sade Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais SAF Sul Trecho 2, Bloco F, Torre 1, Ed. Premium CEP 70.070-600 - Braslia, DF E-mail: aids@aids.gov.br / edicao@aids.gov.br Home page: htttp://www.aids.gov.br Disque Sade / Pergunte Aids: 0800 61 1997 Coordenao e Organizao CQV/DDAHV/SVS/MS: Jorge Eurico Ribeiro Ronaldo Campos Hallal Reviso Tcnica CQV/DDAHV/SVS/MS: Dirceu Bartolomeu Greco Jorge Eurico Ribeiro Colaborao tcnica CQV/DDAHV/SVS/MS: Amanda Rodrigues Costa Ana Cristina Cardozo Ana Flavia Nacif P. C. Pires Carmen Regina Nery e Silva Geisy Muniz de Lemos Marcelo Arajo de Freitas Tania Cristina Gimenes Ferreira Grupo de Trabalho do Comit tcnico assessor para o controle das hepatites virais Argemiro D' Oliveira Junior Fernando Lopes Gonales Jnior Ficha Catalogrfica Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Suplemento 1 do Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas (PCDT) para Hepatite Viral C e Coinfeces - Manejo do paciente infectado cronicamente pelo gentipo 1 do HCV e fibrose avanada / Ministrio da Sade, Secretaria de Vigilncia em Sade, Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais. Braslia: Ministrio da Sade, 2013. 52 p.: il. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos) 1. Hepatite viral C. 2. Tratamento. 3. Inibidor da protease. I. Ttulo. II. Srie. Braslia, janeiro de 2013 Ttulos para indexao: Em ingls: Supplement 1 of the Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines for the Viral Hepatitis C and Coinfections - Management of Patients Chronically Infected with HCV Genotype 1 and advanced fibrosis. Em espanhol: Suplemento 1 del Protocolo Clnico y Directrices Teraputicas para la Hepatitis Viral C y Coinfecciones - Manejo de los pacientes crnicamente infectados con el genotipo 1 del VHC y fibrosis avanzada. Impresso no Brasil / Printed in Brazil Francisco Jos Dutra Souto Henrique Sergio Moraes Coelho Marcelo Simo Ferreira Maria Cassia Jacintho Mendes Correa Maria Lucia Cardoso Gomes Ferraz Paulo Roberto Abro Ferreira Paulo Roberto Lerias de Almeida Raymundo Paran Ferreira Filho Produo editorial Edio: Telma Tavares Richa e Sousa Reviso: Angela Gasperin Martinazzo Projeto grfico, capa e diagramao: Alexsandro de Brito Almeida

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Sumrio
1. Apresentao .............................................................................. 7 2. Definies .................................................................................... 9 3. Poltica de incorporao de IP no SUS ...................................... 11 4. Critrios para uso de IP no SUS ................................................ 17 5. Consideraes sobre a bipsia heptica .................................. 21 6. Consideraes sobre as manifestaes extra-hepticas ......... 23 7. Critrios para incio de tratamento .......................................... 25 8. Tratamento com telaprevir ....................................................... 29 9. Tratamento com boceprevir ...................................................... 33 10. Monitoramento do tratamento ............................................. 35 10.1. Biologia molecular HCV-RNA ......................................... 36 11. Manejo dos eventos adversos ............................................... 39 11.1. Anemia .............................................................................. 40 11.2. Neutropenia ...................................................................... 42 11.3. Plaquetopenia ................................................................... 42 11.4. Exantema Farmacodermia ............................................. 43 12. Termo de esclarecimento e responsabilidade ........................ 49

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1. Apresentao
Os medicamentos de ao direta contra o vrus da hepatite C constituem-se na estratgia mais recentemente desenvolvida para o tratamento desse agravo. Os primeiros antivirais de ao direta so o boceprevir (BOC) e o telaprevir (TVR), que pertencem classe de inibidores da protease (IP). Esses medicamentos foram registrados na Anvisa, tendo o Conitec aprovado sua incorporao ao arsenal teraputico do SUS. Ambos so utilizados em associao com alfapeginterferona e ribavirina - PEG-IFN + RBV (PR), constituindo assim uma terapia tripla (PR + IP). No existem estudos publicados que tenham comparado o boceprevir e o telaprevir de forma direta. Ambos os medicamentos possuem caractersticas farmacolgicas distintas e foram empregados em diferentes estratgias de tratamento nos ensaios clnicos utilizados para seu registro em diversos pases, incluindo o Brasil. A aprovao desses IP foi concedida exclusivamente para monoinfectados pelo gentipo 1 do HCV e com fibrose avanada (Metavir F3 e F4) ou cirrose heptica compensada (Child-Pugh 6), de acordo com a Portaria n 20, de 25 de julho de 2012, SCTIE/MS, que incorporou essa nova tecnologia ao SUS.

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Este documento tem como meta fornecer aos profissionais de sade recomendaes atualizadas e baseadas nas melhores evidncias cientficas disponveis, de modo sistemtico e transparente, como proposto pelo Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Tambm foram levadas em considerao a opinio de especialistas e as aes programticas do Ministrio da Sade, baseadas no uso racional de medicamentos com abordagem tcnica adequada. Para todas as situaes no contempladas neste Suplemento, permanecem em vigor as recomendaes do Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas para Hepatite Viral C e Coinfeces, verso de julho de 2011, aprovado pela Portaria n 221, de 13 de julho de 2011 SVS/MS.

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2. Definies
Para os fins deste Suplemento, as seguintes definies devem ser consideradas na classificao de pacientes tratados anteriormente com alfapeginterferona alfa e ribavirina - PEGIFN + RBV (PR): Recidivante: paciente que apresentou HCV-RNA indetectvel ao final do tratamento, mas no atingiu resposta virolgica sustentada (RVS). A RVS definida como HCV-RNA indetectvel na 24 semana de seguimento aps o trmino do tratamento. No respondedor: - Respondedor parcial: paciente que apresentou uma queda de mais de 2-log do HCV-RNA na semana 12 de tratamento, mas chegou ao final do tratamento com HCV-RNA detectvel. - Nulo de resposta: paciente que no apresentou uma queda de pelo menos 2-log do HCV-RNA na semana 12 de tratamento.
Pacientes sem documentao de cintica viral durante tratamento prvio sero considerados no respondedores nulos de resposta.

