ASOCIACIN UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ALUMNA: RODRIGUEZ MEDRANO, Cristina M CURSO: Ginecologa DOCENTE: Dr. Wong TEMA

Infertilidad
CICLO: XI

2013

ndice Introduccin Estudio inicial Enfermedades tubricas y peritoneales Disfuncin ovulatoria Disfuncin ovulatoria con Hipogonadismo Otras enfermedades endocrinas o metablicas Infertilidad masculina Causas de infertilidad masculina Categoras especiales de infertilidad Infertilidad y gentica Infertilidad inexplicada Conclusiones Bibliografa 3 4 5 7 11 13 16 17 19 21 25 26 27

Introduccin La infertilidad es un problema comn que afecta a una de cada seis parejas. Puede ser definida como la incapacidad de completar un embarazo luego de un tiempo razonable de relaciones sexuales sin tomar medidas anticonceptivas. Las causas del incremento en la prevalencia de la infertilidad son difciles de establecer. Este aumento podra deberse por lo menos a cuatro factores: postergacin del momento en que se decide tener hijos, alteraciones en la calidad del semen debido a hbitos como el tabaquismo y el alcohol, cambios en la conducta sexual y eliminacin de la mayora de los tabes. El estudio de la pareja infrtil siempre se ha enfocado considerando diferentes factores: el ovulatorio (presente en alrededor de 20% de las parejas), el tero-tubrico-peritoneal (se observa en ~30% de las parejas), el de migracin del semen (10% de los casos) y el masculino (30% de las parejas). Cerca de 40% de todas las parejas infrtiles presentan una combinacin de factores y aproximadamente el 15% no evidencia ninguna alteracin objetiva que lleve a un diagnstico definido. Durante las ltimas dos dcadas se registraron tres cambios importantes en el enfoque de la infertilidad. En primer lugar, la introduccin de las tecnologas de reproduccin asistida ha brindado una oportunidad de estudiar los procesos reproductivos bsicos. En segundo lugar, han ocurrido cambios en la sociedad tales como un aumento en la proporcin de mujeres mayores de 35 aos que buscan el embarazo; este hecho obedece a que la gente se casa a edades ms tardas y posterga el embarazo. En tercer lugar, el desarrollo de la biologa molecular y de la gentica se han hecho muy importantes para el estudio, diagnstico y evaluacin de las parejas, muchas de ellas consideradas hasta ahora como parejas infrtiles sin explicacin.

Estudio inicial El estudio debe realizarse pasados 12 meses de mantener un relacin sexual sin proteccin, momento en el que el 85% de las parejas que intentan concebir han tenido xito. La evaluacin se puede plantear a los 6 meses si la mujer tiene entre 35 y 40 aos. El estudio se iniciara antes entre las mujeres con oligomenorrea o amenorrea, o con antecedentes de infeccin plvica o de quimioterapia. La evaluacin inicial comprende una anamnesis completa, una exploracin fsica y pruebas para el cribado de la displasia cervicouterina y de las infecciones de transmisin sexual, como la gonorrea y las infecciones por clamidias. Las pruebas fundamentales se basan en el anlisis del semen, la documentacin de la ovulacin (p. ej., cifra de progesterona superior a 6,5 ng/mL en la fase ltea media, seguida de sangrado menstrual en las 2 semanas siguientes) y una histerosalpingografa (HSG) para examinar los posibles factores tubricos. Si durante el estudio clnico inicial se descubre una causa evidente, como la oligoanovulacin, se podr aplazar el anlisis del semen y la HSG hasta que haya remitido el trastorno, suponiendo que persista la infertilidad. Los siguientes pasos en la evaluacin de la infertilidad femenina se basan en las causas ms probables detectadas inicialmente. Interrogatorio El interrogatorio permite la investigacin de los factores de riesgo de la infertilidad. Tiene que ser tan completo como sea posible. En efecto, excepto causas especficas, no olvidar que una patologa general puede repercutir en la espermatognesis. Hay que considerar: La duracin de la infertilidad de la pareja Los antecedentes de embarazo o hijos con la pareja actual o con otras parejas; La profesin y la exposicin a diferentes txicos (disolventes, insecticidas, etc.); Las medicaciones actuales o pasadas Los antecedentes quirrgicos, sobre todo los de la esfera urogenital; Los antecedentes de infecciones gnitourinarias; Los antecedentes de infecciones de la esfera oral o pulmonar; Los antecedentes de traumas testiculares; Las costumbres (sauna, prendas ntimas, cigarrillo, alcohol, frecuencia de las relaciones sexuales...); Los antecedentes de enfermedades infantiles (parotiditis...) Los antecedentes familiares (hipofertilidad, patologas genticas...); Los antecedentes de patologas graves; La presencia de una patologa crnica (diabetes, hta...); La presencia de enfermedad gentica; Cualquier otro sntoma como cefaleas

Enfermedades tubricas y peritoneales Factores tubricos Aproximadamente el 20% de la infertilidad femenina se debe a enfermedad tubrica. Esta se puede sospechar por los antecedentes de enfermedad plvica inamatoria (EPI), ciruga tubrica o plvica, o embarazo ectpico. La infeccin por Chlamydia trachomatis es una de las causas principales de lesin tubrica y puede nalmente producir obstruccin tubrica o adherencias anexiales. La salpingitis es an ms comn que la EPI sintomtica y puede darse a pesar de un tratamiento antibitico adecuado. La incidencia de enfermedad tubrica alcanza el 10% tras un episodio de EPI y oscila entre el 54 y el 75% despus de tres episodios. El mecanismo se basa en anomalas anatmicas de las trompas que impiden la unin del espermatozoide con el vulo. Los mtodos clsicos para evaluar la permeabilidad tubrica abarcan la HSG y la laparoscopia con cromopertubacin. La HSG se realiza inyectando un medio de contraste hidrosoluble en el tero a travs del cuello. La HSG visualiza la cavidad uterina y revela su arquitectura interna, as como la permeabilidad de la luz tubrica. La laparoscopia se considera la prueba denitiva para el estudio de los factores tubricos. Proporciona una informacin ms detallada, como la anatoma plvica, las adherencias y la endometriosis. La laparoscopia brinda tambin la oportunidad de tratar la enfermedad en el momento del diagnstico. Se ha comprobado que los anticuerpos anticlamidia poseen el mismo valor predictivo que la HSG, o incluso que la laparoscopia, en la deteccin de las enfermedades tubrica. La importancia de los anticuerpos anticlamidia en el estudio de las mujeres estriles an no se ha denido, pero son tiles como prueba previa para elegir a las mujeres que precisan un estudio ms temprano o detallado. Las opciones de tratamiento de los factores tubricos son la ciruga reconstructiva y la fecundacin in vitro (FIV). En determinados casos, se puede aplicar una intervencin microquirrgica, como la mbrilisis y la mbrioplastia. En la mayora de las ocasiones, sobre todo en las mujeres de mayor edad, la FIV se muestra ms eciente y ecaz. Factor uterino Las anomalas de la cavidad uterina representan una causa bastante poco frecuente de infertilidad. Estas anomalas consisten en malformaciones congnitas, como un tero tabicado o bicrneo, leiomiomas, adherencias intrauterinas (sndrome de Asherman) y plipos endometriales. Las anomalas uterinas inuyen ms en el desenlace del embarazo que en la fertilidad. El estudio de la cavidad uterina se puede realizar mediante HSG, ecogrfica transvaginal (para las malformaciones uterinas y los miomas), ecohisterografa (para los miomas submucosos y plipos endometriales), histeroscopia (mtodo denitivo para el diagnstico y tratamiento de las lesiones intrauterinas), resonancia magntica (RM) y laparoscopia.

