Resumo Proliferação

RODRIGO S.AUGUSTO MD.
: PROLIFERAO 2013
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A CELULA
TIPOS DE CELULAS: Procariontes: so clulas que no possuem a carioteca que uma fina membrana em volta do ncleo deixando este ncleo organizado. Eucariontes: possuem carioteca organizada Atravez do glicocalix, um fosfolipideo de membrana, a clula expressa seus receptores CAMs, promovendo ento a ligao e comunicao celular. Quando ocorre uma mutao nesta clula a primeira coisa a se perder so estes receptores e por isso as clulas crescem desordenadamente. Especializaes da membrana: MICROVILOSIDADES : so evaginaes da MP para o lado externo da clula afim de aumentar a superfcie de contato. muito til para clulas as quais tem funo de absoro de substncias. So formados por prolongamentos de actina. DESMOSSOMO : uma placa arredondada que constituda pela membrana de duas clulas vizinhas. Dentro dessa placa se insere filamentos intermedirios que ficam presos na membrana conferindo assim uma certa aderncia entre as clulas. Esses filamentos variam de clula para clula de acordo com sua necessidade. Quando esse tipo de juno ocorre entre uma clula de um epitlio e um lamina basal , chamado de hemidesmossomo pois a placa no vem de deus clulas.
JUNO ADERENTE : basicamente um cinto formado na regio apical de vrios tipos de epitlio de revestimento com funo de adeso nas clulas. Este cinto formado de um material citoplasmtico amorfo onde se inserem filamentos de actina que fazem parte do cito esqueleto. Este tipo de juno menos aderente que os desmossomos. Desmossomo mais fraco. ZONULA OCLUSIVA: uma faixa continua em torno da regio apical da clula cuja funo vedar o local e impedir a passagem de ons e molculas entre as clulas. Tambm responsvel por permitir a existncia de potenciais eltricos diferentes devido a diferente concentrao de ons, neste caso rece COMPLEXO JUNCIONAL : Muito presente em vrias clulas do epitlio prximo a extremidades celulares livre. O complexo juncional a unio da znula oclusiva ou juno oclusiva com a juno aderente mais desmossomos , o que lhe confere uma aspecto de vedao e adeso entre uma clula e outra. JUNCOES COMUNICANTES : bastante freqentes em clulas do nosso corpo. Essas junes comunicantes so um conjunto de tbulos que atravessas a membrana de duas clulas formando com se fosse uma ponte de comunicao. muito til quando as clulas de um determinado tecido necessitam de se comunicar para agir coordenadamente. COMUNICAO As clulas se comunicam para organizar o crescimento dos tecidos e a proliferao mittica e coordenar as funes dos diversos rgos. Elas podem estabelecer junes comunicantes que possibilitam trocas de ons e pequenas
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molculas entre as organelas contguas. Pelas junes comunicantes molculas sinalizadoras passam sem passar pelo meio extra e participam de trs tipos de sinalizao: Endcrina: Quando so chamadas de hormnios e chegam s clulas alvo pelo sangue. Parcrina: Quando agem apenas no local, atuando sobre clulas que esto prximas, sendo rapidamente inativadas, se ela atingir o mesmo tipo de clula que a sintetizou chama-e autcrina. Sinptica: Exclusica do SNC onde so denominadas neurotransmissores e agem nos contatos celulares especializados, sinapses. Cada clula tem um conjunto diferente de protenas receptoras que permite a clula responder as molculas sinalizadoras de uma maneira especifica e programada. Elas variam quanto solubilidade na gua, hidrofbicas e hidroflicas. Os sinalizadores de ao loca ativam protenas receptoras localizadas na superficie da clula alvo e ai ento se liga a uma molecula intermediaria citoplasmtica que na maioria das vezes a protena G, que ir retransmitir o sinal at o destino intrecelular final. Ou seja, Ligante + receptor -> altera conformao do receptor -> ativa Proteina G -> Transforma GDP em GTP e h liberao da subunidade alfa da protena G e atua sobre efetores (enzima que converte precussor inativo em segundo mensageiro ativo), esse segundo mensageiro faz uma cascata de modificaes no comportamento celular. PRINCIPAIS ORGANELAS Mitocndrias: de formato esfricas e alongadas, possuem duas unidades de membrana fazendo a transformao de cidos graxos e glicose em ATP Ribossomos: Organelas constitudas de RNA ribossomal por duas subunidades com origem no ncleo. Principal funo montar protenas de acordo com o RNAm Reticulo endoplasmtico : so redes de vesculas achatadas, podendo ser Lisas ou Rugosas RER ou reticulo endoplamatico rugoso: Possui ribossomos em sua parede. Funao: Sintese de protenas mediante transcrio do RNAm , protenas para a exportao (grnulos de secreo, exocitose) ou uso intracelular. Hipertrofiado em clulas que secretam protenas (pncreas e linf B).
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Reticulo endoplasmatico liso; Sntese de lipdios como hormnios, desentoxicacao. Hipertrofiado em clulas hepticas e em glndulas que secretam hormnios. Complexo de golgi : Aps as protenas e lipdios serem secretados pelo RE liso e rugoso eles devem ser empacotados e endereados a algum lugar. Essa a funo do complexo de golgi.
Maturacao-Empacotamento-Enderecamento
microfilamentos (actina e miosina), microtubulos (polmeros de tubulina) ou filamentos intermedirios. Os microfilamentos so protenas maiores e mais densas. So formadas por filamentos de actina e miosina. Geralmente instveis em clulas no musculares. Se concentram principalmente ao redor da membrana plasmtica formando a camada gel do citoplasma que constitui o crtex celular. Esse crtex celular necessrio, pois a membrana da clula no muito resistente e necessita de um reforo. Essas protenas tambm so responsveis por muitas das movimentaes celulares e tambm por manter algumas caractersticas morfolgicas como as vilosidades. Os microfilamentos so ricos em clulas que necessitam mudar a sua morfologia constantemente como clulas musculares e leuccitos visto que so mais rgidas. Sua modificao estruturais pode ser desencadeada pelo aumento de Ca+ e AMP ciclico que promover o deslizamento da actina sobre a miosina. Os microtubulos so polmeros de tubulina. As tubulinas so cadeias polipetideas instveis que esto em constante reorganizao. Esta instabilidade e constante reorganizao so controladas pelo Ca+ e pelo MAPS (protenas associadas aos microtubulos). Com a reorganizacao freqente ocorre ento a mobilizacao das organelas citoplasmticas. Muitas vezes essas tubulinas permanecem estveis para a formao de outras estruturas como os clio flagelos e centrolos. Os clios e flagelos nada mais so do que microtubulos alongados e organizados sistematicamente(2 a 2) unidos por protenas (dinena) que ao adentrarem no citoplasma formam o corpsculo basal. Esta uma estrutura semelhante a um centrolo responsvel
Lisossomo ; so vescula contendo enzimas hidrolticas. Possui funo de digesto Autofagia = digestacao de organelas ruins pela fusao lisossomo e organela = autofagossomo Autlise = quando o lisossoma se rompe e distri a clula Proteossomo : Vescula com diversas proteases que destrem protenas errneas ou inutilizveis, importante para a degradao de protenas excessivas. Pode ser uma nova esperana para o ratamento de cancer Peroxissomo so vesculas incorporada por meio de endossimbiose. Com caracteristicas catalase (enzima que converte perxido de hidrognio em gua e oxignio). Papel importante na desintoxicao principalmente por lcool e drogas , podem tambm ajudar a converter AC graxo em acetil Co-a Endossomo a vescula formada a partir do englobamento de particulas podendo ser tanto por pincitose como por fagocitose Citoesqueleto : So protenas que preenchem o citoplasma . Podem ser
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pela formao do clio ou flagelo. O centrolo uma outra estrutura que sintetizada a partir microtubulos em uma regiao chamada de centrossomo ou centro celular. O centrolo a estrutura primria que marca a inicializao dos fusos mitticos. Os filamentos intermedirios so muito mais estveis que os microfilamentos e microtubulos. Por ser assim esta estruturas so responsveis por manter a forma celular. importante dizer que os filamentos intermedirios so caractersticos de tecido para tecido e por isso podem ser dosados para a identificao de um tumor.
Membrana plasmtica:
Estrutura trilaminar, unidade de membrana pois uma estrutura comum a todas. Bicamada de fosfolipdeos com seus agrupamentos hidrofbicos voltados para centro da membrana e hidroflicos para a superfcie da membrana. Alm do fosfolipdeos h colesterol e glicolipdeos na membrana. Todavia a composio lipdica de cada metade da membrana diferente em casa clula, formando uma assimetria. As protenas na membrana se inserem totalmente ou parcialmente e servem como plos funcionais por onde transitam molculas e ons. Outras protenas so receptores ou molculas sinalizadoras. Uma funo importante da membrana a manuteno da Constancia do meio intracelular que diferente do extra. As protenas da membrana so dividas em: Protenas integrais: diretamente incorporadas na estrutura da membrana, s so extradas aps destruio da membrana. Existe o subtipo que atravessa toda a membrana, que so as transmembrana e estas podem ser dividas em protenas de passagem nica e protenas de passagem mltipla, dependendo de sua conformao na membrana. Protenas perifricas: fracamente associadas a membrana, facilmente extradas por soluo salina. A integrao dessas molculas de protena com a membrana depende da ligao de seu aminocido lipoflico com os
Queratinas:
codificadas
por
genes com diferenas qumicas e imunitrias, encontradas em clulas de tecido epitelial. Vimentina,(protena dos
filamentos intermedirios do tecido conjuntivo, (protena FIBROBLASTO) dos Desmina dos
filamentos
msculos), Proteina fibrilar cida da glia, protenas dos neurofilamentos, ( protenas das clulas nervosas; glias e neurnios).
NUCLEO: regio efetora onde fica contido todo o DNA da celular. onde encontramos a programao celular.
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lipdeos da membrana, alm disso, a sua posio depende de sua interao com o citoesqueleto e suas molculas. Ao serem impulsionadas pelo citoesqueleto as protenas podem deslizar no plano da membrana pois a camada lipdica fluida, dando origem ao modelo mosaico fluido. As protenas da membrana so sintetizadas no complexo de Golgi e transportadas para a superfcie por vesculas. A superfcie externa da membrana mal delimitada por uma camada de hidratos de carbono, os glicoclice, ele participa do reconhecimento entre as clulas e unio das clulas umas com as outras e com molculas extracelulares. As trocas intra e extra tem lugar atravs da membrana. Molculas pequenas como Na+, K+, Ca, podem atravessar a membrana por canais de protenas integrais, se no usar energia chama-se difuso passiva. Mas se usar energia, transporte ativo. Ainda h a passagem com ajuda de protenas carreadoras que esto na membrana, chamando de transporte facilitado. A entrada de material em quantidade chama-se endocitose, a sada, exocitose, mas elas dependem de protenas diferentes. A endocitose se d por, pinocitose de fase fluida, endocitose mediada por receptores e fagocitose.
e alguns estmulos patolgicos podem desencadear um grande nmero de adaptaes celulares fisiolgicas e morfolgicas.. Hiperplasiaaumento do nmero de clulas de um rgo ou tecido, resultando em aumento de seu volume. Ela ocorre se a populao celular for capaz de sintetizar DNA permitindo que ocorra a mitose. Pode ser fisiolgica ou patolgica. Hiperplasia Fisiolgica: pode ainda ser dividida em hiperplasia hormonal, a qual aumenta a capacidade funcional de um tecido; ou compensatria, na qual ocorre aumento da massa tecidual aps dano ou resseco parcial. Hiperplasia Patolgica: a maioria causada por estimulao excessiva das clulas-alvo por hormnios ou por fatores de crescimento. Apesar de anormal, o processo permanece sob controle, pois a hiperplasia regride se o estmulo hormonal eliminado, e isto o que diferencia hiperplasia patolgica normal de cncer. Mecanismos de Hiperplasia: geralmente causado pela produo local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de crescimento nas clulas envolvidas ou a ativao de determinadas vias de sinalizao intracelular, e todas elas levam produo de fatores de transcrio que ativam muitos genes celulares, receptores (acima citados) e reguladores do ciclo celular, resultando na proliferao celular. Ento h ativao de clulas tronco satlites (potencializadas) que se diferenciam em clulas hiperplsicas diferenciadas do tecido em demanda.
