Vol 5 : 1 Otoo - Invierno 2012

Uso de antihistamnicos en pediatra

Autores:
Seccin Alergia, Servicio de Clnica Peditrica, Departamento de Pediatra. Hospital Italiano de Buenos Aires

Dres. Natalia Petriz y Claudio Parisi

Correspondencia: Natalia Petriz e-mail: natalia.petriz @hospitalitaliano.org.ar

Introduccin Los antihistamnicos son frmacos ampliamente indicados para el tratamiento de trastornos alrgicos. Se asume generalmente que todos los antihistamnicos aprobados han demostrado ser medicamentos eficaces y seguros, pero muchos de estos, especialmente los introducidos antes de los ltimos 20 aos, no se han estudiado adecuadamente en nios. La descripcin inicial de las funciones fisiolgicas y patolgicas de la histamina se realiz en 1910-1911, la introduccin de los antihistamnicos H1 para el uso clnico fue en 1940 y de la difenhidramina en 1946. En 1980 aparecieron los antihistamnicos de segunda generacin y se descubre el contenido neuronal de histamina. En 1991 fue clonado y caracterizado el receptor H2, en 1993 el receptor H1, en 1999 el H3 y en el 2000 el H41. Los antihistamnicos de segunda generacin difieren de los de primera generacin en su elevada especificidad y afinidad por los receptores perifricos H1 y por su baja penetracin en el sistema nervioso central, lo que reduce los efectos sedantes. En los ltimos aos se han sintetizado nuevos derivados con diferentes propiedades farmacocinticas (absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin), generalmente en forma de metabolitos activos, constituyendo los antihistamnicos de nueva generacin. La farmacologa de los antihistamnicos H1 de segunda generacin ha sido investigada ms profundamente que los de primera generacin en nios. No siendo as con los de nueva generacin, con los cuales los estudios clnicos son todava limitados en nmero y duracin. Se carece tambin de ensayos comparativos sobre la eficacia y seguridad entre los diferentes compuestos. El objetivo de esta revisin es describir las caractersticas farmacolgicas de los antihistamnicos con el tipo de evidencia sobre su uso y seguridad en nios. La histamina: sus receptores y su mecanismo de accin La histamina es un mensajero qumico que se sintetiza a partir del aminocido histidina por la L-histidina descarboxilasa, una enzima que se expresa en muchos y diferentes tipos de clulas. La histamina juega un papel fisiolgico importante ejerciendo diversos efectos en sus 4 subtipos de receptores. Los receptores H1 se encuentran en neuronas, msculo liso (vascular, respiratorio y gastrointestinal), neutrfilos, eosinfilos, monocitos, macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos T y B, clulas epiteliales y endoteliales. A travs del receptor H1 se contribuye a la regulacin de la proliferacin celular y la diferenciacin, la hematopoyesis, el desarrollo embrionario, la regeneracin y cicatrizacin de heridas, y tiene un papel destacado en la neurotransmisin del sistema nervioso central. Tiene actividad anticonvulsivante y contribuye a la regulacin del alerta y la atencin, la cognicin, el aprendizaje, la memoria y el ritmo circadiano de sueo-vigilia. La histamina interacta en un sistema complejo de inmunorregulacin en la inflamacin alrgica aguda y crnica. En la nariz, la histamina estimula las terminaciones de los nervios sensoriales, causando prurito y estornudos, aumenta la permeabilidad vascular (edema y obstruccin) e induce la secrecin glandular (rinorrea). En la piel, provoca vasodilatacin (eritema y edema) y estimula tambin las terminaciones nerviosas sensoriales (prurito). En los pulmones, acta principalmente en el msculo liso bronquial (broncoconstriccin). Los receptores de histamina tienen actividad constitutiva, definida como la capacidad para desencadenar eventos proalergnicos, incluso en la ausencia de la unin a su ligando histamina (el receptor activo contina activando la cadena de fosforilaciones de segundos mensajeros que llevan a la induccin de la transcripcin de protenas a nivel nuclear que van a perpetuar la inflamacin: transcripcin de citoquinas, por ejemplo. Su estado activo e inactivo coexisten en equilibrio. Los antihistamnicos H1 regulan la inflamacin alrgica directamente al interferir con la accin de la histamina en los receptores H1 de las neuronas sensoriales y pequeos vasos sanguneos. Disminuyen la presentacin de antgenos, la expresin de citoquinas proinflamatorias, molculas de adhesin celular y la quimiotaxis. De una manera dependiente de la concentracin inhibe la activacin de mastocitos y la liberacin de ms histamina, aunque los mecanismos implicados todava no se han determinado totalmente1.