El tratamiento del mioma uterino de las mujeres estriles se debe individualizar. La decisin de operar vara segn la edad, la duracin de la infertilidad y la exclusin de otros factores. Al parecer, los miomas submucosos pueden reducir la tasa de embarazos y de implantaciones. En un estudio, la miomectoma por un mioma submucoso incremento la tasa de embarazos desde el 27,2% (sin tratamiento) hasta el 43,3% (miomectoma), pero la tasas de embarazos no mejor despus de la miomectoma en localizaciones situadas fuera de la cavidad uterina. En caso de adherencias intrauterinas (es decir, sinequias), se suelen reconocer los episodios predisponentes, como la interrupcin del embarazo o el curetaje despus del parto. La presencia de adherencias se conrma mediante HSG, si bien la histeroscopa se considera la tcnica de eleccin para el diagnstico y para el tratamiento. La histeroscopa tambin resulta adecuada para el diagnstico y para el tratamiento del tabique uterino. Factor cervical El moco del cuello uterino es importante para la reproduccin. Los estrgenos estimulan el moco cervical y la progesterona inhibe su produccin y permeabilidad. La prueba poscoital tradicional, de Sims-Hhner, posee un escaso valor predictivo de la infertilidad y su utilidad se encuentra debatida. No se aconseja el anlisis poscoital rutinario. Como no existe ningn mtodo adecuado para diagnosticar la infertilidad debida a un factor cervical, el diagnstico suele establecerse por exclusin, cuando la ovulacin y los anlisis del semen son normales y las trompas estn permeables. Suele incluirse dentro de la infertilidad no liada. Los tratamientos habituales de la infertilidad por un factor cervical eluden el cuello uterino y comprenden la inseminacin intrauterina y la FIV. Endometriosis La incidencia de endometriosis entre las mujeres estriles es ms alta (2548%) que entre las aquellas en edad frtil (3-10%). A pesar de esta asociacin, no se ha podido establecer ningn vnculo causal entre la endometriosis y la infertilidad, por lo que sigue resultando difcil tratar la infertilidad asociada a la endometriosis. En la endometriosis grave, las adherencias plvicas distorsionan claramente la relacin entre las mbrias tubricas y los folculos ovricos, con la infertilidad consiguiente. En las endometriosis mnimas o leves, los mecanismos causantes del fracaso reproductivo son ms sutiles y continan suscitando controversia. Estos comprenden alteraciones del lquido peritoneal como consecuencia de factores infamatorios (macrfagos, citosinas y factores de crecimiento). Estas alteraciones pueden inuir en la maduracin, en la fecundacin o la implantacin del vulo. Las anomalas endocrinas y ovulatorias son otros mecanismos que pueden causar un fracaso reproductivo en la endometriosis mnima y leve.

La fecundidad de las mujeres con una endometriosis no tratada representa slo del 2 al 3% en cada ciclo, muy inferior a la tasa mensual normal del 20%. El tratamiento mdico de la endometriosis con un perodo de depresin de la ovulacin no mejora la fecundidad y la fertilidad posteriores. El tratamiento quirrgico conservador, como la ablacin de los implantes endometrisicos, puede mejorar la fecundidad de las pacientes con enfermedad grave hasta en un 50%, pero sigue resultando controvertido en la endometriosis leve. En un ensayo randomizado de ablacin laparoscpica para tratar una endometriosis mnima o leve se obtuvo un incremento signicativo en la tasa de embarazos. Treinta y seis semanas despus de la ciruga, el 29% de las mujeres tratadas se quedaron embarazada frente al 17% de las no tratadas. Sin embargo, en un ensayo italiano menor con un diseo parecido y tratamiento de ablacin laparoscpica no se observ ningn efecto sobre la tasa de nacidos vivos. Las dems tcnicas para tratar la endometriosis son la actitud expectante, la superovulacin con inseminacin intrauterina de las pacientes jvenes (o 35 aos) o la FIV de las mujeres mayores (ms de 35 aos). En los casos ms avanzados, se propone la FIV precedida de 3 meses de tratamiento mdico de la endometriosis.

Disfuncin ovulatoria La disfuncin ovulatoria se asocia a infertilidad y suele manifestarse por oligomenorrea, que se dene como ocho menstruaciones o menos al ao, o por amenorrea, denida como la ausencia de sangrado menstrual. La falta de menstruacin se clasica como primaria o secundaria. La amenorrea primaria se reere a la ausencia de menstruacin y de caractersticas sexuales secundarias a los 14 aos de edad o bien a la ausencia de menstruacin a los 16 aos en presencia de caractersticas sexuales secundarias. La amenorrea secundaria es la falta de menstruacin durante al menos 6 meses de una mujer que haya tenido menstruaciones previas. Ms aun, se cree que el 10% de los ciclos menstruales normales de 35 das o menos son en realidad anovulatorios. Las causas de la disfuncin ovulatoria se comentan a continuacin.

Hipogonadismo hipogonadotrpico El hipogonadismo se dene como un descenso anmalo en la capacidad funcional de las gnadas y se clasica como hipergonadotrpico o hipogonadotrpico, segn que la enfermedad tenga un origen gonadal o hiposario/hipotalmico. En presencia de una produccin anmala de hormonas sexuales y de gametos, las cifras bajas de la hormona folculo-estimulante y de la hormona luteinizante revelan una enfermedad hipogonadotrpica, mientras que los valores altos denotan un hipogonadismo hipergonadotrpico.

Los pacientes con el sndrome de Kallmann sufren hipogonadismo hipogonadotrpico junto con anosmia. La caracterstica clnica de esta ltima se relaciona con el desarrollo embrionario de las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropinas. El sndrome de Kallmann es una enfermedad genticamente heterognea que afecta a 1 de cada 70.000 nias. Adems de anosmia, otras posibles manifestaciones del sndrome consisten en agenesia renal unilateral, sincinesias (movimientos especulares), sordera, defectos del esqueleto medio de la cara, criptorquidia y anomalas o seas. Recientemente, los investigadores han aislado el gen KAL como causa de, al menos, ciertas formas del sndrome de Kallmann. La amenorrea hipotalmica funcional es una de las formas ms comunes de disfuncin ovulatoria. Esta enfermedad endocrina se debe a una carencia en la secrecin pulstil de la GnRH no asociada a lesiones orgnicas hipotlamo-hiposarias ni a enfermedades endocrinas o generales. Dependiendo del grado de supresin de la GnRH, estas mujeres presentan distintos perles clnicos que varan desde una fase ltea insuciente hasta la amenorrea hipotalmica, pasando por la anovulacin con irregularidades menstruales. La incidencia de la amenorrea hipotalmica funcional oscila entre el 15 y el 48% de las mujeres con amenorrea secundaria. En la prctica clnica, la amenorrea hipotalmica funcional se asocia a menudo a factores estresantes (metablicos, fsicos o psquicos) y el adelgazamiento obedece a la disminucin de la ingesta calrica o al ejercicio fsico intensivo. Los datos estadsticos revelan que la prevalencia de disfuncin reproductiva entre las mujeres deportistas vara entre el 6 y el 79%. La supresin de la liberacin de gonadotropinas puede darse cuando hay una enfermedad aguda o crnica que suprime de forma brusca el eje hipotlamohiposogonadal (HHG). Las enfermedades crnicas que ms veces se acompaan de disfuncin hipotalamohiposaria son la insuciencia crnica renal y el sida. A su vez, las enfermedades agudas pueden dar formas pasajeras de hipogonadismo hipergonadotrpico o hipogonadotrpico. De hecho, la supresin del generador de los impulsos de la GnRH en respuesta al estrs siolgico de cualquier enfermedad grave inhibe la liberacin de las gonadotropinas hiposarias de la misma manera que lo hace el ejercicio excesivo. Algunos frmacos se han visto implicados en la patogenia del hipogonadismo hipogonadotrpico. El uso de opiceos es la causa ms frecuente de hipogonadismo yatrgeno y puede surtir un efecto txico sobre el eje reproductivo. El mecanismo de la amenorrea entre las personas que toman opiceos probablemente se deba a una supresin hipotalmica de la GnRH inducida por los opiceos. Otros frmacos causantes de infertilidad son ciertos psictropos, como las fenotiacinas y la risperidona, que bloquean la liberacin de la dopamina inhibidora de la prolactina. Adems, los andrgenos anabolizantes pueden ocasionar hiperandrogenismo e irregularidades menstruales.

