Minha descoberta sobre o papel de cidos orgnicos anormais de microorganismos gastrointestinais em doena humanas aconteceu como muitas descobertas acontecem, por acidente. Na dcada de 60 , muito progresso tinha sido feito nas descobertas de anormalidades bioqumicas que causaram vrias doenas chamadas " erros inatos de metabolismo ". Usava-se uma tecnologia chamada espectrometria de cromatografia de massa de gs. Nestas doenas foram includas fenilcetonria (PKU), tirosinemia,doena da urina em xarope de cer e muitas outras. Parecia possvel que este novo exame chamado exame de cidos orgnicos ou perfil metablico poderia ser aplicado a qualquer doena. Porm, trinta anos depois, muito pouco progresso tinha sido feito para resolver o mistrio de vrias doenas como autismo, fibromialgia, esquizofrenia e o Mal de Alzheimer. H uma lista longa de doenas nas quais um nmero significativo de pacientes excreta metablitos microbianos elevados na urina que foi descoberta atravs de teste de urina: o Teste dos cidos Orgnicos Autismo Transtorno de Dficit de Ateno e Hiperatividade (TDAH) Sndrome de Rett Colite Ulcerativa Ataques apoplticos Depresso Psicose Infantil Fibromialgia Sndrome de Fadiga Crnica Transtorno Invasivo do Desenvolvimento ( TID) Colite Esquizofrenia Enxaqueca Mal de Alzheimer Lpus Eritematoso Sistmico(LES) Transtorno Obsessivo Compulsivo(TOC) Sndrome de Tourette Gastrite/Sndrome do Intestino Irritvel Sndrome de Down Doena de Crohn
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H 500 ou mais espcies diferentes 30-40 espcies diferentes predominam H aproximadamente 1-10 X 1013 ou 10-100 trilhes de clulas de bactria no clon Comparvel 100 trilhes de clulas no corpo humano Bactrias Anaerbicas predominam 90% das espcies no podem ser identificadas Bactrias constituem aproximadamente 50% do contedo das fezes H aproximadamente um milho de vezes mais bactrias no clon que no estmago topo
Depois, enquanto trabalhava no Hospital de Clemncia das Crianas, o hospital peditrico da Universidade de Missouri na Escola Mdica de Kansas City, eu me interessei pelo papel dos metablitos urinrios anormais descobertos por GC/MS enquanto avaliava dois irmos que tiveram autismo como tambm fraqueza muscular severa naquela ocasio. Considerando que alguns erros inatos de metabolismo so associados com fraqueza muscular, eu realmente estava procurando caracterstica de metablitos de doenas genticas que eram todos negativos. Ao invs disso, eu notei que vrias combinaes incomuns eram constantemente elevadas em amostras de urina. Nenhum foi descrito adequadamente na literatura mdica. Colegas no campo de doenas metablicas disseram que provavelmente se tratavam de questes de flora intestinal (microorganismos) e eram ento sem importncia. Desde que algumas destas combinaes eram anlogas (ou formas alteradas) do ciclo de Krebs normal, eu considerei que estas combinaes seriam significantes, talvez como anti-metablitos. Durante o mesmo perodo de tempo, eu estava testando os meios de cultura de um nmero grande de diferentes de leveduras e bactrias da rea gastrointestinal humana para descobrir quais os componentes nos humanos poderiam ser derivados da levedura e bactrias na rea gastrointestinal. topo
irmos no receberam terapia antifngica at quase um ano mais tarde. Quase no mesmo momento, um menino com dois anos de idade estava sendo avaliado para autismo no departamento de neurologia do hospital das crianas onde eu trabalhei e eu tinha feito h pouco um teste de cido orgnico na urina. A criana se desenvolveu normalmente at aproximadamente 18 meses de idade e tinha um vocabulrio de cerca de 200 palavras. Ele foi tratado vrias vezes com infeces do ouvido com antibiticos e desenvolveu sapinho (Candida ou infeco de levedura da boca e lngua).O comportamento dele piorou rpido depois disso; Ele perdeu toda a fala, ficou extremamente hiperativo, no conseguiu dormir durante noites inteiras, perdeu o contato visual com os pais e finalmente foi diagnosticado com autismo. Este padro de desenvolvimento normal e regresso associado com antibiticos extremamente comum em autismo e especialmente comum em meninos com autismo (com uma relao de 20/1 de menino/menina). Os cidos orgnicos eram muito elevados, o que me levou a pensar que fosse devido levedura e incluindo cido tartrico. O neurologista do hospital no prescreveria o antifngico Nistatina para a criana se os pais e eu no tivssemos convencido o mdico da famlia a faz-lo . O contato visual da criana voltou no dia seguinte e os cidos orgnicos elevados diminuram notadamente, embora levasse mais de 60 dias para o cido tartrico da urina para a voltar s taxas normais.(Figura 1). topo Figura 1 - Uma Criana com cido tartrico alto foi medicada inicialmente com Nistatina e foi testada. At mesmo depois de 68 dias, o cido tartrico aumentou quando a dose foi diminuda pela metade e ento reduzida novamente quando a dose normal foi restabelecida.
