FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS DEDICATORIA

A Dios Todopoderoso por iluminarme y guiarme por el buen sendero. A mis padres que da a da me brindan su apoyo, y que con ellos ser posible hacer realidad este sueo que tanto aspiro en la vida, Ser una profesional

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS AGRADECIMIENTO

A Dios por su infinita bondad, a nuestras familias, a nuestro asesor, por su apoyo absoluto e incondicional y a todas las personas que de una y otra forma colaboraron para la cristalizacin de la presente investigacin.

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS INTRODUCCIN EN ESTE GRUPO DE SUSTANCIAS encontramos a todos aquellos polvos, pociones, filtros o bebidas que se han empleado para inducir el sueo. Ya sea para fines oscuros, romnticos o mdicos, el hombre ha empleado bebidas alcohlicas, derivados del opio o extractos de diferentes hierbas para inducir un estado de inconsciencia durante el cual pueden pasar muchas cosas. Cuntas novelas no se han escrito utilizando este elemento! A excepcin de las benzodiazepinas (BDZ), los frmacos llamados hipnticos-sedantes pertenecen a un grupo de sustancias que deprimen el SNC de una manera no selectiva y, dependiendo de la dosis, producen calma o somnolencia (sedacin), sueo (hipnosis farmacolgica), inconsciencia, anestesia quirrgica, coma y depresin fatal de las funciones respiratoria y cardiaca. Estos efectos son los mismos que, dependiendo de la dosis, observamos con varios alcoholes, incluido al etanol. Una droga sedante disminuye la actividad, modera la excitacin y calma al que la recibe. Una droga hipntica produce somnolencia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueo parecido al normal. A este efecto se le ha llamado hipnosis, sin que esto tenga relacin con ese estado inducido artificialmente por sugestibilidad. La sedacin puede ser tambin un efecto adverso de muchos frmacos que no son sedantes propiamente, ni son capaces de producir anestesia. Las BDZ, a pesar de que tampoco producen anestesia, se consideran como sedantes e hipnticos. Estas sustancias tambin se utilizan como relajantes musculares, antiepilpticos o para producir sedacin y amnesia en sujetos antes de una ciruga. (El efecto ansioltico se tratar en el captulo XVIII). El etanol, a pesar de que comparte muchas de las propiedades de las drogas sedantes e hipnticas, no se utiliza con fines teraputicos. (El aspecto toxicolgico y de adiccin al alcohol ser tratado en la Quinta Parte).

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS La primera sustancia introducida especficamente como sedante y un poco ms tarde como hipntico fue el bromuro; en 1853 y hasta 1900, los nicos frmacos sedantes-hipnticos disponibles eran el hidrato de cloral, el paraldehdo, el uretano y el sulfonal. En 1903 se empez a utilizar el primer barbitrico, el barbital, y en 1912 el fenobarbital. El xito de los barbituratos signific la sntesis de ms de 2 000 derivados, con casi 50 de ellos distribuidos comercialmente, y tambin la lentitud para buscar nuevos agentes que tuvieran efectos parecidos. En los aos 50 se describe el efecto de amansamiento de animales producido por la cloropromazina y el meprobamato, y el desarrollo de tcnicas de evaluacin conductual ms complejos permiti a Sternbach y Randall, en 1957, el descubrimiento de los efectos nicos del clorodiazepxido, la primera benzodiazepina. Este agente empez a utilizarse en la clnica en 1961 significando una revolucin en la neuropsicofarmacologa. En la actualidad, se han sintetizado ms de 3 000 BDZ, se han probado ms de 120 y ms de 30 se encuentran en uso clnico. Su extraordinaria popularidad se basa en su capacidad para reducir la ansiedad (definida como angustia en ausencia de un objeto real que la produzca directamente) sin interferir demasiado con otras funciones ligadas al estado de consciencia. Sin embargo, todas las BDZ tienen efectos sedantes e hipnticos, propiedades que han hecho que se les utilice ampliamente en lugar de los barbitricos. Varias de ellas tambin se usan, por periodos breves, como relajantes musculares.

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CAPITULO I

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS I. FARMACOLOGA BSICA DE LOS SEDANTES HIPNTICOS Un sedante eficaz debe aminorar la ansiedad y ejercer un efecto calmante. El grado de depresin del sistema nervioso central causado por un sedante debera ser mnimo, en concordancia con su eficacia teraputica. Un frmaco hipntica debe producir somnolencia y alentar el inicio y mantenimiento de un estado de sueo. Los efectos hipnticos involucran una depresin ms pronunciada del sistema nervioso central que la sedacin y esto se puede lograr con muchos frmacos de esa clase simplemente con aumento de la dosis. La presin de la funcin del sistema nervioso central dependiente de las dosis graduales es una caracterstica de casi todos los sedanteshipnticos. Sin embargo, los frmacos individuales difieren en la relacin entre dosis y grado de depresin del sistema nervioso central. En la figura 01 1 se muestran dos ejemplos de tales relaciones de dosis respuesta, la pertinente lineal para el frmaco A es comn a muchos de los hipnticossedantes antiguos, incluyendo barbitricos y alcoholes, con tales frmacos el aumento a una dosis mayor de la necesaria para la hipnosis puede llevar a un estado de la anestesia general. A dosis todava mayores esas; sedanteshipnticos pueden deprimir los centros respiratorios y vasomotores, en el bulbo raqudeo y causar coma y muerte. La desviacin de una relacin de dosis-respuesta lineal, como se muestra con el frmaco B, requiere proporcionalmente mayores dosis para alcanza; una depresin del sistema nervioso central ms profunda que la hipnosis. Este parece ser el caso de las benzodiacepinas y ciertos hipnticos ms recientes que tienen un mecanismo de accin similar. 1.1. CLASIFICACIN QUMICA

Las benzodiacepinas son sedantes hipnticos muy utilizados. "Todas las estructuras que se muestran en la figura 022 corresponden a las 1,4-benzodiazepina y casi todas tienen un grupo carboxamida en la posicin 7 de las estructura anular heterocclica. Se requiere un radical en la posicin 7, como un halgeno o un grupo nitro, pan la actividad sedante-hipnotica. La estructuras del triazolan y alprazolam incluyen adiccin de un anillo triazolico en posicin 1,2
1 2

Ver Anexos pag. .

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS En figura 033 se muestran las estructuras qumicas de algunos sedantes-hipnticos. Mas antiguos y de uso menos frecuente que incluyen varios barbitricos. La glutemina y el metrobramato, tiene una estructura qumica diferente pero son prcticamente equivalentes a los barbitricos en sus efectos farmacolgicos. Rara vez se usan la clase de sedantes hipnticos tambin incluye compuestos de estructura qumica ms simple, como el etanol y el hidrato de cloral. En fechas recientes se han introducido varios frmacos con estructuras qumicas nuevas para utilizarlos en trastornos del sueo. El zolpidem, una imidazolpiridina, el zaleplon, una pira-zolonpirimidina y la eszopiclona, una ciclopirrolona 4, aunque estructuralmente no relacionados con las benzodiazepinas, comparten un mecanismo de accin similar, como se describe ms adelante. La eszopicona es el enantimero (S) de zopiclona, un frmaco hipntico disponible fuera de Estados Unidos desde 1989. El ramelteon, un agonista del receptor de melatonina, es un frmaco hipntico nueva. La buspirona es un agente ansiolitico de inicio lento, cuyas acciones son bastantes diferentes de las de los sedants hpnicos convencionales Otras clases de frmacos que ejercen efectos sedantes incluyen a los anti psicticos y muchos antidepresivos. Estos ltimos se usan en la actualidad ampliamente para el tratamiento de los trastornos crnicos de ansiedad. Cienos antihistamnicos, incluidos hidroxizina y prornetacina tambin son sedantes. Dichos agentes por lo general tambin tienen efectos notorios sobre el sistema nervioso autnomo perifricos. Ciertos frmacos antiestaminicos con efectos sedantes estn disponibles cmo tratamientos auxiliares para el sueo que se obtiene sin receta.