Casi todas las causas centrales de hipogonadismo de naturaleza orgnica se pueden atribuir a lesiones hiposarias e hipotalamicas. Otras causas de naturaleza estructural son las enfermedades inltrativas, como la sarcoidosis, la histiocitosis y la hemocromatosis; los traumatismos craneoenceflicos; la apopleja hiposaria; y la radioterapia o ciruga craneales. Los tumores del sistema nervioso central, como los craneofaringiomas, los germinomas y otros tumores de clulas germinales extraselares, pueden interferir en la secrecin de la FSH y producir el fracaso de la funcin ovulatoria. Las pacientes con valores reducidos de otras hormonas, con sntomas de un tumor hiposario (como cefalea frontal o disminucin de los campos visuales) o con un aumento de la prolactina no causado por la medicacion, precisan una RM hiposaria. Tambin hay que efectuar pruebas de imagen hiposaria si la hiperprolactinemia relacionada con la medicacin se asocia a uno de estos factores. La repercusin de una prolactina elevada sobre las gnadas se debe, tericamente, a la desestructuracin de la pulsatilidad normal de la GnRH con las alteraciones consiguientes en la secrecin de la FSH y de la LH. Su expresin clnica es la anovulacin, que cursa con amenorrea u oligomenorrea en la mayora de los casos, as como la galactorrea y la disminucin de la libido. La hiperprolactinemia puede dividirse en funcin de si sus causas son o no hiposarias. Las primeras comprenden los adenomas secretores de la prolactina, los tumores o quistes hiposarios no secretores y la hiperprolactinemia idioptica. Toda alteracin del tallo hiposario, generalmente por macroadenomas, puede motivar un fracaso de la supresin hipotalmica normal que ejerce la dopamina sobre la prolactina. Las causas no hiposarias de hiperprolactinemia son frecuentes, como el embarazo, el hipotiroidismo y el tratamiento con frmacos antagonistas de la dopamina (p. ej., fenotiacinas y metoclopramida). Algunas mujeres con el sndrome de poliquistosis ovrica (SPQO) sufren una hiperprolactinemia leve. El tratamiento de los prolactinomas o de la hiperprolactinemia idioptica con agonistas de la dopamina reduce el tamao del tumor y las cifras de la prolactina, normaliza la funcin sexual anmala y mejora la fertilidad.

Hipogonadismo hipergonadotrpico El fracaso ovrico prematuro (FOP) se diagnostica cuando se descubre una carencia de esteroides sexuales, una elevacin de las gonadotropinas y una amenorrea en una mujer menor de 40 aos. El FOP 46XX espontneo no es raro. La incidencia especca por edades se aproxima a 1 por cada 250 mujeres antes de los 35 aos y a 1 por cada 100 antes de los 40 aos. En alrededor del 10% de los pacientes este trastorno es familiar. El FOP suele presentarse como amenorrea secundaria, pero rara vez lo hace como amenorrea primaria con un grado variable de caractersticas sexuales secundarias. Conforme avanza la 9

deciencia estrognica, los sntomas vasomotores y de vaginitis atrca acaban por sobresalir. Las mujeres con FOP corren ms riesgo de presentar otras enfermedades y su mortalidad prcticamente duplica la de las mujeres coetneas. Presentan una carencia de esteroides sexuales y, en consecuencia, un riesgo signicativamente elevado de osteoporosis, sobre todo si el FOP ocurre antes de que se alcance la masa sea mxima del adulto. El riesgo de enfermedades cardiovasculares entre las que padecen FOP tambin aumenta en grado signicativo, probablemente por las cifras ms bajas de colesterol de las lipoprotenas de alta densidad y la mayor resistencia a la insulina en comparacin con las mujeres premenopusicas de la misma edad. El aspecto ms problemtico de la enfermedad para estas mujeres jvenes es la infertilidad. En el pasado, se consideraba una infertilidad irreversible, pero las pruebas acumuladas revelan que la infertilidad asociada al FOP no es absoluta. Hasta el 50% de las mujeres jvenes con FOP espontnea 46XX presentan folculos remanentes en sus ovarios y probablemente se encuentran ms afectadas por la disfuncin folicular que por el agotamiento de los folculos. Los estudios sobre mujeres con FOP revelan que hasta el 20% de ellas ovulan espontneamente durante los 4 meses de observacin, casi el 50% muestran una funcin intermitente de los folculos ovricos (denida como un estradiol srico mayor a 50 pg/mL) y del 5 al 10% se quedan inesperadamente embarazadas algn tiempo despus del diagnstico. Sin embargo, las ovulaciones son imprevisibles, lo que imposibilita la programacin adecuada del coito o de la inseminacin. No hay pruebas de que estos tratamientos incrementen la tasa de embarazos entre las pacientes con FOP [57]. Existen diversas causas de FOP: anomalas cromosmicas y genticas, enfermedades autoinmunitarias, infecciones vricas y tratamientos como ciruga plvica, quimioterapia y radioterapia. En la mayora de los casos, sin embargo, no se identica el factor etiolgico. Entre los fetos con un cariotipo 45XO (sndrome de Turner), los ovarios experimentan un desarrollo normal dentro del tero. Dada la ausencia del segundo cromosoma X, a partir de la semana 18 de la gestacin o en los primeros meses y aos despus del nacimiento se observa una atresia folicular acelerada que da lugar al FOP. El mosaicismo, habitualmente 45XO/46XX o 46XX/47XXX, es ms corriente y se caracteriza por un fenotipo clnico ms suave. Se han asociado, asimismo, otras mutaciones genticas al FOP. No obstante, en los ltimos 3 decenios se han acumulado bastantes pruebas de la intervencin de mecanismos autoinmunitarios en la patogenia hasta en el 30% de los FOP. La ooforitis linfoctica autoinmunitaria es un mecanismo claramente establecido para el FOP espontneo 46XX, que puede darse de forma aislada o como parte de un sndrome de poliendocrinopata autoinmunitaria de tipo 1. Las mujeres menores de 40 aos con una amenorrea de 4 meses o ms deben someterse a anlisis de la FSH y a revisin 1 mes despus si el valor est elevado. Si se obtienen dos valores en el intervalo menopusico (mayor a 40 UI/L por radioinmunoanlisis), se diagnostica un FOP. En estos casos hay que solicitar un cariotipo y estudios de funcin tiroidea. El hipotiroidismo y 10

la insuciencia suprarrenal estn asociados en el 3% de los casos. Las dems tcnicas invasivas no modican el tratamiento ni el pronstico. La restitucin hormonal para inducir menstruaciones regulares esta probablemente indicada en estos casos para normalizar los sntomas y reducir el riesgo de osteoporosis asociado a la carencia estrognica, disminuir el riesgo de adenocarcinoma mediante una restitucin ecaz de gestgenos y, posiblemente, mejorar la probabilidad de embarazo espontneo. Sin embargo, no se ha conrmado la ecacia de esta estrategia para mejorar la fertilidad.

Disfuncin ovulatoria con hipogonadismo Sndrome de poliquistosis ovrica El SPQO probablemente represente la enfermedad endocrina con mayor prevalencia entre las mujeres jvenes, pues afecta al 6 al 10% de aquellas en edad frtil y es responsable del 70% de la subfertilidad anovulatoria. Su diagnstico reviste importancia no slo por la fertilidad a corto plazo, sino tambin por otras consideraciones a un plazo ms largo, como el sndrome metablico o de resistencia a la insulina y sus secuelas. El SPQO se diagnostica en presencia de dos de los siguientes factores: irregularidades menstruales, hiperandrogenismo (clnico o bioqumico) y ovarios poliqusticos, despus de descartar otras causas secundarias de hiperandrogenismo, como hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), sndrome de Cushing, hiperprolactinemia o un tumor secretor de andrgenos. Esta denicin ha sido revisada en una directriz publicada por la Androgen Excess Society, que recomienda incluir el hiperandrogenismo como criterio obligatorio para el diagnstico de SPQO. Las irregularidades menstruales se maniestan generalmente en el momento de la menarquia y las mujeres con SPQO pueden presentar una menarquia tarda. Algunas tienen menstruaciones normales al principio y experimentan despus irregularidades, generalmente tras engordar. Las mujeres afectadas suelen tener ciclos anovulatorios, con la consiguiente oligomenorrea o amenorrea. El sangrado intensivo en estos casos es caracterstico de la menstruacin anovulatoria. La infertilidad en el SPQO se relaciona sobre todo con esta ausencia crnica o tasa reducida de ovulacin, pero tambin con una tasa mayor de prdidas tempranas del producto de la concepcin. El hiperandrogenismo suele constituir un rasgo de presentacin del sndrome y se maniesta clnicamente por hirsutismo (pigmentacin excesiva del pelo corporal, con una distribucin masculina), acn y alopecia con un patrn masculino. Los signos de virilizacin, como la clitoromegalia, el incremento de la masa muscular y una voz ronca obligan a sospechar una neoplasia secretora de andrgenos del ovario o de la glndula suprarrenal, aunque tambin pueden deberse a hipertecosis, una forma rara y extrema del SPQO. Los andrgenos circulantes, en particular la testosterona y la androstendiona, se elevan en el 50 al 90% de las 11

