Anda di halaman 1dari 50

EPILEPSY

Elly poenya

HASIL YANG INGIN DICAPAI DALAM TERAPI EPILEPSI Tujuan utama terapi epilepsi adalah tidak adanya kejang dan efek samping, dengan kualitas hidup yang optimal. Kualitas hidup yang baik diasoasiasikan dengan dengan bebas kejang. Keseimbangan antara efikasi dan efek samping harus dicapai karena dengan penggunaan antiepilepsi generasi tua sekalipun, menunjukkan kurang dari 50 % pasien menjadi bebas kejang. Terapi yang dilakukan berkelanjutan ( seringkali seumur hidup ), efek samping signifikan, kronisnya harus dipertimbangkan. dapat Jika pasien untuk menunjukkan meningkatkan ketidakasadaran, atau menunjukkan perkembangan efek samping lainnya secara pengontrol kejang dikorbankan penggunaannya. Sangatlah tepat bila pasien dilibatkan dalam memutuskan terapi yang diberikan agar diperoleh kesimbangan frekuensi menyeimbangkan frekuensi kejang dan efek samping obat. Kualitas hidup yang optimal bergantung kepada keseimbangan kejang dan efek samping, termasuk juga perhatian yang besar terhadap pasien epilepsi. Sebagai contoh, pasien penderita epilepsi harus diperhatikan saat mengemudi, mengenai masa depannya, dalam membentuk hubungan persahabatan, tentang rasa aman, saat dikucilkan dalam kehidupan sosial dan masih banyak lagi. Yang tidak kalah pentingnya yaitu menginformasikan bahwa penderita epilepsi mungkin mengalami gangguan neuropsikiatrik seperti depresi, ansieti, serta gangguan tidur. Klinisi harus mewaspadai problem potensial ini, dan menentukan terapi yang tepat. kejang dan efek sampingnya. Generasi terbaru antiepilepsi menawarkan alternative untuk

PENDEKATAN UMUM UNTUK TERAPI Pendekatan umum untuk terapi dapat melalui identifikasi pada sasaran, penilaian tipe kejang & frekuensinya, mengembangkan rencana perawatan, dan melakukan evaluasi. Selama fase penilaian, penting dilakukan diagnosa yang akurat mengenai tipe kejang dan klasifikasinya. Tahap diagnosa akan sangat membantu untuk menentukan antiepilepsi yang sesuai. Pada keseluruhan pasien, sasaran yang harus dicapai adalah bebas kejang, tanpa efek samping dan kualitas hidup yang optimal . Hal tersebut dapat menjadi sesuatu yang tidak mungkin pada pasien minoritas. Walaupun terapi menggunakan antiepilepsi yang sesuai, hampir 30 35 % pasien menyimpangkan terapi, sehingga pada kasus tersebut bebas kejang tidak tercapai. Mengidentifikasi sasaran spesifik akan membantu perkembangan terapi jangka panjang & pendek. Karakteristik pasien seperti umur, kondisi medis, kemampuan untuk menaati resep yang diberikan, sebaiknya diidentifikasi juga karena hal tersebut mempengaruhi pemilihan antiepilepsi, ataupun membantu menerangkan kekurangan respon yang mungkin timbul serta efek samping yang tidak diharapkan. Jika penilaian telah sempurna, maka keuntungan dan kerugian terhadap penggunaan antiepilepsi yang sesuai dapat dibandingkan. Pada pasien kejang dengan onset baru, pertimbangannya apakah menggunakan terapi obat, jika ya, pilih yang mana? Pada pasien dengan epilepsi menahun, kecukupan terapi yang diberikan harus dievaluasi. Satu obat antiepilepsi seharusnya tidak dianggap tidak efektif, jika tidak pasien akan merasakan efek samping yang tidak bisa diterima pada kejang yang berkelanjutan. Walaupun keputusan telah dibuat untuk memulai terapi menggunakan antiepilepsi, namun terapi tunggal lebih disukai dan sekitar 50% - 70% pasien epilepsi dapat dirawat hanya dengan 1 obat. Namun hasilnya, kebanyakan pasien tersebut tidak bebas kejang. Persentase pasien yang bebas kejang dengan 1 obat, dapat merubah tipe kejang. Prognosis untuk bebas kejang 12 bulan adalah yang

terbaik untuk bangkitan tonik-klonik umum ( 48% - 55% ), yang terburuk untuk bangkitan parsial komplek ( 23% - 26 % ), dan pertengahan untuk kejang tipe campuran ( 25% - 32% ). Obat dapat dikombinasikan untuk mencapai bebas kejang. Pengkombinasian antiepilepsi dengan mekanisme aksi yang berbeda dapat menjadi sebuah keuntungan, walau belum terbukti. Hampir 65% pasien dapat dirawat dengan hanya satu antiepilepsi dengan pengawasan yang baik, walaupun memang tidak diharapkan bebas kejang. 35 % pasien dengan pengontrolon yang tidak baik, 10% nya akan diterapi dengan dua obat dengan pengawasan yang baik. 25% sisanya, 20% nya akan dilanjutkan dengan pengawasan yang tidak baik, walaupun menggunakan terapi dengan jumlah obat yang banyak. Hal ini telah direkomendasikan dewasa ini, bahwa terdapat predisposisi genetik dalam epilepsi yang berpengaruh terhadap terapi obat. Beberapa pasien akan menjadi kandidat pembedahan. Pasien yang menggunakan implan, seperti penstimulasi saraf vagal, dapat menjadi pilihan tambahan nonfarmakologi. Jika rencana perawatan telah dibuat, sebuah resep obat dibuat untuk antiepilepsi spesifik, termasuk jadwal titrasi dosis. Pada hal ini , edukasi pasien dan jaminan kepahaman pasien terhadap terapi menjadi hal yang sangat penting. Apa yang harus dilakukan bila tiba tiba kejang terjadi, hal ini harus diberitahukan kepada pasien. Pendokumentasian penilaian, rencana perawatan dan proses edukasi merupakan hal yang sangat penting. Menyediakan sebuah buku catatan untuk pasien mengenai kejang yang dialami serta efek sampingnya akan sangat membantu dalam pelaksanaan terapi dan evaluasinya. Saat pelaksanaan terapi (dapat dilakukan di RS, klinik, apotek atau melalui telfon), keberhasilan terapi harus direview. Jika sasaran telah dicapai, sasaran baru harus telah disiapkan. Jika saat ini yang dikontrol bangkitan tonik - klonik umum, maka sasarannya berganti menjadi bangkitan parsial. Jika pasien gagal merespon antiepilepsi yang pertama, pemberian dengan antiepilepsi lain harus dicoba. Penyelesain evaluasi sering kali membutuhkan penilaian ulang terhadap pasien, serta mengembangkan rencana perawatan yang baru. Penilaian pada kasus ini harus berisi evaluasi kerelaan, efikasi, dan keamanan pada terapi yang pertama.