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3. Poltica de incorporao de IP no SUS

A estratgia de incorporao de IP no SUS prioriza os pacientes com fibrose avanada (F3 ou F4/cirrose), levando em considerao os seguintes elementos: A prioridade de acesso nova interveno deve ser direcionada para pacientes com maior risco de progresso de doena e morte, definido pelo grau de fibrose F3 ou F4 ou evidncias menos invasivas de cirrose heptica; O elevado custo da interveno e a estimativa de razo de custo-efetividade favorecem pacientes com fibrose mais avanada; Trata-se de uma interveno de recente desenvolvimento, e que, portanto, conta com pouco tempo de experincia; H necessidade de seleo de servios para garantir manejo adequado, proporcional capacidade de atendimento da rede.

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Na ausncia de contraindicaes ao uso de inibidores da protease e PR, a introduo desses medicamentos est recomendada para pacientes que apresentem TODOS os seguintes critrios: 1. Monoinfeco com HCV; 2. Gentipo 1; 3. Fibrose heptica avanada (Metavir F3 ou F4)* ou evidncias menos invasivas de cirrose**; 4. Doena heptica compensada (escore Child-Pugh 6; classe A), sem histrico de descompensao prvia; 5. Ausncia de tratamento prvio com IP.
* Elastografia heptica que, de acordo com os Comits Estaduais, possa equivaler classificao de Metavir solicitada. **Endoscopia digestiva alta ou exame de imagem (USN, TC e RNM), evidenciando hipertenso portal.

Alm das recomendaes baseadas no uso racional de medicamentos, outras estratgias compem a poltica de introduo dos novos IP, tendo em vista a frequncia e gravidade dos eventos adversos no grupo de pacientes priorizados neste momento, o elevado impacto financeiro sobre o SUS e a necessidade de garantir uma abordagem tcnica adequada. Entre essas estratgias, destacamos: a) Avaliao centralizada, que permite o controle das prescries pelos Comits Tcnicos Assessores (CTA) dos Programas Estaduais para Preveno e Controle das Hepatites Virais: Todas as prescries com terapia tripla (IP + PR), incluindo filgrastima e alfaepoetina, sero avaliadas previamente pelos mdicos desses Comits. Neste momento, no sero abertas excees ao protocolo com relao aos critrios acima definidos na poltica de incorporao de IP no SUS, quais sejam: monoinfeco crnica pelo gentipo 1 do HCV com

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fibrose avanada (Metavir F3 ou F4) ou cirrose heptica compensada (Child-Pugh 6), sem uso prvio de terapia tripla. Todas as recomendaes e consideraes que constam neste documento e que esto a critrio clnico ou mdico sero avaliadas por esses Comits.
Os Comits Tcnicos Assessores dos Programas de Hepatites Virais so essenciais na implantao das diretrizes de tratamento e monitoramento, garantindo o adequado manejo dos pacientes em uso de terapia tripla para hepatite crnica C no SUS. Suas atribuies incluem a avaliao das prescries e das individualizaes previstas neste protocolo.

Os Comits Tcnicos Assessores dos Programas de Hepatites Virais so essenciais na implantao das diretrizes de tratamento e monitoramento, garantindo o adequado manejo dos pacientes em uso de terapia tripla para hepatite crnica C no SUS. Suas atribuies incluem a avaliao das prescries e das individualizaes previstas neste protocolo. b) Estabelecimento de fluxos para disponibilizao dos medicamentos: Os medicamentos sero dispensados nas unidades que faro o manejo clnico do paciente, por meio de sistema informatizado online, aps o deferimento pela avaliao dos CTA dos Programas Estaduais de Hepatites Virais, com a anuncia do autorizador estadual (designado pelo gestor estadual). O arsenal teraputico para o tratamento da hepatite crnica C (CID-10: 18.2) compreende: alfainterferona alfa 2b, alfapeginterferona alfa 2a e alfa 2b, ribavirina, alfaepoetina, filgrastima, telaprevir e boceprevir. Todos os medicamentos devem estar disponveis na farmcia da prpria unidade que far o manejo clnico do paciente e o deferimento pela

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avaliao dos CTA est condicionado presena de estoque estratgico, incluindo alfaepoetina e filgrastima. A introduo de uma equipe da assistncia farmacutica para o tratamento da hepatite viral C, na prpria unidade de tratamento do paciente, vem aprimorar os instrumentos e estratgias que asseguram e ampliam o acesso aos medicamentos, em estreita relao com os princpios da Constituio e da organizao do SUS. Isso garante a integralidade do tratamento medicamentoso em nvel ambulatorial, cujas linhas de cuidado esto definidas no PCDT para Hepatite Viral C e Coinfeces vigente e neste Suplemento. c) Definio do perfil dos servios pblicos que possuem experincia no tratamento da hepatite C: Para a organizao da rede assistencial e garantia de abordagem tcnica adequada dos pacientes que faro uso da terapia tripla, faz-se necessria a seleo dos servios neste primeiro momento da incorporao dos IP. O manejo clnico dos pacientes com indicao de terapia tripla no SUS dever ocorrer nos servios pblicos com experincia no tratamento de pacientes com fibrose mais avanada, preferencialmente naqueles estabelecimentos que j so referncia no manejo de pacientes com cirrose heptica e que contam com adequada infraestrutura e recursos humanos, a saber: Unidade para internao hospitalar com atendimento de urgncia/emergncia; Equipe multidisciplinar mnima: mdico, enfermeiro, farmacutico e psiclogo e/ou assistente social;

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Fluxo para realizao de HCV-RNA estabelecido com o laboratrio que realiza o exame, a fim de garantir, em at 7 dias, os resultados que impactam na resistncia ao IP; Unidade para estoque e dispensao da medicao para o tratamento recomendado, incluindo a disponibilidade de, pelo menos, um avaliador e um autorizador no servio; Servio de Tratamento Assistido (STA) ou equivalente, de acordo com as recomendaes do Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas para Hepatite Viral C e Coinfeces, verso de julho de 2011, aprovado pela Portaria n 221, de 13 de julho de 2011 SVS/MS. Referncia de dermatologia.

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4. Critrios para uso de IP no SUS

Os ensaios clnicos publicados1,2 sobre o telaprevir incluram maior nmero de pacientes com classificao histolgica Metavir F4/cirrose. O telaprevir tambm foi o nico IP que incluiu pacientes nulos de resposta a tratamento prvio nesses estudos. O boceprevir, nos seus estudos de registro, foi avaliado menos extensamente em pacientes com grau mais avanado de fibrose, no tendo sido estudados pacientes nulos de resposta.
O telaprevir est recomendado para pacientes com cirrose heptica compensada (classificao histolgica Metavir F4 ou evidncias menos invasivas de cirrose), e para pacientes Metavir F3 nulos de resposta a tratamento prvio com PR.