LESAO CELULAR E ADAPTAO

A clula capaz de lidar com exigncias fisiolgicas normais, mantendo um estado estvel chamado de homeostasia. Estresses fisiolgicos severos
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Na hiperplasia hormonal os prprios hormnios funcionam como fatores de crescimento e na hiperplasia compensatria o estmulo ainda no foi definido. Hipertrofia-aumento no volume das clulas, devido sntese de mais componentes do citosol, resultando em um aumento do tamanho do rgo. Pode ser fisiolgica ou patolgica, sendo causada pelo aumento da demanda funcional ou por estmulos hormonais especficos. O estmulo mais comum para hipertrofia muscular um aumento da carga. O mecanismo da hipertrofia envolve muitas vias de transduo de sinais, levando induo de vrios genes que, por sua vez, estimulam a sntese de numerosas protenas celulares. Os genes que so estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrio, fatores de crescimento e agentes vasoativos. Alm disso, alguns genes que s se expressam durante as fases iniciais do desenvolvimento se expressam novamente nas clulas hipertrficas e seus produtos participam da resposta celular ao estresse. Atrofia-reduo do tamanho da clula devido perda da substncia celular. A atrofia pode ser fisiolgica ou patolgica, a fisiolgica comum durante as fases iniciais do desenvolvimento, e a patolgica depende da causa e pode ser localizada ou generalizada. As causas mais comuns so: Diminuio da carga (atrofia por desuso): A rpida diminuio inicial do tamanho celular reversvel assim que o uso retomado [msculo no exerccio fsico]. Perda da inervao (atrofia por desnervao): O funcionamento normal da
clula depende do sistema nervoso e a leso dos nervos causa uma rpida atrofia das clulas inervadas por eles. Diminuio do suprimento sanguneo: A reduo do suprimento sanguneo de um tecido leva atrofia devido a uma perda progressiva das clulas. Nutrio inadequada: A desnutrio protico-calrica acentuada est associada ao uso de clulas musculares como fonte de energia depois que outras reservas foram esgotadas. Perda da estimulao endcrina: Muitas glndulas endcrinas, a mama e os rgos reprodutivos dependem da estimulao endcrina para seu metabolismo e funo normais, e a perda de tal estimulao causa atrofia. Envelhecimento (atrofia senil): o processo de envelhecimento est associado com perda celular. Presso: a compresso de um tecido por perodo de tempo pode causar atrofia Metaplasia-alterao reversvel na qual um tipo de clula adulta substitudo por outro tipo de clula adulta. Isso pode representar uma substituio adaptativa de clulas que so sensveis ao estresse por tipos celulares mais capazes de sobreviver ao ambiente adverso. Se as influncia que predispem metaplasia persistirem, elas podem induzir transformaes malignas no epitlio metaplsico. A metaplasia mais comum do epitlio colunar para escamoso, que ocorre no trato respiratrio em resposta irritao crnica, mas tambm pode ocorrer metaplasia do tipo escamoso para o colunar. A metaplasia do tecido conjuntivo
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se d pela formao de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que normalmente no contm esses elementos. A metaplasia o resultado de uma reprogramao de clulas-tronco, com diferenciao de clulas-tronco em uma linhagem em particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente que cerca a clula. Esses fatores de crescimento, agindo como estmulos externos, induzem fatores de transcrio especficos que direcionam a cascata de genes especficos para determinado fentipo para formar uma clula totalmente diferenciada.
na presso atmosfricas, choque eltrico. Agentes Qumicos e Drogas Agentes Infecciosos: opsonizao celular Reaes Imunolgicas leso
radiao
genica
Distrbios Genticosanormalidades cromossmicas, erros inatos do metabolismo e presena de RNA de dpla fita no interior da clula, estimula receptores p/ INF_g, ativando macrfagos a fagocitar a clula anormal. Desequilbrios Nutricionais-principal causa de leso celular. Podem ser deficincias protico-calricas ou excessos nutricionais. As conseqncias da leso celular dependem do tipo, estado e grau de adaptao da clula danificada, ou seja, do estado nutricional e hormonal da clula e suas necessidades metablicas, que indicaro a vulnerabilidade da clula s modificaes. DIMINUIO DO ATPa diminuio do ATP ou a reduo de sua sntese esto freqentemente associadas a leses hipxicas e qumicas (txicas), e essa reduo em menos de 5 a 10% dos nveis normais tem efeitos disseminados em muitos sistemas celulares ctricos, como: A atividade da bomba de sdio da membrana plasmtica depende de energia, causando acmulo intracelular de sdio e perda de potssio da clula, o que causa acmulo de gua e conseqente edema celular e dilatao do retculo endoplasmtico. Com o suprimento de oxignio reduzido, a clula muda para metabolismo anaerbico, que dependente da gliclise
LESO CELULAR
Se os limites da resposta de adaptao a um estmulo so excedidos, ocorre uma seqncia chamada de leso celular, que at certo ponto reversvel, mas se o estmulo persistir ou se for severo o suficiente desde o incio, a leso se torna irreversvel levando a morte celular. Inicialmente a leso reversvel se manifesta por alteraes funcionais e morfolgicas que so revertidas se o estmulo nocivo for retirado. Caractersticas: reduo da fosforilao oxidativa, reduo na quantidade de ATP e edema celular causado por alteraes na concentrao de ons e influxo de gua. Ausncia de Oxignio, hipxia causa leso celular pela reduo da respirao aerbica oxidativa. Dependendo da gravidade, podem se adaptar, sofrer alguma leso ou morrer. Agentes Fsicostrauma mecnico, temperaturas extremas, mudanas bruscas
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para produo de energia. Conseqentemente os depsitos de glicognio so rapidamente reduzidos, e o cido ltico e fosfatos inorgnicos acumulados, o que leva a uma reduo do pH intracelular, resultando na diminuio da atividade de muitas enzimas celulares. Nas clulas privadas de oxignio ou glicose, as protenas podem ser dobradas de forma incorreta e iniciar uma reao celular chamada de resposta das protenas no dobradas, que pode acarretar leso e mesmo morte celular. DANO MITOCONDRIALas mitocndrias so alvos importantes para quase todos os tipos de estmulos nocivos, e a leso da mesma geralmente resulta na formao de um canal de alta condutncia, chamado poro de transio de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Como a manuteno do potencial de membrana crtico para a produo de ATP, este poro no-seletivo significa uma sentena de morte para a clula. O dano mitocondrial tambm pode estar associado ao extravasamento do citocromo C no citosol, podendo iniciar as vias de morte por apoptose no citosol fator essencial para morte celular. FLUXO INTRACELULAR DE CLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CLCIOo clcio livre no citosol mantido em concentraes extremamente baixas comparado aos nveis extracelulares, a maior parte do clcio intracelular est na mitocndria e no RE. As isquemias e certas toxinas causam um aumento inicial da concentrao de clcio no citosol devido ao influxo de Ca 2+ atravs da membrana plasmtica e liberao do Ca2+ das mitocndrias e do RE, o excesso ativa vrias enzimas, como as ATPases, fosfolipases, proteases e as endonucleares, alm de causar um aumento na permeabilidade mitocondrial, induzindo apoptose.
ACMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)so eliminados das clulas atravs de sistemas de defesa para prevenir leses causadas por esses produtos. Um desequilbrio entre os sistemas de gerao e eliminao desses radicais livres causa um estresse oxidativo, condio associada com a leso celular. Leses causadas por radicais livres nas membranas e nos cidos nuclicos iniciam reaes autocatalticas, convertendo mais molculas em radicais livres para propagar a cadeia de danos. Esses radicais livres podem ser criados dentro das clulas de vrias maneiras. DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANAa perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva a um dano evidente da membrana, podendo afetar a mitocndria, a membrana plasmtica e outras membranas celulares. A leso membrana plasmtica resulta em perda do equilbrio osmtico com influxo de fludos e ons, assim como a perda de protenas, enzimas, coenzimas e cidos ribonuclicos, alm de extravasamento de metablitos vitais para reconstituio de ATP e extravasamento de enzimas do lisossomo para o citoplasma, que quando ativadas levam digesto enzimtica de componentes celulares, causando morte celular por necrose. As clulas sofrem alteraes seqenciais conforme a leso progride e finalmente sofrem necrose. As clulas necrticas so incapazes de manter a integridade das membranas e seu contedo geralmente extravasa, causando inflamao no tecido adjacente. aparncia morfolgica da necrose resulta da desnaturao das A
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protenas intracelulares e da digesto enzimtica da clula, que pode ser por enzimas do lisossomo da clula (autlise) ou dos lisossomos de leuccitos que migram para regio durante processo inflamatrio. No paciente vivo a maioria das clulas necrticas e de seus fragmentos desaparecem atravs da combinao de digesto enzimtica e fragmentao, seguidas pela fagocitose dos fragmentos pelos leuccitos. Se isso no ocorre imediatamente, elas atraem sais de clcio e outros minerais e se calcificam, fenmeno chamado de calcificao distrfica, que um fenmeno local. Por outro lado, deposio de clcio em tecidos normais conhecida como calcificao metasttica e quase sempre resulta da hipercalcemia secundria a algum distrbio no metabolismo do clcio. Essa hipercalcemia pode ocorrer por quatro causas principais: aumento da secreo e hormnio da paratireide com a conseqente reabsoro ssea, a destruio de tecido sseo, desordens relacionadas vitamina D e insuficincia renal. ENVELHECIMENTO CELULAR o resultado de um declnio progressivo na capacidade proliferativa, tempo de vida das clulas, e exposio continuada a influncias que resultam no acmulo progressivo de danos celular e molecular. As clulas tm uma capacidade limitada de se multiplicarem, aps um nmero fixo de divises as clulas estacionam em um estgio terminal sem capacidade de se dividir, conhecido como senescncia celular. Um possvel mecanismo para a senescncia que a cada diviso celular ocorra uma replicao incompleta das extremidades do
cromossomo, o que leva, em ltima instncia, parada do ciclo celular. A extenso do dano oxidativo de uma clula, que aumenta conforme o organismo envelhece, pode ser um componente importante da senescncia, e o acmulo de lipofuscina nas clulas uma indicao de tal dano.
APOPTOSE
Morte celular programada, ou seja, a prpria clula por mecanismos intrnsecos se autodestri. Esse mecanismo pode ser fisiolgico ou patolgico. Como exemplos fisiolgicos, podemos colocar a apoptose que ocorre na embriognese; a involuo de um tecido hormniodependente; a eliminao de linfcitos auto-reativos. Como situaes patolgicas tm-se: a leso do DNA por influncia do meio; o acmulo de protenas dobradas devido ao estresse metablico celular e a apoptose feita em infeces. A apoptose um mecanismo antes de tudo fisiolgico podendo ser desencadeado em qualquer clula do organismo. uma maneira da clula se defender de mutaes, dano do DNA, as clulas imunes como os linfcitos citotxicos reconhecem clulas que apresentam anormalidades de receptores, seja por invaso de agentes agressores (vrus e bactrias) ou por uma mutao nuclear a qual a clula no deu conta de executar apoptose antes de mutar. Alteraes morfolgicas Retrao celular, devido compactao das organelas para formar os corpos apoptticos Condensao da cromatina: Caracterstica mais marcante.
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em funo da fragmentao do DNA. Formao de bolhas citoplasmticas e corpos apoptticos: necessrio para o englobamento dos macrfagos.
VIA INTRNSECA A perda dos sinais de sobrevivncia por si s ativa diretamente as protenas BH3. A radiao ou a invaso por vrus, assim como qualquer modificao do DNA, tambm ativa estas protenas. As BH3 quando so ativadas alteram a permeabilidade da mitocndria formando um canal chamado BAX-BAK, e tambm inativa IAPs e Smac/DIABLO. O canal BAXBAK tambm pode ser criado pelo excesso de protenas dobradas que resultado do estresse metablico celular. Quando o canal BAX-BAK criado, ocorre um extravasamento do citocromo C ao citoplasma. Este por sua vez ir se ligar a uma protena j existente no citoplasma, chamada Apaf-1, formando o apoptossomo, que ativar a Caspase-9 e Caspase -10. Indutoras, ativando a Caspase-3 e Caspase-6, que so chamadas de protenas executoras. A inativao das IAPs e Smac/DIABLO ativa diretamente as Caspase-6 e Caspase-3. VIA EXTRINSECA Quando h modificao do DNA de uma clula haver tambm modificao nos receptores de superfcie, os linfcitos, ento, reconhecero esta clula como RUIM. Ao reconhecer este processo o linfocito liga-se pelo Faz-L a uma receptor da clula alvo chamado de Faz. Este receptor possui um domnio de morte que, quando ativado far a ativao de outra protena chamada FADD. Ativando a Caspase-8 e 10 desencadeando ativao da Caspase-3 e Caspase-6 que faro as modificaes morfolgicas.