Pengobatan tanpa kerelaan dapat manjadi alasan tunggal utama terhadap kegagalan terapi. Dapat diestimasikan bahwa lebih dari 60 % pasien epilepsi melakukan terapi tanpa kerelaan. Ketidakrelaan ini dapat disebabkan karena obat yang diberikan begitu kompleks, dan harus diminum 3-4 kali sehari. Ketidakrelaan ini tidak disebabkan karena umur, jenis kelamin, perkembangan psikomotor, tipe kejang, dan frekuensi kejang. KONTROVERSI KLINIS Epilepsi merupakan diagnosa klinis yang ditunjukkan dengan kejang yang berulang ulang ( kambuh). Kontroversi dari lingkungan sekitar merupakan waktu yang tepat untuk mengawali terapi dengan antiepilepsi. Banyak klinisi tidak memulai terapi sampai terjadi kejang kedua yang muncul tanpa sebab. Beberapa klinisi memulai terapi dengan antiepilepsi setelah kejang pertama, sedangkan yang lain melakukan terapi profilaksis ( pencegahan ) karena adanya pemikiran bahwa kerusakan sistem saraf pusat dapat menyebabkan epilepsi (contohnya pada penderita stroke dan trauma kepala). Pertimbangan tentang terapi yang tepat sangat bergantung pada karakteristik klinis masing masing pasien dan lingkungan sekitar. Terapi dengan obat tidak diindikasikan pada pasien, dimana kejang yang terjadi memberikan efek sangat minim dalam kehidupan sehari hari, atau yang hanya memiliki kejang tunggal. Setelah tejadi kejang tunggal yang terisolasi, satu dari tiga terapi dapat dilakukan; melakukan terapi, terapi yang mungkin akan terjadi, atau tidak melakukan terapi. Pertimbangan tersebut didasarkan adanya kemungkinan pasien mengalami kejang kedua. Pada pasien yang tidak memiliki faktor resiko, probabilitas terjadinya kejang kedua hanya sebesar 10% pada tahun pertama dan hampir 24% pada akhir tahun kedua. Jika faktor resiko muncul, kekambuhannya dapat muncul dan meningkat secara dramatis sehingga dapat mencapai 80% sampai lima tahun. Apakah nilai tersebut sudah cukup tinggi

sehingga sudah tepat bila dilakukan terapi dengan antiepilepsi? Keputusannya sangat bergantung pada faktor spesifik pasien seperti sindrome epilepsi, etiologi kejang, adanya kerusakan anatomi saraf, adanya EEG ( electroencephalogram). Secara jelas, gaya hidup dan kesukaan pasien, merupakan kepentingan yang terpenting. Pasien yang memiliki dua atau lebih tipe kejang, secara umum sebaiknya dimulai dengan terapi antiepilepsi.

SAAT MENGHENTIKAN OBAT ANTI EPILEPSI Permulaan AED digunakan untuk mengontrol serangan yang mungkin tidak perlu diberikan selama seumur hidup. Polifarmasi bisa dikurangi, dan beberapa pasien dapat tidak melanjutkan AED keseluruhannya. Dalam mengurangi polifarmasi obat tersebut dipertimbangkan kurang sesuai untuk tipe serangan (atau penghantar dianggap paling bertanggung jawab atas pengaruh merugikan) yang harus dihentikan dahulu. Dalam beberapa kasus, penurunan jumlah AED seorang pasien adalah penerimaan yang bisa menurunkan efek samping dan peningkatan kemampuan kognitif. Perbaikan dalam kognisi ini bisa menjadi kecil, khususnya jika pasien berada pada obat yang terutama mempengaruhi kecepatan psikomotor dengan lebih sedikit pengaruh pada pemfungsian kognitif urutan-yang lebih tinggi. Faktor-faktor kesuksesan yang diambil dari AED meliputi 1 tahun permulaan, permulaan serangan setelah usia 2 tetapi sebelum usia 35 dan pemeriksaan neurologi normal dan EEG. Faktor-faktor yang terkait dengan prognosis lemah pada penghentian AED, meskipun interval bebas-serangan, meliputi riwayat frekuensi tinggi tipe serangan, dan perkembangan pemfungsian mental abnormal. Anak-anak yang memiliki penghentian dan gelombang aktivitas digeneralisasikan dalam rekaman EEG sebelum tindakan penghentian yang bisa memiliki tingkat kambuh lebih tinggi (67%) dibandingkan dengan anak-anak tanpa bentuk aktivitas epilepsi (33%) atau anak-anak dengan tipe bentuk epilesi lain (33%) dalam rekaman akhir EEG sebelum penghentiannya. Periode 2 tahun bebas-serangan diperkirakan pada ketiadaan dan rolandik epilepsi, mengingat