Los otros receptores Los H2 estn en las clulas parietales, msculo liso, SNC, sistema cardiovascular, neutrofilos, eosinfilos, macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos T y B, clulas endoteliales y
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epiteliales (son los que bloquea la ranitidina, por ejemplo). Los receptores H3 en SNC, cardiovascular, pulmones, monocitos, eosinofilos y clulas endoteliales; estn en estudio si bloqueantes de estos receptores podran actuar en la rinitis y desrdenes neurolgicos como el Alzheimer, dficit de atencin, dolores neuropticos, esquizofrenia, epilepsia. Los H4 estn en neutrfilos, eosinfilos, monocitos, clulas dendrticas, linfocitos T, mastocitos, basfilos, fibroblastos, mdula sea, SNC y estn en estudio bloqueantes de estos receptores tambin para la rinitis alrgica, dermatitis atpica, eccema, asma y otras enfermedades autoinmunes e inflamatorias crnicas. Clasificacin Los antihistamnicos H1 difieren significativamente en trminos de su estructura qumica, farmacologa clnica y toxicidad potencial. Tradicionalmente, se han clasificado en seis categoras (tabla 1): las etanolaminas, etilenediaminas, alquilaminas, piperazinas, piperidinas, y fenotiazinas. Dependiendo de su accin sobre el sistema nervioso central, son ms comnmente clasificados como de primera generacin, que son sedantes, y de segunda generacin, que son relativamente no sedantes. Refinamientos posteriores de los antihistamnicos de segunda generacin, condujeron a la sntesis de otros compuestos antihistamnicos de nueva generacin en la forma de metabolitos activos2. Tabla 1. Clasificacin de antihistamnicos
CLASE 1 GENERACIN Difenhidramina Carbinoxamida Pirilamina 2 GENERACION NUEVA GENERACION

farmacolgicos clnicos por lo que no se dispone de informacin sobre su farmacocintica, farmacodinmica e interaccin farmacolgica en adultos sanos, personas mayores, nios, lactantes y otros pacientes vulnerables3. En las ltimas dos dcadas, y a diferencia de estos ltimos, al sintetizarse los antihistamnicos de segunda generacin, se han realizado ensayos farmacolgicos que establecieron la farmacocintica en todos los grupos etarios, incluyendo pacientes con funcin heptica o renal disminuida, personas de edad avanzada, nios y lactantes; y tambin interacciones con otros frmacos y alimentos3-4. Por lo que es conocido su escaso efecto sedativo, ya que casi no cruzan la barrera hematoenceflica. Esto se debe a que por su mayor peso molecular son lipofbicos y presentan baja afinidad por los receptores cerebrales H1 a dosis teraputicas. Por otro lado, debido a su elevada afinidad por los receptores H1 y prolongada vida media, slo es necesario tomarlos una o dos veces al da, favoreciendo la adherencia al tratamiento. En la tabla 2 se detallan las dosis recomendadas de antihistamnicos. Con los aos se observaron algunos progresos con el estudio de los antihistamnicos de segunda generacin que se detallan en las tablas 3 y 4. Tabla 2. Antihistamnicos: dosis recomendadas Difenhidramina (5ml/12,5mg) 5 mg/kg/da dividido en 4 tomas (oral o parenteral). Mximo: 300 mg/da. Hidroxicina (5ml/10mg) 1-2 mg/kg/da cada 8 hs (oral) Carbinoxamina (1gota/0,4mg) 0,4 mg/kg/da (3 veces por da) Loratadina (5ml/5mg) 2-12 aos (< 30 kg) 5 mg/da o (> 30 kg)10 mg/da Desloratadina (5ml/2,5mg) 6-11meses 1 mg/da o 1-5 aos 1,25 mg/da o 6-11 aos 2,5 mg/da o > 12 aos 5 mg/da Cetirizina (1ml/10mg) 6 a 23 meses 2,5 mg/da o 2 a 5 aos 5 mg/da o >5 aos 10 mg/da Levocetirizina (1ml/5mg) 12-24 meses 1,25 mg/da o 2-6 aos 2,5 mg/da o 6-12 aos 5 mg/da Fexofenadina (5ml/30mg) 6-24 meses 15 mg/da o 2-11 aos 30 mg/da o >12 aos 60 mg/da

Etanolaminas Etilendiaminas

Alquilaminas Clorfeniramina Acrivastatina

Piperazinas

Hidroxicina

Cetirizina oxatomida

Levocetirizina

Fenotiazinas Piperidinas

Prometazina Ciproheptadina Loratadina Desloratadina Ketotifeno Rupatadina Levocabastina Fexofenadina Ebastina Epinastina Azelastina