Caractersticas Bioqumicas = Ativao das Caspases (ser explicada), a quebra do DNA e alteraes na membrana que facilitam a fagocitose. Mecanismo da apoptose Toda clula possui o mecanismo de desencadear a apoptose, portanto, a clula tem de possuir um mecanismo antiapopttico. Quando a clula est recebendo sinais de sobrevivncia (podem ser hormnios, enzimas, fatores de crescimentoe e/ou o DNA est ntegro e sem alteraes), estas caractersticas estimulam a produo de um grupo de protenas chamadas BELs, IAPs e a Smac/DIABLO. As BELs controlam a permeabilidade da mitocndria. Isso tem grande importncia visto que a mitocndria possui uma protena chamada de citocromo C, que pr-apopttica, ou seja, induz a apoptose pela ativao de outra protena plasmtica, chamada de BH3. Esta BH3 quando ativada inibe as IAPs e a Smac/DIABLO. IAPs e Smac/DIABLO so protenas que inativam a Caspase-3 e Caspase-6. A Caspase-3 e Caspase-6 so protenas ativadoras das reaes de apoptose. Quando esta ativa d-se inicio parte de execuo.
A via da apoptose se divide em intrnseca (ou mitocondrial) e extrnseca.
NECROSE
A leso membrana plasmtica resulta em perda do equilbrio osmtico
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com influxo de fludos e ons, assim como a perda de protenas, enzimas, coenzimas e cidos ribonuclicos, alm de extravasamento de metablitos vitais para reconstituio de ATP e extravasamento de enzimas do lisossomo para o citoplasma, que quando ativadas levam digesto enzimtica de componentes celulares, causando morte celular por necrose. A necrose se refere ao conjunto de alteraes morfolgicas que ocorrem aps a morte celular em um tecido vivo. Morfologia: As clulas necrticas so eosinfilas devido perda de RNA. Aparncia homognea mais vtrea do que as clulas normais devido a perda de glicognio. Os lisossomos digerem as organelas e o citoplasma torna-se um vacuolado. Calcificao das clulas mortas Caractersticas de clulas necrticas: MC e organelas descontinuas , dilatao das mitocndrias, figuras de mielina intracitoplasmticas, restos amorfos , Protenas desnaturadas. Alteraes nucleares: devido degradao inespecfica do DNA Perda do DNA pela degradao da endonuclease, causando basofilia da cromatina (carilise) Retrao nuclear (picnose) Fragmentao nuclear (cariorrexe)
mortas; persistindo por dias/semanas. Depois as clulas so removidas por fagocitose pela infiltrao leucocitria e pela digesto por ao das enzimas lisossmicas. Ex: isquemia, exceto no crebro. Liquefativa caracterizada pela digesto das clulas mortas, resultando na transformao do tecido em uma massa viscosa lquida. Ex: infeces bacterianas, fngicas, pela estimulao do acmulo de leuccitos e liberao de enzimas dessas clulas. Material necrtico amarelo cremoso pela presena de leuccitos mortos (pus). Ex: hipxia de clulas do SNC. Gangrenosa aplicada a um membro (perna, por exemplo) que tenha perdido seu suprimento sanguneo e sofreu necrose (de coagulao), envolvendo varias camadas do tecido. Quando surge uma infeco bacteriana ocorre mais necrose liquefativa, pela ao das enzimas degradativas (gangrena mida). Caseosaencontrada em focos de infeco tuberculosa. Caseoso= aparncia de queijo, frivel esbranquiada. Nessa rea h clulas rompidas ou fragmentadas e restos granulares dentro de uma borda inflamatria em um foco de inflamao (granuloma). Gordurosareas de destruio gordurosa, pela liberao de lipases pancreticas ativadas na substncia do pncreas e na cavidade peritoneal. Os cidos graxos liberados combinam-se com o clcio, produzindo reas brancas gredosas. Fibrinoidepresente em reaes imunes que envolvem vasos sanguneos; ocorre quando complexos de antgenos e anticorpos so depositados nas paredes das artrias; esses depsitos combinam-se
Tipos de Necrose De coagulaoh a preservao da anatomia bsica dos tecidos mortos (por alguns dias). Os tecidos afetados exibem textura firme. A leso desnatura as protenas estruturais e enzimas, bloqueando a protelise das clulas
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com a fibrina que extravasou do vaso, resultando em uma aparncia amorfa e rseo-brilhante
Sinais qumicos que controlam o ciclo Sinais externos: Hormnios, fatores de crescimento, Sinais internos so protenas de 2 tipos: Ciclinas e Quinases (CDKs)
Para que o ciclo seja iniciado, uma seqncia ordenada de eventos necessita ocorrer: 1) Ligao de um fator de crescimento a um receptor especfico na membrana plasmtica; 2) Ativao deste receptor (protena transmembrana), que ativa protenas transdutoras de sinais presentes no citoplasma atravs do domnio interno do receptor; 3) Transmisso do sinal, por estas protenas transdutoras, at o ncleo; 4) Ativao de protenas regulatrias nucleares; 5) Iniciao e progresso do ciclo celular. G0, G1, S e G2 fazem parte da intrfase, enquanto M representa a mitose. Os fatores de crescimento podem ser divididos em duas grandes classes: *De ampla especificidade, que atuam sobre muitos receptores e consequentemente sobre muitas classes de clulas (ex: PDGF fator de crescimento derivado das plaquetas, EGF fator de crescimento epidrmico, VEGF fator de crescimento vascular endotelial, FGF fator de crescimento fibroblstico); *De estreita especificidade, que atuam sobre clulas especficas.
O CICLO CELULAR
Processo contnuo dividido em 2 fases principais: INTRFASE MITOSE
Falhas nos mecanismos clula podem ser: Encaminhada para apoptose (morte celular programada) ou desenvolvimento tumoral Fases do Ciclo: INTERFASE: G0 G1: 12 horas S: 7 a 8 horas G2: 3 a 4 horas M: 1 a 2 horas Total: 24 horas
G1: Crescimento celular. Metabolismo normal ocorrendo duplicao de organelas S: Sintese, replicao do DNA e duplicao cromossmica G2: Crescimento celular e preparao para mitose
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Fatores de Crescimento Os fatores de crescimento liberados ligam-se aos receptores de membrana das clulas alvo. Ento, o complexo receptor-ligante ativa produo de sinalizadores intracelulares ativando a cascata de fosforilao intracelular, induzindo a expresso de genes Produto da expresso destes genes componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular (composto por CDKs e Ciclinas)
Controladores Positivos do Ciclo Celular: Estimulam a progresso da clula no ciclo celular, a fim de que ocorra a diviso normal em duas clulas-filhas. CDKs (Cinases Dependentes de Ciclina)
Presentes durante todo o ciclo celular, mas s tivadas em determinadas fases, quando ligadas s ciclinas. Este complexo CDK-ciclina fosforila protenas especficas. Ex: a protena Rb fosforilada pelo complexo CDK-ciclina, tornando-se inativa e liberando protenas de regulao gnica, permitindo progresso do ciclo. Ciclinas:
Suas unidade variam periodicamente, seno sintetizadas somente em fases especficas, de acordo com a necessidade, e destrudas aps a sua utilizao. Ligam-se s CDKs para que possam juntas exercer suas funes.
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Controladores Negativos do Ciclo Celular: Inativam as funes dos controladores positivos, levando parada no ciclo celular e apoptose (morte programada). CKIs (Inibidores de Cinase dependente de Ciclina) So protenas que interagem com CDKs ou complexos ciclina-CDK, bloqueando sua atividade de cinase. As cinases no mais fosforilam protenas, o que determina parada do ciclo. As CKIs podem ser de dois tipos: Especficas (ex: p15, p16, p18, p19): so seletivas sobre os complexos ciclinaDCDK4 e ciclina DCDK6, que atuam em G1. Inespecficas (ex: p21, p27, p53, p57): atuam sobre diversos tipos de complexos ciclina-CDK.
Todas essas estruturas proticas envolvidas no controle do ciclo celular so codificadas por genes especficos. Qualquer mutao nesses genes pode resultar em protenas alteradas, EX: A mutaes em genes especficos, gene pRb = protenas pRb alteradas, desencadeando proliferao celular aumentada e desenvolvendo o retinoblastoma (Rb)
INTRFASE: Interpe a duas mitoses, preparando diviso em duas clulas-filhas. 16 a 24 h para se processar, mas a velocidade depende do tipo celular. Ex: derme e mucosa intestinal necessitam renovar-se constantemente e, por isso, sua interfase tem durao menor se comparada de outras clulas. Dividida em 4 fases: G0, G1, S e G2. G0 As clulas esto em repouso, tipos celulares, como os hepatcitos, podem entrar provisoriamente em G0, mas de acordo com a necessidade do rgo (ex: abuso de lcool, vrus da hepatite C, malria...), retornam a G1 e continuam o ciclo.
Complexo ubiquitina: Degrada ciclinas e outras protenas, impedindo a progresso do ciclo celular. Fosfatases :Atuam na desfosforilao de CDKs e complexos ciclina-CDKs, tornandoos inativos. Checkpoint Pontos de verificao: Zela pela correta execuo dos eventos, impedindo o incio de eventos subseqentes at que o anterior esteja concludo com sucesso. Em suma, se detectada qualquer alterao no genoma celular, este mecanismo interrompe a progresso do ciclo at que seja feito o reparo.
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G1 Quando uma clula estimulada a se multiplicar, ela entra em G1. Nesta fase, a clula responde a estmulos positivos ou negativos, sendo levada a crescimento, diferenciao, multiplicao ou apoptose. H aumento do volume celular e aumento no nmero de organelas. Logo no incio de G1, ocorre a sntese de ciclina D, que vai se ligar com a CDK4 e a CDK6, formando dois complexos. Mais tardiamente, ocorre a sntese de ciclina E, que se liga CDK2. Estes trs complexos iro atuar na fosforilao da protena pRb. Inicialmente, a protena pRb est na forma ativa, ligada ao fator E2F. Quando fosforilada pelos complexos ciclina-CDKs, torna-se inativa e libera o fator E2F (protena de regulao gnica) que vai ativar a transcrio de vrios genes cujos produtos so necessrios para que a clula progrida para a fase S. A protena pRb, ento, no fosforilada permanece ligada ao E2F, impedindo que a clula saia do estgio G1 e entre na fase S. J quando fosforilada, libera E2F e permite a progresso do ciclo. As CKIs p21, p53 e p57 exercem um controle negativo sobre a protena pRb por bloquearem a atividade de cinase dos trs complexos ciclina-CDKs, podendo impedir que a clula saia do estgio G1. A importncia destas CKIs reside no fato de que, por exercerem funo de bloqueio, so consideradas supressoras tumorais. Infelizmente, seus genes codificadores so alvos freqentes de mutao; assim, quando mutados (sobretudo o p53), no promovem represso do ciclo celular e clulas tumorais no vo morte por apoptose. A clula tumoral torna-se, ento, imortal. S nesta fase que ocorre a sntese de DNA (cpia idntica), a fim de que cada cromossomo seja formado por duas
cromtides-irms geneticamente iguais. Leva entre 6 a 8 h para se processar. Os mecanismos envolvidos permanecem um tanto obscuros, mas sabe-se que o complexo ciclinaA-CDK2 mostra importante funo imediatamente antes da sntese de DNA, fosforilando protenas especficas envolvidas nas origens de replicao do DNA. Estas protenas especficas so conhecidas como fatores licenciadores, os quais ligam-se a determinados pontos da molcula de DNA, permitindo a deselicoidizao da estrutura dupla-fita, a fim de que seja replicada. Os fatores licenciadores acumulam-se durante G1, atuam em S, e so destrudos em G2 para impedir nova replicao antes da mitose. Como so vrias as origens de replicao (ou seja, a duplicao do material gentico ocorre em vrios locais simultaneamente), so igualmente importantes nesta fase os pontos de metilao. Eles sinalizam que determinada seqncia da molcula j replicou, impedindo excesso de material duplicado. Um outro componente o complexo mittico ciclinaB-cdc2 ou Fator Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece inativo durante toda a fase S e protege a clula de uma diviso antes que ela esteja totalmente pronta para isto. G2 H basicamente a sntese de RNA, de protenas e outras estruturas necessrias para o incio da diviso celular. Nesta fase, inicia-se a condensao da cromatina, o que facilitar as fases de metfase e anfase da mitose. O MPF permanece inativo durante quase toda a fase G2, sofrendo fosforilaes e desfosforilaes, at que uma fosfatase especfica remove alguns fosfatos; o complexo ento ativado e a clula encaminhada mitose.