periode 4 tahun bebas-serangan diperkirakan untuk bagian yang sederhana, bagian kompleks dan ketiadaan sehubungan dengan klonik-tonik kejangan. AED diambil secara umum yang tidak diperkirakan bagi pasien anak-anak epilepsi mioklonik, ketiadaan serangan dengan klonik-tonik-klonik, atau dengan klonik-tonik-klonik. Akademik Neurologi Amerika memberikan garis-pandu untuk menghentikan AED pada pasien dengan bebas-serangan. Saat faktor-faktor dikaitkan dengan kesuksesan yang diambil saat ini, tingkat kambuh diperkirakan kurang dari 32% bagi anak-anak dan 39% bagi orang dewasa. Jika keputusan tersebut dibuat atas usaha pengambilan AED, hal ini harus dilakukan secara berangsur-angsur. Yang mungkin secara khusus pas bagi pasien dengan ketidakmampuan perkembangan yang amat besar. Beberapa pasien akan memiliki kekambuhan serangan sebagaimana AED yang diambil. Pengambilan yang mendadak terkait dengan status timbulnya epileptikus. Serangan adalah khususnya berhubungan dengan penghantar sebagaimana benzodiazepine dan barbiturate. Serangan kambuh dilaporkan lebih umum jika AED diambil lebih dari 1 hingga 3 bulan dari pada lebih dari 6 bulan. Resiko serangan kambuh diperkirakan 10% hingga 70%. Meta-analisis ditentukan bahwa tingkat kambuh adalah 25% setelah 1 tahun dan 29% setelah 2 tahun. Resiko ganda serangan kambuh untuk pertama kali 1 hingga 2 tahun namun tidak memodifikasi prognosis jangka lama pada epilepsi seseorang. Jika serangan berulang setelah diambil AED, maka AED akan dimulai lagi. 90% pasien akan memperoleh kembali paling sedikit remisi sekali lagi 2 tahun. Sebagai tambahan untuk serangan kambuh, pengambilan AED terkait dengan munculnya kecemasan dan depresi. Kontroversi Klinis Tidak sepenuhnya jelas, pasien dengan epilepsi akan membutuhkan tindakan kekal. Saat beberapa dokter klinis merasa terapi AED kekal, yang lainnya akan memberi gambaran bahwa pasien tertentu dengan epilepsi idiopatik dan pemeriksaan neurologi normal serta EEG yang mungkin diindikasikan untuk pengambilan AED mengikuti perpanjangan periode bebas serangan (misalnya > 2

hingga 3 tahun). Sebagian besar data mendukung penghentian AED yang diperoleh dari anak-anak. Beberapa orang dewasa akan segan dengan penghentian terapi AED bahkan jika dokter klinis memperlakukannya karena takut terjadi serangan dan mengakibatkan (misalnya kehilangan surat izin mengemudi) yang akan diperlukannya. Pasien harus mau berpartisipasi dalam rencana terapeutik untuk menghentikan AED. Pasien akan menyetujui rencana tersebut untuk mengurangi atau pengambilan terapi AED. Kemungkinan ada keuntungan psikososial berarti pada pasien dari pengambilan AED. Pengambilan perlu dijadwalkan sesuai waktu yang sebaikbaiknya pada pasien. Tindak lanjut selama 5 tahun diperkirakan bagi beberapa pasien yang mengambil terapi AED. Terapi Nonfarmakologi Terapi nonfarmakologi untuk epilepsi meliputi diet, pembedahan, dan stimulasi syaraf vagal (VNS/ vagal nerve stimulation), dengan menanamkan stimulator syaraf vagal. Stimulator syaraf vagal adalah alat medis yang ditanamkan, yang digunakan pada epilepsi. Sistem NCP (Neuro Cybernetic Prostheis) diindikasikan bermanfaat sebagai terapi tambahan dalam mengurangi frekuensi serangan pada orang dewasa dan remaja dewasa ketimbang yang berusia 12 tahun dengan serangan permulaan sebagian yang sulit disembuhkan dengan AED. Alat tersebut terdiri dari denyut generator dapat ditanamkan, diprogram yang dihubungkan dengan timah helical. Generator tersebut ditanam dalam saku infra-klavikular subkutan dan ditenagai dengan baterai litium. Timah tersebut dicantelkan pada syaraf vagus kiri dan menyampaikan arus bipasis syaraf yang dapat diprogram dengan parameter berbeda oleh dokter melalui kulit. Sebagai tambahan, pasien dapat menggunakan magnet yang ditempatkan di atas generator untuk mengaktifkan generator selama serangan atau pancaran. Mekanisme aksi anti serangan VNS dikenal, namun studi baru saja diterima mengindikasikan bahwa VNS secara akut menyebabkan kortikal bilateral dan

alterasi

subkortikal

meluas

pada

peredaran

darah,

yang

diperkirakan

mempengaruhi aktivitas sinaptik pada manusia. Alat VNS secara relatif aman. Sebagian besar umumnya efek samping terkait dengan stimulasi keparauan, alterasi suara, batuk meningkat, sakit radang, dyspnea, gangguan pencernaan dan mual. Pengaruh serius yang merugikan dilaporkan meliputi infeksi, kelumpuhan syaraf, hiestesia, paresis pada muka, kelumpuhan pita suara sebelah kiri, kelumpuhan muka sebelah kiri, luka kambuh syaraf pangkal tenggorongan sebelah kiri, retensi urinari dan tingkat demam rendah. Dari keseluruhan studi VNS, persentase pasien mencapai 50% atau pengurangan yang lebih besar pada frekuensi serangannya (responder) tersusun dari 23% hingga 50%. Pembedahan merupakan terapi non farmakologi yang paling luas dan paling bermanfaat. Penggunaan pembedahaan untuk epilepsi berat yang secara signifikan mengganggu kehidupan pasien dan pemfungsian meningkat pada pasien dewasa dan pasien pediatrik. Tingkat suksesnya dilaporkan menjadi antara 80% dan 90% pada pasien yang diseleksi sebagaimana mestinya. Institut Nasional Konferensi Konsensus Kesehatan mengidentifikasikan tiga kebutuhan pembedahan absolut. Mereka adalah sebuah diagnosa absolut epilepsi, kegagalan dalam percobaan terapi obat memadai, dan definisi sindrom elektronis. Fokus dalam lobe temporal yang memiliki perubahan terbaik untuk hasil positif, namun demikian, foci ekstra temporal mungkin dikeluarkan secara sukses lebih dari 75% pasien. Prosedurnya tidak tanpa resiko. Pembelajaran dan memori sebagian besar rentan dalam perbaikan secara postoperatif, dan kemampuan intelektual umum juga dipengaruhi pada sejumlah kecil pasien. Pembedahan mungkin secara khusus bermanfaat pada anak-anak dengan epilepsi berat. Pasien yang masih membutuhkan untuk menerima terapi AED untuk periode waktu mengikuti keberhasilan pembedahan epilepsi untuk mencegah serangan kambuh. Diet ketogonik direncanakan pada tahun 1920. Ini adalah tinggi lemak dan rendah karbohidrat dan protein serta membawa pada asidosis dan ketosis. Protein dan kalori yang masuk dikumpulkan, akan dibutuhkan untuk pertumbuhan. Sebagian besar kalori tersedia dalam bentuk krim padat dan mentega. Tanpa gula

