Psicopatologa - Tema 11 / Psicobiologa de la depresin

Tema 11. Psicobiologa de la depresin Contenido

Tema 11. Psicobiologa de la depresin ........................................................................................ 1 I. LA INTERACCIN PSICOBIOLGICA EN LA DEPRESIN .......................................................... 2 II. NEUROANATOMA DE LA AFECTIVIDAD ............................................................................... 2 A. Jerarquizacin evolutiva del cerebro ................................................................................ 2 B. Niveles de integracin cerebral......................................................................................... 3 III. NEUROQUMICA DE LA DEPRESIN ..................................................................................... 5 A. Sinapsis .............................................................................................................................. 5 B. Neurotransmisores............................................................................................................ 5 C. Neuropptidos .................................................................................................................. 7 IV. ENDOCRINOLOGA DE LA DEPRESIN ................................................................................. 8 A. Eje hipotlamo-hipfiso-adrenal ...................................................................................... 8 B. Eje tiroideo ........................................................................................................................ 9 C. Hormona del crecimiento ................................................................................................. 9

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I. LA INTERACCIN PSICOBIOLGICA EN LA DEPRESIN

Hipcrates lleg a la conclusin de que la depresin se produce por un excesivo enfriamiento y acumulacin de bilis negra. De ah el trmino melancola. Se abre paso a una nueva conceptualizacin: Los estados depresivos son el resultado de la interaccin de mltiples factores, genticos, evolutivos. Bioqumicos e interpersonales, cuyos efectos convergen en el sistema lmbico y originan una alteracin funcional reversible de los mecanismos cerebrales de gratificacin y refuerzo. La pregunta importante es como se mantiene. La teora de la dinmica circular en la etiopatogenia de la depresin tiene en cuenta estos aspectos, considerando una serie de factores depresgenos encadenados en un mecanismo de retroalimentacin positiva tiende a automantenerse. Por ejemplo, una situacin crnica de estrs (1) puede acabar agotando los mecanismos de neurotransmisin cerebral, con el dficit de catecolaminas y/serotonina (2), lo que conduce a un estado depresivo (3), el desnimo, la indefensin y la desesperanza (4), llevan a un estado de desinters e inhibicin generalizada (5), con la consiguiente inferioridad competitiva y aumento del riesgo de situaciones de prdida, refuerzos y gratificaciones (6). Las experiencias de prdida aumentan la vulnerabilidad perpetundose el ciclo. El estado de indefensin aprendida se acompaa de deplecin de norepinefrina cerebral y que la infusin de antagonistas alfa2-adrenrgicos, que impiden la accin de la noradrenalina, provoca un estado similar al inducido por tcnicas de condicionamiento aversivo inescapable. Los antidepresivos mejoran la eficiencia de la neurotransmisin noradrenrgica. Modelo de Gonzlez de Rivera: el dficit de neurotransmisin es fcil de corregir. Complementarlos con otras intervenciones.

II. NEUROANATOMA DE LA AFECTIVIDAD

A. Jerarquizacin evolutiva del cerebro Siguiendo a MacLean podemos distinguir tres niveles de organizacin en el cerebro humano. El cerebro de los reptiles, cuya representacin humana comprende la formacin reticular, el hipotlamo y los ganglios basales y es capaz de asegurar la supervivencia mediante la coordinacin de pautas estereotipadas de conducta, poco susceptibles de ser modificadas por la experiencia individual. Los instintos bsicos se hallan programados de manera innata. El cerebro paleomamfero, representado en el hombre por la corteza lmbica dota a los mamferos de la posibilidad de interpretar y correlacionar su estado interno con el del ambiente. La corteza lmbica ha sido reconocida como el sustrato neurolgico de la emocin. Papel integrador esencial entre los impulsos interoceptivos y los exterocepticos. El sistema lbico es tambin sede de la experiencia emocional. Es a su nivel donde las vivencias adquieren todo su significado 2

Psicopatologa - Tema 11 / Psicobiologa de la depresin El cerebro neomamfero, el neocrtex desarrollado en los seres humanos aparecen las facultades intelectuales superiores tales como el pensamiento abstracto y la formacin de modelos cognitivos que permiten el pensamiento lgico. Cerebro paleomamfero= sistema lmbico Cerebro neomamfero= neocortex Cerebro reptleo= mesencfalo, diencefalo. B. Niveles de integracin cerebral Los tres grandes niveles de integracin cerebral estn conectados entre s. La informacin de los receptores perifricos y propioceptivos llega a la corteza sensomotora, se integra en las reas de asociacin cortical y es transmitida al sistema lmbico. En este segundo nivel se integra su valor emocional. De ah es transmitido al diencefalo, donde se logra la integracin con las pulsiones ms elementales. A partir del hipotlamo, los sistemas neurovegetativos y neuroendocrinos transmiten al resto del organismo las rdenes elaboradas en el proceso global de integracin. El flujo de informacin tambin acta en sentido inverso.

