DEFENSA DEL HUSPED CONTRA LOS TUMORES: INMUNIDAD TUMORAL La idea de que los tumores no son totalmente propios

fue concebida por Ehrlich, quien propuso que la identificacin mediada por el sistema inmunitario de clulas tumorales autlogas puede ser un mecanismo positivo capaz de eliminar clulas transformadas. Posteriormente, Lewis Thomas y McFarlane Burnet formalizaron este concepto al acuar el trmino vigilancia inmunitaria para referirse al reconocimiento y la destruccin de clulas tumorales no propios en apariencia. Que se produzcan cnceres implica que la vigilancia inmunitaria no es perfecta; sin embargo, que algunos tumores escapen a este control no excluye la posibilidad de que otros puedan haberse abortado. Aqu analizaremos algunas cuestiones sobre inmunidad tumoral: Cul es la naturaleza de los antgenos tumorales? Qu sistemas efectores del husped pueden identificar clulas tumorales? es la inmunidad efectiva contra las neoplasias espontneas?

Antgenos Tumorales
Los antgenos que suscitan la aparicin de una respuesta inmunitaria han sido demostrados en numerosos tumores experimentales y tambin en algunos cnceres humanos. Al principio se clasificaban en dos categoras amplias, segn sus tipos de expresin: antgenos especficos de tumores, presentes slo en las clulas tumorales (y no en las normales), y antgenos asociados a tumores, presentes en las clulas tumorales y tambin en algunas clulas normales. No obstante, esta clasificacin es imperfecta, puesto que muchos antgenos que al parecer eran especficos de tumores al final demostraron que eran expresados por algunas clulas normales. La clasificacin moderna de los antgenos se basa en su origen y estructura molecular. Un importante avance en el campo de la inmunidad tumoral fueron las tcnicas de identificacin de antgenos tumorales identificados por linfocitos T citotxicos (CTL), que representan el principal mecanismo de defensa inmunitaria contra los tumores. Recurdese que los CTL reconocen pptidos derivados de protenas citoplasmticas fijadas a molculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I. Ms adelante se estudian las principales clases de antgenos tumorales (Fig. 6-33).

Productos de oncogenes mutados y genes supresores tumorales. Como se ha descrito anteriormente, la transformacin neoplsica tiene su origen en alteraciones genticas, algunas de las cuales pueden producir a su vez la expresin en la clula de unos antgenos de superficie que el sistema inmunitario considerada como no propios. Los antgenos de esta categora proceden de oncoprotenas mutantes y de protenas supresoras del cncer. Tambin surgen antgenos tumorales nicos a partir de productos de los genes -catenina, RAS, p53 y CDK4, que en los tumores se encuentran mutados con frecuencia. Dado que las protenas mutantes se hallan slo en los tumores, sus pptidos se expresan exclusivamente en las clulas tumorales. Puesto que muchos tumores pueden compartir la misma mutacin, estos antgenos pueden, asimismo, ser compartidos por tumores diferentes. Aunque frente a estos antgenos a veces se producen CTL, al parecer in vivo no suscitan respuestas protectoras. Productos de otros genes mutados. Debido a la inestabilidad gentica de las clulas tumorales, en ellas mutan muchos genes, incluidos aquellos cuyos productos no estn relacionados con el fenotipo transformado ni poseen una funcin conocida. Los productos de estos genes mutados son antgenos tumorales potenciales. Estos antgenos son sumamente diversos, dado que los carcingenos que inducen los tumores pueden actuar como mutgenos de modo aleatorio prcticamente en cualquier gen husped. Las protenas celulares mutadas se observan con mayor frecuencia en los tumores animales inducidos por carcingenos qumicos o por radiaciones que en los cnceres humanos espontneos. Al no existir autotolerancia frente a ellos, tambin pueden ser atacados por el sistema inmunitario. Protenas celulares hiperexpresadas o expresadas de modo aberrante. A veces los antgenos tumorales son protenas celulares normales expresadas anormalmente en las clulas tumorales y que ocasionan respuestas inmunitarias. En un subtipo de melanomas humanos, algunos antgenos tumorales son protenas estructuralmente normales producidas a bajos niveles en las clulas normales, e hiperexpresadas en las clulas tumorales. Uno de estos antgenos es la tirosinasa, una enzima que participa en la biosntesis de melanina y que es expresada solamente en los melanocitos normales y en los melanomas.