topo No dia dia zero (Figura 1), o dia que em que o teste de cidos orgnicos foi feito, o valor de cido tartrico na urina era mais de 300mmol/mol de creatinina, um valor muito alto--aproximadamente vinte vezes o valor normal. (A maioria das substncias qumicas medidas na urina so divididas pela concentrao de creatinina da urina para compensar pelas quantidades de flidos tomados em indivduos diferentes.) Seguindo o tratamento com o Nistatina, o nvel do cido tartrico diminuiu consideravelmente e continuou diminuindo enquanto a Nistatina foi continuada. Dentro de um uns dois dias depois de comear a Nistatina, a criana, que tinha perdido a maioria do desenvolvimento normal, comeou a melhorar e o visual voltou. A extrema hiperatividade comearam a desaparecer e ele comeou a ter mais concentrao. O padro de sono tambm melhorou. A Nistatina um antifngico que me indicou que uma levedura ou fungo (estes termos so usados alternadamente, pois so biologicamente muito relacionados) estava causando a secreo desse composto na rea intestinal. Depois de 68 dias a me da criana percebeu que a Nistatina estava terminando e ento reduziu a dose diria no ficar completamente sem. Por ter reduzido a dose na metade, o nvel de cido tartrico comeou a aumentar. Quando ela adquiriu a prescrio de Nistatina para compr-la novamente , voltou a dar a dose normal e o nvel de cido tartrico voltou a diminuir. Isto indicou que a Nistatina estava causando uma reduo notvel no cido tartrico da urina. A outra descoberta significante era que at mesmo depois de dois meses de Nistatina, a anormalidade bioqumica reaparecia pouco tempo depois que a criana parava de tomar a droga.
Eu descobri este mesmo fenmeno agora em centenas de outros casos. At mesmo depois de seis meses de tratamento com antifngicos, h muitas vezes um recuo bioqumico e perda de recuperao aps descontinuao da terapia com este tipo de medicao. Este recuo tambm acontece depois de outras drogas antifngicas. Vrias explicaes so possveis para este fenmeno: Por causa de um ou mais defeitos no sistema imunolgico, tal como deficincia de IgA, deficincia de IgG, ou doena severa de imunodeficincia combinada (SCID) que so encontradas na maioria das crianas com autismo, a levedura que est em todos lugares em nosso ambiente, inclusive na nossa comida, repopula a rea intestinal muito rapidamente. A levedura muito resistente e no completamente eliminada depois de seis meses de terapia antifngica. A levedura transformou geneticamente algumas das clulas humanas que enfileiram a rea intestinal de forma que agora algumas das clulas humanas contm DNA de levedura. Estas clulas humanas geneticamente transformadas produzem levedura e produtos humanos e so pouco sensveis a drogas antifgicas, mas no so mortas por essa drogas e produzem produtos de levedura sempre que os antifngicos no so administrados. Algumas levedurasse escondem em intervalos da rea intestinal ou nas capas mais fundas da mucosa que envolve o intestino onde elas esto relativamente protegidas das drogas. Embora os nmeros sejam pequenos, elas prontamente repopulam o intestino depois que a terapia com drogas antifngicas interrompida. Alm do inventrio tomado pelo sistema imunolgico de suas prprias clulas, provvel que o sistema imunolgico tambm toma inventrio das clulas de levedura logo aps o nascimento. Este inventrio executado por um grupo de clulas chamadas CD5+ B-celas entre as quais esto as primeiras unidades imunolgicas que aparecem no embrio em desenvolvimento e parecem representar um papel importante na tolerncia para microorganismos intestinais em vida de ps-natal. Estas clulas podem representar um papel regulando a secreo de IgA, a classe de anticorpo que secretada na rea intestinal e que pode selecionar quais microorganismos sero tolerados na rea intestinal. Alm disso, a erradicao de flora normal especialmente quando so administrados antibiticos repetitivamente durante infncia pode causar rejeio das clulas CD5+ a estes organismos normais a uma idade mais recente. Qualquer clula que estiver nesse inventrio antecipado, pode receber tolerncia imunolgica pelo sistema imunolgico. Qualquer uso antibitico durante a infncia ou infeco de levedura da me durante gravidez pode resultar em mais tolerncia imunolgica a levedura. topo