1. Corteza cerebral La informacin perceptual transmitida por los sentidos experimenta una primera integracin en la corteza sensomotora, de donde se difunde a las reas asociativas secundarias. En estas estructuras tiene lugar una segunda integracin, permitiendo la elaboracin de pensamiento abstracto. El lbulo frontal representa el ltimo eslabn integrador de la corteza, donde se determina el material que debe ser almacenado en la memoria, se programan las pautas de accin ms convenientes y se inhiben las inapropiadas. El lbulo frontal se halla en conexin con el sistema lmbico. La corteza cerebral se divide en dos hemisferios per con diferente desarrollo funcional. El hemisferio dominante se especializa en un modo cognitivo de tipo lgico y secuencial, organizando, entre otras cosas, el lenguaje. El hemisferio no dominante (generalmente el derecho) elabora un modo cognitivo a asindtico y globalizante, encargado, entre otras cosas, de la orientacin espacial y del pensamiento en imgenes. Ambos hemisferios se encuentran enlazados a travs del cuerpo calloso, lo que permite un intercambio continuo de informacin. Es muy frecuente el sndrome de desconexin funcional interhemisfrica, en el que el bloqueo del flujo interactivo interhemisfrico es secundario a acontecimientos traumticos. Curiosamente, las lesiones corticales en el hemisferio izquierdo, sobre todo en las reas temporales y prefrontales, se asocian con gran frecuencia a depresin. Inversamente, en muchos enfermos con depresin endgena crnica es posible encontrar alteraciones neurolgicas sutiles, indicativas de lesiones corticocerebrales mnima.

Psicopatologa - Tema 11 / Psicobiologa de la depresin 2. Sistema lmbico Es en el sistema lmbico donde se almacenan las pautas innatas de comportamiento, especialmente las relacionadas, con el establecimiento de lazos afectivos y la delimitacin del propio espacio vital. Constituye el sustrato neuronal de la emocin. Algunos autores incluyen el hipotlamo ligado a este sistema y lo llaman sistema limbohipotalmico. El sistema fue inicialmente descrito por Broca en 1878, quien lo consider una parte primitiva de la corteza cerebral y lo denomin lbulo lmbico. Su situacin es medial, estando recubierto por la corteza y siendo claramente visible en un corte sagital. Comprende el lbulo cingular, la formacin hipocampica, la amgdala y los nucleos talrmeos anterior y dorsomediano. Todo este conjunto de ncleos y centros nerviosos se dispone en forma circular alrededor del tlamo y del hipotlamo, ocupando la porcin interior de ambos hemisferios. MacLean (1973) propuso aadir la corteza fronto-orbitaria, los ncleos amigdalinos, el septum, zonas del hipotlamo y el nucleus accumbens como parte del sistema lmbico. Olds y Delgado descubrieron casi simultneamente dos zonas de sistema lmbico relativamente circunscritas, cuya estimulacin parece inducir sensaciones placenteras o desagradables, respectivamente. Olds y Milner presumieron haber descubierto la base neurolgica de la recompensa. Delgado, trabajando con una metodologa anloga, ha demostrado la existencia de zonas en las que parece residir el sustrato biolgico del sufrimiento, y que sirven de mediadores para los efectos de castigo. La regin periventricular, lemnisco medio y el ncleo ventromedial del hipotlamo son los puntos donde mayor es la respuesta aversiva a la estimulacin, existiendo numerosos otros puntos de menor reactividad. Los animales para conseguir estimulacin cerebral se esfuerzan en exitarlas si la estimulacin dura demasiado tiempo. La neurotransmisin colinrgica juega un papel importante en el declive de la magnitud de las respuestas (habituacin), que tiene lugar al repetir la presentacin del estmulo condicionado despus de un perodo de entrenamiento. La administracin de bloqueadores colinrgicos facilita la adquisicin de nuevas respuestas, pero, sin embargo, dificulta su repeticin una vez bien aprendidas.