1.2.

FARMACOCINTICA 1.2.1. Absorcin y distribucin

3 4

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS Las velocidades de absorcin oral de sedantes-hipnticos difieren con base en varios factores, que incluyen la Lipofilicidad. Por ejemplo, la absorcin de triazolam es en extremo rpida y la de diazepam y el metabolito activo del cloracepato es mas rpida que las otras densodiazepinas de uso frecuente. El clorocepato un pro frmaco se convierte en us forma activa desmetildiasepam (nordiazepam) por hidrolisis acida en el estomago. Gran parte de los barbitricos y otros ms antiguos sedantes-hipnticos, as como los hipnticos ms recientes (eszopicona, zaleplon, zolpidem), se absorben con rapidez hacia la sangre despus de su administracin oral. La liposolubilidad tiene una participacin importante en la determinacin de la velocidad la que un sedante -hipntico "particular penetra al sistema nervioso central propiedad causante de los efectos de triozelan, tiopental y los hipnticos ms recientes en dicho sistema. RAMELTEON Se cree que los receptores de melatonna participan en el mantenimiento de los ritmos circadianos que sub yacen al ciclo vigilia sueo. El ramelteon un frmaco hipnitocos nuevo prescrito principalmente para pacientes con dificultad para conciliar el sueo, es un agonista de los receptores de melatonica MTI, MT2 localizados en los nucleos supraquiasmticos del cerebro. El frmaco no tiene efecto directo sobre la neurotransmisin GABArgica en el sistema nervioso central. En estudios por polisomnografa de pacientes con insomnio crnico, el ramelteon disminuy la urgencia del sueo persistente sin efectos sobre la estructura del sueo, insomnio de rebote o sntomas significativos de abstinencia. El frmaco se absorbe con rapidez despus de su administracin oral y se somete al metabolismo de primer paso amplico con la formacin de un metabolito activo con vida media ms prolongada (2-5h) que el frmaco original.
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS La isoforma CYP1A2 del citocromo P450 se encarga

principalmente del metabolismo del ramelteon, pero tambin participa la isoforma CYP2C9. E frmaco no debe usarse en combinacin con inhibidores de CYP1A2 o CYP2C9 y deben usarse como precaucin en pacientes con disfuncin heptica. La rifampicina induce aI sistema CYP y disminuye notoriamente la concentracin plasmtica de ramelteon y su metabolito activo, Los efectos adversos del ramelteon incluyen mareos somnolencia fatigas y cambios endocrinos, as como disminucin de la testosterona y aumento de la prolactina. El ramelteon no es una sustancia controlada. Todos los sedantes hipnticos pasan barrera placentara durarte el embarazo. Si se administran sedantes hipnticos antes del parto esto puede contribuir a la depresin de las funciones vitales del recin nacido. Los sedantes-hipnticos tambin son detectables en la leche materna y pueden ejercer efectos depresores en el lactante. 1.2.2. Biotransformacin Es necesaria la transformacin metablica a sustancias ms hidreooluble; para la depuracin de los sedante hipnticos del cuerpo. Los sistemas enzimticos de metabolismo de frmacos en los microsomas del hgado son los ms importantes a ese respecto, por lo que la vida media de eliminacin de estos frmacos depende sobre todo de transformacin metabica. A. Benzodiazepinas El metabolismo heptico contribuye a la depuracin de todas las benzodiazepinas. Los patrones y las velocidades del metabolismo dependen de los frmacos individuales. Casi todas las benzodiazepinas presentan oxidacin microsmica (reacciones de fase I) que incluye la N-desalquilacin y la
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la velocidad de la

FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS Hidroxilacin aliftica catalizada por isoenzimas del

citocromo P450, en especial CYP3A4. Los metaboltos se conjugan despus (reacciones de fase II) para formar glucurnidos que se excretan en la orina. Sin embargo, muchos melabolitos de fase I de las benzodiazepinas tienen actividad farmacolgica, algunos con vida media prolongada5. Por ejemplo, el desmatildiazepam que tiene una vida media de eliminacin de ms de 40 horas, es un metabolito activo del clorodiacepxid; diazepam, prazepam y cloracepato. El alprzolam y el triazolam presentan hidroxilacin alfa y los metabolitos resultantes parecen ejercer efectos farmacolgicos breves debido a que se conjugan con rapidez para formar glocuronidos inactivos, la vida media breve de eliminacin del triazolam (2-3 h) favorece su uso como hipntico ms que como sedante. LA BUSPIRONA La buspirona tiene efectos ansiolticos selectivos y sus caractersticas farmacolgicas son diferentes a otros frmacos descritos en este capitulo. La buspirona alivia la ansiedad sin causar efectos sedantes-hipnticos eufricos notorios. A diferencia de las benzodiazepinas, el frmaco no tiene propiedades anticombulsivas o relajantes musculares. La buspirona no interacta directamente con sistemas GABArgicos. Puede ejercer sus efectos ansiolticos por accin como agonista parcial en receptores cerebrales 5-HT1A pero tambin tiene afinidad con los receptores D2 ce dopamina en el cerebro. Los pacientes tratados con buspirona no muestran ansiedad de rebote o signos de abstinencia tinte su interrupcin sbita. El frmaco no es eficaz para bloquear el sndrome de abstinencia mnima
5

aguda

resultante de abuso

del a

cese

abrupto de

de las

benzodiacepinas u otros sedantes-hipnticos. La buspiona tiene tendencia diferencia

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS benzodiacepinas, los efectos ansilicos de la buspirona pueden requerir mas de una semana para establecerse lo que hace que el frmaco inadecuado para el tratamiento de los estados de ansiedad aguda y se usa en estados de ansiedad generalizada por eso es menos eficaz en los trastornos de pnico. La buspirona se absorbe con rapidez por va oral pero presenta metabolismo extenso de primer paso por reacciones de hidrosixlacion y desalquilacin para formar varios metabolitos activos. El principal metabolito es la 1-(2-pirimidil)- pipercea, que tiene acciones bloqueadoras de receptores adrenrgicos a2 y que penetra al sistema nervioso central Rara alcanzar concentraciones ms altas que el frmaco original. No se sabe qu participacin tiene la 1-PP en las acciones centrales de la buspirona. La vida media de eliminacin de la buspirona es de 2-4 h y la disfuncin heptica puede hacer ms lenta su depuracin. La rifampicina un inductor del citocromo P450, disminuye la vida media de la buspirona; los inhibidores de CYP3A4Tp. ej., eritromicina, cetoconazol, jugo de toronja, mefazodona) pueden aumentar notoriamente sus concentraciones plasmticas. La buspirona causa menos alteracin psicomotriz que las benzodiacepinas y no afecta las destrezas de conduccin d automviles. El frmaco no potencia los efectos de los sedan tes-hipnticos convencionales, el etanol o los antidepresivos tricclicos y los pacientes de edad avanzada no parecen ser ms sensibles a sus acciones. Pueden presentarse dolor torcico, inespecfico, taquicardia palpitaciones, mareos, nerviosismos, sibilancias y sntomas gastrointestinales, as como las parestesias y una constriccin pupilar dependiente de la dosis. La presin arterial tal vez se eleve significativamente en pacientes que reciben inhibido es de la MAO. La buspirona