diperbolehkan. Vitamin dan mineral ditambahkan. Rantai-medium triglycerida mungkin digantikan pada diet gemuk. Cairan juga dikontrol. Ini membutuhkan kontrol ketat dan kerelaan orang tua. Meskipun beberapa pusat menemukan manfaat ini untuk pasien-pasien yang sulit disembuhkan, lainnya ditemukan kurang ditoleransi oleh pasien. Pengaruh jangka panjang tidak diketahui. hal 1028-1030 FARMAKOLOGI TERAPI Manajemen optimal untuk terapi epilepsy diwajibkan untuk pengobatan AED tersendiri. Khususnya , sekelompok pasien yang berbeda seperti anak-anak, wanita menyusui aktif, dan orang tua ( lansia). Mungkin lebih cocok AED, disbanding dengan obat lain tipe obat yang menghilangkan serangan yang lebih baik tapi juga dapat berhasil lebih baik atau angka resiko terhadap efek samping. Berita ini akan disoroti lebih lanjut. Optimasi dan seleksi pengobatan wajib AED tidak hanya mengetahui mekanisme suatu obat, aksi dan spectra aktivitas klinisnya, tapi juga menilai variabel farmakokinetik sama dengan pola suatu obat berdaarkan efeksamping. Suatu AED harus menunjukan efektivitas untuk pengobatan serangan yang spesifik. Pilihan pertama suatu obat tergantung pada tipe epilepsy seperti diantara tipe dalam spesfikasi suatu obat dan pilihan utama pada pasien yang tinggi epilepsynya Tabel 54-4. efektivitas AED menghasilkan reaksi oleh setiap factor disarankan dalam algoritma untuk pendekatan secara umum dalam pengobatan epilepsy ini diperlihatkan dalam gambar 54-1. Makanisme aksi kebanyakan AED dapat dikategorikan slah satu dipengaruhi oleh kanal ion memperbesar penghambatan neurotransmitter atau mengatur neurotransmitter exitatori. Kanal ion meningkatkan pemasukan Na dan Ca kedalam kanal, memperbesar penghambatan neurotransmitter dalam

meningkatkan konsentrasi CNS pada GABA, dimana usaha untuk menurunkan neurotransmitter exitatori. Perhatian utama pada pengurangan atau antagonis glutamate dan neurotransmitter aspartat . bahawAED melawan pengaruh GTC dan serangan partial yang mungkin dapat mengurangi penderitaan yang berulangulang aksi potensial dengan menunda pemulihan kanal Na dari aksi. hal 1028-1030 Obat pengurangan kortikolamit tipe T dalam arus Ca mempengaruhi perlawanan serangan pada umumnya, serangan myoclonic respon obat meningkatkan penghambatan reseptor GABAa. Pada mekanisme aksi tambahan tahu tentang efek farmakokinetik yang dimiliki lihat Tabel 54-5, efek sampingnya lihat Tabel 54-6, dan interaksi antar obat lihat Tabel 54-7, dan Tabel 54-8 dapat membantu dalm optimasi terapi AED. Interaksi yang biasanya sulit adlah factor pemilihan AED. Interaksi yang bisa terjadi pada proses farmakokinetik, absorpsi, distribusi atau eliminasi peringatan yang noleh digunakan saat AED ditambahkan atau menarik dari obat yang biasa digunakan. Efek samping AED dapat dibagi menjadi akut dan kronik lihat Tabel 54-6. akut mempengaruhi dosis atau kadar obat dalam darah atau idiosyncratic. Konsentrasi tergantung pengaruh yang biasanya ada dan masalah tapi tidak pada ancaman hdup yang biasanya. Neurotoksik efeksamping yang umumnya tidak dapat diperhitungkan dan termasuk sedative, pusing, kabur terlihat dobel, susah konsentrasi dan kehilangan keseimbangan. Banyak penyebab yang mempengaruhi peringaanan untuk mengurangi dosis obat. Kebanyakan reaksi idiosyncratic menyebabkan reaksi alergi kedinginan, tapi mereka bisa jadi lebih hipersensitiv jika melibatkan lebih dari satu system organ. Efek samping idiosyncratic lainya meliputi hepatitis, pendaharan serius tapi jarang terjadi. Jika terjadi, kerusakan organ akut,pada umumnya tejadi dalam 6bulan pertama pada pengobatan AED. Ketidak beruntungan, svreening evaluasi hasil