3. Sistema diencfalo-hipotalmico El hipotlamo constituye el nivel de integracin cerebral ms directamente imbricado con el mantenimiento de la homeostasis, e incluye entre sus funciones principales la regulacin general neurovegetativa y el control neuroendocrino. Su estrecha conexin con la corteza y el sistema lmbico permite la influencia de las reacciones emocionales en los procesos neurovegetativos, e inversamente, su actividad modula los procesos cognitivos y afectivos. Alteraciones en la normal regulacin hipotalmica son responsables de las disfunciones vegetativas presentes en la depresin, desde las alteraciones del sueo hasta ahogos, taquicardias 4

Psicopatologa - Tema 11 / Psicobiologa de la depresin La segunda gran funcin del hipotlamo es la regulacin endocrina mediante los transductores neuroendocrinos de Wurtman, clulas mixtas que reciben conexiones nerviosas por su lado dendrtico, pero se comportan como glndulas de secrecin interna por el polo axnico, y vierten sus productos directamente a la corriente sangunea, desde donde actan principalmente en el control de la hipfisis.

III. NEUROQUMICA DE LA DEPRESIN

Es muy antiguo el concepto de una alteracin en la qumica orgnica en la depresin, bien por acumulacin de sustancias o por desequilibrio. A. Sinapsis La transmisin de informacin y estmulos entre neuronas se efecta a travs de microscpicos espacios sinpticos, comprendidos entre la terminacin del axn de la neurona presinptica y el comienzo de la dendrita de la posinptica. La actividad sinptica viene protagonizada por sustancias segregadas por la terminacin axnica, los neurotransmisores, que al fijarse en zonas receptoras especializadas de la membrana dendrtica ejercen su efecto excitante o inhibidor en la neurona posinptica. Los neurotransmisores son sintetizados en diversas estructuras del soma neuronal, y emigran hacia la membrana protegidos por vesculas, que los liberan por exocitosis en el espacio sinptico. Una vez all, actan sobre lugares especficos en la superficie externa de la membrana neuronal posinaptica, los receptores, a partir de los cuales se inician procesos que aumentan la polarizacin de las neuronas, inhibiendo as su excitacin, o al contrario, las despolarizan hasta llegar a provocar su descarga. Algunassustancias, denominadas neuromoduladores, modifican de manera inespecfica la excitabilidad de las membranas neuronales, potenciando o inhibiendo la accin de los neurotransmisores. Todo el proceso est sometido a un doble control: por un lado, receptores en la membrana de la propia neurona que lo segrega, denominados autorreceptores, inhiben, al ser estimulados, la sntesis del neurotransmisor, y por lo tanto disminuyen su liberacin en la sinapsis. Por otra parte, mecanismos metablicos de tipo enzimtico actan sobre el neurotransmisor, produciendo su degradacin y eliminacin. Sin estos mecanismos de control, la transmisin de informacin quedara permanentemente fijada en el mismo estado, perdiendo la conducta su necesaria plasticidad. B. Neurotransmisores Las principales sustancias neurotransmisoras implicadas en la depresin han sido las catecolaminas e indolaminas, conocidas tambin como monoaminas o aminas biogenas, con una implicacin menor, y probablemente marginal, de la acetilcolina. 5

Psicopatologa - Tema 11 / Psicobiologa de la depresin 1. Catecolaminas Dos observaciones casi simultneas lanzaron lo que catecolaminrgica de la depresin. se ha llamado la hiptesis

Fue el descubrimiento de un alcaloide de la rauwolfa serpentina, la reserpina, antiguamente ampliamente utilizado en el tratamiento de la hipertensin arterial por su efecto antiadrenrgico, provocaba estados depresivos en el 15% de los pacientes tratados. Fue el descubrimiento de la eficacia antidepresiva de frmacos que prolongan la accin de la noradrenalina cerebral disminuyendo su catabolismo, como la imipramina y los inhibidores de la monooaminooxidasa. Las anfetaminas actan incrementando la liberacin de noradrenalina en el espacio sinptico, y aunque su efecto elevador del humor es inicialmente intenso, es poco duradero y produce estados depresivos cada vez ms profundos por agotamiento progresivo de los almacenes de catecolaminas. La formacin de las catecolaminas se inicia en el organismo a partir de la fenilalanina, que ha de ser necesariamente obtenida de la dieta, puesto que se trata de un aminocido esencial. De l se produce por hidroxilacin enzimtica la DOPA. El siguiente paso, la descarboxilacin de la DOPA para obtener dopamina es ms fcil. Necesita como coenzima la vitamina B. La dopamina ya es una catecolamina por derecho propio. Las situaciones agudas de estrs aumentan inicialmente la actividad tanto de la tiroxina-hidroxilasa como de la dopamina-betahidroxilasa, acelerando as la sntesis de catecolaminas. Si el estrs se prolonga disminuye la sntesis de catecolaminas. A partir de noradrenalina se forma la adrenalina. La dopamina y la noradrenalina son degradadas por la accin de MAQ y de COMT. El primero ejerce su accin intracelularmente por lo que las monoaminas tienen que ser recaptadas y reintroducidas en el citoplasma neuronal para permitir su efecto. Se ha permitido una clasificacin, bioqumica de las depresiones en cuatro grandes grupos, segn el dficit de neurotransmisin implicado (noradrenrgicas, serotoninrgicas, dopaminrgicas y no biolgicas)