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS tiene categora B de la FDA en cuanto a su uso durante el embarazo. La formacin de metabolitos activos ha complicado los estudios de farmacocintica de las benzodiazepinas en seres humanos por que la vida media de eliminacin del frmaco original puede tener poca relacin con los electos farmacolgicos en cuanto al tiempo. Las benzodiazepinas, cuyo frmaco original o "metabolito" activo tiene vida media prolongada, son las que con toda probabilidad causarn electos acumulativos con mltiples dosis. Los efectos acumulativos y residuales como la soolencia excesiva parecen menos problemticos como frmacos como el estazolam, lorazepamn, que tienen vida media relativamente breve y se degradan directamente a glucoronidos inactivos. En el cuadro6 se enumeran algunas propiedades farmacocinticas de benzodiazepinas selectas. El metabolismo de varias benzodiazepinas de uso frecuente, que incluyen diazepam, midazolam y triazolam, es afectado por inhibidores e inductores de las isoenzimas hepticas P450. B. Barbitricos. Con excepcin del fenobarbital, se excretan slo cantidades insignificantes de barbitricos sin cambios. Las principales vas metablicas implican oxidacin por enzimas, hepticas para formar alcoholes, cidos y acetonas, que aparecen en la orina como conjugados glucuronicos. La tasa global del metabolismo heptico en seres humanos depende del frmaco individual, pero (con excepcin de los tiobarbitricos) suele ser lento. La vida media de eliminacin de secobarbital y pentobarbital es de 18 a 48 h en individuos diferentes. La vida media de eliminacin del fenobarbital en seres humanos es de cuatro a cinco dias. Las dosis multiple de estos agentes pueden llevar a efectos acumulativos.
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C. HIPNTICOS MS RECIENTES. Despus de la administracin oral de la frmula estndar, zolpidem, el frmaco alcanza cifras plasmticas mximas en 1.6 h. Una frmula de liberacin bifsica extiende las cifras plasmticas hasta por casi 2 h. El zolpidem es degradado con rapidez, a metabolitos inactivos a travs de la oxidacin e hidroxilacin por enzimas hepticas del citocremo P450, que incluyen a la isoenzima CYT3A4. La vida media de eliminacin del frmaco es de 1.5 3.5 h, con disminucin de la depuracin en pacientes de edad avanzada. El zaleplon es degradado a metabolitos inactivos principalmente por la oxidasa de aldehdos heptica y en parle por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450. La vida media del frmaco es de casi 1 h. Convendra disminuir la dosis en pacientes con alteracin heptica y en los de edad avanzada. La cimetidina, que inhibe tanto a la deshidrogenis de aldehidos como a la CYP3A4, aumenta notoriamente la concentracin plasmtica mxima de zaleplon. La eszopiclona es degradada por las enzimas hepticas del citocromo P450 (en especial CYP3A4) para formar el derivado N-xido inactivo y la desmetileszopiclona, con actividad dbil. La vida media de la eszopiclona es de casi 6 h y se prolonga en individuos de edad avanzada y en presencia de inhibidores de la CYP3A4 (p. ej., ectoconazol). Los inductores de la CYP3A4 (p. ej., rifampicina) aumentan el metabolismo heptico de eszopiclona. 1.2.3. EXCRECIN Los metabolitos hidrosolubles de los sedantes-hipnticos, formados principalmente por conjugacin de metabolitos de fase I, se excretan sobre todo a travs del rion. En a mayor parte de los casos, les cambios en la funcin renal no tienen un efecto notorio sobre la eliminacin de los frmacos originales. El fenobarbital se excreta sin cambios en la orina hasta cierto grado (20-30% en seres humanos) y su tasa de eliminacin
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS puede aumentar significativamente por la akalinizacin de la orina, lo que se debe en parle a la mayor ionizacin a pH alcalino, ya que el fenobarbital es un cido dbil con pK de 7.4. 1.2.4. Factores que afectan la biodisponibilidad La biodisponibilidad de los sedantes-hipnticos puede tener influencia de varios factores, en particular de las alteraciones de la funcin heptica resultantes de enfermedades, aumentos o de-crementos de la actividad de enzimas microsmicas inducidos por frmacos. En pacientes de edad muy avanzada y aquellos con hepatopata grave, la vida media de eliminacin de estos frmacos a menudo aumenta de manera significativa. En tales casos, las dosis mltiples normales de esos sedanteshipnticos pueden causar efectos excesivos en el sistema nervioso central. La actividad de las enzimas microsmicas hepticas del metabolismo de frmacos puede aumentar en pacientes expuestos a ciertos sedantes-hipnticos ms antiguos a largo plazo. Los babitricos (en especial el feno-batbital) y el meprobamato con toda probabilidad causarn este efecto, que puede dar lugar a m, aumento de su metabolismo heptico, as como el de otros frmacos. La mayor biotransformacin de estos agentes farmacolgicos, como resultado de induccin enzimtica por los barbatricos, es un mecanismo potencial subyacnte de alteracin farmacolgica. Por el contrario, las benzodiazepina y los hipnticos ms recientes no cambian la actividad enzimtica del metabolismo heptico de los frmacos de uso continuo. 1.3. FARMACODINAMA DE LAS BENZODIAZEPINAS, LOS BARBITRICOS Y LOS HIPNTICOS MS RECIENTES.

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS 1.3.1. Farmacologa molecular del receptor GABAA Las benzodazepinas, los barbituricos, el zolpidern, el zaleplon, eszopiclona y muchos otros frmacos se unen a componentes moleculares del receptor GABA, en las membranas neuronales del sistema nervioso central. Este receptor, que acta como conducto del ion cloruro, es activado por el neurotransmisor inhibitorio GABA. El receptor GABAA tiene una estructura pentamrica

ensamblada en cinco subunidades (cada una con cuatro dominios de extensin en la membrana) seleccionadas a partir de clases polipeplclicas mltiples. Se han identificado mltiples subunidades de varias Je estas clases, p. ej., seis a diferentes, cuatro B y tres Y. En la fig.7 se muestra un modelo del complejo macromolecular de! conduelo de iones cloruro del receptor GABA Una isoforma importante del inceptor GABA que se encuentra en muchas regiones del cerebro consta de dos subunidades a, dos B y una y. En dicha iso forma los dos sitios de unin de GABA se localizan entre las subunidades a, y B, adyacentes y la bolsa de unin para benzodiazepinas (el sitio BZ del receptor GABA.) se encuentra entre las subunidades a, Y, Y2. No obstante los receptores GABA en diferentes zonas del sistema nervioso central consta, de varias combinaciones de subunidades esenciales y las benzodiazepinas se unen a muchos de ellos, incluyendo las iso formas del receptor que contienen las subunidades a2, a3, a5. Los barbitricos tambin se unen a mltiples isoformas del receptor GABAA pero en sitios diferentes de aquellos con los que interactuan las benzodiazepinas. A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem, el zaleplon y la eszopiclona se unen ms selectivamente debido a que dichos frmacos interactan slo
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS con informas del receptor GABA que contienen subunidades a1.. Heterogeneidad de los receptores GABA, puede constituir la base de molecular las de las variadas y los acciones frmacos farmacolgicas relacionados. A diferencia del GABA mismo, las benzodiazepinas y otros sedantes-hipnticos tienen baja afinidad por los receptores GABAb que son activados por el frmaco espasmoltico baclofn. HETEROGENEIDAD DEL RECEPTOR : GABA Y benzodiazepinas