Otros

Farmacocintica y farmacodinamia Los antihistamnicos de primera generacin son rpidamente absorbidos y metabolizados, por lo que deben ser administrados tres o cuatro veces al da. Por su estructura molecular particular, cruzan la barrera hematoenceflica, unindose fcilmente a los receptores H1 cerebrales, produciendo su efecto secundario principal, la sedacin. Esto se debe a su alta liposolubilidad, bajo peso molecular, y un alto grado de afinidad por los receptores H1 cerebrales. La mayora de estos antihistamnicos se introdujeron antes de que fueran necesarios estudios

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Tabla 3. Evidencia en el uso de antihistamnicos ANTIHISTAMNICO DOSIS END-POINT TIPO DE DISEO 1 Cetirizina5 5 mg 10 mg Eficacia Aleatorizado Doble ciego Placebo-control

TOTAL/ EDADES N: 209 6-11 aos

DURACIN 4 semanas

RESULTADOS 10 mg: menos sntomas (rinitis) 5 mg: sin cambios con placebo Fexofenadina 30 mg Reduce score de sntomas/ placebo Cetirizina 10 mg: asociada con mejor calidad de vida

Fexofenadina6

30 mg 2 vec/da

Eficacia

Aleatorizado Doble ciego Placebo-control

N: 932 6-11 aos

2 semanas

Cetirizina7

0,25 mg/kg Eficacia

Abiertos Sin controles

N: 544 6-11 aos

4 semanas

Tabla 4. Evidencia en el uso de antihistamnicos ANTIHISTAMNICO DOSIS END-POINT TIPO DE DISEO 1 Cetirizina8 0,25 mg/kg Seguridad Prospectivos Aleatorizado Doble ciego Grupos paralelos Desloratadina9 1,25mg (2-5 a) 2,5 mg (6-11 a) 30 mg 2 v/da 15-60 2 v/da Seguridad Doble ciego Grupos paralelos Placebo-control

TOTAL/ EDADES N: 817 (12-24m) RA / U

DURACIN 18 meses

RESULTADOS Seguridad en nios (< en urticaria) No afecta el crecimiento Seguridad de desloratadina en nios (2 -11aos) Fexofenadina segura, efectiva y no sedativa.

N: 111 (2-5a) N:120 (6-11a) RA/U N: 1810 (6-11 a) RA

14 das

Fexofenadina

10

Seguridad y Doble ciego eficacia Aleatorizado mg Grupos paralelos Placebo-control.

14 das

RA: rinitis alrgica U: urticaria Uso clnico En pacientes con rinitis alrgica los antihistamnicos H1 mejoran el prurito nasal, los estornudos y la rinorrea, tambin ejercen su efecto sobre los sntomas oculares. Sin embargo, no son tan tiles para controlar la obstruccin nasal11. Con respecto a la urticaria, en los adultos, los antihistamnicos H1 reducen el nmero, tamao y duracin de las ppulas y el prurito, ya sea en la urticaria aguda como en la crnica. Un estudio12 con levocetirizina ha evaluado formalmente el efecto de antihistamnicos de nueva generacin en urticaria en la poblacin peditrica; resultaron significativamente ms efectivos que el placebo en la reduccin del nmero de episodios agudos de urticaria y en la reduccin del nmero de das con urticaria que el grupo control. El prurito es el sntoma ms comn y menos tolerado de la dermatitis atpica, y su reduccin incluso parcial puede resultar en una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, la histamina es solo uno de los muchos mediadores que producen prurito y el efecto de antihistamnicos H1 en la dermatitis atpica ha sido repetidamente cuestionada. Los resultados de estudios clnicos sobre la eficacia de los antihistamnicos H1 en el tratamiento de dermatitis atpica son contradictorios. Los antihistamnicos H1 de primera generacin han sido tradicionalmente indicados para el tratamiento del prurito aprovechando sus efectos sedativos, cuando se administran a la hora de dormir13. Los estudios actuales no apoyan el uso de antihistamnicos H1 en el asma, pero podran aportar un beneficio por la mejora de la rinitis alrgica concomitante14. Con respecto a la anafilaxia, en una revisin sistemtica Cochrane de 2070 publicaciones de antihistamnicos H1 para el tratamiento de la anafilaxia, no se identificaron ensayos controlados aleatorizados que proporcionaran pruebas satisfactorias para su uso en esta enfermedad. El inicio de la accin de la administracin oral antihistamnicos H1 es lento (0,7 a 2,6 horas). A pesar de que disminuya el prurito y la urticaria, no actan en el edema larngeo o en la obstruccin de las vas respiratorias inferiores, siendo en estos casos la adrenalina la droga de eleccin15. A continuacin se describen los niveles de evidencia del uso de antihistamnicos en general en pediatra: rinoconjuntivitis alrgica (1A), urticaria (1A), dermatitis atpica (1B), infecciones respiratorias altas (3D), otitis media (3D) y asma (1C). Pgina 3 de 6