pacientes, segn el andrgeno medido y la tcnica empleada. Los criterios ecogrcos de la poliquistosis ovrica se basan en la presencia de 12 o ms folculos de 2 a 9 mm en cada ovario o en un volumen ovrico mayor de 10 mL. La patogenia del SPQO ha suscitado controversia. La mayora de los expertos coinciden en sealar la hiperandrogenemia como rasgo central del SPQO. En los estudios se ha observado que ms del 60% de los valores circulantes de los andrgenos eran de origen ovrico, y cerca del 40%, de origen suprarrenal. Es ms, entre las mujeres con SPQO se aprecia una respuesta andrognica suprarrenal y ovrica incrementada ante la estimulacin con LH o con corticotropina, respectivamente. La resistencia a la insulina es otra caracterstica comn del SPQO de las mujeres afectadas tanto obesas como no obesas. La resistencia a la insulina alude sobre todo a las alteraciones en la accin de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa, en presencia de una unin normal de la insulina. A su vez, la hiperinsulinemia compensatoria resultante o el incremento en la accin de la insulina explican los efectos exagerados de la insulina sobre otros mbitos, como la estimulacin de la secrecin andrognica por las clulas ovricas y suprarrenales. La insulina tambin puede inhibir directamente la produccin de la globulina jadora de las hormonas sexuales, aumentando as la fraccin activa de la testosterona. La hiperreactividad andrognica ovrica y suprarrenal a la LH y a la corticotropina caracterstica del SPQO puede deberse a una hiperestimulacin insulnica crnica. De hecho, esta hiperreactividad andrognica persiste despus de la supresin prolongada con LH o corticotropina, pero mejora tras la sensibilizacin insulnica (mediante adelgazamiento, metformina o agonistas del receptor g activado por proliferadores de los peroxisomas) [108112]. Ms aun, nuestro grupo observo que las mujeres con SPQO que no son obesas y presentan normoinsulinemia, as como una sensibilidad normal a la insulina, restablecieron su hiperandrogenemia con un preparado hipoinsulinizante puro (diazxido). Estos resultados ponen de maniesto que incluso las cifras normales de insulina contribuyen a la hiperandrogenemia del SPQO. En conjunto, estos datos revelan que las mujeres pueden sufrir SPQO por la mayor sensibilidad de su va andrognica a la insulina y no slo por la hiperinsulinemia. Esta hipersensibilidad se mejora con la sensibilizacin o reduccin de la insulina. Es probable que slo una minora de las mujeres con SPQO presenten un defecto lo sucientemente intenso como para ocasionar un sndrome tpico sin resistencia a la insulina. La mayora de las mujeres con SPQO experimentan resistencia a la insulina, con hiperinsulinemia compensatoria, que agrava an ms la estimulacin insulnica de la produccin andrognica y facilita la expresin del sndrome. As pues, la resistencia clsica a la insulina y la hiperinsulinemia compensatorias no son necesarias para que aparezca el SPQO, pero s favorecen su expresin clnica y pueden deberse a los mismos factores que en la poblacin general, es decir, a la obesidad y a la predisposicin gentica a la insulinorresistencia. La combinacin de la elevacin de los andrgenos y de la obesidad determina, al parecer, una mayor formacin de un estrgeno extraglandular, llamado estrona. Esta hormona ejerce una 12

retroalimentacin positiva en la secrecin de la LH y una negativa en la de la FSH. Los estudios arrojan datos contradictorios sobre la capacidad de la insulina para incrementar la tasa pulstil de la GnRH. Es posible que las mujeres con SPQO presenten una mayor sensibilidad a la produccin de LH estimulada por la insulina, si bien este defecto se atena entre las mujeres obesas debido a otros factores, como la resistencia a la leptina, otras adipocinas y los valores ms altos de testosterona. En algunos estudios, las concentraciones circulantes de la FSH de las mujeres con SPQO se hallan dentro del intervalo normal, pero falta la elevacin normal de la FSH srica entre los ciclos. El incremento en las cifras de la LH puede producir hiperplasia del estroma ovrico y de las clulas de la teca, as como aumento en la produccin ovrica de andrgenos que, a su vez, aporta ms sustrato para la aromatizacin perifrica y perpeta la anovulacin crnica. La desregulacin de los sistemas locales reguladores del folculo por los andrgenos y otros factores impide el crecimiento folicular normal, lo que determina un cese del folculo en un estadio con un dimetro de 4 a 8 mm. No se desarrolla el folculo dominante (es decir, con un dimetro de 1825 mm) y, en consecuencia, no ocurre la ovulacin.

Otras enfermedades endocrinas o metablicas Hiperplasia suprarrenal congnita. La HSC es un trastorno hereditario recesivo de la esteroidognesis suprarrenal que suele obedecer a la deciencia de una de las cinco enzimas necesarias para la sntesis del cortisol en la corteza suprarrenal. Las manifestaciones clnicas reejan la gravedad de los defectos enzima ticos. Los trastornos ms prevalentes son los causados por la carencia de 21-hidroxilasa (90% de los casos), seguidos por la carencia de 11bhidroxilasa y de 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que responde de la mayora del resto. Los precursores suprarrenales que se sintetizan por encima del defecto enzimtico se acumulan y se transforman en andrgenos, lo que determina un hiperandrogenismo sintomtico. La deciencia de 21-hidroxilasa no clsica o de inicio tardo es una de las enfermedades autosmicas recesivas ms frecuentes, ms que la brosis qustica. Su prevalencia oscila entre el 1 y el 10%, segn la etnia del paciente. Las formas no clsicas de HSC muestran rasgos clnicos parecidos a los del SPQO (es decir, irregularidades menstruales, hiperandrogenismo, infertilidad y poliquistosis ovrica). La consiguiente anovulacin, asociada a la disfuncin sexual, explica las alteraciones de fertilidad de estas mujeres. Otra explicacin de la subfertilidad son los valores elevados de glucocorticoides entre las mujeres tratadas. Por ltimo, las mujeres con HSC suelen experimentar resistencia a la insulina, debido a las altas concentraciones de andrgenos o de glucocorticoides por va exgena, con el SPQO superpuesto. Las pacientes con formas leves de deciencia de 21-hidroxilasa pueden ovular con una restitucin adecuada de cortisol y concebir de forma espontnea. Sin embargo, en las formas ms graves de HSC, las tasas de fertilidad y de parto merman a pesar del tratamiento. En la HSC no clsica, el anlisis a primera hora de la maana de la concentracin srica de 17hidroxiprogesterona en la fase folicular probablemente revele una elevacin. Las cifras 13

superiores a 800 ng/dL (24 nmol/L) resultan diagnsticas de la deciencia de 21-hidroxilasa, mientras que los valores superiores a 400 ng/dL (12 nmol/L) e inferiores a 800 ng/dL se deben vericar con una prueba de provocacin con corticotropina (250mg por va intravenosa). Quiz resulte ms adecuado un valor ms bajo de corte de las 17-hidroxiprogesterona, de 200 ng/dL (6 nmol/L), para el cribado de la HSC cuando no se puedan obtener muestras de la primera hora de la maana. El diagnstico de la deciencia de 21-hidroxilasa se establece cuando las cifras de 17-hidroxiprogesterona exceden los 1.000 ng/dL (30 nmol/L) 1 hora despus de administrar la corticotropina. Los otros defectos enzimticos que producen la HSC no clsica se pueden estudiar de forma anloga, midiendo los corticoides proximales al bloqueo despus de una prueba de provocacin. El objetivo fundamental del tratamiento endocrino en la HSC es restituir las hormonas decitarias, sobre todo en las formas clsicas graves. La dexametasona es el corticoide de eleccin para todas las formas de HSC. El CC y las dems tcnicas de reproduccin asistida se pueden aadir si el tratamiento glucocorticoide solo no restablece la fertilidad. Tumores virilizantes. Los tumores suprarrenales tanto benignos como malignos pueden producir andrgenos, incluida la testosterona, muchos productos esteroides intermedios y rara vez cortisol. Del 50 al 60% de los cnceres suprarrenales son funcionantes. La presentacin ms habitual es el sndrome de Cushing con o sin virilizacin. Los tumores suprarrenales secretores de andrgenos son ms veces malignos que benignos. Casi todos los pacientes presentan concentraciones muy elevadas de sulfato de deshidroepiandrosterona en el suero, que no descienden en respuesta a las dosis altas de dexametasona. El 95% de los carcinomas suprarrenales tienen un dimetro superior a 5 cm. Los carcinomas productores de andrgenos determinan una virilizacin de las mujeres: calvicie con patrn masculino, voz ronca, atroa mamaria, hipertroa del cltoris, aumento de la libido oligomenorrea o amenorrea, concentraciones totales de testosterona mayores de 200 ng/dL y datos caractersticos en la ecografa o en la tomografa computarizada (TC). Los tumores ovricos virilizantes suelen secretar fundamentalmente androstendiona y, por eso, se caracterizan por la elevacin desproporcionada de la androstendiona en el plasma en comparacin con la testosterona y la anovulacin consiguiente. Si se sospecha de un tumor virilizante, se precisa un estudio conrmatorio de imagen y el tratamiento consiste en la reseccin quirrgica.

