Biologa tumoral y marcadores tumorales Neoplasia (nuevo crecimiento) es la proliferacin incontrolada de clulas transformadas.

El termino tumor se utiliza de forma intercambiable con neoplasia. La incidencia es el nmero de casos nuevos en un tiempo determinado y se expresa como casos por 100.000 habitantes por ao. La prevalencia es el nmero de pacientes con una enfermedad en una poblacin. El riesgo durante la vida es el riesgo que una persona tiene de desarrollar o fallecer por un cncer. El riesgo relativo se utiliza cuando se describe la relacin entre factores de riesgo especficos y un tipo de cncer concreto. En los varones los cnceres ms frecuentes afectan a prstata, pulmn, colon y recto, y vejiga urinaria. En las mujeres son mama, pulmn, colon y recto, y los tumores uterinos. 56% de todos los pacientes con diagnstico reciente de cncer y 71% de todas las muertes por esta causa son mayores de 65 aos. La prevalencia de sobrepeso (IMC25-30) y obesidad (IMC>30) ha aumentado de forma notable en las dos ultimas dcadas en pases desarrollados y esto contribuye a un aumento en la incidencia, muerte o ambos por cncer de colon, mama, endometrio, rin, esfago, cardias gstrico, pncreas, vescula biliar e hgado. Los mecanismos mediante los cuales la obesidad incrementa el riesgo de cncer estn relacionados con sus efectos metablicos y endocrinos por alteraciones en las concentraciones de hormonas peptdicas y esteroideas, por ejemplo: la utilizacin de cidos grasos como energa conduce a un estado hiperglucmico acompaado por una mayor secrecin de insulina y resistencia perifrica a esta, existen pruebas que relacionan la hiperinsulinemia crnica con un incremento del riesgo de cncer de colon, endometrio y posiblemente pncreas y rin. Tambin se asocian alteraciones en las concentraciones de estrgenos que median los efectos de la obesidad sobre el riesgo de cncer de mama y endometrio. Existen una serie de alteraciones que permiten el crecimiento maligno estas son: autosuficiencia de las seales de crecimiento, evasin de muerte celular, huida del reconocimiento y destruccin inmune, capacidad de replicacin ilimitada, angiogenia mantenida y capacidad de infiltrar los tejidos y generar metstasis. Autosuficiencia de las seales de crecimiento El crecimiento del tumor depende de las seales de crecimiento autcrinas y paracrinas. No solo se potencia el crecimiento de las clulas tumorales sino del estroma (entorno inmediato del tumor con clulas residentes no malignas) y la matriz extracelular (MEC), que genera un microambiente de soporte. Las clulas tumorales y el estroma producen en conjunto factores (autcrinos y paracrinos) que condicionan de forma directa o indirecta el crecimiento del tumor y actan de forma soluble, ligada a la matriz o a las clulas. Entre estos factores se incluyen los factores angiognicos, factores de crecimiento, quimiocinas, citocinas, hormonas, enzimas factores citolticos, etc. Al inicio del crecimiento del tumor predominan los mecanismos paracrinos y posteriormente se va desarrollando una resistencia frente a los inhibidores de crecimiento y una autosuficiencia del tumor en la que predomina el mecanismo autcrino, incluso es posible que el tumor crezca de forma totalmente independiente y que no dependa de factores e inhibidores del crecimiento. Para conseguir esta autosuficiencia se producen alteraciones en las vas de transmisin de las seales de crecimiento, ya sea una sobreexpresin de receptores, una activacin constitutiva de estos o una estimulacin de la MEC que ocasiona que sus componentes se liguen a estos receptores. Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento El ciclo celular se divide en una fase de interfase y otra de mitosis. La interfase se subdivide en dos fases de separacin (G1 y G2) y otra de sntesis de ADN. Las seales contrarias al crecimiento pueden bloquear la divisin celular por dos mecanismo, las clulas pueden ser forzadas a salir del ciclo celular y entrar en una fase