Esta combinao danifica especialmente os msculos e os rins e pode at mesmo causar nefropatia fatal (dano renal) que era de interesse para mim, uma vez que os dois irmos com autismo tiveram a fraqueza muscular extrema como tambm evidncia de disfuno renal. Uma criana coreana com autismo teve um valor de creatinina de 6000 mmol/mol, um valor que aproximadamente 600 vezes maior do que o valor normal mediano. Assumindo que a levedura no intestino da criana estava produzindo cido tartrico a uma taxa constante, esta criana seria exposta a 4.5 gramas por dia de cido tartrico, mais de um tero da dose letal informada! (O valor de cido tartrico da criana voltou ao normal depois de algumas semanas de tratamento antifngico.) cido tartrico um analgo (um parente qumico ntimo) do cido mlico (Figura 2). O cido mlico um intermdio chave pelo ciclo de Krebs, um processo bioqumico usado para a extrao da maioria da energia do nosso alimento. Presumivelmente o cido tartrico txico porque inibe a produo bioqumica do composto normal, cido mlico (Figura 3). O cido tartrico um inibidor de uma ezima chamada fumarase que produzido no cliclo de Krebs que produz cido mlico. Topo Figure 2 -Composio de Mlico & cidos Tartricos
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tambm so elevados em amostras de urina de adultos como pacientes de fibromialgia, uma doena debilitadora associada com dores de msculo e de juntas, depresso, pensamento nebuloso e fadiga crnica. (Dr. Kevorkian ajudou em tentativas de suicdio de duas pessoas com este transtorno que trgico desde que um tratamento de antilevedura simplesmente poderia ajudar a aliviar os sintomas .) Uma porcentagem grande de pacientes com fibromialgia respondem favoravelmente a tratamento com cido mlico que est presente em suplementos de sade como Fibrocare e Supermalic. Eu presumo que uma suplementao completa de cido mlico pode superar os efeitos txicos de cido tartrico provendo cido mlico para pessoas que so deficientes desse cido. topo Figure 3 - O Ciclo de Krebs demonstra as converses de matrias-primas em Glicose, o combustvel principal para o crebro.
topo Tratamento com antifngico Nistatina elimina a levedura e valores de cido tartrico diminuem continuamente com tratamento. Cinqenta por cento de pacientes com fibromialgia sofrem freqentemente de hipoglicemia embora a dieta possa ser adequada ou at mesmo acar excessivo. Um das razes para a hipoglicemia pode ser devido inibio do ciclo de Krebs atravs de cido tartrico. O ciclo de Krebs o provedor principal de matrias-primas
como cido mlico que pode ser convertido em acar no sangue (Figura 3) pelo processo chamados gluconeogenese quando o corpo gasta sua proviso de glicose. Se cido mlico suficiente no pode for produzido, o corpo no pode produzir a glicose de acar que o combustvel principal para o crebro. Pessoas com hipoglicemia se sentem fracas e os pensamentos ficam nebulosos porque no h combustvel suficiente para o crebro. Claro que o consumo de acar pode prover alvio temporrio, mas tambm estimula crescimento de levedura e em pouco tempo os sintomas ficam at piores. topo
topo O papel bioqumico exato de arabinosa desconhecido, mas um arabitol de lcool de levedura foi usado como um indicador bioqumico de candidase invasiva. Ns nunca achamos arabitol elevado em quaisquer das amostras de urina testadas e tambm no encontramos arabinosa nos meios de cultura de de Candida isolado de amostras de fezes de crianas autistas (dados inditos).