Insuciencia suprarrenal y sndrome de Cushing. Tanto la insuciencia suprarrenal como el sndrome de Cushing pueden causar infertilidad. Si se sospecha una hipofuncin suprarrenal se aplicara la prueba de estimulacin con 250 mg de corticotropina para el cribado. La cifra mxima de cortisol plasmtico despus de la estimulacin aguda con corticotropina debiera ser de 20 mg/dL o ms. La suplementacin hormonal con hidrocortisona suele restablecer la fertilidad. La mortalidad/mortalidad 14

puerperal de las mujeres con insuciencia renal se puede evitar mediante una restitucin de mineral o corticoides y glucocorticoides, aumentando la dosis durante los perodos de estrs, como el trabajo del parto, el alumbramiento y la ciruga. En el sndrome de Cushing, los valores excesivos de cortisol y andrgenos suprimen la secrecin de gonadotropinas, alteran la respuesta de la LH a la GnRH y, en algunos casos de enfermedad de Cushing por tumores hiposarios, determinan adems hiperprolactinemia, que suprime el pico ovulatorio de la LH. La resistencia a la insulina debida al exceso de cortisol tambin puede provocar un SPQO caracterstico. Si la sospecha clnica es elevada, el sndrome de Cushing se puede diagnosticar administrando 1 mg de dexametasona a las 11 PM y midiendo el cortisol srico a las 8 AM siguiente, que debiera ser menos de 2mg/dL si la persona est sana. La excrecin de cortisol en orina de 24 horas tambin proporciona una medida prctica directa y able de la secrecin de cortisol. Si se obtiene un incremento doble en comparacin con los valores normales de laboratorio, se sospechar una anomala. El tratamiento etiolgico especco comporta una elevada probabilidad de mejorar la fertilidad, as como los resultados maternos y perinatales en el caso de que el sndrome de Cushing se diagnostique durante el embarazo. Otros trastornos endocrinos. El hipotiroidismo o el hipertiroidismo maniestos pueden ocasionar oligomenorrea, amenorrea e infertilidad anovulatoria, mientras que el hipotiroidismo subclnico puede producir menorragia y defectos de la fase ltea. El hipotiroidismo subclnico se dene como unas cifras normales de tirosina y triyodotironina con la hormona tiroestimulante por encima del lmite superior de referencia, en general ms de 3,5 UI/L. Curiosamente, el hipertiroidismo subclnico o leve rara vez se asocia a infertilidad[181], pero el hipotiroidismo ms intenso puede producirla. De acuerdo con estudios sistemticos de cribado de poblaciones estriles, del 2,3 al 5,1% maniestan alteraciones en las pruebas de funcin tiroidea, que se corresponden con el intervalo de mayor gravedad. Las hormonas tiroideas surten efectos directos sobre las clulas de la granulosa, las clulas lteas y los ovocitos, que revelan una interferencia directa en la funcin ovrica normal. En varios estudios se ha conrmado que el hipotiroidismo subclnico o el eutiroidismo de pacientes con anticuerpos antitiroideos tambin puede inuir negativamente en la madre o el feto y que el tratamiento de restitucin con levotiroxina reduce la probabilidad de aborto y de parto prematuro de estas mujeres. Las mujeres con hipotiroidismo subclnico debieran recibir tratamiento antes del embarazo a n de que la TSH alcanzara 2,5 UI/L o menos para optimizar la fertilidad y asegurar valores normales de las hormonas tiroideas para el feto. Las mujeres diabticas presentan una mayor incidencia de amenorrea hipogonadotrpica secundaria, tanto ms si el ndice de masa corporal es bajo y la hemoglobina glucosilada (HbA1 c) excede del valor normal. Entre las mujeres con diabetes mellitus que desean quedarse embarazadas es imprescindible un asesoramiento previo y un control glucmico adecuado antes de la concepcin para disminuir el riesgo de abortos espontneos, anomalas fetales, macrosomia y otras complicaciones de la gestacin. Por tanto, la mujer diabtica debiera tratar de conseguir una HbA1 c inferior al 6%, o al 7% si el riesgo de 15

episodios de hipoglucemia parece demasiado alto, antes de quedarse embarazada. La posibilidad de un SPQO asociado tambin debe plantearse en esta poblacin. Diagnstico general de los trastornos anovulatorios La infertilidad anovulatoria se sospechar ante toda mujer con oligomenorrea o amenorrea que no pueda concebir, a pesar de mantener relaciones sexuales desprotegidas y oportunas. El uso de un cuestionario resulta un elemento clave para la evaluacin, aparte de una exploracin fsica minuciosa que incluya el clculo del ndice de masa corporal del paciente y un examen de los signos que puedan denotar la causa de la infertilidad. Hay que evaluar las anomalas de la glndula tiroidea, la galactorrea y los signos de exceso de andrgenos (hirsutismo, acn, calvicie con patrn masculino). En principio, se solicitara a todas las mujeres el anlisis de la FSH, de la LH, de la prolactina, de la TSH y de la glucosa del ayuno. Las mujeres con signos de un exceso andrognico o irregularidades menstruales se sometern a anlisis de la testosterona total y libre (calculada), as como de la 17-hidroxiprogesterona o del sulfato de deshidroepiandrosterona para descartar una HSC o tumores secretores de andrgenos. Las pruebas de cribado para el sndrome de Cushing (excrecin de cortisol en orina de 24 horas o prueba de supresin con 1 mg de dexametasona) se reservarn para los casos con una sospecha clnica fuerte. Se evaluara el control glucmico de las mujeres diabticas mediante HbA1 c.

Infertilidad masculina La exploracin de la pareja y la bsqueda de las causas de hipofertilidad masculina son imperativas. Es imposible concebir el abordaje de la pareja estril sin este estudio, lo que no ocurra hasta muy recientemente. El estudio del espermograma y el espermocitograma permite orientar hacia una hipofertilidad de origen masculino. Muchos otros exmenes como las dosificaciones hormonales, la bioqumica seminal, el cariotipo sanguneo, las pruebas de interaccin moco-esperma (prueba de Hhner, prueba de penetracin cruzada in vitro), la leucospermia o incluso exmenes an ms especializados, como el examen por microscopia electrnica de los espermatozoides, la prueba hmster, el estudio del movimiento, confirman eventualmente una etiologa sospechosa en el espermograma-espermocitograma. Cualquiera que fuere su grado de especializacin, la buena ejecucin de todos estos exmenes ser esencial para lograr una actuacin teraputica adaptada y eficaz. En efecto, las tcnicas de asistencia mdica a la procreacin (IIC: inseminaciones intracervicales, IIU: inseminaciones intrauterinas, FIV: fecundacin in vitro, ICSI: fecundacin in vitro con micromanipulacin) permiten ahora ampliar los lmites de la teraputica.