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MITOSE:
Diviso celular propriamente dita. Leva de 1 a 2 h e dividida nas seguintes fases: Prfase: a primeira fase da mitose. Enquanto o fuso est sendo formado, o material cromatnico do ncleo fica comprimido em cromossomos bem definidos. Pr-Metfase: O envelope nuclear se desintegra, enquanto os microtubulos do aparelho mittico em formao se prendem aos cromossomos. Metfase: Durante este perodo os pares de centrolos so afastados pelo fuso em desenvolvimento, enquanto os cromossomos so puxados pelos microtubulos para a parte central da clula ficando alinhados no plano equatorial do fuso mittico. Anfase: Com o crescimento adicional do fuso, cada par de cromossomos replicados agora afastado.
de microfilamentos, formado de actina e miosina, as duas protenas contrteis. O aparelho mittico: No comeo da mitose, os dois pares de centrolos comeam a se afastar um do outro. Provocado pelo crescimento de microtubulos proticos a partir dos centrolos, o que os faz afastar. Ao mesmo tempo, crescem microtubulos em direo radial, a partir de cada um dos centrolos, formando uma estrela de mltiplas pontas, chamada ster, em cada extremidade da clula. Algumas dessas pontas penetram no ncleo e tem papel na separao dos dois conjuntos de hlices de DNA, durante a mitose. O conjunto de microtubulos que liga os dois pares de centrolos chamado fuso, e a totalidade dos microtubulos mais os dois pares de centrolos chama-se aparelho mittico. CONTROLE GENICO DA FUNAO CELULAR O controle da sntese de protenas comea com a formao do cido ribonuclico (RNA) no ncleo, sob o controle do DNA. So formados trs tipos diferentes de RNA, todos eles difundindo do interior do citoplasma, desempenhando papeis especficos para formao de protenas. RNA ribossmico forma grande parte da estrutura do ribossomo, as organelas citoplasmticas, onde ocorre na realidade a sntese das protenas. RNA transferidor fixa-se a aminocidos especficos no citoplasma e os transfere para o ribossomopara formar a cadeia protica. RNA mensageiro uma longa molcula que, passa ao longo do
Telfase: O fuso mittico ainda fica mos longo, tracionando os dois conjuntos de cromossomos filhos, afastando-os cada vez mais. Em seguida o aparelho mittico se dissolve e forma-se uma nova membrana nuclear em torno de cada conjunto de cromossomos, sendo essa membrana formada a partir dos restos do RE que permanece no citoplasma. Pouco depois, a clula apresenta um anel de constrio em um ponto situado entre os dois ncleos. Isso causado por um anel
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ribossomo, determinando a seqncia dos diferentes aminocidos (aas) na molcula de protena que est sendo sintetizada. Cada molcula de DNA formada por seqncia de nucleotdeos. Cada grupo de trs nucleotdeos forma um codinome, de tipo nico de aminocido na molcula As molculas de RNA tambm so formadas por seqncias de nucleotdeos. O cdigo de DNA, passado para o RNA mensageiro, quando este formado por trs nucleotdeos forma o cdon. Esse processo chamado de transcrio. Em seguida o RNAm passa pelo ribossomo, fazendo com que aminocidos reajam entre si para formar a molcula de protena, processo chamado de traduo. O DNA sofre ou replicao virando outra fita de DNA atravs da DNA polimerase, processo ocorrido no ncleo. Ou o DNA sofre transcrio virando uma fita de RNA correspondente, para sntese de protenas, isso ocorre no ncleo tambm atravs de RNA polimerase. Genes: Os genes controlam o funcionamento das clulas ao determinarem quais substancias sero sintetizadas por essas clulas, quais estruturas, quais enzimas e quais molculas. Cada gene, que um cido nuclico, chamado DNA, que controla a formao do RNA que se difunde por toda a clula, regulando a formao de uma protena especifica. Existem mais de 100.000 tipos diferentes de genes nas clulas humanas, formados por elementos bsicos de DNA: cido fosfrico, um acar chamado desoxirribose e quatro bases
nitrogenadas (adenina, guanina, timina e citosina). As bases de cada par podem fixarse frouxamente por pontes de hidrognio entre si, o que representa o mecanismo que faz com que os dois filamentos de DNA fiquem unidos. SNTESE DE RNA Elementos bsicos do RNA: Acar: Ribose e a Timina substituda por Uracila. Transcrio o processo pelo qual uma molcula de RNA sintetizada a partir de um molde de DNA. Atravs da transcrio, so sintetizados todos os tipos de RNAs da clula, ou seja, o RNA mensageiro (mRNA), o RNA ribossmico (rRNA), o RNA transportador (tRNA) e outros RNAs menores. Todos os RNAs esto envolvidos ativamente na sntese protica. O mRNA ser usado para transferir a informao gentica do DNA s protenas, mas os demais RNAs sintetizados tm, por si, funes finais na clula, tanto estruturais como catalticas. Somente partes do DNA so transcritas para produzir RNA. Somente uma poro ainda menor da seqncia de nucleotdeos do RNA sobrevive os passos de processamento pelo qual o RNA recm transcrito passa para se tornar maduro e funcional. A seqncia linear de nucleotdeos no DNA decodificada para dar uma seqncia linear de nucleotdeos no RNA que, por sua vez, pode ser decodificada em grupos de trs nucleotdeos (cdons) para dar uma seqncia linear de aminocidos (3bases = 1 cdon = 1 aminocido) no produto polipeptdico. Os cdons de
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terminao (UAA,UAG,UGA) so responsveis pelo fim, ou stop (no quadro acima) da transcrio. J o incio da transcrio dado pelo cdon AUG. O RNA transcrito tem a mesma direo e a mesma seqncia de bases (com exceo da U pela em vez da T) que a fita oposta da hlice dupla, ou seja, a que no molde. Por essa razo a fita no-molde freqentemente chamada de fita senso, e a fita molde de fita antisenso. Para a diferenciao embrionria, com caractersticas humana ( ex; crescer uma perna e no uma antena), foram descobertos os genes Homeobox, em pares homlogos (HOX), encontrados no cromossomo 7, 17, 12, 2 que quando ativados promovem a gastrulao. Entao CELULAR inicia-se a DIFERENCIAAO
CICATRIZAO; a resposta tecidual a um ferimento ou processo inflamatrio. Apartir dai, pode-se ocorrer 2 processos distintos: REGENERAAO; onde os ferimentos superficiais somente danificam o epitlio, havendo regenerao epitelial. DEPOSIO DE TECIDO FIBROSO Os ferimento que danificam a hipoderme cicatrizam por deposio de colgeno e formao de matriz fibrosa.
ATIVIDADE PROLIFERATIVA Encontramos basicamente, 3 grupos de tecidos no corpo, classificados quanto a sua atividade proliferativa. 1-LABEIS, tecidos de diviso continua, proliferando por toda vida substituindo as clulas que so destrudas. Ex: epitlio escamoso, dutos de glndulas, mucosas, medula ssea... 2- ESTAVEIS, tecidos quiescentes, tem baixo nvel de replicao, no entanto as clulas podem ser submetidas a divises rpidas. Ex; fibroblastos, clulas musculares lisa, clulas parenquimatosas, linfcitos, endotlio vascular, fgado... 3- PERMANENTE, tecidos no divisores, contem clulas quedeixaram o ciclo celular e no podem sofrer mitose. Ex: neurnio e miocitos. CELULAS TRONCO, atuam na homeostasia dos tecidos, ex: clulas da medula ssea. Podem migrar para os tecidos durante a vida embrionria tornando-se clulas tronco adultas permanentes dos tecidos, assim, sendo ativadas conforme sua
REGENERAAO E REPARO
Temos 2 processos regenerao e cicatrizao bsicos;
REGENERAAO, ocorre crescimento de clulas e tecidos para substituir estruturas perdidas. EX: membro amputado de anfubio Nos mamferos raramente acontece, o mais comum seria a cicatrizao. No casa de rgos como; Figado e Rins, ocorre em verdade um crescimento compensatrio ao invs de regenerao verdadeira. Podemos citar tambm, tecidosde alta capacidade proliferativa (Sist. Hematopoietico, epitlio cutneo e epitlio do TGI) que renovam-se constantemente desde suas clulas tronco.
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demanda. Assim o controle da proliferao fica mantido sob liberao dos fatores de crescimento INICIALMENTE; EGF-(fator crescimento epidrmico) TGF_a-(fat. transformador de crescimento)
A MATRIZ EXTRA-CELULAR COLAGENO; forma o preenchimento do organismo, onde sem colgeno todas as clula seriam aglomerados amorfos conectados por neurnios. So conhecidos cerca de 27 tipos de colgeno, porem os mais importantes so: Colageno I- de tecidos moles e duros, sendo seu dficit: osteognese imperfeita Colageno II- de cartilagens, sendo seu dficit; acondrogenese Colageno III- mais comum de rgos ocos e tecidos moles Colageno IV- compem a lamina basal de todos os epitlios Colageno V- compem tecidos moles e vasos sanguneos Dentro desse contexto temos:
O EGF altamente mitogenico, sendo amplamente distribudo nas secrees e lquidos teciduais. Na cicatrizao da ferida, o EGF produzidos por queratinocitos, Macrofagos e outras clulas inflamatrias, ligando-se ao EGFR de atividade tirosinacinase fosforilando protenas e emitindo transduo de sinais intra celulares. O TGF_a relaciona-se com crescimento epidermal HGF- Fat. Cresc. Do Hepatocito; promove migrao e diferenciao celular, principalmentena vida embrionria. VEGF- Fat. Cres. Endotlio vascular, induz formao de vasos snguineos e angiogenese PDGF- fat. Cresc. Derivado das plaquetas liberado na prpria ativao plaquetaria, ativao de macrfagos e clulas musculares, causando migrao e proliferao de fibroblastos FGF- fat. Cresc. Dos fibroblastos, promove quimiotaxia, reparo, hematopoiese e angiogenese TGF-b fat. Transf. Cresc. Beta; penetra o nucleo cellular e ligam-se a outras proteinas ativando ou inibindo a transcrio genica.
Colageno fibrilar (I, II, III, V) + abundantes Colageno No-fibrilar, tipo IV
O colgeno fibrilar forma uma tripla hlice apartir da hidroxilaao da lisina e prolina, os resduos da lisina podem se oxidar pela LISILOXIDASE resultando em ligaes cruzadas, estveis e arranjadas, conferindo resistncia. Sendo a vit C importante p/ a reao. PROTEINAS DE ADESAO CELULAR; tambm chamadas de CAMs (molcula de adeso celular), as principais so: CADERINAS- interao homotpica INTEGRINAS- adesividade entra matriz e lamina basal LAMININA- unio da lamina basal ao epitlio.
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RESPOSTA FIBRO-PROLIFERATIVA; inicia-se por: 1-INDUAO de processo inflamatrio com remoo do tecido danificado ou morto 2-Proliferaao e migrao de clulas 3-Formaao de novos vasos e tecido de granulomaao 4-Sintese de MEC e deposio de colgeno 5-Remodelaao tecidual 6-Contrao da ferida 7-Aquisiao de resistncia da ferida Basicamente, ocorre: inflamao (precoce ou tardia), formao de tecido granulomatoso e reepitelizaao, contrao da ferida e deposio de MEC. Em reaes inflamatrias crnicas, os macrfagos liberam grande quantidade de mediadores inflamatrios que intensificam a liberao de fatores de crescimento e citocinas fibrogenicas levando a FIBROSE. ASSITENCIA ONCOLOGICA NO RASTREAMENTO DE CANCER DE COLO DE UTERO Na unidade bsica: exame clnico-ginecolgico teste de Schiller coleta de material para citologia onctica (se normal, repetir de 3 em 3 anos)
referncia, explicitando o motivo e contendo histria, exame clnico e resultado da citologia, alm de exames prvios realizados.