Parmetros operacionais tambm foram levados em considerao na recomendao do telaprevir para pacientes com cirrose: menor necessidade de realizao de testes de HCV-RNA no monitoramento durante a terapia tripla, durao da terapia tripla de 12 semanas e comodidade posolgica, fatores que influenciam no potencial de adeso.
Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. New England Journal of Medicine. 2011;364(25):2405-16. 2 Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. New England Journal of Medicine. 2011;364(25):2417-28.
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A escolha do IP para pacientes com classificao histolgica Metavir F3, excetuando-se os nulos de resposta, foi condicionada ao menor impacto financeiro para o SUS.
O telaprevir est recomendado como inibidor da protease para os pacientes com classificao histolgica Metavir F3. O boceprevir pode ser considerado para pacientes com fibrose avanada (Metavir F3 e F4/cirrose), de acordo com critrios de individualizao de tratamento, com base em relatrio mdico detalhado, relao risco-benefcio e autorizao dos Comits Estaduais.

Os critrios de individualizao foram elaborados de acordo com dados dos estudos de registro das duas medicaes, tais como eventos adversos mais comuns e interaes medicamentosas, os quais, na opinio de especialistas, podem ser considerados para escolha individualizada de boceprevir. Nesse sentido, sugere-se o uso de boceprevir nas seguintes situaes: a) Antecedente de doena dermatolgica grave que, na opinio do mdico, possa contraindicar o uso de telaprevir por 12 semanas. b) Situaes atuais que, de acordo com o estgio clnico, possam dificultar a avaliao de farmacodermia durante o tratamento com telaprevir, tais como psorase extensa, porfiria cutnea tarda, urticria, lquen plano e vasculite cutnea; c) Doenas perianais (fstulas ou trombose hemorroidria prvia) que, na opinio do especialista, possam piorar durante as 12 semanas de uso do telaprevir;

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d) Interaes medicamentosas* com outras drogas que no possam ser substitudas ou suspensas durante as 12 semanas de uso do telaprevir.
* Como ambos os IP apresentam potencial interao medicamentosa com vrias drogas, recomenda-se consultar a lista atualizada de interaes medicamentosas (http:// www.hep-druginteractions.org/interactions.aspx) antes de sua prescrio.

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5. Consideraes sobre a bipsia heptica

A bipsia heptica para indicao de tratamento est descrita no PCDT para hepatite viral C e coinfeces, verso de julho de 2011, incluindo as suas contraindicaes e situaes em que sua indicao facultativa.
Nos pacientes com diagnstico histolgico Metavir F3 h mais de trs anos, recomenda-se abordagem clnica criteriosa, preferencialmente no invasiva, considerandose uma possvel evoluo para cirrose e, com isso, a definio do esquema teraputico adequado.

Pacientes sem avaliao histolgica e com evidncias no invasivas de cirrose j esto contemplados neste documento.
Nas situaes em que a bipsia heptica contraindicada ou facultativa, pacientes sem classificao histolgica e sem evidncia no invasiva de cirrose sero considerados para tratamento com IP, sendo classificados como F3.

Permanece a recomendao de avaliao clnico-laboratorial peridica em pacientes sem indicao de tratamento com IP, neste momento. A bipsia heptica deve ser repetida entre 3 e 5 anos da avaliao histolgica anterior, a critrio mdico. Os resultados de elastografia heptica que, de acordo com os Comits Estaduais, possam equivaler classificao de

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Metavir solicitada podero ser considerados para indicao de tratamento com IP em pacientes com fibrose avanada ou cirrose.

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6. Consideraes sobre as manifestaes extra-hepticas

Pacientes com manifestaes extra-hepticas clinicamente significativas*, com possibilidade de pior evoluo clnica, podem ser considerados para o tratamento com IP, independentemente do resultado da bipsia, que facultativa para esses pacientes. * Manifestaes extra-hepticas clinicamente significativas, que indicam tratamento com IP: - Crioglobulinemia mista sintomtica; - Vasculites cutneas e sistmicas; - Glomerulonefrites**; - Poliartrite; - Neuropatia perifrica; - Manifestaes dermatolgicas: porfiria cutnea tarda e lquen plano; - Linfomas no Hodgkin associados ao vrus C.
**O uso de IP est contraindicado na presena de insuficincia renal.

Para aqueles pacientes com manifestaes extra-hepticas clinicamente significativas, que realizaram bipsia heptica e apresentam Metavir < F3 e que, em tratamento prvio, no tenham sido considerados nulos de resposta, o tempo do tratamento pode ser, a critrio do especialista, adequado cintica viral, com relatrio mdico detalhado, relao riscobenefcio e autorizao dos comits estaduais, mas somente para esses casos.

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7. Critrios para incio de tratamento

Pacientes candidatos a tratamento com IP devem ser submetidos a uma avaliao inicial. A avaliao dos pacientes deve incluir anamnese detalhada, exame fsico completo e exames complementares. A avaliao tambm deve incluir a documentao da monoinfeco crnica pelo gentipo 1 do HCV, com bipsia heptica e/ou avaliao clnica criteriosa de cirrose heptica, e, ainda, o escore de Child-Pugh para aqueles com cirrose.
Cirrose Fator de classificao de Child-Pugh
Bilirrubina srica mol/L (mg/dL) Albumina srica, g/L (g/dL) Ascite Distrbio neurolgico Tempo de protrombina (segundos de prolongamento) INR

1 ponto
< 34 (< 2,0) > 35 (> 3,5) Nenhuma Nenhum 0-4 < 1,7

2 pontos
34-51 (2,03,0) 30-35 (3,03,5) Facilmente controlada Mnimo 4-6 1,7 2,3

3 pontos
> 51 (> 3,0) < 30 (< 3,0) Mal controlada Coma avanado >6 > 2,3

Na opinio de especialistas, os pacientes com fibrose avanada (F3 ou F4), incluindo cirrose compensada (Child-

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Pugh 6), devem ser adequadamente avaliados quanto presena de possveis fatores preditores de descompensao heptica, infeces graves e bito durante o tratamento com IP, tais como3,4: Idade > 65 anos; Diabetes melittus; Plaquetopenia (< 100.000/mm3); Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dL); Atividade da protrombina (RNI elevado); Escore de Meld > 10. A avaliao laboratorial inicial deve conter minimamente: HCV-RNA quantitativo; Gentipo do HCV; Hemograma com contagem de plaquetas; Provas de funo e enzimas hepticas: ALT (TGP), AST (TGO), tempo de protrombina (TP) ou atividade da protrombina (TAP), fosfatase alcalina, gama-GT, bilirrubinas e albumina; Bioqumica: glicemia basal, creatinina e cido rico; TSH; Sorologia para outras hepatites virais e HIV; Beta-HCG, para mulheres em idade frtil, sem documentao de esterilizao.
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Hezode C, Dorival C, Zoulim F, et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin, in cirrhotic non responders: first results of the French early access program (ANRS CO20-CUPIC). J Hepatol. 2012;56(Suppl.):S4. Afdhal NH, Giannini EG, Tayyab G, Mohsin A, Lee W, Andriulli A, Jeffers L, McHutchison J, Chen P-J, Han K-H, Fiona Campbell, Hyde D, Brainsky A, Theodore D, for the ELEVATE Study Group. Eltrombopag before Procedures in Patients with Cirrhosis and Thrombocytopenia. N Engl J Med. August 23, 2012;367:716-724.