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Pruebas analtico-clnicas espermocultivo

de

primera

intencin:

espermograma,

espermocitograma,

El espermograma-espermocitograma es la primera etapa biopatolgica de la exploracin de la fertilidad masculina (ver ejemplo de informe al final del artculo). Slo este examen permite orientar hacia una participacin masculina en la hipofertilidad de pareja o bien en confirmarla. Tambin es el punto de partida de un proceso etiolgico. I. Espermograma Para una primera valoracin de la fertilidad de un paciente deben realizarse dos espermogramas con tres meses de intervalo. En efecto, el esperma no es una constante biolgica, el trastorno puede ser slo pasajero y es imposible sacar conclusiones de un solo espermograma, incluso cuando presente azoospermia. Existen numerosas alteraciones observadas en un espermograma que jams se confirmaron en otros ulteriormente realizados. II. Espermocitograma o anlisis morfolgico de los espermatozoides Se hace mediante la coloracin de un frotis de esperma, fijado y teido mediante la tcnica de Shorr (se utilizan otros tipos de coloracin pero con menos frecuencia, como por ejemplo el Giemsa). Existen varios tipos de clasificacin. Aqu se describe la clasificacin modificada de David (Auger y Eustache, 2000). Morfolgicamente, el espermatozoide en microscopia ptica est constituido por tres partes, cabeza, pieza intermedia y flagelo. Las anomalas se clasifican pues en anomalas de la cabeza, de la pieza intermedia y del flagelo. Cabeza: cabeza alargada, pequea, macrocfalo, microcfalo, mltiple, anomalas de la base, anomala del acrosoma; Pieza intermedia: presencia de un resto citoplasmtico, pieza delgada y angulacin; Flagelo: flagelo ausente, corto, de calibre irregular, enrollado o mltiple

Causas de infertilidad masculina A pesar de las dificultades diagnsticas, la OMS (1992b) sugiri un protocolo de clasificacin diagnstica para el factor masculino en las parejas infrtiles (Rowe y col., 1993). Mediante el empleo de los datos de la OMS, Combaire y col. (1987) cotejaron informes de 33 centros en 25 pases diferentes para mostrar que la incidencia de varicocele es considerable, al igual que la oligospermia idioptica. Se han detectado concentraciones espermticas ms bajas en fumadores que en no fumadores. Los avances recientes en la reproduccin asistida sin duda han provocado una revolucin en el tratamiento de estas parejas con factor masculino; tambin han contribuido a conocer mejor la etiologa del factor masculino, destacando la importancia de los factores genticos en este problema. Paradjicamente, esto ha reducido el 17

inters en el estudio clnico del paciente, debido a las escasas posibilidades teraputicas existentes. Entre los riesgos de adoptar un abordaje de ese tipo se incluyen las preocupaciones sobre la seguridad y los costos de las tcnicas de reproduccin asistida. Disfuncin eyaculatoria Existen diferentes tipos de alteraciones de la eyaculacin. Aneyaculacin significa ausencia de eyaculacin, producida por traumatismo como en el caso de los pacientes con una seccin completa o incompleta de la mdula, que puede ser iatrognica (luego de un vaciamiento ganglionar retroperitoneal), farmacolgica (ingesta de antihipertensivos, antidepresivos, antipsicticos, etc.), metablica (diabetes) y psicolgica. La eyaculacin retrgrada tambin puede ser de origen traumtico, iatrognico, farmacolgico, metablico o psicolgico. La eyaculacin prematura que impide una inseminacin vaginal adecuada puede tener una causa sistmica, como en algunos casos de esclerosis mltiple. Tambin puede ser debida a inflamaciones como las que aparecen en la prostatitis. La causa ms frecuente es la psicolgica.

Varicocele El tema del varicocele ha generado controversias desde la primera publicacin sobre los aparentes beneficios que surgen de tratar esta afeccin. Ciertamente la experiencia sugiere que el varicocele es una patologa frecuente, en especial en hombres con bajas concentraciones de espermatozoides. La frecuencia observada en individuos jvenes sanos es entre 10 y 25%. De acuerdo con la OMS (1992), entre los hombres que consultaron al mdico por problemas de fertilidad, se identific varicocele en el 11% de aquellos que tenan semen normal y en el 25% con semen anormal. La mayor dificultad reside en determinar si el varicocele realmente afecta la funcin testicular y por ende al semen. Por otra parte, surge el interrogante de si su cura realmente mejora la fertilidad y si ese es el caso, en qu grupos de pacientes lo hace. Aparentemente el varicocele afecta la espermatognesis y muestra una relacin clara con el semen anormal (OMS, 1992a); sin em bargo, los mecanismos no han sido todava establecidos. Ciertamente ha sido posible correla cionar una falla en la regulacin de la temperatura con deterioro de la calidad de los espermatozoides en presencia de varicocele. Cualquiera que sea la fisiopatologa del varicocele, hay suficiente evidencia para demostrar que produce dao testicular progresivo, y los posibles mecanismos incluyen reflujo de los catabolitos a las glndulas suprarrenales, baja concentracin de oxgeno, y aumento de las concentraciones de CO2 , cido lctico y norepinefrina.

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Infeccin de los anexos Existe un segundo grupo de etiologas frecuentes que tambin es controvertido de acuerdo con la OMS (1995). No hay duda de que las ETS pueden producir semen patolgico; sin embargo, quedan dudas sobre las infecciones subclnicas. La transmisin de enfermedades sexuales depende altamente de las razas y las culturas. La gonorrea, por ejemplo, puede producir una obstruccin de los conductos seminales. La Chlamydia en los hombres puede causar una obstruccin tubrica en su pareja femenina. Una de las consecuencias de la infeccin seminal es la produccin ms elevada de leucocitos, que puede estar asociada con un aumento de las sustancias reactivas al oxgeno. El incremento de estas sustancias est relacionado con dificultades para tener una concepcin espontnea y tambin para la fertilizacin in vitro (IVF). Es importante no olvidar que los leucocitos pueden provocar una cantidad excesiva de sustancias reactivas al oxgeno a pesar de que tales aumentos tambin pueden ser producidos por los espermatozoides anormales. Por consiguiente, el diagnstico y las implicancias teraputicas todava deben ser adecuadamente elucidados.

Causas sistmicas y iatrognicas La exposicin a altas temperaturas tambin ha sido postulada como una causa de insuficiencia testicular, tanto en trabajadores expuestos a altas temperaturas como en aquellos que toman frecuentes baos de vapor. Igualmente se ha propuesto el efecto de la radiacin en sus diferentes modalidades sobre la fertilidad, incluyendo la radiacin ionizante y la electromagntica de alta frecuencia absorbida por los soldadores elctricos, por radilogos o por individuos que trabajan con equipos de telecomunicaciones. Las personas que trabajan con plomo inorgnico, cadmio, mercurio, manganeso, cromo hexavalente, pesticidas, solventes orgnicos, gases anestsicos y monmeros plsticos o estn expuestos a los mismos tambin corren el riesgo de desarrollar alteraciones ms o menos graves de su funcin testicular.

Categoras especiales de infertilidad Infertilidad inmune Las respuestas inmunes entre algunos tejidos en los aparatos reproductores de la mujer y el hombre pueden ser causa de infertilidad. Est bien establecido que tanto los hombres como las mujeres pueden desarrollar anticuerpos que reaccionan contra los espermatozoides e interfieren con la fertilidad. Se cree que esto es lo que ocurre si surge aglutinacin o inmovilizacin debido a la presencia de aquellos anticuerpos cada vez que el transporte de los espermatozoides o la fertilizacin estn afectados. En los hombres pueden haber anticuerpos antiespermticos que se adhieren a los espermatozoides en el plasma seminal y en la sangre. 19