SELECTIVIDAD FARMACOLGICA

Los estudios en roedores con bloqueo gnico han mostrado que las acciones farmacolgicas especficas producidas por las benzodiazepinas y otros frmacos que regulan la funcin del GABA tienen influencia de la composicin de las subunidades ensambladas para formar el receptor GABA. Las benzodiazepinas interactan principalmente con receptores GABAA cerebrales, donde las subunidades a (1, 2, 3 y 5) tienen un fragmento conservado de histidina en el dominio N-terminal. Las cepas de ratones donde se insert una mutacin puntual de conversin de histidina en arginina en la subunidad a, muestran resistencia a los efectos sedantes y amnsicos de las benzodiazepinas, pero los de ansilisis y relajacin muscular se mantienen en gran parte sin cambio. Estos animales tambin carecen de respuesta a las acciones hipnticas del zolpidem y el zaleplon, frmacos que se unen de manera selectiva a receptores GABAA que contienen subunidades a1 En contraste, los ratones con mutaciones selectivas de histidina-arginina en las subunidades a2 o a3 de los receptores GABAA muestran resistencia selectiva a los efectos ansiolticos de las benzodiazepinas. Con base en estudios de este tipo se ha sugerido que las subunidades ce, de los receptores GABA
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS median los efectos de sedacin, amnesia y atxicos de las benzodiazepinas, en tanto las subunidades a2 y a3 participan en sus acciones ansiolticas y relajantes musculares. Otros estudios de mutaciones han llevado a sugerir que un subtipo a5 participa en al menos algo de la alteracin de la memoria causada por las benzodiazepinas. Debe recalcarse que estos estudios que involucran la manipulacin gentica del receptor GABAA hacen uso de modelos de roedores de las acciones ansiolticas y amnsicas de los frmacos. 1.3.2. Neurofarmacologa El GABA (acido aminobutirico) es un neurotransmisor inhibidor importante en el sistema nervioso central. Los estudios de electrofisiologa mostraron que las benzodiazepinas potencian la inhibicin GABArgica en todos los niveles del neuroeje, incluidos mdula espinal, hipotlamo, hipocampo, sustancia negra, cortezas cerebelosa y cerebral. Las benzodiazepinas parecen aumentar la eficacia de la inhibicin sinptica GABArgica. Las benzodiazepinas no sustituyen al GABA pero parecen aumentar sus efectos por mecanismos alostricos sin influir directamente en los receptores GABA o la abertura de los conductos de cloro relacionados. El aumento de la conductancia del ion cloruro inducido por la interaccin de benzodiazepinas con GABA toma la forma de un aumento en la frecuencia de eventos de abertura del conducto. Los barbitricos tambin facilitan las acciones del GABA en mltiples sitios del sistema nervioso central, pero a diferencia de las benzodiazepinas, parecen aumentar la duracin de abertura de los conductos de cloro controlados por GABA. En altas concentraciones, los barbitricos tambin pueden ser GABAmimticos, con activacin directa de los conductos de cloro. Esos efectos implican un sitio de unin o varios, diferentes de los correspondientes de las benzodiazepinas. Los
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS barbitricos son menos selectivos en sus acciones que las benzodiazepinas, porque tambin deprimen las acciones del neurotransmisor excitador, cido glutmico, por unin al receptor AMPA. Los barbitricos ejercen tambin efectos de membrana no sinpticos en paralelo de aquellos sobre la transmisin de GABA y glutamato. Estos sitios mltiples de accin de los barbitricos pueden ser la base de su capacidad de induccin anestsica quirrgica completa y de los efectos .depresores centrales ms pronunciados que originan su bajo margen de seguridad en comparacin con las benzodiazepinas y los hipnticos ms recientes. 1.3.3. Ligandos del sitio de unin de las benzodiazepinas Los componentes de la macromolcula receptor GABAconducto de ion cloruro que actan como sitios de unin de benzodiazepinas, muestran heterogeneidad. Se han comunicado tres tipos de interacciones ligando-receptor de benzodiazepinas: 1) los agonistas facilitan las acciones de GABA, lo que ocurre en mltiples sitios de unin BZ en el caso de las benzodiazepinas. Como se seal antes, los frmacos no benzodiazepnicos, zoipidem, zalepion y eszopiclona, son agonistas selectivos en los sitios BZ que contienen una subunidad a1 se ha propuesto la existencia de ligandos agonistas endgenos a los sitios de unin BZ porque se han aislado sustancias qumicas similares a benzodiazepinas del tejido cerebral de animales que nunca recibieron esos frmacos. Tambin se ha demostrado la presencia de molculas no benzodiazepnicas que tienen afinidad por los sitios BZ del receptor GABAA en el cerebro humano; 2) los antagonistas se tipifican por el derivado benzodiazepnico sinttico, flumazenil, que bloquea las acciones de las benzodiazepinas, la eszopiclona, el zaleplon y el zolpidem. pero no antagoniza las acciones de los barbitricos, meprobamato o etanol. Ciertos neuropptidos endgenos son tambin capaces
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS de bloquear la interaccin de las benzodiazepinas con los sitios de unin BZ y 3) los agonistas inversos actan como reguladores alostricos negativos de la funcin del receptor GABA. Su interaccin con los sitios BZen el receptor GABAA prede producir ansiedad y convulsiones, una aclividad que se ha demostrado para varios compuestos, en especial las carbolinas (3, p. ej., N-butil-p-carbolina-3-carboxilalo (P-CCB). Adems de sus acciones directas, esas molculas pueden bloquear los efectos de las heni'.odiazepinas. No se ha definido la importancia fisiolgica de los reguladores endgenos de las funciones de GABA en el sistema nervioso central. A la fecha no se ha establecido que los posibles ligandos endgenos de los sitios de unin BZ tengan participacin en el control de los estados de ansiedad, patrones de sueo y cualquier otra caracterstica de expresin conductual de la funcin del sistema nervioso central. D. Efectos on rganos 7. Sedacin. Las benzodiazepinas, los barbitricos y los frmacos sedantes-hipnticos ms antiguos, ejercen efectos calmantes con disminucin concomitante de la ansiedad a dosis relativamente bajas. Sin embargo, en la mayor parle de los casos, las acciones ansiolticas de los sedantes-hipnticos se acompaan de algunos electos depresores .le las funciones psicomotoras y cognitivas. En modelos animak s de experimentacin, las benzodiazepinas y los frmacos sedantes-hipnticos ms antiguos pueden desinhibir la conducta suprimida por castigos. Esa desinhibicin se ha equiparado con los .fectos contra la ansiedad de los sedantes-hipnticos y no es caracterstica de todos los frmacos con efectos sedantes, p. ej., antidepresivos tricclicos-histamni-cos. Sin embargo, la desinhibicin de una conducta antes suprimida puede tener ms relacin ion
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS efectos de desinhibicin de la conducta de los sedanteshipnticos, incluidas la euforia, la alteracin del juicio y la perdida de autocontrol que pueden presentarse a dosis que se encuenti in dentro de los lmites usados para el tratamiento de la ansie-dril. Las benzodiazepinas tambin ejercen efectos amnsicos antergrados dependientes de las dosis (imposibilidad de recordar sr.'.esos que ocurrieron durante la duracin de accin del frmaco . 2. Hipnosis. Por definicin, tocios los sedantes hipnticos inducen el sueo si se administran en dosis suficientemente altas. Los efectos de los sedan tes-hipnticos sobre las etapas del sueo dependen de varios factores, incl.iidos el frmaco especfico, la dosis y la frecuencia de su administracin. Los efectos generales de las benzodiazepinas y los secanteshipnticos ms antiguos sobre los patrn ;s del sueo normal son los siguientes: i) disminuye la latericia de inicio del s jeo (tiempo transcurrido hasta conciliar el sueo); 2) aumen.a la duracin de la etapa 2 del sueo NREM (movimientos ocu ares no rpidos); 3) disminuye la duracin de! sueo REM (movimientos oculares rpidos), y 4) disminuye la duracin de! sueo etapa 4 NREM de ondas lentas. Los hipntico.; ms recientes disminuyen la latericia hasta el. sueo persistente. El zolpidem disminuye el sueo REM pero tiene mnimo efecto sobre el de oidas lentas. El zaleplon amino.-ra la latencia de inicio del sueo con poco efecto sobre el tiempo total de ste, el de tipo NREM o !IEM. La eszopiclona aumenta el tiempo total de sueo, sobre t< do a travs de aumentos en a etapa 2 del sueo NREM y a dosis baja tiene poco efecto sobre los patrones del sueo. A la dosis ms alta recomendada Ja eszopiclona disminuye el sueo NREM. El inicio ms rpido del sueo y la prolongacin de la etapa 2 son supuestamente efectos tiles en la clnica. Sin embargo, el significado de los electos de lis frmacos sedantes-hipnticos sobre el NREM y el sueo de ondas lentas no est bien
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS definido. La interrupcin deliber da del sueo REM causa ansiedad e irritabilidad, seguidos por un aumento de rebote del sueo REM al final del experimento. Se puede detectar un patrn similar-de "rebote de REM" despus del cese abrupto del tratamiento farmacolgico con sedantes-hipnticos ms antiguos, en especial cuando se usan frmacos de duracin ms breve de accin (p. ej., Iriazolam' a dosis altas. Con respecto a zolpidem y otros hipnticos ms recientes, hay pocos datos de que el sueo REM presente rebotes cuando-se interrumpe Ja administracin de esos frmacos despus de usar las dosis recomendadas. Sin embargo, ocurre insomnio de rebote con zolpidem y zaleplon si se usan a d JSS mayores. A pesar de posibles disminuciones en el sueo de ondas lentas, no hay informes de alteraciones en la secrecis de hormonas hipofisarias o suprarrenales cuando se usan barbitricos o benzodiazepinas como hipnticos. El uso de sedanteshipnticos durante ms de una a dos semanas lleva a alguna tolerancia de sus efectos sobre los patrones del sueo.