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Anexo: Nivel de evidencia Ia: La evidencia proviene de metaanlisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseados. Ib: La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado aleatorizado. IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseado sin aleatorizar. IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio no completamente experimental, bien diseado, como los estudios de cohortes. Se refiere a la situacin en la que la aplicacin de una intervencin est fuera del control de los investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse. III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseados, como los estudios comparativos, estudios de correlacin o estudios de casos y controles. IV: La evidencia proviene de documentos u opiniones de comits de expertos o experiencias clnicas de autoridades de prestigio o los estudios de series de casos. Grado de la recomendacin A: Basada en una categora de evidencia I. Extremadamente recomendable. B: Basada en una categora de evidencia II. Recomendacin favorable C: Basada en una categora de evidencia III. Recomendacin favorable pero no concluyente. D: Basada en una categora de evidencia IV. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de investigacin. Efectos adversos Los antihistamnicos H1 pueden causar varios efectos a novel del SNC, predominando los de primera generacin: sedacin, que van desde somnolencia leve hasta el sueo profundo, alteracin en la coordinacin de movimientos, mareos, cansancio y falta de concentracin y pueden dar agitacin (excitacin paradojal). La mayora de los antihistamnicos H1 de primera generacin presentan efectos farmacolgicos que no estn relacionados con su unin a los receptores H1. El principal es el efecto anticolinrgico, como resultado de su unin a receptores muscarnicos que causan sequedad de boca, taquicardia y retencin urinaria. Estos efectos no han sido informados con antihistamnicos H1 de segunda generacin ni con los de nueva generacin16. Los efectos cardiotxicos son dependientes de la dosis. Esto es particularmente importante cuando se consume en simultneo con drogas metabolizadas por el citocromo P450, ya que compiten por la misma enzima (macrlidos, antifngicos azlicos), reduciendo la velocidad de metabolismo de ambos frmacos y aumentando su concentracin en el plasma. A travs de estos efectos antimuscarnicos asociados a una actividad bloqueante adrenrgica es que se han reportado arritmias (torsades de pointes, prolongacin de el intervalo QTc). Estos efectos se produjeron en los pacientes tratados con astemizol y terfenadina cuando fueron administrados a dosis ms altas que las recomendadas, o en asociacin con frmacos con metabolismo heptico. Actualmente han sido retirados del mercado16. En los lactantes y nios pequeos los antihistamnicos de primera generacin estn vinculados con muertes por accidente por sobredosis. La toxicidad tras una sobredosis accidental o intencional de un antihistamnico H1de primera generacin conduce a somnolencia extrema, confusin, delirio, coma, depresin respiratoria y, en ausencia de tratamiento, puede ser fatal. En los lactantes y nios de corta edad, a la somnoliencia podra antecederle excitacin paradjica del sistema nervioso central con irritabilidad, hiperalerta, insomnio, alucinaciones y convulsiones. Sobredosis masivas de antihistamnicos de segunda generacin como cetirizina, fexofenadina y loratadina, no se han vinculado causalmente con convulsiones, coma, depresin respiratoria, o muerte17. Conclusiones La clonacin de los genes que codifican para el receptor H1 abri una nueva rea de investigacin en antihistamnicos H1 buscando mayor potencia, seguridad y selectividad. Aun as, muchos antihistaminicos H1 no han sido ptimamente investigados en nios. No hay estudios de comparacin entre diferentes antihistamnicos orales en pediatra. Por esta razn es menester del pediatra hacer un uso racional y selectivo de este tipo de frmacos, que por otro lado abundan en el mercado. La eleccin de un medicamento especfico para un nio con una enfermedad alrgica debe basarse principalmente en consideracin de la seguridad y la experiencia clnica que se ha ganado con diferentes compuestos en determinados grupos de edad, especialmente si se considera un tratamiento a largo plazo. Bibliografa 1. Benedictis et al. New oral H1 antihistamines in children: facts and unmeet needs. Allergy 2008; 63: 1395-1404. 2. Simons and Simons. Histamine and H1-antihistamines: Celebrating a century of Progress. J Allergy Clin Inmunol. 2011;128: 1139-1150. 3. Simons F. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;351:2203-17.

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