Condutas baseadas no resultado da citologia onctica: Amostra insatisfatria: repetir coleta o mais breve possvel. Amostra satisfatria, mas limitada por ausncia de clulas endocervicais: orientar para repetio do exame em um ano. Processo infeccioso: avaliao mdica (DST: tratar; Candida ou Gardnerella: associar a dados clnicos para indicao ou no de tratamento).
Critrios de Encaminhamento: citologia alterada. Presena de HPV. Schiller positivo e grandes ectopias. Plipos As pacientes devero ser encaminhadas ao nvel secundrio com o formulrio de Referncia e Contra-
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Presena de ASCUS (Atipias de Significado Indeterminado em Clulas Escamosas) e AGUS (Atipias de Significado Indeterminado em Clulas Glandulares): devem ser submetidas ao tratamento de infeces associadas (se houver) e nova coleta citolgica aps 04 meses.
Em mulheres com algum fator de risco o exame deve ser anual. Situaes especiais: Mulher grvida: Pode ser feito em qualquer perodo da gestao ate o stimo ms, sendo a esptula de Ayre utilizada na coleta endocervical. Mulher virgem: No deve ser realizada em rotina, a presena de condilomatose em regio anal e vulvar exige a realizao de exame. Mulheres submetidas a histerectomia: Recomenda-se coleta de esfregao da cpula vaginal. Mulheres com DST: Devem ser submetidas ao exame mais frequentemente, por maior risco de serem portadoras de CA colo de tero. No HPV, o DNA viral produz protenas responsveis por seu mecanismo oncogenitco. As principais seriam as protenas E6 e E7 do HPV de alto risco (16,18 e 45). Quando sofrem transcrio no ncleo, estas protenas interagem com a protena do gene RB, fosforilando-o e inativando-o e assim conferindo imortalidade celular e instabilidade genmica. E6- causa protelise da p53 do RB E7- Forma atravs dos fosfatos, a forma ativa da protena RB (hipofosforilada)
Na persistncia deste diagnstico, as pacientes devem ser encaminhadas a servio de colposcopia. No nvel secundrio: colposcopia bipsia dirigida cirurgia de alta frequncia- CAF- ( em algumas unidades secundrias)
Quando as pacientes forem reencaminhadas unidade de origem, dever ser preenchido o formulrio de Referncia e Contra-referncia explicitando exames e tratamentos que tenham sido realizados e orientaes cabveis ao acompanhamento do caso. No nvel tercirio: amputao cirrgica de colo cirurgias maiores
As mulheres com diagnstico de malignidade que necessitarem tratamentos na oncologia (cirugia, quimioterapia ou radioterapia) devero ser encaminhadas Comisso de Oncologia A periodicidade do exame preventivo deve ser realizado prioritariamente entre mulheres de 25 a 59 anos uma vez por ano e aps dois exames anuais negativos consecutivos, a cada trs anos. Toda mulher submetida a relaes sexuais deve fazer o preventivo at os 69 anos.
Assim, a RB libera a protena E2F promovendo a replicao celular.
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Certas pr-disposioes cromossmicas, como leses das fraes 3P e amplificaes da 3Q, foram associadas aos canceres de HPV. As formas de baixo risco podem involuir espontaneamente.
um processo demorado. Os agentes promotores atuam pelo tempo de exposio e pela intensidade das reaes teciduais. A hiperplasia pode atuar como um agente promotor. O mais conhecido o TPA, o qual prossui a propriedade de modular a expresso gnica, o crescimento e a diferenciao ativando a protena cinase C (PKC), uma enzima de distribuio universal que catalisa a fosforalizaao de varias protenas. Um importante alvo da PKC os receptores de fatores de crescimento ( EGF, IL-2..), que so protenas da membrana que regulam os canais de ons e protenas citoplasmticas. A PKC o principal receptor do TPA presente na membrana celular. O promotor no se liga com o DNA e nem provoca mutaes. Progresso so modificaes biolgicas que tornam cada vez mais agressivo e mais maligno o tumor. Os fatores dependem do hospedeiro; como por exemplo a resposta imunitria. Com o passar do tempo, o tumor fica mais agressivo, mas h casos raros que eles forem involuo de forma espontnea. Disseminao: metstase. Imortalizao: Consequencia da mutao genica, tornam-se: Auto-suficintes nos sinais necessrios para o ciclo celular Sintetiza e libera fatores de crescimento de efeito autcrino Produo de receptores para fatores de crescimento Sintetizar outros fatores de crescimento Ativao da transmisso de sinais de receptores de fatores de crescimento
Iniciao; transformao celular; induzidas por carcingenos qumicos ou biolgicos, causando modificaes genticas, tornando-as capazes de se multiplicarem de forma autnoma e menos responsiva aos fatores de inibio dessa proliferao exarcebada. Esses agentes desencadeadores so substancias ontognicos atuando diretamente no DNA, causando mutaes. Os agentes oncognicos ativam protooncongenes ou inativam genes supressores de tumor. Tambm pode ocorrer mutaes espontneas. Promoo: a proliferao ou expanso das clulas mutadas iniciais.
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Capacidade de se evadir da apoptose: Hiperexpresso de genes antiapoptticos Sntese continua da telomerase, enzimas responsveis pelo alongamento dos telmeros, mantendo a capacidade de replicao das clulas As clulas imortalizadas adquirem algumas propriedades: Angiognese - sustentada pela produo de fatores angiognicos e da inibio de fatores antiangiognicos. crescimento tumoral: nutrio e crescimento das clulas tumorais adjacentes por meio da secreo de fatores de crescimento polipeptdios (insulina-like e PDGF). A angiognese da origem a vasos tortuosos, de forma irregular, por serem mais permeveis (aumento da produo de VEGF). As prprias clulas tumorais podem realizar o mimetismo vasculognico, formado pelo alinhamento das suas estruturas. Tambm pode ser influenciado por clulas inflamatrias (macrfagos, mastcitos e neutrfilos), que infiltram os tumores; VEGF e o fator de crescimento de fibroblastos (bFGF), produzidos pelas prprias clulas tumorais e/ou estroma tumoral podem ser detectados na urina e soro. Fator inibido da hipxia (HIF-1) estimula a VEGF
Angiostatina, endostatina e tumstatina so produzidos em resposta ao tumor; todos so potentes inibidores da angiognese e so derivados da clivagem proteoltica
Capacidade de invadir tecidos e Metastatizar: Possibilitado pelo rompimento da adeso com as clulas vizinhas: Produo de metaloproteases que destroem a matriz celular Expresso de receptores para fatores quimiotticos gerados pela matriz celular Sntese de fatores quimiotticos de efeito autcrino deslocamento das clulas tumorais
O destacamento, deslocamento e invaso so realizados por alteraes nos genes que codificam as molculas de adeso.
Etapas da metstase: Cada etapa est sujeita a diversas influncias, portanto, em qualquer ponto a clula pode ser parada e no sobreviver; com isso milhares de clulas so liberadas a partir do tumor primrio, mas poucas metstases so produzidas.
Mas o organismo possui mecanismos para inibir a angiognese: inativao da mutao dos alelos da p 53, resultando na diminuio da trombospondina-1.
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2. Deve ocorrer a ligao/adeso das clulas com o componente da matriz. As clulas tumorais so separadas do estroma por uma membrana basal, com isso a membrana deve ser degradada e remodelada. medida que a membrana degradada e remodelada, os seus componentes enviam sinais de crescimento, os quais so + e para as clulas tumorais e possuem um papel importante na angiognese. As clulas tumorais expressam mais receptores de alta afinidade (integrina e imunoglobulina) com a lmina das membranas; existe uma correlao entre a expresso das lminas e sua capacidade de metastatizar. 3. A invaso da ECM no depende somente do aumento crescente da presso, mas sim da degradao da ECM, por ao enzimtica ativa dos seus componentes; para que isso ocorra, as clulas tumorais secretam enzimas proteolticas ou induzem as clulas hospedeiras (fibroblastos e macrfagos infiltrantes) a elaborar as proteases, sendo que sua atividade regulada pelas antiproteases. Tipos de proteases: serina, cistena e metaloproteinase da matriz (MMPs). MMP so colagenases e destroem colgenos do tipo IV (das membranas basais epiteliais e vasculares), mobilizando a VEGF; alm de produzirem VEGF (fator angiognico), A expresso de MMP aumenta medida que o tumor aumenta. Esses MMPs so produzidos principalmente pelas clulas do estroma tumoral. 4. Atravessar o tecido conjuntivo intersticial. Os produtos finais da degradao dos componentes da matriz (derivados de colgenos e proteoglicanos)
A cascata metasttica dividida em duas fases: Invaso da matriz extracelular (ECM) formada por colgeno, glicoprotenas e proteoglicanos. Por um descolamento (afrouxamento) das clulas tumorais umas das outras pela diminuio da expresso de glicoprotenas transmembranicas (ecaderina, nas clulas epiteliais); facilitando o desligamento do tumor primrio e sua migrao para tecidos adjacentes.
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induzem o crescimento, angiognese e quimiotticas (promovem a migrao das clulas tumorais para a ECM afrouxada). 5. Acesso a circulao pela penetrao da vascularizao da membrana basal (diapedese). Dentro dos vasos sanguneos, as clulas tumorais, so vulnerveis destruio por defesas imunes inatas e adaptativas. Assim se agregam em grupos (adeses homotpicas), e tambm se agregam as clulas sanguneas- plaquetas (adeses heterotpicas), mecanismo que refora a sobrevida celular e sua capacidade de implantao (mbolos tumorais). Tambm h alteraes genticas para a sntese de molculas de adeso ao endotlio; aps essa modificao, as clulas tumorais induzem a produo de fibrina, que forma um revestimento protetor contra anticorpos e clulas citotxicas. 6. Migrao das clulas tumorais, adeso ao endotlio, seguido pela sada pela membrana basal. O processo de adeso se d por molculas de adeso (integrinas, receptores de laminina) e as enzimas proteolticas. No novo local, as clulas tumorais precisam proliferar, e para isso deve desenvolver um aporte vascular e escapar das defesas do hospedeiro. O tropismo para o rgo (rgo-alvo): As quimiocinas determinam os tecidos-alvo para metstase, como por exemplo, as clulas tumorais da mama expressam receptores CSCR4 e CCR7, os quais possuem preferncia para metastatizar para os linfonodos e pulmes, devido quimioatraentes que alguns rgos (tende a recrutar as clulas tumorais para o local), como por exemplo, os fatores de crescimento insulina-like I e II.
Vias da Metstase Disseminao Linftica : a via mais comum para disseminao inicial dos carcinomas, e os sarcomas. O padro de comprometimento dos linfonodos segue as vias de drenagem linftica; servindo como uma barreira para disseminao. Disseminao Hematognica: tpica dos sarcomas, mas tambm utilizada pelos carcinomas. As artrias, com suas paredes mais espessas, so mais difceis de penetrar. Com a invaso venosa, as clulas seguem o fluxo do sangue; comum que o fgado e os pulmes estejam envolvidos secundariamente a disseminao, pois toda drenagem porta flui para o fgado e toda drenagem da cava flui para o pulmo. J os tumores prximos a coluna vertebral, frequentemente disseminam para a tireide e prstata, devido o caminho realizado pela via do plexo paravertebral. IMUNIDADE TUMORAL O cncer pode ser evitado pela vigilncia imunolgica, antes que se transformem em tumores. Em sequencia : IMUNIDADE INATA:
NKs: destroem vrios tipos de clulas tumorais, mas em especial aquelas que tm expresso de molculas do MCH I reduzida, mas expresses ligantes para receptores das NKs; tambm possuem a capacidade de responder na ausncia de MHC I, pois no ocorre a inibio da NK sobre essa clula. As NK tambm podem ser induzidas pelos anticorpos IgG pelos receptores Fc, e sua capacidade aumentada pela presena de IL-2,12. Macrfagos: possuem uma maior eficincia em destruir clulas tumorais do
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que clulas normais; pode ser induzido por MHC, IFN-y (produzido pelos LT). IMUNIDADE ADAPTATIVA As APCs exercem o reconhecimento celular anormal e ento executam apresentao de ags via MHC1 aos linfcitos TH0 que se diferenciam em LT CD4 (produtores de citocinas e ativadoras de macrofagos) e LT CD8 citotoxicos. Na infeco e ento ativao de receptores TLR_9 por ativao do TGF_b no ncleo e ento ativao de transcrio de receptores IFN_1 para resposta TH1 e lise celular. Tambem h reconhecimento pelos LB, promovido pela liberaao das citocinas liberadas pelos LT CD4. Ento formando anticorpos especficos para tumores que podem neutralizar a clula, ativar fagocitose e citotoxicidade ou ativar o complemento levando como finalidade a lise celular.