j. Anestesia. Como se muestra en la figura 22-1, las dosis altas de ciertos sedantes-hipnticos deprimen el sistema nervioso central hasta el punto conocido como.etapa JUjde la anestesia oeneral (cap. 25). No obstante, lo adecuado de un frmaco en particular como coadyuvante en la anestesia depende sobre todo de las propiedades fisicoqumicas que determinan su rapidez de inicio v duracin de efecto. Entre los barbtricos, el tiopental'y el metohexital son muy liposolubles y penetran con rapidez a! teiido cerebral despus de su administracin intravenosa, una caracterstica que favorece su uso para la induccin de anestesia. La rpida distribucin rustica (no su rpida eliminacin) contribuye a la corta duracin de accin de

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS estos frmacos, una caracterstica til para ia recuperacin de la anestesia. Las benzodiazepinas, incluidos diazepam, lorazepam y midazolam, se usan en anestesia por va intravenosa (cap. 25), amenud'o eri combinacin con otros frmacos. No es de sorprender que las benzodiazepinas administradas a grandes dosis como coadyuvantes de la aneste.ia general contribuyan a una depresin respiratoria persistente despus de la anestesia, que probablemente se relaciona con su vida media relativamente prolongada y la formacin de metabolitos activos. Sin embargo, tales acciones depresoras de las benzodiazepinas suelen ser reversibles con a administracin de flumazenil. 4. son capaces de inhibir la aparicin y diseminacin de la actividad elctrica epileptiforme en el sistema nervioso central. Hay algu na selectividad en varios miembros del grupo porque pueden ejercer efectos anticonvulsivos sin depresin notoria del sistema nervioso central (aunque tal vez se altere la funcin psicomotriz). Varias benzodiazepinas, incluidos clonazepam, nitrazepam, lorazepam y diazepam, son suficientemente selectivas para tener utilidad clnica en el tratamiento de las convulsiones (cap. 24). De los barbitricos, el fenobarbital y el metarbital (que se convierte en el cuerpo en fenobarbital) son frmacos eficaces para el tratamiento de las convulsiones tonicoclnicas generali zadas, aunque no los ideales. El zolpidern, el zaleplon y la eszo-_ niclona carecen de actividad aniiconvuislva, supuestamente or la"s benzodiazepinas. 5. Relajacin muscular. Algunos sedantes-hipnticos, en particular ios miembros dejos grupos de carbamato (p. ej., meproba-mato) y,benzodiazepinas, ejercen efectos inhibidores
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Efectos anticonvulsivos. Muchos sedantes-hipnticos

FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS sobre los refejs postsinpticos y la transmisin intern uncial, y a dosis al Jas pueden deprimir la transmisin en la unin neuromuscular. Algunas acciones selectivas de este tipo que levan a la relajacin muscular pueden demostrarse fcilmente en animales y han llevado a aseveraciones de utilidad de estos frmacos para relajar la contractura del msculo estriado en presencia de espasmo (vase Farmacologa clnica). La relajacin muscular no es una accin caracterstica de zolpidern, zaleplon y eszopiclona. 6. Efectos en la respiracin y 1a funcin cardiovascular. A dosis hipnticas en pacientes sanos, los efectos de los sedantes-hipnticos sobre la respiracin son comparables con los cambios que ocurren durante el sueo natural. Sin embargo, incluso a dosis teraputicas, los sedantes-hipnticos pueden producir depresin respiratoria significativa en pacientes con enfermedad pulmonar. Los efectos sobre la respiracin tienen relacin con la dosis y la depresin del centro respiratorio buJbar es la causa usual de la muerte por sobredosis de sedantes-hipnticos. A las dosis que causan hipnosis no se observan efectos significativos sobre el sistema cardiovascular en sujetos sanos Sin embargo, en estados de hipovolemia, insuficiencia cardiaca y otras enfermedades que alteran la funcin cardiovascular, las dosis normales de sedantes-hipnticos pueden causar depresin cardiovascular, tal vez como resultado de acciones en los centros vasomotores buibares. A dosis txicas, la contractilidad miocr-dica y el tono vascular pueden deprimirse algo por efectos centrales y perifricos que llevan al colapso circulatorio. Los efectos respiratorios y cardiovasculares son ms intensos cuando se ad-ministran sedantes-hipnticos por va intravenosa. Tolerancia; dependencia psicolgica y fisiolgica

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS La tolerancia, una menor capacidad de respuesta, ante .un frmacojiespus de la exposicin repetida, es una caracterstica frecuente del uso de sedantes-hipnticos. Puede hacer necesario aumentar la dosis requerida para mantener la mejora de ios sntomas favorecer el sueo. Es importante reconocer que ocurre tolerancia cruzada parcial entre los sedantes-hipnticos aqu descritos y el etanol (cap. 23), una caracterstica de algu-na importancia clnica, como se explica a continuacin. No se conocen del todo los mecanismos que participan en la tolerancia de los sedantes-hipnticos. Un aumento en la velocidad del metabolismo farmacolgico (tolerancia metablica) puede ser en parte resultado de la administracin crnica de barbitricos, pero los cambios en la respuesta del sistema nervioso central (tolerancia farmacodinmica) son de mayor importancia para casi todos los sedantes-hipnticos. En el caso de las benzodiazepinas, la aparicin de tolerancia en animales se ha vinculado con una regulacin antergrada de los receptores cerebrales de benzodiazepinas. Se ha comunicado tolerancia con el uso prolongado de zolpidern. Se observ tolerancia mnima con el uso de zaleplon durante un periodo de cinco semanas y el de eszopiclona durante un lapso de seis meses. Las propiedades deseables percibida;, de alivio de la ansiedad, euforia, desinhibicin y promocin de! sueo, han llevado al uso compulsivo errneo de virtualmente todos ios sedantes-hipn,ticos (cap. 32 para una discusin detallada). Por ese motivo, casi todos los sedantes-hipnticos se clasifican como frmacos de esquemas III o IV para fines de prescripcin. Las consecuencias del abuso de estos agentes pueden deOnitsr. a xicmni psicolgicos y fisiolgicos. El componente psicolgico inicial-mente puede simular patrones de conducta neurtica simple, difciles de diferenciar de los de bebedores inveterados de caf o fumadores de cigarrillos. Cuando el patrn de uso de sedantes-hipnticos se vuelve compulsivo
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS aparecen complicaciones ms graves, incluidas la dependencia fisiolgica y la tolerancia. Se puede describir a la dependencia fisiolgica como un estado alterado que requiere la administracin continua del frmaco para prevenir un sndrome de abstinencia o privacin. En el caso de los sedantes-hipnticos, dichos sntomas se caracterizan por estados crecientes de ansiedad, insomnio y excitabilidad del sistema nervioso central, que pueden avanzar hasta las convulsiones. Casi todos los sedantes-hipnticos, incluidas las benzodiazepinas, pueden causar dependencia fisiolgica cuando son usados a largo plazo. No obstante, la intensidad de los sntomas de abstinencia difiere entre frmacos individuales y depende tambin de la magnitud de las dosis usadas inmediatamente antes del cese