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A critrio clnico, considerar os seguintes nveis laboratoriais mnimos para incio de tratamento, de acordo com as evidncias cientficas: - Plaquetas 100.000/mm; alguns especialistas consideram 75.000/mm* - Neutrfilos 1.200 cel/mm - Hemoglobina 12 mg/dL (feminino) ou 13 mg/dL (masculino) - Albumina 3,5 g/dL
* Na ausncia de hipertenso porta - quando se recomendar tratamento para pacientes com nveis mais baixos de plaquetas.

Pacientes com nveis laboratoriais inferiores aos limites acima mencionados podero ser tratados aps anlise do Comit Estadual. A liberao do tratamento com IP est vinculada possibilidade de rigoroso e frequente acompanhamento mdico. Sugere-se fortemente que pacientes experimentados sejam investigados quanto a manifestaes muco-cutneas relatadas durante o primeiro tratamento, assim como quanto ao comportamento da hemoglobina (Hb), incluindo uso de EPO, e dos neutrfilos, com uso de filgrastima.
Para os pacientes que necessitaram do uso de EPO e/ou filgrastima no tratamento prvio, considerar o incio do novo tratamento em locais de fcil acesso a esses recursos, assim como transfuso sangunea.

De acordo com a opinio de especialistas com experincia no manejo dos IP, o paciente deve ser avaliado acerca das possibilidades de alteraes cutneas com o uso dos dois medicamentos, principalmente com o telaprevir. Tambm se deve orient-lo a permanecer em ambientes frescos, evitar o calor excessivo e a exposio ao sol. Embora as leses

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cutneas induzidas pelos medicamentos no ocorram por fotossensibilidade, a vasodilatao cutnea induzida pela exposio ao sol pode exacerb-la. A pele deve ser mantida hidratada custa de emolientes que contenham gordura, mesmo que o paciente no apresente sintomas.

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8. Tratamento com telaprevir

A apresentao de telaprevir em comprimidos de 375 mg. A dose recomendada para uso de 750 mg (2 comprimidos), administrada a cada 8 horas por via oral, juntamente com alimentos (533 kcal; 21g de gordura), sempre associada a PR.
Caso o paciente tenha falhado na administrao de uma dose de telaprevir, at um perodo de 4 horas, ele deve ser orientado a ingerir a dose prescrita com alimentos o mais rapidamente possvel, e continuar o horrio normal de tratamento. Caso tenha transcorrido um perodo superior a 4 horas aps a falha na administrao, o paciente no deve tomar a dose perdida, mas prosseguir o tratamento seguindo o esquema posolgico normal.

A no observncia dessas orientaes pode resultar na diminuio da concentrao plasmtica do medicamento, reduzindo seu efeito teraputico.

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Esquema teraputico com telaprevir (TVR)

4 12 24

PR + TVR
0 12

PR
48

0:

incio da terapia tripla (TVR + PR), com coleta de HCV-RNA pr-tratamento Semana 4: HCV-RNA quantitativo (impacto na resistncia ao TVR): Se > 1.000 UI/mL descontinuar todo o tratamento Semana 12: HCV-RNA quantitativo: Se > 1.000 UI/mL descontinuar todo o tratamento Semana 24: HCV-RNA quantitativo: Se detectvel descontinuar o tratamento Semana 48: HCV-RNA para avaliao da resposta ao trmino do tratamento: Se detectvel Respondedor parcial Se indetectvel HCV-RNA aps 6 meses para avaliar RVS

De acordo com recomendao de especialistas, o tratamento com telaprevir pode ser precedido por 4 semanas de uso da terapia dupla com PR. Esse perodo, denominado lead-in, no obrigatrio no esquema de tratamento com telaprevir, mas, quando adotado, pode ajudar nas decises durante o manejo da terapia tripla, assim como na avaliao de predio da RVS e dos eventos adversos j comuns com PR.

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Esquema teraputico com telaprevir (TVR) (precedido de lead-in)

0

ad -in

12

24

Le

PR
-4

PR + TVR
12

PR
44

Semana - 4: Incio da terapia dupla PR, com coleta de HCVRNA pr-tratamento; 0: HCV-RNA pode ser realizado para ajudar nas decises durante a terapia tripla; Semana 4: HCV-RNA quantitativo (impacto na resistncia ao TVR): Se > 1.000 UI/mL descontinuar todo o tratamento Semana 12: HCV-RNA quantitativo: Se > 1.000 UI/mL descontinuar todo o tratamento Semana 24: HCV-RNA quantitativo: Se detectvel descontinuar o tratamento Semana 44: HCV-RNA para avaliao da resposta ao trmino do tratamento: Se detectvel Respondedor parcial Se indetectvel HCV-RNA aps 6 meses para avaliar RVS

De acordo com recomendao de especialistas, o tratamento com telaprevir, quando precedido por 4 semanas de uso da terapia dupla com PR (lead-in), ter o tempo total de 48 semanas de PR, sendo 12 semanas com telaprevir associado.

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9. Tratamento com boceprevir

A recomendao de uso do boceprevir se far de acordo com critrios de individualizao do tratamento, considerando relatrio mdico detalhado, relao risco-benefcio e autorizao dos Comits Estaduais. Deve-se levar em considerao a baixa experincia de uso do boceprevir em pacientes nulos de resposta a tratamento prvio, assim como naqueles com cirrose quando houver algum critrio para individualizar o tratamento. A apresentao do boceprevir em cpsulas de 200 mg. A dose recomendada para uso de 800 mg (4 cpsulas), administrada a cada 8 horas por via oral, juntamente com alimentos (uma refeio ou lanche), sempre associada a PR.
Caso o paciente tenha falhado na administrao de uma dose de boceprevir, at um perodo de 6 horas, ele deve ser orientado a ingerir a dose prescrita com alimentos o mais rapidamente possvel, e continuar o horrio normal de tratamento. Caso tenha transcorrido um perodo superior a 6 horas aps a falha na administrao, o paciente no deve tomar a dose perdida, mas prosseguir o tratamento seguindo o esquema posolgico normal.