No descontrole e malignidades, o rpido crescimento e disseminao do tumor superam a capacidade do sistema imune de erradicar com as clulas tumorais. H tambm mecanismos especializados para burlar as respostas imunes Os antgenos tumorais so produzidas por mutantes oncognicos de genes celulares normais, devido a anomalias no corrigidas ou inseres de genes virais envolvendo protoncogenes ou genes supressores de tumor. Ocorre mutao nas protenas, principalmente nos genes supressores de tumor, p53 e Rb. Evaso das respostas imunolgicas Falta de produo de antgeno tumoral, onde a clula tumoral perde antgenos Mutaes nos genes do MHC ou genes necessrios para o processamento de antgenos Produo de protenas imunossupressoras (FATOR DE CRESCIMENTO DE FIBROBLASTO _b, inibe a proliferao e as funes efetoras dos linfcitos e macrfagos), inibindo a ao do LT
Os tumores expressam antgenos que so reconhecidos como estranhos pelo sistema imunolgico. Segundo estudos, muitos tumores so circundados por LT, NK e Macrfagos, sendo que LT e macrfagos ativados esto presentes nos linfonodos, drenando os locais de crescimento tumoral, o que indica um bom prognstico. As clulas tumorais derivam de clulas normais prprias, portanto so muito parecidas, a maioria dos tumores expressa apenas alguns antgenos que podem ser reconhecidos como no-prprios, sendo assim caracterizados como fracamente imunognicos. H clulas tumorais que mudam completamente, onde as protenas virais so antgenos no-prprios, ou por ao de carcingenos, desencadeando uma resposta imune forte.
Os tumores podem no induzir os LT pela ausncia da expresso coestimuladora/MHC II, pois so necessrias para ativao de CD4. Sistema imune e crescimento tumoral promoo do
Inflamao crnica, principalmente pela ao dos macrfagos, angiognese e remodelao tecidual, e tambm pela participao dos mastcitos, neutrfilos e macrfagos, pela secreo de fatores que promovem a progresso do ciclo celular e a sobrevivncia de clulas tumorais.
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ONCOGENES
Temos basicamente 2 tipos de genes que regulam a expresssao tumoral. PROTO-ONCOGENES: codificam protenas que quando ativas levam ao cncer.Ex: BCR_ABL GENES SUPRESSORES DE TUMOR; causam cncer quando h bloqueio em suas atividades.EX: Rb, p53
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CAMINHOS DO CANCER Os oncogenes virais promovem transduo dos Proto-oncogenes normais (sinalizando para o ncleo). Transformando-se em TGF-a, interagindo com o RAS (proto-oncogene), aumentando a expresso de protenas nucleares ocorrendo uma transmisso exacerbada: Entao, os PROTO-ONCOGENES levam a uma reduo da martalidade celular e acumulo de clulas neoplsicas, por maior expresso de BCL-2 e bloqueio da apoptose pela diminuio da sinalizao de morte TNF_a Caso sejam afetados os genes supressores do tumor. Que normalmente regulam de forma negativa, inibindo, a protena E2F do ciclo. Ento no h supresso celular, aumentando a sensibilidade ao tumor.
O oncogene RAS As protenas RAS foram descobertas como produtos os oncogenes virais. O ponto de mutao dos genes RAS a anormalidade isolada mais comum dos oncogenes dominantes nos tumores humanos. 15 a 20% dos tumores humanos esto relacionados com verses modificadas das protenas RAS todas reduzindo drasticamente a atividade GTPase das protenas RAS, essas mutaes geralmente envolvem cdons 12, 59 ou 61do HRAS, KRAS E NRAS. Muitos estudos trazem que o RAS desempenha importante funo na mitogenese induzida pelos fatores de crescimento. Por exemplo: O bloqueio da funo RAS pela microinjeo de anticorpos faz parar a resposta proliferativa ao EGF, PDGF e CSF-1. As protenas RAS normais esto ao lado interno da membrana com transmisso de sinal inativo e quiescente, so encontradas tambm no RER e CG, podendo tambm serem ativadas por fator de crescimento celular que se liga na membrana plasmtica por mecanismo incerto. Quando a clula normal estimulada o RAS liga-se com GTP, GDP transforma-se em GTP e o RAS ativo por via da MAP quinase, trazendo para si a protena citoslica RAF-1. A MAP ativa promove mitogenese, em clulas normais h;a enzima GTPase que transforma novamente GTP em GDP, ficando em forma quiescente. Nas protenas mutantes de RAS no ocorre esta ligao de protenas ativadoras de GTPase no RAS para aumentar a ao da GTPase fazendo o crescimento controlado, ento ocorre a ativao aptologica de via de sinalizao mitogenica. Essa mesma cascata sugestiva para mutaes em RAS/RAF/MAP quinase. Alm
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do RAS atuar na transduo, atua tambm regulando a passagem de G1 para S pela ativao da via MAP quinase e fator de transcrio AP-1. Alteraes nas Tirosinas quinases no receptoras. tambm funcionam na via de transduo do sinal que regula o crescimento celular. O produto do protooncogene ABL apresenta atividade tirosina quinase, que reduzida pelos domnios reguladores negativos. Ela ocorre por mutao gentica onde o gene c-ABL translocado de lcus gerando uma fuso com o gene BCR, assim ocorre uma atividade potente e constitutiva da tirosina quinase. O oncogene MYC expresso praticamente em todas as clulas eucarioticas e pertence aos genes de resposta imediata precoce, que so rapidamente induzidos quando as clulas quiescentes recebem um sinal para diviso. Depois de um aumento transitrio do RNAm MYC, a expresso cai para limites basais. A base molecular para a funo do MYC no esta completamente esclarecida, mas surgiram alguns princpios gerais. A protena MYC rapidamente translocada para o ncleo se liga as sequencias de DNA dos genes-alvo, que so conhecidos por sua associao com proliferao celular, aumento na sntese de protenas e diminuio da atividade da proteinase. Essa proliferao exagerada, pode estar amplificado em casos de CA de mama, clon, pulmo e outros carcinomas. Ciclinas e Quinases Ciclinas Dependentes Elas tem funo no ciclo celular e sua desregularo favorece a proliferao celular. A anormalidade da expresso de CDKs esto presentes em diversos tumores humanos, o fato mais comum parece ser
contra-tempos com super expresso em diversos tumores, inclusive mama, fgado, esfago, entre outros. Isso podo ocorrer pela translocao cromossomal do gene. Oncognese fsica: energia radiante, solar e ionizante, o mais importante carcingeno fsico. Cnceres de mama, ossos e do intestino so menos suscetveis carcinognese por este tipo de radiao. O mecanismo da carcinognese pela radiao reside na sua capacidade de induzir mutaes. Essas mutaes podem resultar de algum efeito direto da energia radiante ou de efeito indireto intermediado pela produo de radicais livres a partir da gua ou do oxignio. As radiaes na forma de partculas (como partculas alfa e nutrons) so mais carcinognicas do que a reteno eletromagntica (raios X, raios gama). Raios ultravioleta (RUV) A radiao ultravioleta natural, proveniente do sol, pode causar cncer de pele. H que se considerar dois tipos de RUV: os RUV-A (320-400 nm) e RUV-B (280320 nm). Os RUV-B so carcinognicos e sua ocorrncia tem aumentado muito com a destruio da camada de oznio. Por sua vez, os RUV-A no sofrem influncia da camada de oznio e causam cncer de pele em quem se expe a doses altas e por um longo perodo de tempo. Dois mecanismos podem estar envolvidos na induo do cncer por raios ultravioleta: leso do ADN pela formao de dmeros de pirimidina e imunossupresso. Radiao ionizante As radiaes eletromagnticas e na forma de partculas so todas arcinognicas e a
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sua ao perniciosa evidenciada em vrias circunstncias: Os mineiros que trabalham com elementos radioativos ae cncer de pulmo. Bombas atmicas lanadas sobre o Japo e do acidente atmico ocorrido em Chernobyl, com leucemias Oncognese qumica A oncognese qumica um processo seqencial, dividido em duas fases a iniciao e a promoo. A primeira etapa (iniciao) consiste de um fator iniciador ou carcinognico que causa dano ou mutao celular. A mutao dos cidos nuclicos o fenmeno central da etapa de iniciao da carcinognese. As clulas iniciadas permanecem latentes at que sobre elas atuem agentes promotores. A segunda etapa (promoo) estimula o crescimento da clula que sofreu mutao, e pode acontecer a qualquer momento, aps a transformao celular inicial. Os fatores de promoo podem ser agentes qumicos (p. ex. asbesto), processo inflamatrio, hormnios, fatores que atuam no crescimento celular normal. importante destacar que o agente promotor no tem ao mutagnica nem carcinognica e que, para conseguir efeito biolgico, deve persistir no ambiente. Muitos dos agentes carcinognicos qumicos encontram-se no meio ambiente humano e relacionam-se a hbitos sociais, alimentares ou ocupacionais. Nos processos de iniciao e promoo, a clula ainda pode encontrar-se sob a ao dos fatores de inibio do crescimento, e o resultado final depender do balano obtido entre estes fatores e a intensidade
das alteraes provocadas na clulas pela ao dos agentes iniciadores e promotores. Oncognese biolgica Diversos vrus de ADN e de ARN produzem cnceres em animais, e alguns foram implicados na gnese do cncer humano. Entre os vrus de ADN, encontram-se os do Papilomavrus humano (HPV), de EpsteinBarr (EBV) e o da hepatite B (HBV). Os vrus de ARN (retrovrus) se relacionam mais raramente com o cncer humano. O nico comprovadamente oncognico o retrovrus HTLV 1, responsvel pela leucemia/linfoma da clula T do adulto e pelo linfoma cutneo de clula T. Os vrus agem pela incorporao do seu ADN (ou, no caso dos retrovrus, do ADN transcrito de seu ARN pela enzima transcriptase reversa) ao da clula hospedeira, que passa a ser utilizada para a produo de novos vrus. Durante este processo, ou mesmo anos aps ele, pode haver a inativao de anti-oncogenes celulares pelas protenas virais (dando-se a imortalizao da clula pela inibio da apoptose) ou a ativao de proto-oncogenes humanos ou virais (que estimulam a replicao celular). Diversos estudos demonstram que apenas essas alteraes genmicas, isoladamente, no so capazes de induzir a transformao maligna de uma clula. Para que esta acontea, so necessrias mutaes adicionais, muito facilitadas pelas freqentes mitoses que ocorrem nas clulas infectadas. Diversos outros agentes biolgicos so suspeitos de promoverem a carcinognese, entre eles, o Helicobacter pylori, uma das bactrias mais prevalentes no homem, responsvel pela gastrite crnica.
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DIFERENCIAO NEOPLASICA
capsula de tecido fibroso que delimita as margens, formando massas isoladas, palpveis e moveis. MALIGNOS; invasivos, provocando destruio tecidual adjacente, podendo desenvolver metstase regional ou a distancia. Devido a isso, necessrio resseco de grande parte de tecido; cirurgia residual.