laborat oada darah dan urine tidak mampu membantu meramalkan deteksi awal adanya reaksi yang tidak diinginkan, dan biasanya tidak direkomendasikan untuk pasien symptomatic. Pernyataan laborat meliputi perhitungan sel darah putih dan uji fungsi hati yang layak. Tapi tidak dijelaskan pasien tentang laporan klinisnya. Seperti lesu, mutah, demam. Ini sangat penting untuk mengetahui efek samping yang mungkin akan terjadi meskipun kadar obat dalm plasma diusulkan dalam tingkatan terapi. hal 1028-1030 Efek samping lainya yang potensial dalam masa yang lama adalah osteomalacia dan osteoporosis. Penyakit tulang yang berhubungan denganpenggunaan AED terdiri sekelompok penyakit heterogenes. Ini termasuk peningkatan yang dijumpai penyakit asymptomatic tertinggi. Dengan menemukan berat jenis mineral tulang normal, penurunan yang nyata berat jenis kecukupan mineral tulang mengakibatkan diagnosa osteoporosis. Disamping itu etiologi dari osteopathis sudah pasti mrnjadi hipotesis dari obat. Termasuk phenytoin, phenobarbital, dan mungkin carbamazepin, asam valproat, yang mengandung metabolis vitamin D. Dibandingkan AED yang baru yang berhubungan dengan efek ini yang belum diketahui, biasanya dilaborat sering dijumpai pasien yang mengandung peningkatan konsentrasi alakaline phosphate spesifik tulang, dan penurunan cairan Ca dan 25oh Vit D pasien menerima obat yang harus mengandung suplement Vit D dan calcium. Perbandingan dampak AED terjadi kesultan dalam mengevaluasi karena perbedaan atau ketidak konsistenan dalam desain penelitian termasuk tipe serangan, control pada konsentrasi serum dan menggunakan uji patofisiologi saraf. Secara umum tidak ada perbedaan yang sangat besar antara obat-obat terdahulu, meskipun barbiturate, Phenobarbital, promidin muncul karena lebih mampu meghalangi kesadaran. Daripada AED yang umum lainya. Phenytoin, ketika dalam partikel serum konsentrasiny dapat meningkatkan dan bisa diterima

sebagai terapi. Memungkinkan dampak yang lebih besar dalam fungsi gerakan dan kecepatan. Diantara AED terdahulu, asam valproat lebih rendah dalam merusak kesadaran dalam laporan dari pasien phenytoin dan phenobarbital. hal 1028-1030 Bagaimanapun dampak-dampak ini tidak signiikan, mungkin tidak diungkapkan beberapa pasien di area tingkatan terapi, Pengurangan pasien dari politerapi ke monoterapi juga menunjukan peningkatan kesadaran. Beberapa agen-agen baru dipercaya karena sedikit mempengaruhi system saraf atau efek kesadaran. Diantara AED yang terbaru gabapeintein, dan lamotriginmenunjukan perubahan dalam beberapa penilitian karena sedikit merusak kesadaran sebagai perbandingan pada agen-agen baru seperti carba mazepine, pengakuan topiramet dimumngkinkan karena kandunganya mampu merusak kesadaran inti secara particular saat penggunann dosis tingi menaikan aliran dosis. Akhirnya dibeberapa kasus pengoatan AED telah disarankan karena serangan yang lebih buruk mengakibatkan ketidak benaran dalam pemilihan AED untuk seranganserangan yang spesifik atau syndrome pada paradoxical toksik efek dari suatu obat. Lamotrigine Aksi Farmakologi dan Mekanisme. Aksi mekanisme utama untuk lamotrigine nampak menjadi blokade canel sodium neuronal yang merupakan voltase dan bergantung-manfaat. Lamotrigine menghasilkan bergantung-dosis yang menghalangi aktivasi voltase-tinggi arus Ca2+, kemungkinan melalui penghalangan presynaptic tipe-N canel Ca2+ dan blok pelepasan asam amino eksitatori neurotransmiter seperti glumate dan aspartate. Farmakokinetik. Lamotrigine secara lengkap dan secara cepat diabsorbsi, dengan bioavailabilitas 98%. Makanan tidak secara signifikan mempengaruhi absorpsi obat. Lamotrigine juga diabsorbsi mengikuti pemberian rektal,

meskipun berarti daerahnya di bawah kurva (AUC) sekitar 50% yang diterima dengan pemberian oral. Lamotrigine sekitar 55% terikat pada protein plasma. Lamotrigine yang secara ekstensif, secara hepatis dimetabolismekan dengan transferasi glucuronosyl UDP (UGT 1A4), yang tidak aktif. Eliminasi renal tidak merubah jumlah obat untuk fraksi minor dosis yang diberikan (<10%). Saat diberikan mototerapi pada orang dewasa, eliminasi lamotrigine separuhhidupnya adalah sekitar 24 hingga 29 jam. Lamotrigine yang masuk lebih tinggi pada anak-anak dan lebih rendah pada lanjut usia yang dibandingkan dengan dewasa muda. Hanya ada perbedaan sedang dalam farmakokinetik lamotrigine pada subyek lanjut usia melawan dewasa muda. Penyakit hepatis, bergantung pada beratnya, dapat mempengaruhi farmakokinetik lamotrigine. Sekitar 17% dosis lamotrigine yang mungkin dipindahkan dengan hemodialisis, dengan separuh hidup menurunan sekitar 13 jam. Untuk pasien dengan dialisis, separuh hidupnya banyak diperpanjang diantara dialisis (57.4 jam) tetapi lebih pendek selama dialisis (13 jam). Konsentrasi ginjal. Pengaruh merugikan. Sebagian besar secara sering dilaporkan efek samping lamotrigine termasuk diplopia, kantung, kehilangan rasa keseimbangan, dan sakit kepala. Pengaruh merugikan lebih umum saat lamotrigine diberikan yang dikombinasikan dengan AED lain (misalnya diplopia saat diberikan secara bersamaan dengan carbamazepine atau gemetaran dengan asam valproic) sebagaimana dibandingkan dengan monoterapi dan mungkin farmakodinamik secara mendasar. Lamotrigine mungkin menyebabkan ruam, yang biasanya nampak pada pertama minggu ke 3 hingga 4 terapi. Ruam secara khusus menggeneralisasikan, erytehematous, dan morbilliform dan secara umum ringan untuk meringankan beratnya. Namun demikian, reaksi Stevens-Johnson juga dilaporkan. Beberapa ruam, khususnya yang berkembang secara awal, mungkin mengharuskan pengambilan lamotrigine. Faktor-faktor beresiko munculnya ruam lebih serius nampak bersamaan menggunakan asam valproic serum yang baik-didefinisikan-mempengaruhi tingkat pembentukan. Separuh-hidup yang diperpanjang pada pasien dengan gagal