Ns suspeitamos que arabitol produzido por levedura na rea intestinal absorvido na circulao do portal e ento convertido em arabinosa pelo fgado. Hipoglicemia acontece em erros inatos de metabolismo de frutose no qual frutose inibe gluconeogenese e possvel que as crianas com autismo possam ser deficientes em uma ou mais enzimas envolvidas no metabolismo de pentoses. Protenas ligadas arabinosa foram encontradas nas glicoprotenas de soro de esquizofrnicos e em crianas com transtornos de conduta ; e alterao da funo de protena atravs da arabinosa outro mecanismo pelo qual a arabinosa pode efetuar processos bioqumicos. Mulheres com vulvovaginite devido candida tem um nvel elevado de arabinosa na urina; restrio de acar diettico provocou uma reduo dramtica na incidncia e severidade da inflamao. Assim, um dos mecanismos de ao de terapia antifngica para autismo poderia ser reduzir a concentrao de um carboidrato anormal produzido pela levedura que no pode ser tolerado pela criana com metabolismo de pentose defeituoso. Testes de tolerncia a Arabinosa deveriam poder determinar rapidamente se tais defeitos bioqumicos esto presentes em crianas com autismo.
Topo Esta juno de arabinosa, lisina e arginina chamada de pentosidina (Figura 5). A concentrao de tecido deste complexo quase relacionada linearmente com a idade
(Figura 6). O grupo de amino de epsilo de lisina um grupo funcional vital para muitas enzimas para qual piridoxina (vitamina B-6), biotina e cido lipico so covalentemente unidos durante reaes coenzimticas; o bloqueio destes locais de lisina ativa atravs de formao de pentosidina pode causar deficincias de vitamina funcionais mesmo quando uma nutrio adequada no for problema. Alm, este grupo de amino de epsilo de lisina tambm pode ser importante no local cataltico ativo de muitas enzimas. Figure 7 - Protenas Modificadas como resultado de Formao de Pentosidina
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Em contraste, pouco ou nenhum sinal de anticorpos anti-pentosidina foi observado em neurnios aparentemente saudveis do mesmo crebro. A modificao da estrutura de protena e a funo causada pela arabinosa poderia ser a causa para as propriedades bioqumicas e insolubilidades das leses da doena de Alzheimer pela formao de cruz-vnculos de protena. Como o processo de formao de pentosidina um processo oxidativo, o uso de antioxidantes como tambm terapia antifngica parece ser uma alternativa promissora para a doena de Alzheimer. A glutationa se encarrega de inibir formao de pentosidina. Suplementos vitamnicos contendo piridoxina (B-6), e cido lipico (Cuja funo nos grupos de protenas epsilo amino pode ser bloqueada por pentosidinas derivadas de arabinosa) tambm poderiam ser benficos por causa de deficincias funcionais devido a formao de pentosidina (Figura 8). No surpreendentemente, as neurofibrilassemelhantes s encontradas nos crebros de pessoas com doena de Alzheimer tambm foram encontradas no crebro de uma pessoa autista durante uma autpsia. Foi informado que frequentes infeces nas reas urinrias e altas taxas de complexos imunolgicos so associadas uma forma mais severa do malde Alzheimer . O uso de antibiticos para tratar infeces na rea urinria conduziria fatalmente ao crescimento de levedura da rea gastrointestinal. Topo Figure 8 - Papel da Arabinosa em Protenas & Coneces de Vitamina