2. Indolaminas La serotonina, o 5-hidro xitriptamina, es la principal indolamina, y la nica de inters en el estudio de la funcin cerebral. Procede del metabolismo de un aminocido esencial que debe ser forzosamente ingerido por la dieta, en triptfano. En situaciones normales, ambas enzimas son abundantes en el tejido cerebral, por lo que el principal factor limitante de la sntesis de serotonina es precisamente la ingesta y la disponibilidad biolgica triptfano. Las funciones de la serotonina en la regulacin de la homeostasis son mltiples e importantes, modulando en general la estimulacin excesiva y ejerciendo un efecto inhibitorio sobre la conducta. Dficit de serotonina han sido asociados con la regulacin de numerosos sistemas neurobiolgicos, incluyendo el sueo, el apetito, la actividad sexual, los ritmos circadianos y la 6

Psicopatologa - Tema 11 / Psicobiologa de la depresin funcin neuroendocrina, por citar slo unos pocos. Su papel en la depresin se relaciona con la actividad catecolaminrgica a travs de la hiptesis permisiva de la depresin, segn la cual un dficit funcional de la neurotransmisin serotoninrgica predispone a la aparicin de un trastorno afectivo, presentndose un estado depresivo si la neurotransmisin catecolaminrgica est tambin deficitaria, mientras que si est por el contrario aumentada, la manifestacin clnica es de tipo hipertmico o manaco. Es necesaria la alteracin de otros neutrotransmisores para que se de la depresin. 3. Acetilcolina Janowsky (1972) propuso la llamada hiptesis colinrgica, mediante la cual se ha podido poner de relieve la importancia del equilibrio colinrgico/noradrenrgico en la depresin y, sobre todo en la mana. En los estados depresivos parece existir un predominio relativo de la actividad colinrgica frente a la noradrenrgica. Mientras que en los estados manacos la relacin es inversa. C. Neuropptidos Son sustancias de naturaleza peptdica producidas en el sistema nervioso y cuya concentracin es particularmente elevada en el sistema lmbico y el hipotlamo. Se sintetizan a partir de grandes molculas peptdicas precursoras, que por protelisis se fragmentan en unidades de distintos tamaos, que son los neuropptidos activos. Hasta la fecha, la mayora de los descubiertos pueden agruparse en tres familias principales: hormonas hipotalmicas, hormonas hipofisarias y opiceos endgenos. La actividad ms relevante de estas sustancias es la neuromodulacin, definida como la facilitacin o inhibicin de la accin sinptica de los neurotransmisoreos: 1. Pptidos hipotalmicos: la eminencia media hipotalmica es sumamente rica en clulas mixtas neuroendocrinas, caracterizadas por responder a la inervacin clsica por neurotransmisin con secrecin de neuropptidos de accin hormonal, que son vertidos a la circulacin sangunea. Adems de en el hipotlamo, estas clulas mixtas, que Wurtam propuso denominar transductores neuroendocrinos, se halla en la pineal, la neurohipofisis, la mdula suprarrenal y el rin. Aunque estas hormonas hipotalmicas ejercen una accin sistmica general, una red venosa especial, el sistema porta hipofisario, asegura que la prioridad de su efecto se ejerza en la adenohipfisis, donde regulan la produccin de las hormonas hipofisarias, que a su vez controlan la actividad de los rganos endocrinos perifricos. 2. Endorfinas: el poderoso efecto de los opiceos como la herona y la morfina sobre el estado de nimo y la conducta hicieron durante algn tiempo pensar que podran tener valor teraputico la depresin. Hasta la fecha se han descrito tres familias de opioides endgenos, cada una de ellas con varios miembros: las encefalinas, la beta-endorfina y las neoendorfinas. La hiptesis inicial ms sencilla atribua una disminucin de la actividad endorfina en la depresin y un aumento en la mana. Sin embargo, aunque algunos enfermos maniticos responden al bloqueo de la accin endorfina con naxolona, el efecto es inconsistente y parece limitado a una poblacin muy selectiva. La administracin de beta-endorfina en la depresin, en cambio, produce resultados de quietud psicomotriz, aunque desgraciadamente de corta 7

Psicopatologa - Tema 11 / Psicobiologa de la depresin duracin. Estos efectos se prolongan si la administracin se realiza por inyeccin intratecal mediante puncin lumbar, llegando en algunos casos a desarrollarse estados de euforia prximos a la mana.