de la administracin. Cuando se usan dosis ms altas de sedantes-hipnticos, su interrupcin abrupta lleva a signos de privacin ms graves. Las diferencias en Ja gravedad de los sntomas de privacin resultantes de sedantes-hipnticos individuales se relacionan en parte con su vida inedia, ya que Jos frmacos con vida media prolongada se eliminan con suficiente lentitud para lograr una activacin gradual con pocos sntomas fsicos. El uso de frmacos con vida media ms breve para los efectos hipnticos puede llevar a signos de abstinencia incluso entre dosis. Por ejemplo, se ha comunicado que el triazolam, una benzodiazepi-na con vida media de casi 4 h, causa ansiedad diurna cuando se utiliza para tratar trastornos del sueo. El cese abrupto de zolpi-dm, zaleplon o eszopiclona tambin puede causar sntomas de privacin, aunque por lo general de menor intensidad que los observados con as benzodiazepinas. ANTAGONISTAS
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS DE LAS BENZODIAZEPINAS: FLUMAZENIL El flumazenil es uno de varios derivados de 1,4-benzodiazepina con alta afinidad por el sitio de unin de benzodiazepinas en el receptor GABAA que actan como antagonistas competitivos. Bloquea muchas de las acciones de las benzodiazepinas. el zolpidem, zaleplon y eszopiclona, pero no antagonza los efectos de otros sedantes-hipnticos, el etanol, los opioides o los anestsicos generales en el sistema nervioso central. Se ha aprobado el uso de /lumazenil para revertir los efectos depresores del sistema nervioso central de las sobredosis de benzodiazepinas y acelerar la recuperacin despus del uso de esos frmacos en procedimientos anestsicos y diagnsticos. Aunque el frmaco revierte los efectos sedantes de las benzodiazepinas, es menos predecible su antagonismo de Ja depresin respiratoria inducida por ellas. Cuando se administra por va intravenosa, eJ flumazenil acta pronto pero tiene una vida media breve (0.7-1.3 h) debido a su depuracin heptica rpida. Puesto que todas las benzodiazepinas tienen una duracin de accin ms prolongada que el flumazenil, la sedacin por lo general recurre y requiere la administracin repetida del antagonista. Los efectos adversos de flunazenil incluyen agitacin, confusin, mareo y nusea. El flu nazenil puede causar sndrome de abstinencia en pacientes qie han desarrollado dependencia fisiolgica a las benzodiazepinas. En aquellos que han ingerido benzodiazepinas junto con ar depresivos tricclicos pueden ocurrir convulsiones y arritmia cardiacas despus de la administracin de flumazenil.

FARMACOLOGA CLNICA DE LOS SEDANTES-HIPNTICOS

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS DE ANSIEDAD Las respuestas psicolgicas, conductuales y fisiolgicas que caracterizan a Ja ansiedad pueden tomar muchas formas. Por lo generaJ, la percepcin psquica de ansiedad se acompaa de una mayor alerta, tensin motora e hiperactividad autonmica. La ansiedad a menudo es secundaria a estados de enfermedad orgnica, infarto miocrdico agudo, angina de pecho, lceras gastrointestinales, secundaria etc., que por s mismos es requieren de tratamiento especfico. Otra clase de estado de ansiedad (ansiedad situacionaJ) producto circunstancias que pueden tener que enfrentarse una o unas cuantas veces, incluyendo la perspectiva de procedimientos dentales o mdicos atemorizantes y enfermedades u otro suceso estresante en la familia. Aunque la ansiedad situacional tiende a ser autolimitada, el uso a corto plazo de sedantes-hipnticos tal vez sea apropiado para el tratamiento de este estado y otros vinculados con la enfermedad. De manera similar, es racional y apropiado el uso de sedanteshipnticos como medicacin preanestsica antes de una intervencin quirrgica o algunos procedimientos mdicos desagradables (cuadro 22-2). La ansiedad excesiva o no razonable acerca de circunstancias de la vida (trastorno de ansiedad generalizado, GAD), los trastornos de pnico y agorafobia son tambin susceptibles de farniacoterapia; a veces en conjuncin con psicoterapia. Las benzodiazepinas continan usndose ampliamente para el tratamiento de estados de ansiedad aguda y el control rpido de los ataques de pnico. Tambin se usan, aunque menos a menudo, en el tratamiento a largo plazo de GAD y los trastornos de pnico. Los sntomas de ansiedad pueden aliviarse con muchas benzodiazepinas, pero no siempre es fcil demostrar la superioridad de un frmaco con respecto a otro. EJ alprazolam
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS se ha usado en el tratamiento de trastornos de pnico y agorafobia y parece ser ms eficaz en esos astornos que las otras benzodiazepinas. La seleccin de benzodiazepinas para la ansiedad se basa en varios principios farmacolgicos slidos: 1) un rpido inicio de accin; 2) un ndice teraputico relativamente elevado (vase frmaco B en la figura 22- J), ms la disponibilidad del flumazenil para el tratamiento de sobredosis; 3) un riesgo bajo de interacciones farmacolgicas con base en la induccin de enzimas hepticas, y 4) efectos mnimos sobre la funcin cardio-vascular o autonmica.