dan situasi dimana dosis awal tinggi atau peningkatan dosis cepat digunakan. Data dari beberapa percobaan monoterapi Eropa memperkirakan bahwa secara sesuai didosiskan, peristiwa ruam dari lamotrigine sama dengan perantara lama seperti carbamazepine dan phenytoin. Peristiwa ini juga mungkin menjadi lebih tinggi pada anak-anak ketimbang pada orang dewasa. Lamotrigine tidak nampak menyebabkan perubahan signifikan dalam berat badan. Interaksi Obat. Lamotrigine tidak menghalangi atau mengurangi enzim liver dan memiliki potensial rendah untuk interaksi farmakokinetik dengan obat lainnya. Lamotrigine tidak terganggung dengan kontrasepsi oral. Bagaimanapun, metabolisme lamotrigine menggambarkan variabilitas substransial antar pasien dan plasma yang masuk, yang mungkin dirubah dengan terapi yang terjadi bersamaan dengan obat lain. Eliminasi separuhhidup lamotrigine menurun sekitar 50% pada kehadiran obat yang masuk, seperti carbamazepine, phenobarbital, primidone dan phenytoin. Tindakan yang terjadi bersamaan dengan kontraseptif oral mungkin membawa penurunan pada konsentrasi serum lamotrigine. Saat interaksi ini tidak secara didefinisikan, bisa menjadi dispekulasikan yang dihasilkan dari induksi lamotrigine glucoronidasi oleh komponen pil estradiol ethinil. Bagaimanapun, lamotrigine tidak nampak mempengaruhi farmakokinetik setiap komponen estrogen atau progestin dari persiapan ini. Asam valproic mencegah masukkan lamotrigine. Pencegahan metabolisme lamotrigine dengan asam valproic adalah substansial dan nampak terjadi bahkan sangat rendah konsentrasi serum. Pencegahan maksimal lamotrigine oleh asam valproic nampak terjadi pada konsentrasi asam valproic berdosis/ serum 500 mg/ hari dan 40-50 mcg/ mL, secara respektif. Secara klinis, ini menyatakan langsung bahwa untuk menerima beberapa konsentrasi yang diberikan, pemeliharaan lamotrigine dosis lebih besar mungkin dibutuhkan dalam kehadiran induser yang dibandingkan dengan monoterapi, mengingat dosis lebih rendah mungkin dibutuhkan saat diberikan dengan asam valproic.

Interaksi farmakodinamis mungkin terjadi dengan terapi carbamazepine bersamaan membawa pada peningkatan efek samping CNS. Pendosisan dan pemberian. Pada pasien yang menerima obat penginduksianenzim, lamotrigine bisa dimulai lebih cepat dari pada pada pasien yang menerima asam valproic. Pemeliharaan dosis juga berbeda. Perbedaan dosis ini adalah memberikan kekritisan yang berhubungan diantara ruam, asam valproic bersamaan, dan peningkatan tingkat dosis. Pembuangan induser dari regimen lamotrigine mungkin mengharuskan penurunan dosis lamotrigine, mengingat pembuangan asam valproic mungkin mengharuskan peningkatan dosis lamotrigine. Tablet yang bisa dilumatkan tersedia untuk pasien yang tidak dapat menelan secara oral pada zat padat. Keuntungan. Lamotrigine secara potensial AED berspektrum-luas, memiliki kemanjuran pada serangan parsial sama dengan tipe beberapa serangan yang digeneralisasikan. Bentuk dosis pediatrik adalah tersedia. Jangan memasukkan atau mencegah metabolisme AED lain. Lamotrigine memiliki farmakokinetik linier dan secara tinggi terikat protein. Lamotrigine nampak secara umum baik ditoleransikan pada anak dan pasien dewasa usia lanjut dan tidak menyebabkan berat badan bertambah. Ketidakuntungan. Lamotrigine terkait dengan ruam, khususnya pada pasien yang mulai dengan dosis tinggi, memiliki peningkatan dosis tinggi cepat, dan/ atau menerima asam valproic dengan bersamaan. Lebih lanjut, dosis awal harus rendah (lebih rendah jika pasien dengan asam valproic) dan dinaikkan secara perlahan agar memaksimalkan keamanan pasien. Tidak ada bentuk dosis parenteral. Tempat terapi. Lamotrigine bermanfaat sebagai tindakan tambahan pada pasien dengan serangan parsial dan monoterapi. Lamotrigine nampak bisa dibandingkan keefektifannya dengan AED yang lebih tradisional seperti carbamazepine dan phenytoin pada pasien-pasien ini saat menggunakan monoterapi. Sebagai tambahan, lamotrigine bisa bermanfaat sebagai alternatif terapi pasien dengan tipe serangan utama yang digeneralisasi seperti tidak ada.