quiescente (G0) o entrar en un estado posmittico asociado a una diferenciacin terminal. Muchas de las vas que permiten a las clulas responder a las seales anticrecimiento se asocian con un bloqueo del ciclo celular con componentes que controlan el punto de restriccin en la fase G1 del ciclo celular y son las alteraciones en estos puntos las que nos dan la insensibilidad a las seales inhibidoras. Evasin de la muerte celular El crecimiento de los tumores esta determinado por la capacidad de las clulas tumorales de proliferar, contrarrestada por la muerte celular, la mayor parte de los tumores se caracterizan por defectos en las vas de transmisin de seales de muerte celular y su resistencia a esta. La apoptosis acta mediante la activacin de la cascada de las caspasas que ocurre por la liberacin de citocromo c de las mitocondrias. Esta activacin puede depender de un receptor (va extrnseca) o ser independiente del mismo (va intrnseca). Los defectos en estas vas nos dan la evasin de la muerte celular que puede ocurrir mediante la activacin de oncogenes o la inactivacin de genes supresores tumorales. Capacidad de replicacin ilimitada Las clulas normales tienen una capacidad limitada de replicarse, cuando una clula supera un numero determinado de duplicaciones, deja de crecer, este procesos se conoce como senescencia. El numero de duplicaciones esta controlado por los telmeros, los extremos de los cromosomas constituidos por miles de repeticiones de 6 pares de bases cortas. Con cada replicacin del ADN se pierden pares de bases en los telmeros y este acortamiento progresivo acaba por ocasionar una fusin termino-terminal de los cromosomas en la que ocurre una disfuncin del cariotipo que se traduce a la muerte de la clula afectada. Este acortamiento de los telmeros da la capacidad de replicacin limitada. En algunos tipos celulares como las clulas madre, y las clulas tumorales existe una enzima que elonga el ADN telomrico previniendo la fusin termino-terminal de los cromosomas y por lo tanto la inmortalizacin de la clula. La actividad de esta enzima se encuentra aumentada en muchos tumores. Angiogenia mantenida El crecimiento de neovasos o angiogenia es un proceso muy bien regulado que trata de asegurar que todas las clulas de un rgano reciban aporte. La actividad angiogenica es inducida por factores de crecimiento (VEGF, bFGF, aFGF) ligados a un receptor en las clulas endoteliales, e inhibida por otros factores como INF-alfa, tromboespondina, tumestatina, canestatina, endostatina y angiostatina. Es esta regulacin la que previene el crecimiento de una gran cantidad de tumores microscpicos y que solo 1 de cada 600 desarrolla actividad angiognica. Invasin tumoral y metstasis La formacin de metstasis se caracteriza por la suelta de algunas clulas neoplsicas en el tumor primario con infiltracin del torrente sanguneo o linftico (intravasacin) y el proceso reciproco en otras localizaciones del cuerpo (extravasacin). Este proceso esta caracterizado por cambios en la MEC y sus interacciones con las clulas tumorales mediadas por cambios en la expresin de molculas de adhesin celular (CAM), integrinas, cadherinas y metaloproteasas. Los tumores tienen una preferencia particular por un tejido hacia al que metastatizan, por ejemplo el carcinoma de prstata ocasiona metstasis seas y el cncer de colon hepticas, hecho que se explica por tres teoras: La primera propone que las clulas tumorales infiltran los rganos con una frecuencia similar pero solo proliferan en aquellos en los que encuentran factores de crecimiento favorables, la segunda propone que los endoteliocitos expresan molculas de adhesin que permiten la extravasacin de clulas tumorales en determinados rganos y la tercera es que los rganos diana secretan quimiocinas que penetran la circulacin y atraen de forma selectiva a las clulas tumorales que expresan sus receptores.

