Corticoides

El corticoide endgeno por excelencia es el cortisol, y tiene esta estructura. Es un derivado del colesterol, una de las gracias de que nos suba el colesterol es que aumente la sntesis de cortisol, que es importante para vivir y sobrevivir al estrs. Nos despertamos y levantamos gracias a que existe cortisol circulante. Hay un ciclo que regula la produccin de cortisol a nivel del hipotlamo se produce secrecin de factor liberador de corticotrofina, que a nivel de la pituitaria va a secretar ACTH o corticotrofina, que a nivel de la glndula suprarrenal, en la corteza suprarrenal va a hacer que se produzca cortisol, en la zona fascicular, que es dependiente de la corteza. Y en la mdula se producen los andrgenos y progesterona eventualmente. Farmacodinamia Es un modulador del dolor, disminuye tambin los efectos inflamatorios. Farmacodinmicamente dentro de sus efectos tiene: fisiolgicos: - donde debe mantener un balance nitrogenado negativo, ya que lo que hacen los corticoides es catabolizar protenas de manera de obtener aminocidos circulantes para formar grupos a travs de un proceso llamado neoglucognesis. Entonces lo corticoides aumentan los niveles de la glicemia a travs del estmulo de la neoglucognesis. -Aumentan adems la sntesis de varias enzimas que intervienen en el metabolismo de la glucosa y de los aminocidos. A nivel nuclear de la clula aumenta la cantidad de protenas relacionadas con estas dos cosas, del metabolismo de glucosa y de los aminocidos y protenas. - aumenta la formacin de cidos grasos plasmticos y de cuerpos cetnicos por aumento de liplisis. - aumentan la caliuresis, aumentan la excrecin de potasio a nivel renal y aumenta la retencin de sodio y agua. -disminuyen la absorcin intestinal de calcio. Efectos antiinflamatorios: son super importantes y notorios, no hay mejor antiinflamatorio que el corticoides.

- inhiben respuesta antignica de macrfagos y leucocitos. - inhiben la permeabilidad vascular por reduccin de la liberacin de histamina y la accin de cininas, y as disminuye la produccin de edema. -Adems de edema, disminuye la produccin de cido araquidnico y prostanglandinas, inhibicin de la fosfolipasa A, y disminuir una serie de citoquinas relacionadas con el dolor. Interleukinas 1 a 6. Efectos inmunolgicos: - aumenta la cantidad de linfocitos circulantes, glbulos blancos en demarginados en paredes del vaso se liberan y empiezan a circular tambin. Aumentan los neutrfilos circulantes y si es un tratamiento prolongado produce atrofia del tejido que produce estas clulas. ( PUEDE SER PREGUNTA DE PRUEBA)Otros efectos: estimula la secrecin de cido y pepsina, si tiene antecedente de una lcera nosotros la podemos agravar. Hay que darle otra cosa. Los AINES hacen lo mismo, daan la mucosa. -alteracin del sistema nervioso central, altera el sueo vigilia. Mecanismo de accin El frmaco no se acopla a un receptor que est en la membrana plasmtica, sino que se acopla a un receptor que est ubicado dentro del citoplasma, que est flotando en el citoplasma. Entonces lo que hace el esteroide o corticoide atraviesa la membrana plasmtica, y por ser una grasa la traspasa fcilmente, y se une a este receptor que est inactivo dentro del citoplasma flotando. Est inactivo por que est unido a unas protenas llamadas heat shock proteins. El esteroide se una, se liberan estas protenas que estn regulando la mantencin del receptor que est flotando adentro, y este receptor dimeriza. Entonces dos molculas de glucoesteroides y 2 receptores se dimerizan, se juntan y recin ah atraviesan la membrana nuclear, y van al DNA. La molcula efectora es una secuencia de aminocidos, una secuencia de nucletidos en el DNA al cual se va a unir estos dos receptores dimerizados y van a activar la transcripcin de esa porcin del DNA para producir un RNA que finalmente se va a convertir en una protena. ESTO ES PREGUNTA DE PRUEBA Una vez que llega a aumentar la cantidad de protena que estn relacionadas con la hemostasia de la glicemia por un lado y de las protenas por otro. Entonces se una a una secuencia de nucletidos, de DNA actuando finalmente como un factor de transcripcin.

Fisiopatologa Son dos enfermedades que no vamos a ver en detalle; una es el Sndrome de Cushing que se da por un exceso de corticoides. Las pacientes son gorditas, hirsutas, rosaditas y parecen como balones de gas. La otra es la deficiencia o ausencia de corticoides circulantes que uno necesita para vivir se llama enfermedad de Adisson. Farmacocintica Cmo se sintetiza? Me interesa que sepan que depende del colesterol y que a nivel de la glndula suprarrenal este colesterol se va metabolizando por la accin de varias enzimas hasta la produccin de cortisol ac abajo. La aldosterona es un mineralocorticoide. Cuando vimos cardiovascular vimos que es usado como retenedor de sodio. Porque son muy similares, y el cortisol hace lo mismo, es un retenedor de sodio.