PERTIMBANGAN TERAPI PADA WANITA Banyak hormon yang mempengaruhi rangsangan elektrik di otak, dan hormone streroid ; progesterone dan estrogen, memungkinkan adanya interaksi pada jalur kompleks untuk mengubah rangsangan neuron dan sintesis protein, hormone estrogen memiliki efek mengaktivasi kejang. Sedangkan progesteron memiliki efek memproteksi kejang. Estrogen memiliki efek menghambat reseptor GABA, meningkatkan aktivitas rangsang glutaminerjik dan memungkinkan adanya peningkatan pekembangan kindling. Progesteron memiliki efek yang berlawanan dan memunculkan aktivitas meningkatkan aktivitas reseptor GABA dan menurunkan kecepatan penghentian neuron. Antiepilepsi khususnya enzim pemetabolisme hati juga mempengaruhi hormone dengan meningkatkan metabolisme dari hormon steroid dan meningkatkan produksi hormon seks terikat globulin. Ini menyebabkan menurunnya fraksi bebas hormon tersebut. Antiepilepsi penginduksi enzim, termasuk topiramat dan oksarbazepin pada dosis yang lebih tinggi, bisa menyebabkan kegagalan terapi pada wanita yang menggunakan oral kontrasepsi karena menginduksi ethinyl estradiol dan metabolisme progestin. Penambahan suplemen pada oral kontrasepsi untuk mengontrol kehamilan dianjurkan jka terjadi perdarahan hebat. Asam valproat, benzodiazepine, dan sebagian dari Antiepilepsi baru seperti lamotrigin, gabapentin, levetiracetam, tiagabine, dan zonisamid tidak menginduksi enzim dan tidak berhubungan dengan efek ini. Pada beberapa wanita, rentan terhadap kejang sangat tinggi saat sebelum atau selama menstruasi (serangan catamania) dan pada masa ovulasi. Resiko dari epilepsy catamenia diperkirakan 12,5%, tetapi mungkin terjadi sebanyak 50% wanita dengan epilepsy. Kejadian kejang ini mungkin berhubungan dengan penghentian progesterone dan perubahan rasio estrogen-progesteron. Antiepilepsi konvensional sebaiknya diberikan pertama kali pada wanita-wanita ini. Sesekali asetazolamid juga digunakan, tetapi dengan kesuksesan yang berubah-ubah dan terbatas. Terapi hormonal dengan agen progestational, terutama siklus alami terapi progesteron, juga efektif. Gangguan endokrin reproduktif biasa dialami wanita dengan epilepsi

meliputi menstruasi yang teratur, infertilitas, disfungsi seksual, dan kemungkinan meningkatnya resiko sindrom ovarium polisistik. Mekanisme potensial untuk gangguan ini termasuk gangguan hipotalamic-pituitary-adrenal (HPA) melalui peghentian kejang pada struktur limbik dan atau Antiepilepsi, terutama agen-agen penginduksi enzim (contohnya: karbamazepin, fenitoin, dan fenobarbital), juga mempengaruhi fungsi HPA dengan mengganggu metabolisme dari saraf hormonehormon seks neuroaktif, termasuk testosteron. Meskipun hubungan pasti belum ditetapkan, peningkatan nyata peristiwa sindrom ovary polisistik telah diperkirakan bagi wanita-wanita pengidap epilepsy yang menerima asam valproat. Kehamilan mendapatkan beberapa perhatian, termasuk kemungkinan meningkatnya kejang maternal, komplikasi kehamilan, dan akibat yang merugikan janin. Sekitar 25% hingga 30% wanita, kejangnya meningkat selama masa kehamilan, namun dapat menurun dengan jumlah sama. Aktifitas meningkatnya kejang mungkin hasil dari efek langsung pada ambang kejang atau berkurangnya konsentrasi Antiepilepsi. Peningkatan clearence dilaporkan untuk fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, etosiksimid, lamotrigin, dan klorazepat. Ikatan protein juga mungkin berubah. Gangguan disposisi antiepilepsi biasanya dimulai 10 minggu pertama kehamilan dan 4 minggu masa postpartum untuk kembali ke normal. Kembalinya metabolisme masa nonkehamilan dan ikatan yang dibutuhkan lebih lama untuk karbamazepin dan fenobarbital daripada fenitoin. Ada peristiwa yang lebih besar yang merugikan kehamilan pada wanita epilepsi. Meskipun resiko cacat bawaan konginetal adalah 4%-6% (2 kali sebesar wanita nonepilepsi), lebih dari 90% pada ibu hamil penderita epilepsi mendapat hasil yang memuaskan. Barbiturat dan phenytoin di hubungkan dengan cacat jantung bawaan, orofacial clefts dan malformasi lain. Asam valproat dan karbamazepin dihubungkan dengan spina bifida dan hipospadias. Resiko neural tube defek karena asam valproat dan karbamazepin telah diperkirakan 0.5% hingga 1%, berturut-turut, dan memunculkan efek ketergantungan obat selama kehamilan dari 0 sampai 28 hari. Hal lain yang tidak diinginkan saat kehamilan yang berhubungan dengan kejang maternal tapi tidak harus disebabkan oleh antiepilepsi adalah pertumbuhan, psikomotorik, dan reterdasi mental. Wanita epilepsy juga

lebih beresiko terjadi keguguran, dan 10% hingga 20% bayi lahir dengan berat badan dibawah normal. Pedoman-pedoman telah dikembangkan untuk penyuluhan dan tata laksana wanita hamil pengidap epilepsy. Beberapa efek teratogenik ini bisa dicegah oleh asupan adequate folat, oleh karena itu, vitamin dengan asam folid (~0.45 mg/hari) seharusnya diberikan pada wanita hamil yang menggunakan antiepilepsi. Dosis tinggi folat seharusnya diberikan pada wanita yang memiliki riwayat kehamilan sebelumnya dengan neural tube defek. Dosis tinggi AED dan serum konsentrasi, politerapi, dan riwayat keluarga pada cacat kelahiran meningkatkan resiko teratogenik. Untuk itu, diputuskan terapi dengan obat-tunggal paling efektif yang merupakan gambaran pengobatan awal sangat penting. Antiepilepsi baru yang dilaporkan memiliki efek teratogenik lebih sedikit, dan studi toksikologi reproduktif hewan menunjukkan keuntungannya. Sekarang, data klinis yang agak terbatas, dan pengalaman lebih yang dibutuhkan sebelum resiko sebenarnya (atau kurang dari itu) bisa ditetapkan. AED juga dapat menyebabkan gangguan hemorhagic neonatal. Vitamin K 10 mg diberikan perhari selama akhir bulan masa kehamilan akan mencegah koagulopati ini. Meskipun AED dapat mensekresi ASI, konsentrasinya sangat rendah, dan bayi menerima dosis subtherapeutik. Umumnya, kadar protein binding dari pemberian AED tersedia untuk prediksi jumlah ASI, dengan obat-obatan yang protein binding nya lebih sedikit. Pengobatan dengan AED bukan alasan untuk takut menyusui. Sebaiknya wanita yang memakai AED (terutama sekali barbiturate atau benzodiazepin) harus lebih dekat lagi dalam mengamati tandatanda kelebihan sedasi, iritabilitas, pemberian makanan yang buruk. Sedikitnya telah diketahui mengenai dampak menopause pada epilepsy. Periode perimenopause mungkin berhubungan dengan kejang yang buruk, mungkin karena turun naiknya hormone seks. Pada menopause, kejang sebenarnya bisa membaik, terutama pada wanita yang sebelumnya menderia catamenial. Pengaruh terapi hormone pengganti pada control kejang tetap tidak jelas, tetapi dokter klinik harus memantau keparahan kejang pada wanita penerima tambahan estrogen.