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Pacientes com valores de composto de DHPPA maior que 500mmol/mol de creatinina na urina quase sempre tm transtornos neurolgicos, psiquitricos ou gastrointestinais severos como autismo, depresso severa, comportamento psicopata ou esquizofrenia, paralisia muscular ou colite ou s vezes uma combinao desses transtornos. O tratamento de uma criana severamente autista com seis semanas de terapia de Vancomycin oral resultou numa faixa de seis meses de progresso no desenvolvimento avaliado por um psiclogo de desenvolvimento. Indivduos psicopatas foram tratados com DHPPA alto usando Vancomycin prosperamente em vez de medicamento antipsictico. Porm, at mesmo indivduos com desenvolvimento normal podem beneficiar de interveno teraputica. Um paciente com esquizofrenia aguda teve um valor que era em torno de 150 vezes o valor normal mediano alm de metablitos de levedura elevado. Vrios pacientes com alta concentrao de composto de DHPPA na urina tiveram resultado positivo nos testes para Clostridium difficile e me levou a suspeitar que aquela espcie de Clostridia era responsvel pela produo desta combinao. Tratamento de uma grande variedade de pacientes com elevaes desta combinao com drogas que matam Clostridia como Vancomicina e Flagil resultou em eliminao quase completa desta combinao em amostras de urina. topo
43 93 Infeco prvia de 54 C. difficile. acompanhada de diarria descontrolada, em uma pessoas do sexo feminino. Autismo, sexo masculino 3 0
1 549 1 3 1362 28 3
Topo Note que no primeiro paciente na mesa os valores para compostos de DHPPA comearam a aumentar para os valores anteriores depois da descontinuao com Flagil. Eu suspeito que a razo para este " rebote " que a Clostrdia,um dos produtores deste particular composto, so formadores de esporos. Os esporos so completamente resistentes droga que neste caso o Flagil. Quando a administrao de Flagil descontinuada, estes esporos recolonizam a rea gastrointestinal. Um dos modos de prevenir esta recolonizao semear o intestino novamente com L-acidofilus ( probitico). A diminuio de composto de cido disidroxifenilpropinico foi observada com tratamento com Metronidazol e Vancomicin, os agentes antibacteriais recomendados comumente para Clostrdia difficile e outras infeces de Clostrdia. cido de fenilpropinico e cido disidroxifenilpropinico que so bioquimicamente muito
relacionados a esta combinao so produzidos por vrias espcie de Clostrdia. Clostrdia foram os nicos organismos que produziram cido de fenilpropinico depois de avaliados 67 diferentes micrbios isolados de nove geraes diferente de bactrias e albicanos de Candida. Alm disso, eles acharam que clindamicina,e terapia combinada de ticarcillin, clavulanato, e oxacillin aboliram a flora do intestino produzindo cido fenilpropinico; estas drogas, geralmente matam Clostrdia. Cefalzolin, cefuroxime, ampicillin, chloramphenicol, e gentamicin no aboliram a produo de fenilpropinico. Este grupo posterior de drogas geralmente ineficaz contra espcie de Clostrdia. Richard Jaeckle, MD, psiquiatra e alergista em Austin, Texas tratou vrios indivduos psicopatas usando terapia antifngica e achou que os pacientes psicopatas com CPK (creatinofosfoquinase) elevado, cido rico e baixa contagem de clulas brancas podem responder favoravelmente a tratamento antifngico. Pacientes com comportamento psicopata podem ter crescimento gastrointestinal de levedura e Clostrdia. Ns estvamos muito interessados em um possvel papel no mecanismo do autismo para este composto porque estruturalmente relacionado dopamina de neurotransmissores e norepinefrina, combinaes semelhantes so inibidores de decarboxilase de dopamina, uma enzima responsvel para a converso de disidroxifenilalanina (DOPA) para dopamina e por causa da possibilidade da formao de falsos neurotransmissores, de produtos microbianos anormais de fenilalanina como 3-hidroxifenilalanina e 2-hidroxifenilalanina. Ambos estes produtos so ismeros de tirosina que formariam falsos neurotransmissores quando transportados nos neurnios. topo
Resumo