Y ah mismo por accin de otras enzimas se va a producir progesterona y testosterona. COSAS IMPORTANTES DE ESTA DIAPO.. LO QUE HABLAMOS RECIN Y TAMBIN QUE .. Hay frmacos que pueden inhibir estas enzimas y pueden bloquear la produccin de corticoides. Por ejemplo ac ketoconazol, puede adems de bloquear ac bloquear en otro nivel, es un antimictico. Respuesta a pregunta: para producir esta inhibicin el uso debe ser sistmico, cuando se usan tpicos no pasa eso. Respuesta a pregunta: inhibir produccin de cortisol no hace que aumente el colesterol en la sangre. El colesterol es necesario para que se formen estas cosas, pero no porque bloquees alguno de estos van a aumentar tus niveles de colesterol. Respuesta a pregunta: ketoconazol bloquea todo, pero tambin la produccin de glucocorticoides.

Esto es para que sepan que si estn tratando a un paciente con hongo bucal van a producir que disminuyan los niveles de cortisol y con esto tambin se pierden sus efectos fisiolgicos. Tambin pueden aumentar los niveles de factores liberadores, pero probablemente va a ser poco importante. Liberacin y distribucin

Hay un ciclo de cortisol plasmtico y que es circadiano, es as todos los das. En rojo niveles de ACTH en hipfisis, que va a actuar sobre la suprarrenal haciendo que aumente la produccin a nivel suprarrenal de cortisol, y en azul est el cortisol plasmtico. Ustedes pueden ver como la produccin de cortisol sigue la produccin de ACTH , va detrs y por debajo, y ven por ejemplo en la maana hay gran liberacin de cortisol y que est relacionado con el ciclo sueo-vigilia. Hay algunas teoras que dicen que el cortisol a esta hora hace que tu te despiertes. Y eventualmente uno necesita algn peak de cortisol durante el da, pero menores a las necesarias a la maana al levantarse. Regulacin

El cortisol que se produce a nivel de la suprarrenal va a inhibir en el hipotlamo el factor liberador de gonadotrofina y a nivel de la hipfisis la liberacin de ACTH. Este cortisol adems va a inhibir la liberacin de mediadores inflamatorios, por ejemplo las interleukinas. Y estos mediadores inflamatorios cuando estn aumentados estimulan la secrecin. Entonces cuando ustedes someten a un paciente a una gran ciruga lo primero que van a tener es un aumento de estas citokinas y aumento de la secrecin de cortisol circulante para finalmente poder enfrentar el estrs que significa la ciruga. Uno pone corticoides para suplementar todo eso y ese cortisol que aumenta va a disminuir la inflamacin. Hay un feedback negativo, aumenta la inflamacin, aumenta el cortisol y disminuye la inflamacin. Y el mismo cortisol frena su propia produccin para que no haya un Cushing. Metabolizacin Vida media del cortisol es corta, 60- 90 minutos. Se produce una cantidad importante, pero se elimina rpidamente. Por eso hay distintos peaks a distintas horas del da. Slo el 1% del cortisol se excreta sin cambios a nivel urinario y la gran mayora del cortisol, un 20%, tiene metabolizacin por la enzima 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el rin y en otros tejidos como el hgado, eventualmente. La gran mayora del cortisol se metaboliza a nivel heptico. Entonces lo que quiero decir con esto es que un 70% del cortisol que se produce se metaboliza a nivel heptico, casi no se excreta nada sin cambio en la orina y el resto del cortisol se va a metabolizar a nivel renal, y el otros tejidos como el intestino y otro lados. Esta metabolizacin que sufren los corticoides va a ser la misma que sufran los corticoides que den de forma exgena. Esta es una lista de los medicamentos que se usan, ac tienen los que usualmente se llaman corticoides, lo que ms les van a sonar son: prednisona, predisolona, dexametasona y la betametasona que viene en cremas, parches. Y abajo una lista de los inhibidores de adenocorticoides donde est el ketoconazol. Se usan poco, pero deben recordar que el ketoconazol puede bloquear la produccin decortisol. Ac hay una lsita con los mismos medicamenos, pero para que vean que son muy sismilares al mismo cortisol. Ac Est el cortisol que se produce normlamente y ac la prednisolona que la nica diferencia es que hay un doble enlace.