Las clulas T de los pacientes con melanoma reconocen los pptidos derivados de la tirosinasa, lo que suscita la posibilidad de que las vacunas de tirosinasa estimulen la aparicin de este tipo de respuestas frente a los melanomas; actualmente se efectan ensayos clnicos con estas vacunas. Resulta sorprendente que estos pacientes sean capaces de responder a un antgeno propio normal. La explicacin ms probable es que la tirosinasa es producida normalmente en cantidades muy pequeas y en muy pocas clulas, por lo que no es reconocida por el sistema inmunitario y no llega a inducirse la aparicin de tolerancia. Otro grupo de antgenos, los denominados antgenos del cncer testicular, son codificados por genes silentes en todos los tejidos adultos a excepcin del testculo (y de ah su nombre). Aunque la protena se halla presente en el testculo, no se expresa en la superficie celular en forma antignica, puesto que el esperma no expresa antgenos del CPH de clase I. Por lo tanto, y a propsitos prcticos, estos antgenos son especficos de tumores. El prototipo de este grupo de antgenos es la familia de genes MAGE. Aunque son especficos de tumores, los antgenos MAGE-1 no son exclusivos de tumores particulares. MAGE-1 se expresa en el 37% de los melanomas y en un nmero variable de carcinomas de pulmn, hgado, estmago y esfago. En otros tumores se han detectado antgenos similares, denominados GAGE, BAGE y RAGE. Antgenos tumorales producidos por virus oncognicos. Tal como se ha estudiado anteriormente, algunos virus se asocian a la presencia de cnceres. Por lo tanto, no debe sorprender que estos virus produzcan protenas reconocidas como extraas por el sistema inmunitario. Los ms potentes de estos antgenos son protenas producidas por virus de ADN latentes (p. ej., en el ser humano VPH y VEB). Existen abundantes evidencias de que los LCT reconocen antgenos de estos virus, as como de que, a causa de su capacidad para identificar y destruir las clulas infectadas por virus, un sistema inmunitario competente desempea una funcin clave en la vigilancia frente a tumores inducidos por virus. De hecho, se ha demostrado que en las mujeres jvenes las vacunas contra antgenos del VPH son efectivas en la prevencin de cnceres de cuello de tero.

Antgenos oncofetales. Los antgenos oncofetales o antgenos embrionarios, como el antgeno carcinoembrionario (CEA) y la -fetoprotena, se expresan durante la embriognesis pero no en los tejidos adultos normales. La desrepresin de los genes que codifican estos antgenos provoca su reexpresin en los cnceres de colon e hgado. Tambin se producen anticuerpos contra ellos, que son tiles para la deteccin de los antgenos oncofetales. Aunque como se describe ms adelante, no son enteramente especficos de tumores, pueden servir como marcadores sricos de cncer. Alteracin de las glucoprotenas y glucolpidos de la superficie celular. La mayor parte de los tumores experimentales y humanos expresan unos niveles altos y/o unas formas anormales de glucolpidos y glucoprotenas de superficie, que a veces son marcadores diagnsticos y dianas para el tratamiento. Estas molculas alteradas son los ganglisidos, los antgenos del grupo sanguneo y las mucinas. Aunque la mayor parte de los eptopos reconocidos por anticuerpos fabricados contra este tipo de antgenos no son expresados especficamente en los tumores, se encuentran a niveles ms altos en las clulas cancerosas que en las clulas normales. Esta clase de antgenos constituye una diana para el tratamiento del cncer mediante anticuerpos especficos. Existen varias mucinas de especial inters que han sido objeto de estudios, tanto diagnsticos como teraputicos, CA-125 y CA-19-9 (que se expresan en los carcinomas de ovario) y MUC-1 (que se expresa en los carcinomas de mama). Al revs de muchos otros tipos de mucinas, MUC-1 es una protena de membrana integral que normalmente se expresa slo en la superficie apical del epitelio de los conductos mamarios, una localizacin relativamente secuestrada del sistema inmunitario. Sin embargo, en los carcinomas ductales mamarios la molcula se expresa de un modo no polarizado y contiene hidratos de carbono tumorales especficos, as como nuevos eptopos peptdicos. En los pacientes con cncer, estos eptopos inducen respuestas de anticuerpos y de clulas T, por lo que se consideran candidatos para las vacunas tumorales.