Inmunovigilancia e inmunoedicin El sistema inmune tiene la capacidad de identificar clulas tumorales y eliminarlas, este proceso se conoce como inmunovigilancia. La presin continua del sistema inmune en un husped inmunocompetente determina que tumores evolucionan y como, un proceso denominado inmunoedicin. En pocas palabras el sistema inmune elimina clulas neoplasicas inmunognicas y permite que las clulas neoplasicas menos inmunognicas se desarrollen. Este proceso ocurre en tres fases: fase de eliminacin, fase de equilibrio y de escape. Fase de eliminacin El sistema inmune innato es la primera lnea de defensa y en el caso de la inmunologa tumoral el elemento mas importante es el INF-gamma, ya que tiene efectos antitumorales directos y potencia la lisis tumoral por las clulas del sistema inmune innato. El reconocimiento de antgenos tumorales esta llevado a cabo por la inmunidad adaptativa, llevada acabo por las clulas dendrticas, linfocitos T y B. Fase de equilibro Esta ocurre cuando la eliminacin no se consigue, y se alcanza un equilibrio entre el crecimiento y la eliminacin del tumor. Fase de escape Con el tiempo la inestabilidad gentica y la heterogeneidad de las clulas tumorales llevan a la aparicin de una mejor resistencia a la presin inmunolgica en la que el sistema inmune no consigue contener el tumor y se produce su crecimiento progresivo. Carcinogenia Las mutaciones que se heredan y estn presentes en todas las clulas se denominan mutaciones en la lnea germinal o constitutivas, estas generan tumores hereditarios por el contrario, las mutaciones somticas se adquieren a lo largo de la vida y no se transmiten a la descendencia, estas generan tumores espordicos. Las mutaciones somticas son la mayora de las mutaciones implicadas con el cncer pueden deberse a la exposicin de carcingenos en forma de radiaciones, sustancias qumicas o a la inflamacin crnica. Las mutaciones mas importantes en la lnea germinal suelen ser las mismas que las mutaciones somticas de los canceres espordicos, por ejemplo la mutacin del el gen APC es el responsable de la poliposis adenomatosa familiar, y tambin mutaciones somticas en este mismo gen ocasionan el desarrollo de un cncer colorrectal espordico. Las formas hereditarias de cncer tienen un patrn autosmico dominante excepto la ataxia telangiectsica y la xeroderma pigmentosa. No todas presentan una penetrancia completa es decir que la enfermedad no se manifiesta en todas las generaciones. Por ejemplo, el cncer medular de tiroides tiene penetrancia completa o sea que se encuentra en todas las generaciones con la mutacin, y esto no es as en el feocromocitoma, neoplasia con una penetrancia inferior al 50%. Los canceres hereditarios son mas frecuentemente bilaterales, mutifocales, se presentan a edades tempranas, y se asocian a otros trastornos como retraso mental y lesiones cutneas patognomnicas, los canceres espordicos se producen de forma mas tarda y de forma unilateral. Retinoblastoma

Tumor retiniano peditrico ocasionado por una mutacin en el gen supresor de tumores RB1. Para su presentacin es necesaria la mutacin de ambos alelos, ya sea que una sea hereditaria y la otra espordica o que ambas sean espordicas. En los casos espordicos no existen antecedentes familiares y la presentacin es unilateral. La mayor parte de los casos se detecta antes de los 7 aos de edad, en los casos bilaterales se detectan durante el primer ao de vida. Se asocian a tumores malignos extraoculares como melanoma, sarcomas y tumores del SNC. Sindrome de Li-Fraumeni Este sndrome cursa con sarcomas, cncer de mama (tumor mas frecuente) y neoplasias cerebrales. Se define de varias formas: un probando con diagnostico de sarcoma antes de los 45 aos, un familiar de primer grado con cualquier cncer diagnosticado antes de los 45 ao, y como un familiar mas de primer o segundo grado con un sarcoma a cualquier edad o cualquier cncer antes de los 45 aos. El 50% de las familias tiene una mutacin en el gen p53, se hereda de forma autosmica dominante, y los pacientes presentan una sensibilidad aumentada a la radiacin por lo que se desarrollan tumores nuevos en el campo irradiado. Poliposis adenomatosa familiar Es responsable del 1% de todos los canceres colorrectales, se presenta por una mutacin en el gen APC, tiene una penetrancia elevada y el cncer se presenta en el 90% de los afectados. El cuadro clnico se caracteriza por el