Y con la dexametazona la diferencia es que aqu en vez de tener un protn tiene un fluor. Lo mismo la fluorocortisona y as los distintos cambios que van a tener las distintas molculas son muy pocos y pequeos. Esos cambios tan pequeos hacen que las vidas medias sean distintas y que la intensidad con que se produce el efecto inflamatorio tambin es un poco diferente.

Administracin En general todos los corticoides disponibles se pueden administrar por va oral. Algunos de ellos son usados como inhalatorios, cuyo efecto es a nivel local, a nivel del rbol bronquial. Algunos pueden usarse de forma intramuscular como la cortisona, la dexosicorticoesterona. Y algo se usa intravenoso y muscular, un ejemplo es la dexametasona. Probablemente si ustedes usan corticoides en su prctica clnica, va a ser dexametasona. Y Porqu dexametasona y no otro? Primero porque puede darse intramuscular o endovenoso. Lo otro es que tiene una vida media larga, efecto antiinflamatorio todo el da. Tambin pueden darse tpicos como pomadas. Ac est la beclometasona, tambin la dexametasona y otros. Como son muy lipoflicos, como son derivados de colesterol, atraviesan las membranas muy bien por lo que pueden

administrarse con una alta biodisponibilidad por cualquier va. Y esta es una DIAPOSITIVA QUE SE TIENEN QUE SABER

Ac est la potencia antiinflamatoria, cual es la equivalencia en trminos , cual es la vida media aproximada y cul es la capacidad retenedora de sodio. Ac no est el cortisol, se dice que el cortisol disponible, que es sinttico es la hidrocortisona. (es igual que el cortisol, pero lo producen los laboratorios) La capacidad antiinflamatoria aqu que es 1 est representada por la hidrocortisona. Pueden ver que la cortisona es mucho menos potente, pero la dexametasona tiene 30 veces ms potencia que la hidrocortisona. Su capacidad inflamatoria es super power. Y la Prednisona 3,5 veces. Y esto es una cosa que EVENTUALMENTE SE PREGUNTA: la equivalencia, la potencia. Por ejemplo, si una persona est tomando en forma crnica corticoides va a tener una supresin de su glndula suprarrenal, y si los va a ver a ustedes y le dicen que no se tome ninguna pastilla. El paciente va a llegar en ayunas, no va a tener corticoides disponible y ustedes se lo van a tener que suplementar endovenoso, si es que viene en ayunas, sino mejor dganle que se lo tome en tabletas. Tienen que manejar estas cifras. Si por ejemplo el paciente est tomando prednisona 1 tableta con una potencia de 5, tendremos que ver cuanta dexametasona o cuanta hidrocortisona es para que yo le tenga que poner para compensar lo que toma. En ciruga, un paciente que llega toma prednisona , pero que viene en ayuno o sea sin tomar su prednisona, lo que se hace es que se le pone a todos hidrocortisona endovenosa 100-50 mg. Con esto se suple la falta de cortisona que va a tener ese paciente por no tomar prednisona en la maana.

Esta es otra forma de verlo, ac estn los glucocorticoides los de corta accin, con vida media corta donde est la hidrocortisona 1-1 y la cortisona que es ms baja como vimos en la diapositiva anterior. Estn los de accin intermedia que tiene duracin intermedia, duran de 12 hasta 36 horas. Estn la prednisona, la prednisolona, que son las ms conocidas. En rojo la capacidad antiinflamatoria y en azul la capacidad retenedora de sal que tienen. Y los de larga duracin como la dexametasona, que va a ser lo que probablemente les va a tocar vivir, que tiene una vida media que dura hasta 55 horas y tiene 30 veces ms potencia que la hidrocortisona en efecto antiinflamatorio, pero que no retiene nada de sodio. Esto es una ventaja, ya que si el paciente es hipertenso, una de las preocupaciones que uno tiene cuando les da corticoides es que les suba la presin. Si usan dexametasonaese riesgo es bastante ms bajo que hidrocortisona que tiene una capacidad retenedora de sodio iguala a 1. Efectos adversos Cuando uno tiene inflamacin, causa efectos que son deseables y otros no deseables. Dentro de los deseables es que haya cicatrizacin de la herida. Cuando se usan corticoides la capacidad de cicatrizar disminuye. Si se usan corticoides por poco tiempo, la capacidad de inhibir la cicatrizacin se altera poco. Los efectos no deseados de la inflamacin son alergias, dolor, inflamacin exagerada, edema, y eso tambin se inhibe con el uso de corticoides. Uno de los efectos adversos del uso de corticoides es que causa el aumento de glicemia. Si los usan en paciente diabticos van a observar una hiperglicemia secundaria. Y esto se da por que aumenta la neoglucognesis por la degradacin, el metabolismo proteico que aumenta la circulacin de aminocidos que a nivel heptico aumenta la neoglucognesis, y con esto la glucosa y da diabetes. En forma crnica este catabolismo proteico produce atrofia muscular. Son personas con la parte central gordita y las patas flaquitas por que pierden masa muscular.