Antgenos de diferenciacin especficos del tipo celular. Los tumores expresan molculas que normalmente estn presentes en las clulas de origen. Estos antgenos se denominan antgenos de diferenciacin, puesto que son especficos respecto a estirpes particulares o estadios de diferenciacin de diversos tipos celulares. Su importancia radica en que son posibles dianas en la inmunoterapia, y tambin para la identificacin del tejido de origen de los tumores. Por ejemplo, es posible diagnosticar los linfomas como tumores derivados de clulas B mediante la deteccin de marcadores de superficie caractersticos de esta estirpe celular, como CD10 y CD20. Los anticuerpos fabricados contra estas molculas tambin se utilizan para inmunoterapia. Estos antgenos de diferenciacin son tpicamente autoantgenos normales y, por lo tanto, en los huspedes con tumores no inducen respuestas inmunitarias.

Mecanismos efectores antitumorales

La inmunidad celular es el mecanismo antitumoral dominante in vivo. Aunque pueden formarse anticuerpos frente a los tumores, no existen pruebas de que tengan una funcin protectora en condiciones fisiolgicas. Linfocitos T citotxicos. Est bien establecida la funcin de los CTL especficamente sensibilizados en tumores inducidos experimentalmente. En humanos, parecen desempear una funcin protectora, principalmente frente a neoplasias asociadas a virus (p. ej., linfoma de Burkitt inducido por VEB y tumores inducidos por VPH). La presencia de clulas CD8+ restringidas al MHC que pueden matar clulas tumorales autlogas en tumores humanos sugiere que la funcin de las clulas T en la inmunidad frente a los tumores humanos puede ser ms extensa de lo que previamente se sospechaba. En algunos casos, estas clulas TCD8+ no se desarrollan

espontneamente in vivo, sino que pueden formarse por inmunizacin con clulas dendrticas expuestas a antgenos tumorales. Clulas natural killer. Los linfocitos citolticos (clulas NK) son capaces de destruir clulas tumorales sin sensibilizacin previa; pueden ofrecer la primera lnea de defensa frente a clulas tumorales. Despus de la activacin con IL-2, las clulas NK pueden

lisar un amplio rango de tumores humanos, incluidos los muchos que parecen ser no inmunognicos para las clulas T. Las clulas T y las NK parecen ofrecer mecanismos antitumorales complementarios. Los tumores que no expresan antgenos del MHC de clase I no pueden ser reconocidos por las clulas T, pero estos tumores pueden activar las clulas NK porque estn inhibidas por el reconocimiento de molculas autlogas normales de clase I. Los receptores desencadenantes en las clulas NK son muy diversos y pertenecen a varias familias de genes. Las protenas NKG2D expresadas en clulas NK y algunas clulas T son importantes receptores activadores. Identifican antgenos inducidos por estrs que se expresan en clulas tumorales y en clulas que han sufrido dao del ADN y tienen riesgo de sufrir una transformacin neoplsica. Macrfagos. Los macrfagos activados muestran citotoxicidad frente a clulas tumorales in vitro. Las clulas T, las NK y los macrfagos pueden colaborar en la reactividad antitumoral, porque el interfern-, una citocina secretada por clulas T y NK, es un potente activador de los macrfagos. Los macrfagos activados destruirn los tumores por mecanismos similares a los utilizados para eliminar microbios (p. ej., produccin de metabolitos de oxgeno reactivo) o por secrecin de factor de necrosis tumoral (TNF). Mecanismos humorales. Aunque no existen pruebas de los efectos protectores de los anticuerpos antitumorales frente a tumores espontneos, la administracin de anticuerpos monoclonales contra las clulas tumorales puede ser teraputicamente eficaz. Se utiliza ampliamente una anticuerpo monoclonal anti-CD20, un antgeno de superficie de la clula B, para el tratamiento de determinados linfomas no Hodgkin.