En las mujeres pueden aparecer anticuerpos antiespermticos en el moco cervical, en los fluidos genitales y en la sangre. La incidencia de anticuerpos antiespermticos es ~ 9% en el hombre infrtil y de 13 a 15% en la mujer infrtil. Durante la evaluacin de una pareja infrtil, se comprueba la presencia de anticuerpos antiespermticos si se detectan anomalas en la prueba postcoito o en el espermograma de evaluacin. En relacin con el pronstico del embarazo, este ltimo depende del ttulo de anticuerpos y la duracin de la bsqueda del mismo. El embarazo en s podra estimular enfermedades inmunes en la mujer. La unidad fetoplacentaria es un semi-injerto, ya que la contribucin gentica masculina tiene una expresin antignica parcialmente desconocida para la madre. La evolucin normal del embarazo contradice las reglas de la inmunologa del trasplante. Para cada mecanismo de proteccin surge una alteracin que necesita ser suficientemente fuerte como para desencadenar una prdida del embarazo. La respuesta inmune generada contra las diferencias genticas en distintos individuos de la misma especie es llamada aloinmunidad. A fin de determinar que la prdida del embarazo fue producida por una causa aloinmune, deben descartarse otros motivos, incluyendo los factores genticos, infecciosos y endocrinos. La tipificacin de la histocompatibilidad antgeno leucocitos (HLA) y el cultivo mixto de linfocitos son dos de las diferentes pruebas de laboratorio diseadas para investigar tales causas. El concepto de autoinmunidad asociado con infertilidad es un tema debatido. En las mujeres, la autoinmunidad habitualmente est relacionada con la presencia de anticuerpos contra componentes de tejido ovrico, mientras que en los hombres la autoinmunidad se refiere a los anticuerpos fundamentalmente dirigidos contra los espermatozoides. Tambin se acepta la presencia de anticuerpos no rgano especficos; sin embargo, se discute si los anticuerpos no rgano especficos deben ser culpados de patologa o si deberan ser considerados como un epifenmeno de un defecto inmune que produce infertilidad. En las mujeres, la causa ms comnmente aceptada de autoinmunidad asociada con infertilidad es la insuficiencia ovrica prematura. La definicin de esta afeccin es la interrupcin de las menstruaciones antes de los 40 aos de edad, con el subsiguiente aumento de las gonadotropinas circulantes. La incidencia vara entre 2 y 10% en las mujeres amenorreicas y de 1 a 3% en la poblacin en general, con anomalas autoinmunes detectadas en el 66% de los casos. De esta manera, se ha asociado la insuficiencia ovrica prematura con artritis reumatoidea, miastenia gravis, seudo-hipoparatiroidismo, enfermedad de Addison y alteraciones tiroideas. La insuficiencia ovrica prematura tambin puede ser parte de un sndrome endocrino autoinmune mltiple. No se han detectado an antgenos especficos en humanos que desencadenen una respuesta autoinmune selectiva del ovario. Se han descrito anticuerpos circulantes, pero los mtodos de deteccin varan en forma considerable. La investigacin de los autoanticuerpos puede ser severamente obstruida porque la insuficiencia ovrica prematura puede ser la etapa final del proceso. Para el momento en que se hace el diagnstico del efecto folicular, que es el blanco del sistema autoinmune, el sistema folicular est agotado. La ovoforesis autoinmune puede ser uno de los extremos iniciales de la 20

insuficiencia ovrica prematura, pero por desgracia su manifestacin clnica es bastante rara. La infertilidad inexplicada y la endometriosis estn asociadas con un nivel significativo de anticuerpos. El perfil inmune de estas tres afecciones habitualmente indica alteraciones de las clulas T. Las prdidas recurrentes de embarazos representan una forma de infertilidad que puede estar asociada con una funcin autoinmune normal. La presencia de anticuerpos no rgano especficos y rgano especficos puede predecir el riesgo de aborto. En este proceso se han implicado los anticuerpos antifosfolpidos. La insuficiencia reproductiva autoinmune, ya sea combinada con infertilidad o con prdidas de embarazo, representa una disfuncin de la clula T. El uso clnico de los anticuerpos para fines diagnsticos debera estar siempre directamente relacionado con la clnica y adaptado a cada caso en particular.

Infertilidad y gentica Los avances en la biologa molecular han llevado a la deteccin de causas genticas determinantes de trastornos reproductivos, tanto en hombres como en mujeres; sin embargo, esto representa un grupo muy pequeo de pacientes. Hay algunas causas con un patrn bien definido de alteraciones puramente genticas y otras con participacin de genes mltiples. Hasta el presente se han descrito formas anormales de desarrollo y de la funcin, que pueden ser provocadas por alteraciones a diferentes niveles del eje hipotlamo-hipfiso-ovrico. Gentica e infertilidad femenina En las mujeres se pueden dividir las causas genticas en anomalas de los cromosomas sexuales, alteraciones de los genes y otras. En el sndrome de Turner (45X) estn implicadas anomalas de los cromosomas sexuales. Est afeccin fue descrita en 1930 en mujeres de baja estatura con disgenesia gonadal, valgo del cbito y cuello corto. Dicho sndrome corresponde a varas anomalas de cromosomas X que van desde la delecin de uno de ellos (45X) a deleciones parciales asociadas con irregularidades en el ciclo menstrual y durante el embarazo. La incidencia de diferentes tipos de variaciones del cromosoma X es estimada en ~1: 2.000 nios nacidos vivos. Algunas de las deleciones parciales del cromosoma X incluyen la delecin del brazo corto del cromosoma X que produce el sndrome de Turner tpico y la delecin del brazo largo que causa una amenorrea primaria sin todos los estigmas del sndrome de Turner. Las deleciones parciales del brazo largo del cromosoma X originan diferentes manifestaciones clnicas, dependiendo de la regin cromosmica involucrada. Diferentes alteraciones de los genes podran incidir en la reproduccin femenina. La delecin del gen ZFX est asociada con un acortamiento de la vida reproductiva, simulandouna insuficiencia ovrica temprana. El sndrome del X frgil, FMR1 est relacionado con retardo mental en los hombres, y la presencia de FRAXA (repeticin del trinucletido CGG) est 21

asociada con insuficiencia ovrica prematura en las mujeres. Todo lo antes mencionado ocurre debido a cambios genticos en el cromosoma X. Otras manifestaciones pueden surgir en diferentes niveles anatmicos y fisiolgicos. En el gen GnRH, el gen Kal es responsable de la migracin de neuronas de la placoda olfatoria del cerebro y las modificaciones genticas provocan defectos en el desarrollo del bulbo olfatorio. Este es el origen del denominado sndrome de Kallman, que incluye mutaciones del receptor para GnRH en el 7% de las pacientes infrtiles, mutaciones de los genes que codifican las gonadotropinas y sus receptores. Las mutaciones en los genes que codifican varios factores involucrados en la sntesis de las hormonas esteroideas sexuales pueden producir infertilidad, por ejemplo StAR que proporciona la protena responsable del transporte del colesterol a la membrana interna mitocondrial, citocromo P450 scc y el gen CYP 11 A, 3--hidroxiesteroide deshidrogenasa, citocromo P450 C17 (el gen CYP 17); -esteroide deshidrogenasa; aromatasa (CYP 19); a reductasa (SRD 5A). Las mutaciones genticas que codifican para la sntesis de los esteroides suprarrenales tambin pueden influir en la fertilidad. Estos incluyen citocromo P450 C21 (gen CYP 21) y citocromo P450 C11 (genes CYP 11 B1). Las siguientes mutaciones gnicas son efectivas en los receptores hormonales nucleares: Sf-1 que est involucrado en el desarrollo y la diferenciacin del aparato reproductor, DAX-1, que es una causa de hipoplasia suprarrenal congnita e hipogonadismo hipogonadotrpico y genes de los receptores de estrgenos y de receptores de andrgenos. Existen compromisos ginecolgicos tales como el sndrome de ovario poliqustico y la insuficiencia ovrica prematura en los que podran estar involucradas varias alteraciones genticas. En 1985, Simpson present evidencias de la naturaleza gentica de diferentes afecciones asociadas con infertilidad. Incluy las anomalas mllerianas, leiomiomas, endometriosis y el sndrome de ovario poliqustico. Es necesario hacer un estudio gentico en todas las parejas que consultan por infertilidad siempre que surjan sospechas de anomala, como en el caso de abortos recurrentes o mujeres con insuficiencia ovrica prematura.

Gentica e infertilidad masculina En trminos genticos, la infertilidad masculina puede ser clasificada como debida a un nico defecto de un gen, o a un defecto numrico estructural de los cromosomas. Si el defecto afecta la produccin de hormonas, el defecto involucrado es pretesticular. Si la falla del gen afecta la espermatognesis, debera involucrarse un factor testicular. Por otra parte, cuando el defecto compromete el transporte de los espermatozoides, la causa est relacionada con un factor postesticular. Si el gen o el trastorno gentico afectan a los espermatozoides, debera involucrarse un factor espermtico. 22