Las desventajas de las benzodiazepinas incluyen el riesgo de dependencia, la depresin de la funcin del sistema nervioso central v efectos amnsicos. Adems, las benzodiazepinas ejercen una depresin aditiva del sistema nervioso central cuando se administran con otros frmacos, incluido el etanol. Debe informarse al paciente de esa posibilidad para evitar la alteracin del desempeo en cualquier tarea que requiera alerta mental y coordinacin motora. Muchos autores consideran hoy en da que en el tratamiento de los trastornos de ansiedad generalizados v ciertas fobias, los antidepresivos ms recientes, incluidos os inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSR1) v los inhibidores de la recaptacin de serotonina-noradrenalina (SNRi) son los frmacos ideales (cap. 30); sin embargo, esos medicamentos tienen un inicio lento de accin y, por tanto, eficacia mnima en estados de ansiedad aguda. Los sedantes-hipnticos deben usarse con precaucin adecuada para disminuir al mnimo sus efectos adversos. Convendra prescribir una dosis que no altere el estado mental o la funcin motora durante las horas en estado de despierto. Algunos pacientes pueden tolerar mejor el frmaco si la mayor
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS parte de la dosis diaria se administra por la noche, con dosis ms pequeas durante e! da. Deben elaborarse prescripciones para periodos cortos, ya que hay poca justificacin para el tratamiento a largo plazo (definido como el uso de dosis teraputicas durante dos meses o ms). E! mdico debe hacer un esfuerzo por valorar la eficacia del tratamiento a partir de la respuesta subjetiva del paciente. Deben evitarse as combinaciones de frmacos contra la ansiedad e informar a las personas que toman sedantes que eviten el consumo de alcohol y de preparados que se obtienen sin receta y contienen antihistamnicos o anticolinrgicos (cap. 63). TRATAMIENTO DE PROBLEMAS DEL SUENO Los trastornos del sueo son frecuentes y a menudo la consecuencia de un tratamiento inadecuado de trastornos psiquitricos u otras enfermedades. El insomnio primario real es poco comn. Los tratamientos no farmacolgicos que son tiles para los problemas del sueo incluyen dieta y ejercicio apropiados, evitar estimulantes antes de ir a dormir, asegurar un ambiente cmodo de sueo y retirarse ai dormitorio a una hora determinada todas as noches. Sin embargo, en algunos casos, el paciente necesitar un sedante-hipntico y debe proporcionarse durante un periodo limitado. Convendra sealar que la interrupcin abrupta de mu-chos frmacos de esa clase puede llevar a un insomnio de rebote. Las benzodiazepinas pueden causar decremento en el sueo REM y de ondas lentas dependiente de la dosis, aunque en menor grado que los barbitricos. Los hipnticos ms recientes, zolpidem, zaleplon y eszopiclona, tienen menos probabilidad que as benzodiazepinas de cambiar los patrones del sueo. Sin embargo, se sabe tan poco del impacto clnico de esos efectos que las aseveraciones acerca de lo deseable de un frmaco particular con base en sus efectos sobre la arquitectura del
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS sueo tienen una importancia ms terica que prctica. Son ms tiles los criterios clnicos de eficacia para el alivio de un problema del sueo en particular. El frmaco seleccionado debe producir sueo de inicio bastante rpido (disminucin de la latencia) y de suficiente duracin, con mnimos efectos de "resaca", como somnolencia, disforia y depresin mental o motora al siguiente da. Siguen usndose otros frmacos como el hidrato de clora!, secobarbital y pentobarbital, pero en general se prefieren las benzodiazepinas, zolpidem, zaleplon o eszopiclona. La sedacin durante ei da es ms frecuente con as benzodiazepinas que tienen velocidades de eliminacin lentas (p. ej., lorazepam) y aquellas con biotransfor-macin a metabolitos activos (p. ej., flurazepam, quazepam). Si se usan las benzodiazepinas por la noche puede ocurrir tolerancia, que tal vez lleve al aumento de la dosis por el paciente para producir el efecto deseado. Ocurre amnesia antergrada hasta cierto grado con todas las benzodiazepinas usadas para hipnosis. La eszopiclona, zaleplon y zolpidem tienen eficacia similar a la de las benzodiazepinas hipnticas en el tratamiento del trastorno del sueo. Las caractersticas clnicas favorables de zolpidem y los otros hipnticos ms recientes incluyen un rpido inicio de actividad y una leve depresin psicomotora al da siguiente, con pocos efectos amnsicos. El zolpidem, uno de os . frmacos hipnticos de ms frecuente prescripcin en Estados Unidos est disponible en una frmula de liberacin bifsica que provee concentraciones sostenidas del frmaco para el

mantenimiento del sueo. El zaleplon acta con rapidez y por su corta vida media, el frmaco parece tener utilidad en el tratamiento de pacientes que despiertan tempranamente en el ciclo del sueo. A las dosis recomendadas, el zaleplon y la
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS eszopiclo-na (a pesar a su vida media relativamente

prolongada), parecen causar menos amnesia o somnolencia al da siguiente que el zol-pidem o las benzodiazepinas. En el cuadro 22-3 se enumeran los frmacos de esta clase utilizados con frecuencia para sedacin e hipnosis junto con las dosis recomendadas. Nota: el fracaso de la remisin del insomnio despus de siete a 10 das de tratamiento puede indicarla presencia de un trastorno psiquitrico primario o una enfermedad que debe valorarse. E uso a largo plazo de hipnticos es irracional y peligroso como prctica mdica. OTROS USOS TERAPUTICOS En el cuadro 22-2 se resumen algunos otros usos clnicos importantes de los frmacos de la clase de sedantes-hipnticos. Aquellos utilizados en el tratamiento dt trastornos convulsivos y como agentes intravenosos en la anestesia se discuten en los captulos 24 y 25. Para los efectos sedantes y posiblemente amnsicos durante procedimientos mdicos o quirrgicos, como los de endoscopia y broncoscopia, as como para la medicacin preanestsica, se prefieren las frmulas orales de los frmacos de accin ms breve. Los frmacos de accin prolongada como el clorodiacepxido y el diazepam, y en menor grado el fenobarbital, se administran a los pacientes a dosis progresivamente decrecientes durante el tratamiento de la dependencia fsica al etanol y otros sedanteshipnticos. El lorazepam parenteral se usa para suprimir los sntomas del delirium tremens. Frecuentemente se han usado el meprobamato y las benzodiazepinas como relajantes musculares centrales, aunque no hay pruebas de su eficacia general sin sedacin acompaante. Una posible excepcin es el diazepam, que tiene efectos relajantes tiles en la espasticdad del msculo estriado de origen central (cap. 27). Los usos psiquitricos de las benzodiazepinas, adems de aquel en el tratamiento de estados de ansiedad incluyen el
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS tratamiento inicial de la mana y el control de los estados de hiper-excifabilidad inducidos por frmacos (p. ej., intoxicacin por fencicldina). Los sedantes-hipnticos tambin se usan en ocasiones como auxiliares diagnsticos en neurologa y psiquiatra. TOXICOLOGA CLNICA DE LOS SEDANTES-HIPNTICOS Acciones txicas directas Muchos de los efectos adversos comunes de los sedanteshipn-ticos son producto de la depresin del sistema nervioso central relacionada con la dosis. Las dosis relativamente bajas pueden llevar a somnolencia, alteraciones del juicio y disminucin de las destrezas motoras, a veces con impacto significativo sobre la capacidad de conducir un automvil, el desempeo laboral y las relaciones personales. Se han presentado casos de conduccin de automviles mientras se est dormido y otras conductas de sonambulismo sin memoria del suceso con los frmacos sedan-tes-hipnticos usados para trastornos del sueo, lo'que llev a la. FDA en el 2G07 a publicar precauciones sobre ese riesgo potencial. Las benzodiazepinas pueden causar una amnesia antergra-da significativa relacionada con la dosis; alteran de manera sig-nificativa la capacidad de aprendizaje de nueva informacin, en particular la que implica un pn.ceso cognitivo forzado, en tanto dejan intacta la conservacin de la informacin aprendida antes. Este efecto se utiliza para procedimientos clnicos molestos, p. ej., endoscopia, porque el pac ente puede cooperar durante la intervencin, pero despus pre.;;nta amnesia. El uso criminal de las benzodiazepinas en casos de "violacin" en una cita se basa en sus efectos amnsicos, dependientes de la dosis. No son raras las manifestaciones de "resaca" despus del uso de frmacos hipnticos con vida media de eliminacin prolongada. Puesto que los pacientes de
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS edad avanzada sen ms sensibles a os efectos de los sedantes-hipnticos, las dosis de casi la mitad de las correspondientes en adultos de mencr edad son ms seguras y, por lo general, igualmente eficaces. La causa reversible ms frecuente de estados de confusin en individuos de edad avanzada es el uso excesivo de sedantes-hipnticos, A dosis ms altas la toxicidad puede manifestarse como letargo o un estado de agotamiento o como sntomas equivalentes a los de la intoxicacin por etanol. El mdico debe estar al tanto d la variabilidad de los pacientes en trminos de dosis que causan efectos adversos. Es ms frecuente una mayor sensibilidad a los sedantes-hipnticos en pacientes con enfermedad cardiovascular, respiratoria o alteracin heptica, y en los de edad avanzada. Los sedantes-hipnticos pueden exacerbar problemas ce respiracin en pacientes con enfermedad pulmonar crnica y aquellos con apnea de! sueo sintomtica. Los sedantes-hipnticos son ios frmacos ms frecuentemente involucrados en sobredosifia dones deliberadas, en parte debido a su disponibilidad de prescripcin genera! rnuv como agentes Las farmacolgicos frecuente.