desarrollo de miles de plipos adenomatosos que aparecen en la segunda y tercera dcada de la vida. El cncer se desarrolla a los 35-40 aos. Las manifestaciones extracolonicas son tumores desmoides, plipos digestivos altos y carcinoma de tiroides. La segunda y tercera causa de muerte son por tumores desmoides y adenocarcinoma de duodeno respectivamente. Existe una variante atenuada en la que hay menos de 100 adenomas, los plipos son mas proximales en el colon, y la aparicin de cncer se produce 15 aos mas tarde, las manifestaciones extracolnicas consisten en carcinoma de mama y plipos digestivos altos. La poliposis asociada a MYH es similar a la PAF, a diferencia de este, aparece a los 50 aos de edad y se hereda de manera autosmica recesiva Carcinoma colorrectal no polipsico hereditario Denominado tambin Sndrome de Lynch. Ocasiona el 10% de los carcinomas colorrectales. Es ocasionado por una mutacin en los genes de reparacin de desajustes en el ADN. Tiene una penetrancia elevada y se caracteriza por la presentacin mas frecuente de tumores en el lado derecho (70% proximales al ngulo esplnico), producidos a los 40 aos y con tumores extracolnicos afectando al ovario y al endometrio. BRCA1 y BRCA2 Del 5 al 10% de todos los canceres de mama son hereditarios y se deben a mutaciones en los genes de suceptibilidad de alta penetrancia, dos de estos genes son BRCA1 y BRCA2, genes supresores tumorales. Las portadoras tienen un riesgo de sufrir cncer de mama del 80% a los 70 aos y se acompaa de un riesgo elevado de sufrir cncer de ovario aunque es menor en BRCA2. Neoplasia endocrina multiple tipo 1 Trastorno autosmico dominante caracterizado por tumores de glndula paratiroides que ocasionan hiperparatiroidismo, tumores de los islotes pancreticos y tumores hipofisiarios. Otros tumores asociados son los lipomas, adenomas suprarrenales y tiroideos, angiofibromas de piel y carcinoides. La mutacin responsable ocurre en un gen supresor de tumores llamado MEN1 y determinan la perdida de funcin del producto del gen llamado menina. Neoplasia endocrina multiple tipo 2

Existen dos tipos MEN2A caracterizado por presentar feocromocitomas, hiperpartipridismo y carcinoma medular de tiroides, MEN 2B esta caracterizado por carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y neuromas mucosos, ganglioneuromatosis intestinal y habito corporal marfanoide. Ambos trastornos se deben a mutaciones en la lnea germinal del protooncogen ret. Sndrome de von Hippel-Lindau Trastorno autosmico dominante que se caracteriza por la presentacin de tumores muy vascularizados como hemangioblastomas de retina y SNC, quistes renales que evolucionan a cncer de clulas claras y feocromocitomas. Se debe a mutaciones del gen supresor de tumores VHL y tiene una penetrancia del 90%. Epigentica del cncer La herencia epigentica se define como la informacin celular distinta de la secuencia de nucletidos que se hereda en la divisin celular. Existen tres formas: metilacin del ADN, impronta genmica (expresin abundante de un alelo, ya sea del padre o de la madre) y modificacin de histonas. Carcingenos Cualquier agente que contribuye a la formacin de tumores se denomina carcingeno, puede ser una sustancia qumica, fsica o biolgica. Los compuestos se dividen en 5 grupos: I: carcingenos humanos demostrados 2A: carcingenos probables en humanos y comprobados en animales 2B: carcingenos probables en humanos con evidencia limitada en ambos humanos y animales 3: pruebas inadecuadas en humanos y animales 4: probablemente no carcingeno Sustancias qumicas Se distinguen dos grupos: 1) Compuestos con accin directa 2) Compuestos que producen metabolitos activos Estos compuestos comparten la propiedad de ser electrfilos (pobres en electrones) y muy reactivos, y que reaccionan con lugares nuclefilos (ricos en electrones). El ADN es la diana principal de los carcinogenos qumicos, la capacidad para inducir mutaciones se denomina potencial mutgeno y se valora mediante la prueba de Ames que mide la capacidad para inducir mutaciones en Salmonella typhimurium. Carcinogenia por radiacin Las dos formas de radiacin responsables de tumores malignos en humanos son la ultravioleta y la ionizante. La radiacin UV es un factor de riesgo conocido de carcinoma epidermoide, basocelular y posiblemente melanoma. El grado de riesgo depende del tipo de rayo, la intensidad de la exposicin y la cantidad de melanina del individuo.