Vigilancia inmunitaria
Dada la gran cantidad de posibles y potenciales mecanismos antitumorales, existen pruebas de que pueden actuar in vivo para impedir la aparicin de neoplasias? El argumento ms slido de la existencia de vigilancia inmunitaria es la frecuencia aumentada de cnceres en huspedes Inmunodeficientes. Alrededor del 5% de los individuos con inmunodeficiencias congnitas desarrolla cnceres, una tasa 200 veces mayor que la de individuos sin dichas inmunodeficiencias. De forma anloga, los

pacientes

trasplantados

inmunodeprimidos

aquellos

con

sndrome

de

inmunodeficiencia adquirida tienen cifras aumentadas de neoplasias malignas. Debe observarse que la mayora (pero no todas) de estas neoplasias son linfomas, con frecuencia de clulas B activadas. Es especialmente ilustrativo el trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Cuando los nios afectados desarrollan una infeccin por VEB, sta no adopta la forma autolimitada de mononucleosis infecciosa, sino que evoluciona a una forma crnica o a veces mortal de mononucleosis infecciosa o, an peor, un linfoma. La mayora de cnceres se produce en individuos que no manifiestan

inmunodeficiencia. Si existe una vigilancia inmunitaria, cmo evaden los cnceres el sistema inmunitario en huspedes inmunocompetentes? Se han propuesto varios mecanismos de escape: Sobrecrecimiento selectivo de variantes antignicas negativas. Durante la progresin del tumor, pueden eliminarse subclones claramente inmunognicos. Expresin ausente o reducida de molculas de histocompatibilidad . Las clulas tumorales pueden dejar de expresar niveles normales de la clase I del HLA, escapando al ataque de los LCT. Sin embargo, estas clulas pueden estimular clulas NK. Inmunodepresin. Muchos agentes oncognicos (p. ej., productos qumicos y radiaciones ionizantes) suprimen las respuestas inmunitarias del husped. Los tumores o los productos tumorales tambin pueden ser inmunodepresores. Por ejemplo, el TGF-, secretado en gran cantidad por muchos tumores, es un potente inmunodepresor. En algunos casos, la respuesta inmunitaria inducida por el tumor puede inhibir la inmunidad tumoral. Se han descrito varios mecanismos de esta inhibicin. Por ejemplo, el reconocimiento de las clulas tumorales puede producir la unin del receptor inhibidor de la clula T, CTLA-4 o la activacin de clulas T reguladoras que suprimen las respuestas inmunitarias. Es importante destacar que si bien el inters principal de la inmunidad tumoral se ha centrado en estudiar los mecanismos por los que el sistema inmunitario del husped

se defiende contra los tumores, existen algunas evidencias recientes de que, paradjicamente, el sistema en ocasiones favorece el crecimiento de los tumores. Es posible que linfocitos activados y macrfagos produzcan factores de crecimiento para las clulas tumorales. Tambin se producen enzimas que favorecen la invasin tumoral (p. ej., MMP). Obviamente, para onclogos e inmunlogos un objetivo importante es reunir las acciones protectoras del sistema inmunitario y abolir su capacidad para aumentar el crecimiento tumoral. RESUMEN Vigilancia inmunitaria El sistema inmunitario es capaz de reconocer las clulas tumorales como no propias y luego destruirlas. La actividad antitumoral se halla mediada predominantemente por mecanismos celulares. Los antgenos celulares son presentados en la superficie celular por las molculas del CPH de clase I, donde son reconocidos por los LCT CD8+. Las distintas clases de antgenos genes tumorales supresores incluyen productos de

protooncogenes

mutados,

tumorales,

protenas

hiperexpresadas o expresadas de modo aberrante, antgenos tumorales producidos por virus oncognicos, antgenos oncofetales, glucoprotenas y glucolpidos alterados, y antgenos de diferenciacin especficos de tipos celulares. Los pacientes inmunodeprimidos presentan un aumento del riesgo de cncer. En los pacientes inmunocompetentes, el sistema inmunitario puede evitar los tumores por varios mecanismos, como proliferacin selectiva de variantes sin antgenos, expresin reducida o nula de los antgenos de histocompatibilidad, e inmunosupresin mediada por la secrecin tumoral de factores (p. ej., TGF- ).