benzodiazepinas se consideran frmacos ms seguros a ese respecto, ya que tienen curvas de dosis-respuesta ms planas. Los estudios epidemiolgicos de la incidencia de muertes relacionacas con frmacos respalda esta aseveracin general, por ejemplo, 0.3 muertes por milln de comprimidos de d'r.zepam prescritos, en comparacin con 11.6 muertes por milln de cpsulas de secobarbital en un estudio. El alprazolam es supuestamente ms txico que otras benzodiazepinas cuando se usa en sobredsis. Por supuesto, muchos factores, adems de los sedantes-hipnticos especficos, pudiesen influir en tales datos, en particular la presencia de otros depresores en el sistema nervioso central, incluido el etanol. De hecho, los casos ms graves de sobredsis de frmacos, intencionales o accidentales, implican a la polifarrtiacia; y cuando se toman
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS combinaciones de medicamentos, la seguridad prctica de las benzodiazepinas puede ser menor que que implicara lo anterior. La dosis letal de cualquier sedante-hipntico vara con las circunstancias y el paciente (cap. 58). Si se descubre a ingestin en etapas tempranas y se inicia un esquema de tratamiento conservador, rara vez la consecuencia es a muerte, incluso despus de dosis muy altas. Por otro lado; pira la mayor parte de los sedantes-hipnticos, con excepcin de las benzodiazepinas y posiblemente los frmacos hipnticos ms recientes que tienen un mecanismo de accin similar, una dosis ci 10 veces la hipntica puede ser letal si el paciente no busca ayuda a tiempo o no se le . descubre. Ante la toxicidad grave, a depresin respiratoria por la accin central del frmaco pue :ie complicarse con aspiracin del contenido gstrico en e paciente sin tratamiento, y hay todava ms probabilidad de que ocurra en presencia de etanol. La

depresin

cardiovascular

complica

adicionalmente

la

reanimacin exitosa. En tales pacientes el tratamiento consta de asegurar una va area permeable con ventilacin mecnica, de ser necesario, y el mantenimiento del volumen plasmtico, el gasto renal y la funcin cardiaca. A veces est indicado el uso de un frmaco inotrpico positivo, como la dopamina, que conserva el riego sanguneo renal. Se pueden usar hemodilisis o hemoperfusin para acelerar la eliminacin de algunos de estos frmacos. El flumazenil antagoniza los efectos sedantes de las benzodiazepinas y de eszopiclona, zaleplon y zolpidem, si bien la experiencia es limitada con respecto al uso en sobredosis de los hipnticos ms recientes. No obstante, su duracin de accin es breve, su antagonismo de la depresin respiratoria impredeci-ble y hay riesgo de precipitacin de sntomas de
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS abstinencia en usuarios de benzodiazepinas a largo plazo. En consecuencia, la utilizacin de flumazenil ante la sobredosis de benzodiazepinas sigue siendo tema de controversia y debe acompaarse de una vigilancia adecuada y el sos'n de la funcin respiratoria. El uso clnico amplio del triazolam ha dado lugar a informes de efectos ora ves en el sistema nervioso central, que incluyen desinhibicin conductual, delirio, agresin y violencia. Sin embargo, puede ocurrir desinhibicin conductual con cualquier frmaco sedante-hipntico y no parece ser ms prevalente con el triazolam que con as otras benzodiazepinas. Las reacciones de prdida de la inhibicin durante el tratamiento con benzodiazepinas tienen un vnculo ms claro con el uso de dosis muy altas y el grado de tratamiento previo de la hostilidad del paciente. Los efectos adversos de los sedantes-hipnticos que no tiene relacin con sus acciones en el sistema nervioso central ocurren en forma infrecuente. Las reacciones de hipersensibilidad, incluidos ios exantemas, se presentan slo ocasionalmente con la mayor parte-de los frmacos de esta clase. Los informes de tera-togenicidad que lleva a la deformacin fetal despus de ciertas benzodiazepinas han dado lugar a la asignacin de las benzodiazepinas individuales por la FDA a las categoras D o X en trminos del riesgo del embarazo. Casi todos los barbitricos son de categora D para el embarazo por la FDA. La eszopiclona, rame.lteon, zaleplon y zolpidem son d'e.categora C, en tanto la buspirona es un frmaco de caiegora B en trminos de uso durante e! embarazo. Puesto que los barbitricos impulsan la sntesis de porrinas, estn absolutamente contraindicados en pacientes con antecedente de porfiria intermitente aguda, porfi-ra variegata, coproporfiria hereditaria y porfiria sintomtica. Alteraciones en la respuesta farmacolgica Dependiendo de la dosis y duracin de uso, ocurre tolerancia de varios grados con muchos de los efectos farmacolgicos de los
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS sedantes-hipnticos. Sin embargo, no debe asumirse que el grado de tolerancia alcanzado es idntico para todos los efectos farmacolgicos. Hay pruebas de que los lmites de dosis letal no se modifican significativamente por el uso a largo plazo de sedantes-hipnticos. La tolerancia cruzada entre ios diferentes _ -dantes-hipnticos, incluido el etanol, puede llevar a la respuesta teraputica satisfactoria cuando se usan dosis estndar de un frmaco en un paciente con antecedente reciente de uso excesivo de esos agentes. Sin embargo, ha habido muy pocos informes de aparicin de tolerancia cuando se us eszopiclona, zolpidem o zaleplon durante menos de cuatro semanas. Con el uso alargo plazo de sedantes-hipnticos, en especial si las dosis se aumentan, puede ocurrir un estado de dependencia fisiolgica, en un grado no alcanzado por ningn otro grupo farmacolgico, incluidos los opioides. El retiro de un sedantehipntico puede conllevar manifestaciones graves y que ponen en riesgo la vida. Los sntomas de abstinencia van desde inquietud, ansiedad, debilidad e hipotensin ortosttica, hasta hiperactivi-dad de reflejos y convulsiones generalizadas. Los sntomas de abstinencia suelen ser ms graves despus de la interrupcin de sedantes-hipnticos con vida media ms breve. Sin embargo, eszopiclona, zolpidem y zaleplon parecen excepciones a esa regla, debido a que los sntomas de abstinencia son mnimos despus de la interrupcin abrupta de estos agentes ms recientes de accin breve. Los sntomas son menos pronunciados con frmacos de accin prolongada, que pudiesen lograr parcialmente su propio retiro "gradual" por virtud de su eliminacin lenta. La dependencia cruzada, definida como la capacidad de un frmaco de suprimir los sntomas de abstinencia por la interrupcin de otro, es bastante notoria entre los sedantes-hipnticos. Esto provee el motivo para los
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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS esquemas teraputicos de los estados de abstinencia: Sos frmacos de accin ms prolongada, como el clorodiacepxido, diazepam y fenobarbital, se pueden usar para aliviar los sntomas de abstinencia de los frmacos de accin ms breve, incluido el etanol. Interacciones farmacolgicas Las interacciones farmacolgicas ms frecuentes de los sedantes-hipnticos son aquellos con otros frmacos depresores del sistema nervioso central; que causan efectos aditivos. Las nter-acciones tienen alguna utilidad teraputica cuando se usan los frmacos como coadyuvantes en la prctica de la anestesia. Sin embargo, si no se prevn, tales alteraciones pueden llevar a consecuencias graves, que incluyen una mayor depresin con el uso concomitante de muchos otros medicamentos. Los efectos aditivos pueden producirse con el uso concomitante de bebidas alcohlicas, analgsicos opioides, anticonvulsivos y fenotiacinas. Es menos obvia, pero igualmente importante, la mayor depresin del sistema nervioso central con diversos antihistamnicos, agentes antihipertensivos y frmacos antidepresivos tricidicos. Se han discutido antes las interacciones que implican cambios en la actividad dlos sistemas enzimticos hepticos de metabolismo de frmacos (caps. 4 y 66):

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FRMACOS, SEDANTES - HIPNOTICOS

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