Los defectos de un nico gen que generan esterilidad masculina son debidos a mutaciones en un alelo o en dos alelos en el mismo locus. La herencia del defecto puede ser de naturaleza dominante o recesiva. La tabla 6 describe las formas ms frecuentes de esterilidad masculina que surgen de un defecto de un nico gen. Estos genes son considerados brevemente. El sndrome de Kallman es un tipo de hipogonadismo hipogonadotrpico que cursa con anosmia y puede estar asociado con aplasia renal unilateral. Se trata de una afeccin recesiva del cromosoma X. La falla hipotalmica del agonista de GnRH puede ser debida a un defecto en el gen. Codifica para la protena responsable de la migracin neuronal desde la placa olfatoria hasta el diencfalo, de modo que los pacientes afectados son severamente azoosprmicos u oligozoosprmicos. La fibrosis qustica pancretica es una enfermedad autosmica recesiva que resulta de un defecto de un locus con 27 exones en el brazo largo del cromosoma 7. El gen mutado es CFTR, que regula la conductancia a travs de la membrana. Esta enfermedad afecta los canales del calcio y los pacientes sufren de infecciones crnicas broncopulmonares, insuficiencia pancretica y agenesia bilateral de los conductos deferentes. Sin embargo, este ltimo defecto algunas veces es el nico sntoma de la enfermedad. Como la mayora de estos pacientes son portadores de mutaciones de CFTR, es sumamente importante estudiar a la mujer de la pareja antes de intentar la ICSI. Desde el punto de vista gentico el sndrome del cilio inmvil es heterogneo. El ejemplo ms frecuente es el sndrome de Kartagener, caracte rizado por bronquiectasias, sinusitis, infecciones recurrentes del odo medio y situs inversus. La ausencia de brazos dinein en los flagelos del espermatozoide impiden la ruptura de las molculas del ATP espermtico, haciendo que el flagelo quede inmvil. Puede ocurrir mutacin en el brazo corto del cromosoma 1. La distrofia miotnica es el resultado de una mutacin de un gen en el brazo largo del cromosoma 19. Aproximadamente el 80% de los pacientes sufren de algn tipo de atrofia testicular. La insensibilidad a los andrgenos, tambin conocida como testculo feminizante, es una alteracin en los receptores de andrgenos que obstaculiza la accin de los andrgenos circulantes. Se han descrito varias formas de la enfermedad, tales como atrofia de los msculos bulbares y espinales. La presentacin ms severa es la resistencia completa a los andrgenos, un trastorno recesivo del cromosoma X. El sndrome de Usher es la causa ms frecuente de sordera y ceguera hereditaria. Algunos pacientes con este sndrome presentan degeneracin del axonema espermtico que produce la inmovilidad total de los espermatozoides. Hay dos tipos de anomalas cromosmicas que afectan la fertilidad masculina: numricas y estructurales. Habitualmente hay patologas cromosmicas de novo, que resultan de mutaciones en la lnea germinal parental. La anomala cromosmica ms frecuente es el sndrome de Klinefelter, fue la primera descrita en la literatura, y puede ser pura o en mosaico. Tiene una incidencia de 1 en 1.000 nacidos vivos y 1 en 300 fetos de abortos espontneos. La frecuencia en los hombres estriles es ~ 1 a 2%, pero en la poblacin azoosprmica es ~ 7 a 23

13%. El fenotipo prepuberal es normal, pero despus de la pubertad las caractersticas ms notorias son atrofia testicular bilateral con consistencia firme, deterioro de las caractersticas sexuales secundarias, algunas veces un cierto nivel de dislexia e inclusive retardo mental. El 50% de los casos muestran ginecomastia, altas concentraciones de FSH y LH y bajas dosis de testosterona. Obviamente, casi todos estos pacientes son estriles, con oligozoospermia o azoospermia severas. Los testculos por lo regular presentan hialinosis y esclerosis tubular, pero hay algunos casos de tbulos con espermatozoides; se han descrito embarazos por fertilizacin asistida. Hay variantes al sndrome tales como 48,XXXY, 48,XXYY y 49,XXXY. Se acepta generalmente que cuantos ms cromosomas X presente el paciente, peor es la lesin testicular. El sndrome de Noonan es el equivalente masculino del sndrome de Turner. Los pacientes presentan baja estatura, linfedema, orejas bajas, cuello corto, cubitus valgus y cardiopatas. La incidencia en los hombres es 1 en 2.500. La mayora de los pacientes evidencia atrofia testicular y tambin es frecuente la criptorquidia. El cariotipo es 46,XO/XY y la herencia es autosmica dominante. Las concentraciones de FSH estn elevadas, pero las de LH y testosterona son normales. Por lo general estos pacientes son severamente azoosprmicos u oligozoosprmicos. Los hombres con el sndrome 47,XYY son fenotpicamente sanos; este trastorno se da con una incidencia de 1 en 1.000. Quienes lo presentan pueden tener un mayor riesgo de trastornos de la personalidad e inclusive muestran comportamiento antisocial. Algunos de estos pacientes sufren de oligozoospermia, pero muchos de ellos son normozoosprmicos. El riesgo de tener hijos anormales es mnimo, dado que el cromosoma Y adicional se pierde precozmente en la lnea germinal y por lo tanto no pasa a la prxima generacin. Las deleciones del cromosoma Y pueden estar asociadas con infertilidad masculina. Aproximadamente el 10% de los hombres con oligozoospermia y el 15% de los pacientes con azoospermia gentica presentan una delecin del factor de azoospermia (AZF), que est localizado en el brazo largo del cromosoma Y. Hasta la fecha se han identificado varias secuencias de genes, localizados en el brazo largo del cromosoma Y, que son candidatos para el gen de azoospermia. El gen que muestra delecin ms frecuente en la azoospermia es DAZ, en el 70% de los casos. Sin embargo, este gen tambin ha sido secuenciado en el cromosoma 3. Codifica para una protena con 366 aminocidos involucrada en la regulacin de la meiosis. Los pacientes portadores de este defecto que puedan convertirse en padres luego de ICSI presentan un alto riesgo de transmitirlo a su descendencia. Las translocaciones pueden ser de naturaleza balanceada o robertsoniana. Esta ltima es diez veces ms frecuente en hombres estriles o en aquellos con semen patolgico. La translocacin ms frecuente es 13;14. Puede estar acompaada de semen normal o de una oligozoospermia severa, e inclusive con azoospermia.

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Las alteraciones en el ADN mitocondrial recientemente han sido relacionadas con defectos del semen. Un ejemplo identificado en varios pacientes con oligozoospermia comprende la delecin del gen 4977 mtADN, responsable de esta anomala seminal.

Infertilidad inexplicada La infertilidad inexplicada o sin causa aparente es un trmino usado para aquellos casos en los que los estudios de la infertilidad muestran resultados normales. Esta situacin ocurre en alrededor del 15% de las parejas y habitualmente es frustrante, tanto para el mdico como para la pareja, debido al sentimiento de expectativas perdidas al no disponer de un diagnstico especfico. Las parejas con infertilidad inexplicada podran tener un defecto sutil en su capacidad reproductiva, que no puede ser identificado a travs de una evaluacin estndar. Tambin es posible la existencia de causas especficas, pero desconocidas hasta la fecha o que su deteccin est ms all del dominio de los procedimientos diagnsticos disponibles. Desde un punto de vista teraputico puede ser importante considerar a estas parejas como individuos con una capacidad reproductiva limitada, dado que muchas alcanzan el embarazo pero les lleva ms tiempo que a las parejas normales. Si se considera de esa manera, la razn para administrar un tratamiento para la infertilidad cuando no se ha identificado una causa aparente sera aumentar la probabilidad mensual de alcanzar un embarazo. En relacin con el pronstico de estas parejas, la duracin de la infertilidad se convierte en una informacin importante. Despus de tres aos de infertilidad no tratada, la tasa de embarazo por ao cae 24% cuando una mujer es mayor de 30 aos de edad. El pronstico es ms optimista en parejas con historia de embarazos previos. Los individuos con infertilidad inexplicada deberan ser conscientes del hecho de que es probable que el embarazo ocurra sin tratamiento, pero que les llevar ms tiempo que a otras parejas.

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Conclusiones La infertilidad es una afeccin que afecta del 16 al 20% de las parejas en edad reproductiva. Para investigar su causa es necesario estudiar a ambos individuos, dado que el 40% de todas las parejas infrtiles presentan una combinacin de causas. El factor ovulatorio necesita una anamnesis exhaustiva, examen fsico, probable deteccin de la ovulacin y perfil hormonal para una evaluacin completa. El factor tuboperitoneal representa aproximadamente el 30% de las causas de infertilidad. Las principales opciones para evaluar este factor son la histerosalpingografa y la laparoscopia. La endometriosis tiene alta incidencia en las pacientes infrtiles (48%) y se han propuesto varios mecanismos la endometriosis relacionada con la infertilidad. El factor masculino est presente en el 30% de las parejas y varias enfermedades estn relacionadas con la infertilidad masculina. El varicocele es la patologa ms frecuente, seguida de oligozoospermia idioptica. El estudio de la infertilidad, tanto femenina como masculina, ha sido extensamente influido por el desarrollo de la biologa molecular y la gentica. Estas dos disciplinas ahora son cruciales para el estudio, diagnstico y evaluacin de las parejas infrtiles.

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