Existen tres tipos de rayos UV: UVA (320-400nm), UVB(280-320), UVC(200-280), el ms importante es UVB. La carcinogenicidad es debida a la formacin de dmeros de primidina en el ADN, cuando la exposicin es excesiva la reparacin del ADN no es suficiente y sobreviene la mutacin en la clula. La radiacin ionizante puede ser electromagntica (rayos x, gamma) o asociada a partculas (alfa y beta, neutrones y protones). La exposicin a dosis bajas puede aumentar el riesgo de sufrir cncer, a dosis altas consigue detener o retrasar el crecimiento del tumor. Los tejidos ms vulnerables son las lneas celulares hematopoyticas, seguidas de la tiroides, en el grupo de sensibilidad intermedia esta la mama, el pulmn y las glndulas salivales. La piel, el hueso y el aparato digestivo son resistentes a la radiacin. Carcingenos infecciosos Los agentes infecciosos pueden causar o aumentar el riesgo de transformacin maligna por una serie de mecanismos, como la transformacin directa, expresin e oncogenes que interfieren en los puntos de control o reparacin del ADN, expresin de citocinas o factores de crecimiento y por alteracin del sistema inmune. Virus El 15% de todos los tumores humanos se deben a virus, principalmente por dos tumores el cncer de crvix (VPH) y el carcinoma hepatocelular (VHB y C) Los virus se clasifican en accin directa (portadores de oncogenes) e indirecta (sin oncogenes) Virus de la hepatitis B Las lesiones crnicas secundarias a la infeccin producen necrosis, inflamacin y regeneracin de los hepatocitos al igual que la perdida de la estructura normal de la MEC interfieren con la progresin normal del ciclo celular dando lugar a mutaciones que no pueden ser reparadas, aunado a las secuencias integradas del ADN viral producen una modificacin de genes supresores tumorales o activacin de oncogenes que producen la carcinognesis. Virus ARN (virus 1 linfotropico de linfocitos T humanos y hepatitis C) El ARN viral se transcribe en un ADN de doble cadena que se integra al ADN humano, este ADN viral contiene oncogenes que participan en la transmisin de seales mitognicas y del control de crecimiento. En el caso del VHC no se integra su ADN y el mecanismo de la carcinognesis es indirecto. Helicobacter pylori Es el factor de riesgo ms importante en la produccin de carcinomas gstricos. La respuesta inflamatoria crnica se considera un mecanismo por el cual se produce la neoplasia, acompaado del medio ambiente gstrico como la secrecin de acido al igual que la secrecin de un producto por cepas de H. pylori que contienen el gen del antgeno A asociado a citotoxinas. Marcadores tumorales Son indicadores de alteraciones celulares, bioqumicas, moleculares o genticas que permiten reconocer una neoplasia. La informacin que aportan puede: Ser diagnostica y distinguir entre enfermedades benignas y malignas Correlacionarse con la carga tumoral

Permitir la clasificacin en subtipos para una estatificacin mas especifica Tener valor pronstico Dirigir la eleccin del tratamiento y predecir la respuesta El marcador ideal tiene tres caractersticas definitorias 1) Se expresa de forma exclusiva en un tumor determinado 2) La recogida de la muestra es sencilla 3) La prueba es reproducible, rpida y barata Los marcadores se clasifican en tres categoras: protenas, mutaciones y cambios epigenticos. Protenas Antigeno carcinoembrionario (CEA) Se utiliza para el cncer de colon y recto. Es una protena oncofetal que se encuentra en concentraciones bajas en adultos sanos y se secreta hacia la circulacin y en la secreciones mucosas del estomago el intestino delgado y el rbol biliar. Las concentraciones sricas