Otro efecto al tomarlos crnicamente es que tienen la piel delgada, se ven las venas fcilmente. Por otro lado tenemos otro efecto adverso que es la produccin de hipertensin por retencin de sodio y agua. En unos ms que otros. La dexametasona mucho menos, la hidrocortisona mucho ms. Como resumen de esto de la retencin, aquellos de corta duracin, que tienen vidas medias cortas, que se parecen ms al cortisol, retienen ms agua. Aquellos de vida media larga retienen menos agua. Preferirlos en un paciente hipertenso. Respuesta a pregunta: si le das corticoides a un diabtico compensado va a subir poco la glicemia comparado con uno que est descompensado. Una ventaja de los corticoides que no les haba dicho es que son super buenos antihemticos. Se usan mucho en los pacientes con factores de riesgo que son: no fumar, ser mujer, antecedente de vmitos (que se sube al auto, se marea y vomita) y edad joven (desde adolescencia), en ellos los corticoides pueden ser muy tiles para tratar las nauseas y vmitos. En estos pacientes uno puede premedicar corticoides para disminuir esto, adems ayuda a disminuir la inflamacin y como coadyuvante para manejar el dolor. Por ltimo, este efecto adverso que se da en paciente que toman corticoides de forma prolongada (que toma todos los das o de forma continuada por 5 das), o sea el efecto es potente y corto. Si un paciente est tomando corticoides 10 das lo ms probable es que haga una supresin de la glndula suprarrenal. De ah que los tratamientos para el asma bronquial son cortos, para prednisona oral, no ms de 5 das. Antiguamente se daban 10 das de corticoides, entonces lo que se tena que hacer era ir bajando las dosis de a poco para que de a poco se fuera recuperando la suprarrenal. Esto es lo que est graficado ac. Cuando tu aportas corticoides externos como son muy parecidos al cortisol endgeno lo que van a tener primero son los efectos del

corticoides, donde uno de sus efectos es inhibir la secrecin de ACTH y del factor liberador a nivel del hipotlamo. Por lo que el organismo va a empezar disminuir su produccin endgena de corticodes, hasta que llega un momento en que la glndula suprarrenal se va a frenar y va a dejar de producir cortisol por tener externo. Si a ti se te ocurre cortar la fuente externa, la glndula se demora varios das en volver a producir corticoides. En todos esos das el paciente va a tener un aumento de su somnolencia, no va a ser capaz de responder al stress, va a hacer hipoglicemia. Lo que uno hace es dar corticoides no ms de cinco das y si se dan ms all uno sabe que se produce esta frenacin y que la forma de volver atrs es disminuyendo de a poco las dosis para que la suprarrenal vaya recuperndose hasta producir un nivel de cortisol endgeno suficiente. Entonces un efecto adverso dado por la administracin crnica o prolongada ms all de cinco das es la supresin de la glndula suprarrenal. Anestsico que produce inhibicin de la glndula suprarrenal: etomidato Usos clnicos Hay una lista larga, todos los frmacos producen lo mismo, pero a distinta intensidad. Todos se usan para condiciones como antiinflamatorios, para tratar enfermedades autoinmunes (mucho), para tratar una alergia (se usan mucho, antialrgico cutneo). Otro uso importante es en insuficiencia suprarrenal como en Adisson como suplemento Efectos adversos Una gran lista, pero producen inmunosupresin. En uso prolongado producen cataratas, las personas se empiezan a quedar ciegas porque se produce un depsito a nivel del cristalino de otras sustancias no corticoides, pero potencia la produccin de cataratas. Depresin, euforia, no pueden dormir, insomnio. ( dijo chenle una mirada) Contraindicaciones La nica contraindicacin absoluta es una infeccin por hongos sistmica. Los hongos son muy mrbidos, uno necesita su sistema inmune completo, por eso no se dan corticoides. Antagonistas de receptores de corticoides RU486 que se conoce en Chile como nisoprostol, que aumenta las prostanglandinas y con eso se potencian los abortos. Se usa para inducir a aquellas pacientes que tienen un aborto retenido y no han podido abortar. Se usa oral y en la vagina para poder dilatar el cuello. Inhibidores de la sntesis de glucocorticoides Son muy poco usados, mitotane es probablemente el ms usado. Se usan en el sndrome de Cushing para disminuir los efectos de los corticoides que estn producindose en exceso.