Exceo para: Linfoma, melanoma, mieloma e neuroma mltiplos = MALIGNOS CARACTERISTICAS 1. Grau de diferenciao e anaplasia: as clulas imitam bem o tecido de origem= diferenciadas. As clulas no se parecem com as clulas de origem= indiferenciadas/anaplasia DIFERENCIADAS= BENIGNAS INDIFERENCIADAS= MALIGNAS Principais variaes: (tamanho e forma) Pleomorfismo (variao de tamanho e forma do ncleo) Nucleo hipercromado Relaao ncleo citoplasma aumentada Aumento do tamanho e n dos nuclolos Mitoses atpicas
GRADUAO TUMORES
ESTADIAMENTO
DOS
A graduao de um tumor se baseia no grau de diferenciao das clulas tumorais, e o nmero de mitoses dentro do tumor, como presumido, tem correlao com a agressividade do neoplasma. Os tumores so classificados como grau I at IV com anaplasia crescente. comum caracterizar o tumor em termos apenas descritivos. O estagiamento dos tumores se baseia no tamanho da leso primria, na sua extenso de disseminao para os linfonodos regionais e na presena ou ausncia de metstases hematognicas. Dois grandes sistemas de estagiamento esto atualmente em uso, o UICC e AJC. A UICC emprega o sistema TNM (T= tumor primrio, N= linfonodos regionais comprometidos e M= metstase). Com o aumento de tamanho, a leso primria se
2. Ritmo de crescimento. Benignos= lentos / malignos= rpido 3. Invasao local: Benignos; crescem por expanso, permanecendo no local de origem, sem infiltrar ou invadir tecidos vizinhos ou metastizar . geralmente tem
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caracteriza de T1 a T4, e T0 seria leso in situ. N0 significa que no houve comprometimento nodal, enquanto N1 a N3 denota envolvimento de um nmero crescente de linfonodos. M0 significa ausncia de metstase a distncia, enquanto M1 ou s vezes M2 indica a presena de metstase hematognicas e algum julgamento relativo a seu nmero. O AJC divide todos os tumores em estgios 0 a IV, incorporando dentro de cada um destes estgios o tamanho da leso primria assim como a presena de disseminao de linfonodos e metstases a distncia. O estagiamento provou ser de maior valor clnico do que o grau histolgico e tem por objetivos: auxiliar o mdico no planejamento do tratamento, estimar o prognstico, uniformizar a linguagem mdica, facilitar o intercmbio entre os centros de tratamento e contribuir para a pesquisa na rea de oncologia. O primeiro linfonodo a receber drenagem linftica do tumor primrio o linfonodo de sentinela (LNS), que pode ser identificado com ajuda de corante. Ao ser visualizado, o LNS pode ser biopsiado. Indica-se a pesquisa do LNS para tumores iniciais em que os linfonodos regionais so negativos (N0) ao exame clnico e de imagem. Existem tumores que no so classificados pelo sistema TNM, como os tumores do SNC, pois neste tumor o T no o fator mais importante em relao topografia e ao tipo histolgico, o N no existe e o M deixa de ter importncia, pois a maioria dos pacientes no sobrevive o suficiente para desenvolver metstase distncia.
T - TUMOR PRIMRIO T1 = 5 cm: a = superficial
b = profundo T2 = > 5cm: a = superficial b = profundo N - LINFONODOS REGIONAIS N0 = sem metstase N1 = com metstase M - METSTASE DISTNCIA M0 = ausente M1 = presente G - GRADUAO HISTOLGICA G1 = bem diferenciado G2 = moderadamente diferenciado G3 = pouco diferenciado G4 = indiferenciado
DIAGNSTICO LABORATORIAL Mtodos citolgicos e histolgicos: Mais comumente usados Mais baratos 1. Exciso ou bipsia: Retirada do tumor ou parte dele 2. Aspirao por agulha: Menos invasiva, clulas e fluidos presentes. Indicados em lesoes prontamente palpvel (mama, tireide). Tecnicas modernas (US) ajuda em locais mais profundos 3. Esfregao citolgico: Papanicolau IMUNOHISTOQUIMICA : Categorizao de tumores malignos indiferenciados, ou seja, descobrir o tipo : Dosar protena do citoesqueleto. Determinao da origem de tumores metastticos : Dosagem de antgenos tecido ou rgo especifico Deteco de molculas que apresentam significado teraputico : alguns cnceres apresentam melhor prognostico quando secretam algum tipo de protena, hormnio. CITOMETRIA DE FLUXO Usado para mensurar caractersticas individuais das clulas como antgenos de membrana e o contedo de clulas tumorais
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DIAGNOSTICO MOLECULAR: O exame molecular um exame de alto custo, que verifica a susceptibilidade de um tumor a um determinado tratamento. Sabe-se hoje em dia, que o mesmo tipo de cncer, possui diferentes tipos de ativao de genes. O exame molecular visa identificar genes em um determinado tumor.
Inspeo com cido actico a 5% A avaliao do colo uterino com esta soluo mostrou-se eficaz para ajudar na identificao de leses precursoras do cncer cervical, aumentando a sensibilidade da citologia crvicovaginal. Pode, ainda, ser de grande auxlio na triagem dos casos para a colposcopia e bipsia, mesmo em locais em que no haja condies adequadas para a realizao da citologia. Colposcopia e peniscopia Exame feito por um aparelho chamado colposcpio, que aumenta o poder de viso do mdico, permitindo identificar as leses na vulva, vagina, colo do tero e pnis. A importncia da colposcopia demonstrada por vrios estudos. Entre eles, podemos destacar um estudo que mostrou que uma alta porcentagem dos casos de neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) de alto grau (NIC 2 e 3) e leses microinvasoras passariam sem diagnstico no fosse o uso da metodologia. No caso feminino, a indicao est vinculada suspeita de leso cervical no momento da avaliao clnica ou se houver alterao citolgica positiva para neoplasia intraepitelial ou cncer ou atipias celulares de significado indeterminado. No homem, a indicao controversa. Os estudos tm demonstrado alto ndice de resultados falsopositivos. Bipsia a retirada de um pequeno pedao para anlise. A sua indicao baseia-se no aspecto e localizao. Se a atipia colposcpica maior, a leso plana e est localizada no colo uterino, fica claro que devemos biopsi-la para termos o correto diagnstico histolgico para dirigir a conduta. Leses verrugosas, localizadas na vagina ou vulva, que pelo aspecto levam-
DIAGNSTICO DE HPV
O diagnstico leva em conta os dados da histria, exame fsico e exames complementares com a pesquisa direta de vrus ou indiretamente atravs das alteraes provocadas pela infeco nas clulas e no tecido. Papanicolaou o exame preventivo mais comum. Ele no detecta o vrus, mas sim as alteraes que ele pode causar nas clulas. Indicado na rotina de screening para o cncer cervical ou na presena, nos genitais, de leso HPV induzida no sentido de diagnstico de neoplasia intra-epitelial ou cncer invasor associado.
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nos ao diagnstico clnico de infeco viral, no geral no precisam ser biopsiadas. Teste de hibridizao molecular , sem dvida, a tcnica mais sensvel de deteco da infeco pelo Papilomavrus Humano. O uso desta tecnologia no reconhecimento da presena do HPV oncognico pode reduzir consideravelmente o nmero de citologias falso-negativas. Captura hbrida uma reao de amplificao de sinal e associa mtodos de hibridizao molecular e antgenos monoclonais. o exame mais moderno para fazer diagnstico do HPV. Apesar de existirem diferentes tcnicas de biologia molecular, este o nico teste aprovado pela Anvisa e FDA para o diagnstico laboratorial da infeco por HPV na clnica do dia-a-dia. Detecta com alta sensibilidade e especificidade o DNA/HPV em amostra de escovado ou bipsia do trato genital inferior, grupo (de baixo ou alto riscos) e a carga viral. evidente para alguns que a deteco do HPV no pode ser utilizada como ferramenta de diagnstico isoladamente, mas pode melhorar muito a avaliao de NIC na prtica clnica. Dentre os vrios estudos que utilizaram esta metodologia para o diagnstico da infeco viral, da neoplasia intra-epitelial e do cncer do colo uterino, o estudo denominado Alts, conduzido pelo Instituto Nacional do Cncer dos Estados Unidos, foi o que recentemente teve maior repercusso. Nele, avaliou-se a melhor conduta quando do encontro de Ascus citologia. Os autores concluram que o mais indicado a pesquisa do DNA do HPV. Denominaram esse ensaio como ReflexTest.
Reao em cadeia de polimerase (PCR) Teste de alta sensibilidade, consiste em amplificao do alvo, ou seja, do DNA viral, e posterior hibridizao. Tem sido utilizado principalmente em pesquisas, especialmente como um padro ouro para comprovar ou no a existncia do DNA do HPV. Estudo em nosso meio, utilizando este mtodo, encontrou prevalncia de 16% de DNA do HPV em mulheres. Na anlise de citologias falso-negativas, colhidas anteriormente ao desenvolvimento de cncer cervical uterino, observou-se a presena do DNA do HPV em grande parte dos esfregaos, em especial os tipos 16 e 18, quando este material foi colhido at seis anos antes do aparecimento do cncer. Na maior parte das pacientes, o DNA encontrado foi o mesmo na lmina de citologia e nas bipsias de cncer. Concluiu-se que os erros no rastreamento pela citologia podem ser reduzidos se for associada tcnica de PCR para a pesquisa do HPV. Estudo demonstrou que, por esta tcnica, conseguiu-se boa correlao na comparao entre os resultados obtidos na anlise do material colhido do colo e o colhido de vagina para a deteco do DNA do HPV, assim como na identificao dos diferentes gentipos. A utilizao da colheita de material vaginal como rotina para a deteco do HPV e para o seguimento de infeces persistentes por este vrus recomendada pelos autores. A sensibilidade e a capacidade de identificar a prevalncia viral dos mtodos de captura hbrida e de PCR so semelhantes. Hibridizao in situ Mtodo de hibridizao que demonstra o DNA viral na clula, tendo-se a oportunidade de avaliao do tecido ou
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esfregao celular ao mesmo tempo em que se avalia a presena ou no do vrus. menos sensvel que os dois anteriores. Quando se aumenta muito esta sensibilidade, principalmente na anlise de leses de baixo grau, pode haver reao cruzada, diminuindo a acurcia do mtodo, devido grande reaocruzada entre as sondas (tipos 6/11, 16, 18, 31 e 33) e outros tipos no relacionados nas sondas (39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 56, 58 e 66). A anlise do tipo viral por PCR deve ser realizada para confirmao.
Para melhores efeitos do tratamento indica-se poliquimioterapia (combinada), assim 2 ou mais drogas atuam de forma sinrgica exigindo menor dose e diminuindo os efeitos colaterais. Tbm pode-se usar combinada com a radioterapia e cirurgia. PRINCIPIOS ERRADICATIVA> usa-se maior dose c/ toxidade aceitvel INTENSIVA: dose erradicativa nica ou em poucos dias INTERMITENTE; Sem intervalos para recuperao dos tecidos
TERAPEUTICA DO CANCER
QUIMIOTERAPIA; Para tratamento sistmico. Os agente quimioterpicos so citotxicos e agem tanto na clula neoplsica EM MITOSE, quanto nas clulas normais. Antes de se iniciar todo tratamento, necessario o estadiamento do cncer, j que determinadas drogas atuam diferentemente em diversas fase do tumor. Sendo fundamental o conhecimento do ciclo celular. A maioria dos agente quimioterpicos causam dano ao DNA e toxicidade durante a fase S da interfase. J outros agentes atuam bloqueando a formao dos fusos mitticos da fase M da mitose. Ento, as neoplasias que tem maior suscetibilidade ao tratamento quimioterpico so as que se encontram em alta taxa de proliferao. Em contra partida, algumas funes fisiologiacas que esto em constante funao mittica ficam expostas a leses citotxicas, ex: medula ssea, folculo piloso, derme, epitlio gastro-intestinal, promovendo ento seus efeitos adversos: Leucopenia, estomatite, nuseas, vmitos, diarreias, alopecia, oligoespermia, anemia, etc.