O tratamento com boceprevir deve necessariamente ser precedido por 4 semanas de uso da terapia dupla com PR. Esse perodo denominado de lead-in e obrigatrio no esquema de tratamento com boceprevir.

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Esquema teraputico com boceprevir (BOC)

4

Le

ad -in

PR
12 0

PR + BOC
24 48

0:

incio da terapia dupla (PR), com coleta de HCVRNA pr-tratamento; Semana 4: HCV-RNA pr-terapia tripla pode ser realizado para ajudar nas decises durante a terapia tripla; Semana 12: HCV-RNA quantitativo (impacto na resistncia a BOC): Se > 100 UI/mL descontinuar todo tratamento Semana 24: HCV-RNA quantitativo (impacto na resistncia a BOC): Se detectvel descontinuar todo tratamento Semana 48: HCV-RNA para avaliao da resposta ao trmino do tratamento: Se detectvel Respondedor parcial Se indetectvel HCV-RNA aps 6 meses para avaliar RVS

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10. Monitoramento do tratamento

Os pacientes devem ser acompanhados clnica e laboratorialmente, principalmente nas fases iniciais do tratamento5. O acompanhamento laboratorial mnimo durante o tratamento est apresentado na Tabela 1:
Tabela 1. Acompanhamento laboratorial mnimo
Exames (sangue) Hemograma Plaquetas Creatinina ALT, AST Tempo de protrombina Fosfatase alcalina, gama GT, bilirrubinas, albumina Glicose*, cido rico TSH Beta-HCG** Durante o Aps o incio da terapia tripla (IP + PR) Prlead-in (PR) tratamento 15 dias 30 dias 7 dias 15 dias 30 dias Mensal Trimestral X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

X X X

X X X

* **
5

Em pacientes diabticos, com intolerncia glicose ou resistncia insulnica, a glicemia deve ser mensal. Em pacientes com suspeita e/ou sinais clnicos de gravidez, deve-se realizar o exame imediatamente.

Dufour DR, et al. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem. 2000;46:2027-2049.

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Considerar a possibilidade da realizao de consultas mdicas semanais nos primeiros 30 dias da terapia tripla, e, a seguir, mensais.

10.1. Biologia molecular HCV-RNA

O HCV-RNA recomendado para diagnstico e monitoramento da infeco pelo HCV quantitativo e deve ser realizado pela tcnica de PCR em tempo real, validada pelo DDAHV/SVS/MS, com limite inferior de deteco 25 UI/mL.

As coletas so realizadas de acordo com os esquemas de tratamento descritos neste Suplemento; recomenda-se que os resultados do HCV-RNA que tenham impacto na resistncia ao IP* sejam entregues preferencialmente em 7 dias, pois o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Para as outras amostras, recomenda-se que os resultados do HCVRNA sejam entregues em at 2 semanas. *Os resultados das amostras que determinam a interrupo imediata do tratamento so: TVR: HCV-RNA > 1.000 UI/mL na semana 4 ou 12. BOC: HCV-RNA > 100 UI/mL na semana 12 ou detectvel na semana 24.
No existe indicao para a substituio de um IP por outro, devido ao risco de resistncia cruzada entre eles. Diante de evidncia de falha virolgica, ou seja, HCV-RNA acima dos valores definidos durante a terapia tripla, todo o tratamento dever ser suspenso.

At a disponibilizao do resultado do HCV-RNA, deve-se manter a terapia de acordo com a recomendao para cada IP.

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Todas as amostras que apresentarem HCV-RNA detectvel e forem quantificadas ( ao limite mnimo de deteco), incluindo a amostra pr-tratamento, tero uma alquota armazenada para realizao do teste de resistncia genotpica do HCV aos IP. Os testes sero realizados aps a avaliao da resistncia do HCV por um mdico de referncia em genotipagem (MRG) e de acordo com a disponibilidade laboratorial, pois s tero impacto quando houver indicao de uma nova tecnologia.

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11. Manejo dos eventos adversos

O perfil de segurana dos IP foi baseado nos dados agrupados de ensaios clnicos randomizados (ECR), incluindo pacientes virgens de tratamento e com falha prvia ao tratamento. Nos estudos com boceprevir, as reaes adversas mais frequentemente notificadas foram fadiga, anemia, nuseas, cefaleia e disgeusia, e, nos estudos com telaprevir, anemia, farmacodermia, trombocitopenia, linfopenia, nusea e desconforto/prurido anorretal. O desconforto/prurido anorretal decorrente do telaprevir ocorre mais frequentemente nos pacientes que j apresentam doenas orificiais, tais como hemorroidas e fissuras. Pela observao de especialistas, a adequao da dieta com 21 g de gordura concomitante tomada do telaprevir pode minimizar esse evento adverso. Alguns casos iro necessitar de tratamento tpico com pomadas anestsicas. Neste Suplemento sero abordados os eventos adversos mais comuns aos dois IP, tambm frequentes com uso isolado da terapia dupla (PR): anemia, neutropenia, plaquetopenia e farmacodermia. Ressalta-se que a reduo de dose de PR como estratgia de manejo de eventos adversos deve ser evitada, sempre que possvel, durante o tratamento com terapia tripla contendo IP.

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Caso ocorra suspenso temporria de pelo menos uma das trs medicaes que compem o esquema triplo (IP + PR), o IP sempre dever ser permanentemente descontinuado, enquanto que a terapia dupla com PR poder ser restabelecida ou mantida, a critrio clnico, sempre sem o uso de IP.
As doses de ambos os IP no podem ser reduzidas ou interrompidas, nem tampouco administradas sem a dupla terapia com PR. Caso a terapia com IP e/ou PR seja interrompida, o IP dever ser permanentemente descontinuado.