IV. ENDOCRINOLOGA DE LA DEPRESIN

El inters por la psiconeuroendocrinologa de la depresin tiene su origen en el descubrimiento del doble papel central que juegan las monoaminas cerebrales en la regulacin de la secrecin endocrina y del comportamiento. El establecimiento de correlaciones entre alteraciones psicolgicas y parmetros endocrinos permite inferir el estado funcional del sistema nervioso central, responsable de ambos tipos de manifestaciones. A. Eje hipotlamo-hipfiso-adrenal La cadena de control endocrino de este sistema empieza con la hormona hipotalmica liberadora de la corticotropina (CRH) que estimula la produccin de hormona corticotropa hipofisaria (ACTH), la cual a su vez acta sobre la corteza de la glndula suprarrenal estimulando la secrecin de hormonas glucocorticoides o corticoesteroides, la principal de las cuales es el cortisol. Los factores psicolgicos pueden aumentar o disminuir el nivel de actividad del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, con una marcada y rpida elevacin de CRH en situaciones de estrs agudo, lo que explica la marcada elevacin de la secrecin de corticoides durante el estrs. La neurotransmisin noradrenrgica ejerce un efecto inhibidor de la produccin de CRH. En la depresin aumenta la actividad de CRH y la secrecin de ACTH y cortisol. La respuesta de ACTH a la administracin de CRH en los depresivos es perezosa y lenta posiblemente porque ya est respondiendo al mximo nivel. En esto se diferencia la depresin de la enfermedad de Cushing (trastorno endocrino con hipersecrecin de cortisol y frecuente asociacin de sntomas depresivos) en la cual la respuesta del ACTH a la inyeccin de CRH est aumentada. Entre otras anormalidades de este sistema la depresin cabe destacar: 1. La excesiva secrecin de cortisol, mantenida durante las 24 horas del da, con prdida de las caractersticas fluctuaciones circadianas. 2. La secrecin anormalmente elevada durante el sueo, con desaparicin de la inhibicin de secrecin caracterstica de las primeras horas de sueo, y numerosos picos nocturnos de hipersecrecin sin relacin con la fase REM del sueo. 3. Respuesta inadecuada al test de supresin de la dexametasona. Este test fue desarrollado para facilitar el diagnstico de la enfermedad de Cushing (trastorno endocrino con hipersecrecin de cortisol y frecuente asociacin de sntomas depresivos), finalidad para la cual resulta suficiente la medida de cortisol por la maana, tras una dosis nocturna de dexametasona. En base a esta prueba, la desinhibicin del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal puede clasificarse en cinco grados de intensidad:

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Grado 1: elevacin diurna de cortisol, con marginal elevacin de la secrecin nocturna. Secrecin de dexametasona normal. Grado 2: Elevacin diurna y nocturna de la secrecin de cortisol. Prueba normal hasta las 24 horas despus de la administracin de la dexametasona. Grado 3: cortisol elevado. Escape de la supresin entre las 16 y 244 horas tras la administracin de la dexametasona. Grado 4: Escape de la supresin entre las 8 y 16 horas tras la dexametasona. Grado 5: escape de supresin en las ocho primeras horas del test. 4. Atenuacin o desaparicin del efecto de la edad en la secrecin de cortisol, que disminuyen sujetos normales a partir de los 35 aos, y no en los depresivos. B. Eje tiroideo Desde hace tiempo se ha observado que los enfermos con hipotiroidismo son propensos a estados depresivos. Mientras que los hipertiroideos muestran hiperactividad que puede llegar a semejar estados psicticos de tipo manaco. Por otra parte, la administracin de hormonas tiroideas coadyuva al tratamiento de algunas formas de depresin, potenciando la accin de los frmacos antidepresivos. C. Hormona del crecimiento La secrecin de hormona de crecimiento (GH) en 24 horas en el sujeto normal muestra un pico nocturno despus del adormecimiento y antes de la aparicin de la primera fase del sueo REM. El pico de GH est generalmente asociado al sueo delta. En los pacientes deprimidos se ha detectado una hipersecrecin diurna de la GH. Por otra parte, es interesante que nios que muestran un estado depresivo secundario a de privacin afectiva tengan un aplanamiento de la curva de secrecin de esta hormona, con disminucin neta de su produccin total. La correccin del estado depresivo por medidas psicosociales restaura la secrecin de GH a niveles normales.