Produtos de microorganismos gastrointestinais que foram largamente ignorados no passado parecem representar papis principais no metabolismo humano, desenvolvimento, envelhecimento e doenas. Produtos bacterianos anormais da tirosina de aminocido so elevados em psicose, depresso, autismo, ataques apoplticos, como tambm transtornos gastrointestinais como colite. O tratamento deste crescimento de bactrias que parecem ser em grande parte da espcie de Clostridia resultou em melhoria clnica significativa ou completa erradicao de sintomas em vrios casos. Foi encontrada elevao de metablitos de levedura como cido tartrico e arabinosa em muitos dos mesmos transtornos e at mesmo mais comum em autismo, LES, Mal de Alzheimer, fibromialgia, Transtorno do Dficit de Ateno e Hiperatividade e sndrome de fadiga crnica. A arabinosa pode interferir com gluconeognese e tambm podem alterar significativamente a formao de pentosidina, estrutura de protena, transporte, solubilidade e atividade enzimtica como tambm ativar reaes
autoimunolgicas para as protenas modificadas. A descoberta de pentosidina nas neurofibrilas dos crebros com mal de Alzheimer e sua ausncia nas reas normais do crebro pode indicar um papel direto de um subproduto de levedura acelerando o processo de envelhecimento normal. O aumento de cido tartrico de levedura tem um efeito txico direto em msculos e um inibidor de uma enzima chave no ciclo de Krebs que prov matrias-primas para gluconeognese e oferece uma explicao para muitos dos sintomas de fibromialgia.
Este teste deveria ser feito em combinao com o teste cidos orgnicos para adquirir a leitura mais precisa para levedura e crescimento de bactrias. Fazendo os dois exames em conjunto voc ter toda a evidncia que seu mdico precisa para lhe ajudar a tratar este problema. O teste de cido orgnico na urina o teste mais preciso para detectar levedura que s vezes pode ser negligenciada no teste de fezes. Leveduras s vezes se prendem mucosa intestinal e no so eliminadas nas fezes. Em alguns casos, as amostras de fezes onde as leveduras esto presentes no so as que so coletadas para ser enviadas para anlises. Porm, geralmente o teste de fezes um teste preciso. O maior benefcio do teste de fezes a poro de sensibilidade do teste (antibiograma) que lhe mostrar quais os agentes antifngicos que respondero melhor s leveduras intestinais. Esse painel inclui culturas de levedura intestinal, provendo informaes importantes sobre a sade geral da sua rea gastrintestinal. O benefcio mais importante desse teste a informao que voc vai receber sobre agentes prescritivos e naturais que iro funcionar na remoo da levedura no seu intestino. Esse teste dir quais agentes so eficazes para eliminar leveduras e quais so resistentes, porm ns no recomendamos faz-lo sozinho por que s vezes os resultados podem ser falsamente negativo. recomendavel fazer o teste de cidos orgnicos com esse teste para para estabelecer um plano de tratamento para as seguintes condies clnicas :
Autismo
E MAIS
Painel Inclui
Cultura de Cndida Flora Normal Flora disbitica Avaliao Microscpica de Levedura Sensibilidade de levedura Fluconazol Sensibilidade de levedura a Itraconazol Sensibilidade de levedura a Nistatina Sensibilidade de levedura a Flucitosina Sensibilidade de levedura a Berberine Sensibilidade de levedura a cido Caprlico Sensibilide de levedura a Uva Ursi Sensibilidade de levedura a Goldenseal Sensibilidade de levedura a Tanalbit Sensibilidade de levedura a Oregno
Requiremento de amostra
Amostra de fezes
Esse teste no requer dieta especial. Se voc estiver tomando antifungcos, por favor termine e espere trs dias antes de realiz-lo. Nunca pare de tomar seu remdio antes de consultar seu mdico. Tratamentos Os resultados do seu teste de sensibilidade de levedura mostraro sensibilidades para 4 agentes prescritivos e 6 agentes naturais. Intervenes dietticas e suplementos nutricionais tambm so recomendados. Quem pede esses exames:
Ns oferecemos esse exame para mdicos e pacientes. Se voc um mdico e j faz esse exame em outro laboratrio, nos contate e veja os nossos preos imbatveis, com qualidade superior. Oferecemos parcerias especiais para mdicos, contate-nos e veja as imensas vantagens.