11.1. Anemia
Inicialmente, deve-se realizar investigao e tratamento de condies de base que determinem a ocorrncia de anemia, como, por exemplo: sangramento, desnutrio, hemoglobinopatias, doena na tireoide, entre outras. Na opinio de especialistas com experincia no manejo de pacientes com IP, as seguintes condies acarretam maior risco de anemia: Pacientes do sexo feminino com Hb < 12 g/dL e do sexo masculino com Hb < 13 g/dL no pr-tratamento; Pacientes com idade superior a 65 anos; Pacientes com Hb < 12 g/dL e cirrose e/ou doena coronariana, incluindo doena isqumica cardiovascular, e/ou doena pulmonar obstrutiva crnica, devero ser avaliados cuidadosamente antes da indicao de tratamento com IP, por terem tolerncia diminuda anemia e maior risco de complicaes clnicas graves.
Durante a terapia tripla, o manejo da anemia pode ser realizado com alfaepoetina (EPO) e/ou reduo da dose de RBV e/ou hemotransfuso, a critrio clnico.

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A reduo da dose de ribavirina (RBV) deve ser considerada se Hb < 10 g/dL, ou mesmo antes, ou ainda se houver queda acima de 2 a 3 g/dL com manifestaes clnicas significativas, a critrio clnico. Sempre que possvel, durante o perodo de lead-in e nas quatro semanas iniciais da terapia tripla, deve-se evitar, se possvel, a reduo da dose de RBV, uma vez que as melhores respostas com IP se do com doses satisfatrias desse medicamento. A reduo na dose de RBV est recomendada em 250 mg/dia de cada vez, at que a dose permanea, no mnimo, em 500 a 750 mg de RBV ao dia. Recomenda-se tentar manter a dose de pelo menos 10,6 mg/kg/dia de RBV, sempre que possvel. Assim que houver melhora dos nveis de Hb, deve-se considerar o aumento da dose de RBV. A EPO deve ser indicada se Hb < 10 ou 11 g/dL. A posologia recomendada de 40.000UI, SC, a cada semana, a critrio clnico. O objetivo do uso de EPO a resoluo da anemia ou, ainda, a manuteno de Hb entre 10 e 12 g/dL, permitindo o uso de doses otimizadas de RBV. Em caso de anemia grave, com repercusso clnica significativa, a despeito do uso de EPO e/ou reduo de dose de RBV, deve ser considerada transfuso de concentrado de hemcias e/ou at a descontinuao do tratamento com IP ou IP + PR.
A dose de RBV deve ser reduzida para 500 a 750mg/dia em pacientes com antecedentes de miocardiopatia isqumica que apresentem queda de hemoglobina > 2 g/dL em um perodo de 4 semanas (B, 2A), o que pode contraindicar o tratamento com IP.

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11.2. Neutropenia
Pacientes com neutropenia significativa (neutrfilos < 750/ mm), principalmente na presena de cirrose, devem receber filgrastima (G-CSF). Em pacientes sem evidncias de cirrose, considerar, a critrio clnico, o uso de G-CSF na neutropenia severa (neutrfilos < 500/mm). O G-CSF pode ser usado na dose 300 mcg, SC, 1 a 2 vezes por semana, a critrio clnico, at que os neutrfilos se mantenham > 750/mm. As redues de dose de PEG-IFN devem ser evitadas durante a terapia tripla, e quando indicadas, deve-se reduzir PEG-IFN alfa-2a para 135 mcg/semana ou PEG-IFN alfa-2b para 1,0 mcg/kg/semana. Na persistncia de neutrfilos < 500/mm, mesmo com uso de G-CSF, recomenda-se a suspenso do PEG-IFN, e consequentemente a descontinuao do IP.

11.3. Plaquetopenia
O manejo da plaquetopenia consiste basicamente no ajuste de doses de PEG-IFN; todavia, doses inferiores a 80% do ideal podem comprometer uma melhor resposta com a terapia tripla. Sendo assim, recomenda-se que, nos pacientes com fibrose mais avanada e cirrose, os nveis de plaquetas pr-tratamento no sejam < 90.000/mm. Pacientes com plaquetas < 50.000/mm devero ter a dose de IFN reduzida (de 180 para 135 mcg ou de 1,5 para 1,0 mcg) e, para aqueles com plaquetas < 25.000/mm,

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recomenda-se a suspenso do PEG-IFN, o que, na vigncia da terapia tripla, determina a descontinuao do IP.

11.4. Exantema - Farmacodermia

Reaes dermatolgicas com PEG-IFN + RBV esto bem estabelecidas, e dentre elas destacam-se: prurido generalizado, xerose da pele, eczema multiforme e leses acentuadas com ppulas eritematosas e microvesculas, muitas vezes escoriadas. Essas leses localizam-se predominantemente nas extremidades do corpo e no tronco, podendo em alguns casos ser generalizadas. Normalmente, o manejo feito como nos casos de eczema crnico, com corticosteroides tpicos e emolientes. Na terapia tripla com IP, as manifestaes dermatolgicas, em particular o exantema (erupo cutnea/rash cutneo farmacodermia), devem ser acompanhadas e monitoradas pelos mdicos de forma mais estreita, pois so mais frequentes e potencialmente graves, principalmente nos esquemas triplos contendo telaprevir, quanto comparadas ao placebo nos estudos de registro correspondentes. Nos ECR fase II/III com telaprevir (PROVE1, PROVE2, PROVE3, ADVANCE e REALIZE), dos 2012 pacientes que receberam pelo menos uma dose de telaprevir, 55% desenvolveram algum grau de erupo cutnea em comparao com 33% dos 764 pacientes que receberam pelo menos uma dose de placebo6. A gravidade das leses foi classificada de acordo com os protocolos dos estudos de fase

Telaprevir EU Summary of Product Characteristics [online]. Available at http://www.ema. europa.eu (acessado em 11/01/2013).

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III com telaprevir (Quadro 1)7, que tambm serviro para a avaliao do exantema nas recomendaes deste Suplemento. A determinao da rea de superfcie corporal (ASC) pode ser determinada usando a regra dos nove de Wallace8 (Figura 1).
Figura 1: Regra dos nove de Wallace (Adaptado de Hettiaratchy S. et al., BMJ 2004), para estimar a rea de superfcie corporal (ASC)

9%

18% Partes do corpo adulto 9% 1% 9% Perneo Cabea Brao 18% 18% Perna Tronco (frente) Tronco (costas) % da rea 1% 9% 9% 18% 18% 18%

Cacoub P, Bourlire M, Lbbe J, et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direct-acting antivirals. Journal of Hepatology. 2012 Feb;56(2):455-63. Hettiaratchy S, Papini R. Initial management of a major burn: I-overview. BMJ 2004;328:1555-57.