normales son inferiores a 2.5 ng/mL, limtrofes entre 2.5 y 5 ng/mL y elevadas cuando superan los 5 ng/mL Las concentraciones sricas lmite se encuentran en enfermedades benignas: enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, cirrosis y EPOC al igual que el tabaquismo en el que se considera el lmite normal 5 ng/mL Las concentraciones reflejan la carga tumoral y tiene valor pronstico. Su aplicacin es monitorizar la enfermedad recidivante en los pacientes pero no tiene utilidad para distinguir una recidiva local de una a distancia. Alfa-fetoprotena Se utiliza para la deteccin y tratamiento del carcinoma hepatocelular y carcinoma testicular no seminomatoso Se mide con reactividad en un inmunoensayo. El lmite superior es menor a 25 ng/mL Se puede utilizar para cribado y se combina con una ecografa para mejorar la eficacia Refleja el tamao tumoral y concentraciones superiores a 400 ng/mL se asocian a tumores de mayor tamao, tambin se asocia al estado y al pronostico, por lo que se utilizan para monitorizar los resultados quirrgicos y las recidivas. Antgeno 19-9 de tipo carbohidrato (CA 19-9) Se utiliza como marcador srico para cncer de pncreas y se correlaciona con la carga tumoral y el estado. No es til como marcador diagnostico ni se utiliza para el cribado Se utiliza para controlar la respuesta a tratamiento

Las enfermedades de la va biliar y otros tumores pueden aumentar las concentraciones de este marcador y los pacientes con grupo sanguneo Lewis negativo no lo pueden sintetizar. El lmite superior de normalidad es de 37 U/mL Antgeno prosttico especfico Es un marcador especfico de tejido ms que un marcador de cncer de prstata Se detecta con inmunoensayo. Se eleva en la hiperplasia prosttica benigna, prostatitis, masaje prosttico, tacto rectal y biopsia. El lmite superior normal aumenta 1 ng/mL desde 2.5 ng/mL a los 40 aos cada 10 aos hasta 6.5. La densidad de APS es el cociente entre PSA y el volumen de la prstata en ecografa transrrectal o resonancia, y un cociente aumentado es ms indicativo de malignidad por que la cantidad de APS liberado por gramo de clulas tumorales es mayor. Se utiliza mucho como herramienta de cribado y permite diagnosticar antes el carcinoma de prstata. Tambin se utiliza para monitorizar la respuesta al tratamiento ya que disminuye tras la reseccin y aumenta en las recidivas. Antgeno 125 de tipo carbohidrato (CA 125) Aparece en el feto y en derivados del epitelio celmico (pleura, peritoneo, pericardio, amnios) El lmite superior normal se estableci en 35 U/mL y aparece en concentraciones elevadas en el carcinoma de ovario al igual que en pacientes con carcinoma de trompa de Falopio, endometrio y crvix, adems de tumores malignos no ginecolgicos del pncreas, colon, pulmn e hgado. Los trastornos benignos que cursan con elevacin son la endometriosis, adenomiosis, fibroides uterinos, enfermedad inflamatoria plvica, cirrosis y ascitis. No se utiliza para cribado de carcinoma ovrico, y si se relaciona con el pronostico y la evolucin de la enfermedad. Alfa-fetoprotena y gonadotropina corinica humana en los tumores de clulas germinales testiculares Incluyen diversos tipos histolgicos como: carcinoma embrionario, coriocarcinoma, tumor del seno endodrmico y teratomas. Se relacionan con el tipo histolgico: la AFP se relaciona con los tumores del seno endodrmico, teratomas y carcinomas embrionarios y la hCG con los coriocarcinomas. Se utilizan para realizar el diagnostico, el pronostico y la monitorizacin Marcadores de ADN Son genes supresores de tumores y oncogenes al igual que alteraciones cromosmicas (MEN, APC, p53, bcr:abl)