Indicaao: Curativa Adjuvante: como pos cirrgico ou combate a possvel metstase Neo-adjuvante: abordagem inicial do cncer AVALIAAO DA REPOSTA Resposta completa: resoluo total em ate 30 dias Resposta parcial: resoluo >50% em ate 30 dias Ausencia: resoluo inferior a 50% em ate 30 dias Progresso da doena: progessao igual ou sup. A 25% em 30 dias
RADIOTERAPIA Tratamento localizado ou regionalizado= a radiao ionizante danifica o ncleo DANO DO NUCLEO Direto: quando a radiao quebra a molcula de DNA diretamente Indireto: quando a radiao ioniza a agua dissociando OH e H. os ions de OH reagem
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c/ bases de duplicao INDICAOES:
DNA
interferindo
sua
SUSCETIBILIDADE GENTICA AO CNCER Todos os dias entramos em contato com substancias carcinognicas, essas substancias so chamados de xenobiticos. A suscetibilidade gentica ao cncer se d exatamente nesse ponto. Nosso corpo tem uma capacidade de inativar essas substancias ou ento de reparar as mutaes causadas por elas. Caso algum ou alguns genes que exerce essas funes esteja mutado podemos dizer que a pessoas possui uma susceptibilidade gentica ao cncer. O principal gene o Citocromo P450. Essa famlia de genes codificam varias enzimas que so responsveis pela metabolizao de numerosas substancias do corpo, como hormnios e substancias toxicas. Praticamente todos os tecidos possuem essas enzimas, porem esto presentes em grande concentrao no fgado, por isso esse o rgo responsvel pela desintoxicao do organismo. Bioativao quando um composto pr-genotxico transformado em composto genotxico, ou seja, nocivo a clula. Bioinativao quando esse composto genotxico metabolizado em composto no genotxico. Ao mesmo tempo em que o Citocromo P450, inativa muitos compostos genotxicos ela tambm pode ativar muitos deles. Quando o composto inativado ele pode ser excretado facilmente, porem, quando ele bioativado h outra classe de enzimas para fazer sua inativao as NATs (Nacetiltransferase). As NATs so uma classe de enzimas do gene Citocromo P450 que inativam
Curativa: tratamento de tumores radio sensveis Neo-adjuvante: pr operatrio p/reduo tumoral e eliminao de clulas variveis. Adjuvante: pos operatrio Paliativa: alivio sintomatolgico em estagio avanado
CURURGIA Praticamente o principal tratamento para o tumor. Remoo de massa. Tumores de crescimento lento apresentam melhores condies para cirurgia.
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muitos metabolitos que foram ativados. Outra clase de enzimas que tambm realizam a inativao de compostos genotxicos so as GSTs (glutatiao-STransferases). Pode-se concluir ento que a suscetibilidade esta ligada a aquele individuo que pode ter genes de bioativao hiper-expressados ou ento a aqueles indivduos que possuem uma supresso ou erro na codificao dos genes responsveis pela produo de enzimas de Bioinativao. GENTICA E CNCER O cncer uma doena gentica, independentemente de ocorrer de forma espordica ou hereditria, pois a carcinognese sempre inicia com danos no DNA. A formao das neoplasias se d pelo desequilbrio entre a proliferao celular (ciclo celular) e a apoptose (morte celular programada). Esses eventos so regulados por uma grande quantidade de genes, que, ao sofrerem mutaes, podem ter seus produtos expressos de maneira alterada, iniciando a formao de um tumor. Portanto, o cncer uma doena de mltiplas etiologias. Uma vez danificado o DNA, h trs processos que podem ocorrer na clula: a morte celular pela ativao da apoptose; o reconhecimento e reparo do dano; ou, mais raramente, a transmisso do dano para as clulas descendentes por falhas nos outros mecanismos. Mesmo que isto ocorra, pode no haver conseqncias importantes para a clula; no entanto, em alguns casos, danos ao DNA provocam uma alterao celular morfolgica e funcional chamada displasia. A displasia confere vantagem clula, pois ela passa a potencializar seu metabolismo anaerbico, ficando menos susceptvel a hipxia. Se
isso ocorrer, mais danos no DNA sero acumulados, e a displasia passa a ser severa, podendo logo evoluir para um tumor maligno. Para que a carcinognese ocorra so necessrias algumas condies, entre elas: - Ocorrncia de mutao no-letal que confira algum tipo de vantagem clula (por exemplo, vantagem proliferativa); - Ocorrncia de outras mutaes em outros genes da mesma clula que tambm confiram vantagens e que no sejam letais; - Existncia de uma instabilidade gentica (acmulo de mutaes gnicas por defeitos no reparo do DNA e/ou instabilidade cromossmica), isto , deve haver uma diminuio dos mecanismos de controle celular sobre as mutaes. Todavia, essa instabilidade no pode ser muito intensa a ponto de ativar o mecanismo de apoptose celular. PROTO-ONCOGENES: Os oncogenes so protooncogenes que sofreram mutaes ativadoras, ou seja, que passaram a ter um ganho de funo ou hiper-expresso. Um nico alelo mutado suficiente para alterar o fentipo de uma clula normal para maligna. Esses genes so responsveis por aumentar a proliferao celular, ao mesmo tempo em que inibem a apoptose. So vrios os tipos de mutaes que formam oncogenes: 1. MUTAES GNICAS: as formas mais comuns so as mutaes pontuais, ou seja, troca de um par de bases na fita dupla de DNA. Muito freqentemente so causados por agentes qumicos. Um exemplo disso a mutao do gene RAS que ser apresentada adiante.
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2. MUTAES CROMOSSMICAS: um mecanismo importante envolvido na carcinognese a translocao cromossmica. 3. AMPLIFICAO GNICA: a existncia de mltiplas cpias de um proto-oncogene potencializando a sua funo. 4. SUPEREXPRESSO GNICA: o aumento da funo de um gene, mesmo no ocorrendo aumento do nmero de cpias. GENES SUPRESSORES TUMORAIS Os genes supressores tumorais so divididos em dois grandes grupos: os Gatekeepers e os Caretakers. 1) GATEKEEPERS OU GENES PROTETORES: regulam diretamente o ciclo celular. So genes de suscetibilidade para cncer. Gene p53: este gene est mutado em cerca de 2/3 dos casos de cncer. Ele responsvel pela interrupo do ciclo celular na fase G1 quando h qualquer alterao na seqncia de DNA, a fim de que o dano seja reparado. Se o reparo no for feito, o gene induzir a ativao do mecanismo de apoptose. A disfuno desse gene faz com que o ciclo celular prossiga mesmo que haja uma mutao no DNA, permitindo sua transmisso s clulas descendentes e iniciando um processo neoplsico. Gene RB1: produz uma protena que bloqueia o ciclo celular quando hipofosforilada. Nesta forma, a protena pRB se liga ao fator de transcrio E2F, que estimula a sntese de vrias outras protenas necessrias continuidade do ciclo celular. Quando o RB1 est mutado, seu produto encontra-se permanentemente hiperfosforilado,
permitindo a progresso do ciclo e dando incio a um processo neoplsico. Gene APC: produz a protena apc,que regula a quantidade de b-catenina livre no citoplasma. Em condies normais, quando a clula no precisa se multiplicar, a bcatenina se encontra ligada a E-caderina, inibindo a progresso do ciclo celular. Se o gene APC estiver mutado, produzir uma protena truncada, responsvel por um aumento da poro livre de b-catenina, que transportada para o ncleo, ativando a transcrio de genes de proliferao celular, incluindo o gene MYC. 2) CARETAKERS OU GENES DE MANUTENO: atuam reparando danos no DNA, mantendo a integridade genmica e evitando a instabilidade gentica. Sozinhos no induzem a formao de neoplasia, pois alteraes nesses genes no conferem vantagens proliferativas clula, mas facilitam a ocorrncia de mutaes nos genes protetores, as quais daro incio carcinognese. Genes BRCA1 e BRCA2: So ativados nas fases G1 e S do ciclo celular. Os produtos dos dois genes esto em um mesmo complexo multiprotico e so responsveis pela resposta celular s quebras do DNA que ocorrem normalmente na recombinao homloga ou de forma anormal quando h danos na estrutura do DNA. Se mutados, predispem ao aparecimento de cncer de mama e de ovrio, que tanto podem ter carter espordico quanto hereditrio. Genes MMR: so genes responsveis por reparar erros de pareamento do DNA. H inmeros genes de reparo existentes, mas somente alguns j foram identificados como causadores de tumores como: MLH1, MSH2, PMSL1, PMSL2 e MSH6. Mutaes
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nesses genes provocam aumento da incidncia de mutaes de ponto no DNA e tendncia instabilidade dos microssatlites. Essa instabilidade chamada de fentipo Erro de Replicao Positivo (RER+), que ocorre em vrios tipos de tumores.
Outras doenas que podem aparecer: 7x risco de cncer SNC, Adenoma na ampola duodenal. Hipertrofia congnita do epitlio pigmentado retiniano. Osteomas. Condromas Fisiopatologia: A FAP tem como principal caracterstica uma mutao em um gene chamado APC. O gene APC um gene extenso que contem cerca de 3 mil aminocidos com 15 exons. Por ser um gene extenso ele pode adquirir diversos tipos de mutao e no necessariamente uma s para que ocorra patologia porem geralmente esta associado a mais de uma mutao. O gene APC o responsvel pela sntese da protena APC. Essa protena de extrema importncia para clula. So 2 as principais funes: 1. APC liga-se a catenina e gama-catenina que possuem. Essas Protenas atuam no complexo do citoesqueleto formando os complexos desmossomicos e juno aderente. 2. APC possui funo de estimulao negativa na regulao de CDK2, sendo assim ela impede a passagem da clula de G1 para S sendo uma importante protena na regulao do ciclo celular Obviamente que no de se estranhar que se o gene APC estiver alterado a clula alem de perder grande parte de sua adesividade, o que diminuir a inibio por contato, tambm perdera grande parte de sua regulao do ciclo celular , resultando em um crescimento exagerado o que explica a leso polipide mltipla. DETECCAO DE MUTAO: feita a partir de linfcitos do sangue perifrico
POLIPOSE ADENOMATOSA FAMILIAL (FAP) Definio: Sndrome familiar rara caracterizada pela pr-disposio gentica ao aparecimento de centenas ou milhares de adenomas, principalmente no reto e clon, podendo tambm afetar estomago e intestino. Epidemiologia: Afeta 1 a cada 30 mil pessoas Aparecimento das leses em media aos 35 anos 90% casos no tratados evoluem para cncer aos 45 anos .
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Sequenciamento fsico do gene Vrios testes podem ser feitos como : Analise de heteroduplexes Ensaio de proteo de RNAse Polimorfismo de confirmao de fita simples Clivagem qumica Eletroforese em gel com gradiente desnaturante MAIS USADO teste de truncagem de protena
Amsterdam II - Ao menos trs familiares devem ter um cncer associado com HNPCC (clon/retal, endomtrio, urotlio ou intestino delgado); Um deve ser parente em primeiro grau dos outros dois; Ao menos duas geraes sucessivas devem ser afetadas; Ao menos um dos casos de cncer associado ao HNPCC deve ter sido diagnosticado antes dos 50 anos; Polipose adenomatosa familiar deve ser excluda. COMO ACOMPANHAR O PACIENTE? RETOSSIGMOIDOSCOPIA E /OU COLONOSCOPIA : a partir dos 1214 anos a cada 18 meses GASTROSCOPIA : Ao diagnostico / a cada 3 anos AVALIACAO OFTALMOLGICA: Ao diagnstico / a cada 3 anos
QUANDO FAZER O TESTE GENTICO? Geralmente no necessrio fazer o teste gentico visto que j se sabe na famlia tem o histrico. Porem aconselha-se sempre em uma famlia que nunca teve nenhum histrico e de repente algum expe o fentipo, ai sim aconselha-se a fazer de todos os membros da famlia para ver a suscetibilidade a doena. CRITRIOS AMSTERDAM DE
Amsterdam I - Ao menos trs familiares devem ter cncer clon/retal verificado histologicamente. Um deve ser parente em primeiro grau dos outros dois; Ao menos duas geraes sucessivas devem ser afetadas; Ao menos um dos casos de cncer clon/retal deve ter sido diagnosticado antes dos 50 anos; Polipose Adenomatosa Familiar deve ser excluda.
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filamentos intermedirios do tecido conjuntivo, (protena FIBROBLASTO) dos Desmina dos

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LESAO CELULAR E ADAPTAO

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A via da apoptose se divide em intrnseca (ou mitocondrial) e extrnseca.

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Colageno fibrilar (I, II, III, V) + abundantes Colageno No-fibrilar, tipo IV

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Assim, a RB libera a protena E2F promovendo a replicao celular.

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