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Quadro 1: Graduao da gravidade das leses exantemticas com uso de telaprevir (adaptado de Cacoub P. et al., J Hepatol 2011).
Gravidade Leve Grau 1 Descrio Exantema localizado e/ou com distribuio limitada Exantema com ou sem prurido associado Exantema difuso, envolvendo at 50% da ASC Exantema com ou sem prurido e/ou descamao superficial da pele e/ou envolvimento da membrana mucosa sem ulcerao Exantema generalizado: - Envolvendo mais que 50% da ASC e/ou - Apresentando qualquer uma das seguintes caractersticas: Vesculas ou bolhas Ulcerao superficial da membrana mucosa Descolamento epidrmico Leses em alvo tpicas ou atpicas (ex.: eritema multiforme**) Prpura palp SSJ*** NET**** DRESS***** PEGA******* Exantema que requer terapia com corticosteroide sistmico

Moderada

Grave

Risco de vida ou reaes sistemicas; SCAR*

* Sigla do ingls: reaes cutneas graves adversas a drogas. ** Se o eritema multiforme der origem suspeita de SSJ, NET ou DRESS, ou progrida gravemente, classificar como SCAR. *** Sndrome de Stevens-Johnson. **** Necrlise epidrmica txica. ***** Sigla do ingls: reao droga com eosinofilia e sintomas sistmicos. ****** Pustulose exantemtica generalizada aguda.

A maior parte das leses (> 90%) nos pacientes que usaram telaprevir foram leves ou moderadas (graus 1 e 2), envolvendo menos de 30% da ASC. A progresso para erupo cutnea grave foi infrequente (< 10%), sendo que 6% dos pacientes

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tiveram que descontinuar o telaprevir, e < 3% deles, todo o tratamento (TVR + PR). Cerca de 50% das leses surgiram dentro das primeiras 4 semanas de tratamento com telaprevir, e as outras 50% tiveram incio entre 5 e 12 semanas, considerando 25 dias9 como o tempo mdio do incio do exantema (qualquer grau), ou seja, os exantemas podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com telaprevir.
As manifestaes dermatolgicas no esquema de tratamento com telaprevir foram em geral semelhantes aos tipos de reaes observadas com o uso de PR, embora com aumento da frequncia e gravidade.

As recomendaes expressas neste documento para o manejo do exantema esto descritas nos protocolos dos ECR de fase III com telaprevir, pois estes fornecem recomendaes claras para identificao precoce das leses (Quadro 1), objetivando minimizar o impacto das reaes cutneas e permitindo, sempre que possvel, a manuteno da terapia tripla.
Como os IP apresentam potencial interao medicamentosa com vrias drogas, recomenda-se consultar a lista atualizada de interaes (http://www.hep-druginteractions.org/ interactions.aspx) antes de prescrever uma medicao concomitante terapia tripla.

Na presena de exantema grau 1 ou 2 (leve ou moderado) no se recomenda a suspenso do tratamento, e as leses podem ser minimizadas com o uso de loes/cremes
9

FDA Antiviral Drugs Advisory Committee. Telaprevir Briefing Document April 28, 2011. Disponvel em: http://www.fda.gov/downloads/Advisory-Committees/Committees/ MeetingMaterials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisory-Committee/UCM252562.pdf, 2011 [acessado em novembro 2012].

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emolientes/hidratantes e/ou corticosteroides tpicos, a critrio mdico, considerando inclusive o uso de antihistamnico sistmico. Recomenda-se ainda, orientar o paciente a limitar sua exposio ao sol e/ou calor, alm de adotar cuidados gerais com a pele, orientao que pode ser realizada pelos profissionais que fazem parte da equipe multidisciplinar, incluindo o mdico que conduzir o caso clinicamente.
Para minimizar o risco de evoluo para leses mais graves, recomenda-se, para todo paciente com exantema de qualquer grau, o acompanhamento mdico regular, assim como de toda a equipe multidisciplinar, e contato dirio com o paciente.

O exantema de grau 3 exige a suspenso imediata do telaprevir, o qual ser permanentemente descontinuado. O tratamento sintomtico pode ser considerado como o recomendado para os graus 1 e 2. Essas recomendaes permitem a continuao do tratamento com PR aps a descontinuao do telaprevir, a fim de otimizar as chances de RVS e minimizar o risco de SSJ ou DRESS; porm, deve-se considerar a interrupo da RBV (com ou sem o PEG-IFN) se as leses no melhorarem em at 7 dias aps a descontinuao do telaprevir, ou a qualquer momento, caso as leses piorem. Nos casos com suspeita diagnstica de leses mais graves SCAR (grau 4), com possvel risco de vida, os pacientes dos ECR de fase III com telaprevir foram obrigados a descontinuar, imediata e permanente, todo o tratamento da hepatite C (PR + TVR). As reaes menos comuns, mas potencialmente fatais (grau 4/SCAR), como Sndrome de Stevens-Johnson (SSJ),

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necrlise epidrmica txica (NET) e reao droga com eosinofilia e sintomas sistmicos (DRESS), requerem a descontinuao de todo o tratamento PR + IP. Alm do uso de anti-histamnico sistmico e corticosteroide tpico, recomenda-se, preferencialmente, o manejo do paciente em parceria com um mdico dermatologista, que deve conduzir o caso, incluindo a avaliao para necessidade de hospitalizao.
Nos casos de exantema (farmacodermia) de gravidade moderada (grau 2), considerar a necessidade da avaliao de um mdico dermatologista; nos casos de leses moderada (graus 3 e 4), recomenda-se fortemente a avaliao e manejo do paciente em parceria com um mdico dermatologista.

O uso de corticosteroide sistmico no foi recomendado nos ECR de fase III com telaprevir.

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12. Termo de esclarecimento e responsabilidade

Telaprevir ou boceprevir sempre associado a alfapeginterferona e ribavirina Eu, _____________________________________________ (nome do(a) paciente), abaixo identificado(a) e firmado(a), declaro ter sido informado(a) claramente sobre todas as indicaes, contraindicaes, principais efeitos colaterais e riscos relacionados ao uso de telaprevir ou boceprevir associado a alfapeginterferona e ribavirina, recomendados para o tratamento de pessoas monoinfectadas cronicamente pelo vrus da hepatite C (HCV), sem uso prvio de inibidores da protease do HCV, com fibrose heptica avanada (Metavir F3 e F4) ou diagnstico de cirrose heptica compensada, ou, ainda, manifestaes extra-hepticas clinicamente significativas, de acordo com a diretriz atual para o tratamento da hepatite viral C. Estou ciente de que este medicamento somente poder ser utilizado por mim, sempre associado a alfapeginterferona com ribavirina, tendo minha disposio toda retaguarda clnica/hospitalar recomendada pelo SUS, comprometendo-me a devolver o(s) medicamento(s) caso o tratamento seja interrompido. Os termos mdicos me foram explicados e todas as minhas dvidas foram esclarecidas pelo mdico ________________________________ (nome do mdico assistente e prescritor). Expresso tambm minha concordncia e espontnea vontade em submeter-me ao referido tratamento, assumindo, junto com o mdico, a responsabilidade e os riscos por eventuais efeitos indesejveis decorrentes do tratamento. Assim, declaro que:

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Fui claramente informado(a), de acordo com as diretrizes do SUS, de que a associao de telaprevir ou boceprevir sempre com ribavirina + alfapeginterferona pode trazer os seguintes benefcios ao tratamento do meu caso de hepatite viral crnica C: 1) Reduo da replicao viral; 2) Melhora da inflamao e fibrose hepticas; e 3) Aumento da possibilidade de alcanar uma resposta virolgica sustentada (RVS). Fui tambm claramente informado(a) a respeito das contraindicaes, potenciais efeitos adversos, riscos e advertncias a respeito da associao telaprevir ou boceprevir sempre com ribavirina + alfapeginterferona, no meu tratamento: 1) Gestao: o uso da medicao supracitada est contraindicada por causar graves efeitos teratognicos, oncognicos, mutagnicos e embriotxicos nos bebs; para pacientes em idade frtil, deve-se utilizar mtodo seguro de contracepo at seis meses aps o final do tratamento; 2) Amamentao: no recomendada durante o tratamento; 3) Principais efeitos adversos relatados: dor de cabea, cansao, fadiga, depresso, ansiedade, irritabilidade, insnia, febre, tontura, dor torcica, dificuldade de concentrao, perda de cabelo, coceiras, secura na pele, borramento da viso, alterao no paladar (gosto metlico na boca), estomatite, nuseas, perda de apetite, diarreia, dor abdominal, perda de peso, dor muscular, infeces, reaes alrgicas de pele, hipertireoidismo e hipotireoidismo, vmitos, indigesto, diminuio das clulas do sangue (plaquetas, neutrfilos, hemcias), tosse, rinite, conjuntivite, faringite, sinusite, presso baixa, coceira na regio anal e provvel exacerbao dos sintomas de hemorroidas e fstulas anais; 4) Efeitos adversos menos frequentes, porm mais graves: comportamento agressivo, aumento da atividade de doenas autoimunes, infarto do miocrdio, pneumonia, arritmias, isquemias, anemia (que pode levar necessidade de transfuso de sangue), leses cutneas passveis de comprometer mais de 50% da superfcie corporal, podendo implicar a necessidade de cuidados mdicos especializados, incluindo internao hospitalar; 5) Cirrose descompensada: pacientes que j apresentaram ou apresentam cirrose descompensada, escore de Child-Pugh > 6, tm maior risco de desenvolverem eventos adversos mais graves, com maior frequncia

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e risco de morte, quando comparados aos que nunca tiveram descompensao, o que impede a realizao deste tratamento. Pela possibilidade de eventos adversos mais graves, fui orientado(a) a entrar em contato com meu mdico e demais membros da equipe que me acompanhar durante o tratamento, sendo-me fornecido telefone para contato 24 horas por dia (n do telefone: ____________ ), alm da disponibilidade de servio de urgncia/emergncia ao qual a equipe que me acompanha possa ter acesso. O tratamento poder ser suspenso em razo de algum evento adverso, segundo meu mdico julgue necessrio, principalmente nos casos em que eu possa vir a ter risco de vida. Estou ciente da necessidade de ir ao meu local de tratamento pelo menos 1 vez por semana nos primeiros meses, e de que devo realizar exames laboratoriais frequentemente e no perodo solicitado, sabendo que terei rpido acesso aos laboratrios do SUS. Fui informado(a) de que o exame que quantifica a carga de vrus (HCV-RNA) ser realizado com frequncia e que o mtodo utilizado dever ser o PCR em tempo real, com limite inferior de deteco 25 UI/mL. Fui informado de que o tratamento com IP pode causar resistncia ao vrus da hepatite C e que isso pode ter impacto em tratamentos futuros, caso eu no atinja a resposta virolgica durante o tratamento. Sendo assim, meu tratamento dever ser imediatamente suspenso por falha virolgica se: Telaprevir: HCV-RNA (carga viral) > 1.000 UI/mL nas semanas 4 e 12. Boceprevir: HCV-RNA (carga viral) > 100 UI/mL na semana 12 ou detectvel na semana 24. Para saber se houve resistncia ao tratamento que necessitou ser suspenso por falha virolgica ou por evento adverso, existe um exame que futuramente ir detectar essa resistncia; para isso, parte das amostras do meu sangue que ser utilizado para medir a carga viral dever ser armazenada para o futuro teste de resistncia genotpica. Assim sendo (assinale com um X): ( ) Concordo que meu sangue seja armazenado para o futuro teste de resistncia;

( ) No concordo que meu sangue seja armazenado para o futuro teste de resistncia. Estes medicamentos podem interagir com vrios outros medicamentos. Por isso, em caso de uso de outros medicamentos, preciso da autorizao prvia do meu mdico antes de tomar outros remdios.

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Estou ciente de que posso suspender o tratamento a qualquer momento, independentemente de evento adverso ou falha virolgica, sem que esse fato implique qualquer forma de constrangimento entre mim e meu mdico. Autorizo o Ministrio da Sade a fazer uso de informaes relativas ao meu tratamento, de acordo com as diretrizes do SUS, incluindo resultados dos exames realizados no SUS, desde que assegurado o anonimato. Declaro ter compreendido todos os itens deste Termo de Esclarecimento e Responsabilidade, com os quais concordo. Assim, submeto-me ao tratamento indicado por livre e espontnea vontade e por deciso conjunta, minha e de meu mdico, de acordo com as diretrizes vigentes do SUS. Nome do paciente por extenso (letra de forma): __________________________________________________________ Nmero do documento de identificao do paciente: _______________ Responsvel legal (quando for o caso): __________________________________________________________ R.G. do responsvel legal: _____________________________________ Assinatura do paciente ou do responsvel legal: __________________________________________________________ Nome do Mdico Assistente e Prescritor: __________________________________________________________ Nmero do CRM/UF:_________________________________________ Assinatura e carimbo do mdico: __________________________________________________________ Observaes: a) O preenchimento completo deste Termo e suas respectivas assinaturas devem fazer-se no mnimo em duas vias: Uma a ser entregue na farmcia para fornecimento do medicamento; Outra a ser arquivada no pronturio do paciente. b) Uma terceira via deste Termo poder adicionalmente ser assinada para ficar em poder do paciente.