PERTIMBANGAN KLINIS DENGAN OBAT-OBATAN SPESIFIK Tabel 54-5 hingga 54-9 merupakan daftar spesifik farmakokinetik dan data pemberian obat khusus untuk setiap Antiepilepsi yang biasa digunakan. Dibawah ini kami merangkum sifat-sifat relatif, keuntungan dan kerugian, dan perspektif di tempat terapi dari masing-masing agen. CARBAMAZEPIN Farmakologi dan mekanisme aksi. Mekanisme aksi karbamazepin yaitu menekan penyebaran kejang, meskipun ini dipercaya beraksi terutama melalui penghambatan kanal sodium tervoltasi. Farmakokinetik. Absorpsi carmabazepin dari tablet immediate release lambat dan tak teratur dikerenakan rendahnya daya larut air. Juga besarnya variasi di puncak-ke-dasar konsentrasi naik 40%. Tidak melewati first pass metabolisme . Makanan bisa meningkatkan bioavailabilitas carbamazepin. Bentuk sediaan suspensi diabsorpsi lebih cepat dibandingkan tablet. Controlled release (Tegretol XR) dan sustained release (Carbatol) juga tersedia. Bentuk sediaan ini bioequivalen, diberikan dua kali sehari (setiap 12 jam) dosis ke dosis empat kali sehari (setiap 6 jam) dengan immediate release carbamazepin. Dibandingkan dengan immediate release carbamazepin, kedua formulasi ini memiliki puncak yang lebih rendah dan dasar yang lebih tinggi, yang dapat menurunkan efek samping dan memperbaiki kejang. Pasien seharusnya diberitahu penggunaan Tegretol-XR dengan makanan akan dikeluarkan lewat feces. Tegretol-XR tidak dapat dipecah atau dihancurkan. Tegretol-XR dan Carbatrol bioequivalen ; meskipun lebih sedikit variabel pada absorpsi Carbatrol. Carbamazepin yang memiliki sifat netral dan sangat lipofil menghasilkan ikatan jaringan tubuh tinggi. Mengikat 1-asam glycoprotein dan albumin. Sebagian besar (98%-99%) dosis carbamazepin dimetabolisme oleh hati (liver), terutama oleh CYP3A4. Metabolit utamanya adalah carbamazepin-10,11-epoxide, yang memiliki aktivitas antikonvulsan pada manusia dan binatang. Perubahan carbamazepin-10,11-epoxide dipengaruhi oleh penggunaan bersama obat

penginduksi enzim dan penghambat enzim (seperti, valproate dan felbamate) dengan tidak ada perubahan pada konsentrasi carbamazepine. Carbamazepin mempunyai kemampuan sebagai autoinduction. T1/2 dosis tunggal lebih besar dari t1/2 setelah terapi kronis. Adanya obat-obat penginduksi enzim menurunkan t1/2. Efek penginduksi enzim mulai 3 sampai 5 hari pada permulaan terapi dan memerlukan 21 hingga 28 hari untuk melengkapi. Oleh karena itu, ada kemungkinan mencapai konsentrasi awal dalam jarak terapeutik tapi konsentrasinya menurun meskipun dilanjutkan terapi dengan kepatuhan yang baik. Beberapa pasien yang merespon baik di awal terapi mungkin dinamakan refraktori atau tidak patuh (noncompliant) jika fenomena autoinduksi tidak benarbenar dipertimbangkan. Autoinduksi tersedia dengan cepat jika terapi dengan carbamazepin tidak dilanjutkan untuk sementara. Ini sangat penting pada unit pengawasan epilepsy dimana seluruh obat-obatan dihentikan dalam mempercepat kejang pasien yang sedang dievaluasi. Efek yang tidak diinginkan, efek samping (lihat tabel 54-6) dari carbamazepin mungkin berubah tiap hari, sejajar kenaikan dan kemunduran konsentrasi serum. Profil efek samping juga mungkin mengikuti ritme circadian. Efek samping neuronsensorik (seperti, diplopia, pandangan kabur, nystagmus, ataksia, keadaan tidak tenang, kepeningan, sakit kepala) adalah yang paling umum, terjadi 35% sampai 50% pasien. Efek samping-efek samping ini lebih umum selama terapi awal dan mungkin menghilang dengan pengobatan berkelanjutan. Pasien yang memiliki variasi permulaan konsentrasi untuk efek samping CNS. Jika consentrasi serum carbamazepin dijaga dibawah ambang individu, efek samping CNS dapat diminimalkan. Manipulasi dosis, termasuk penggunaan controlled- atau sustained release, seharusnya dicoba sebelum pasien dianggap tidak dapat menerima carbamazepin. Carbamazepin bisa meningkatkan kondisi hiposmolar hiponatremik yang mirip dengan sindrom sekresi hormone antidiuretik yang tidak tepat. Kejadiannya dapat meningkat karena usia. Periode determinasi dari konsentrasi serum sodium direkomendasikan, khususnya orang tua.

Trombositopenia dan anemia relative jarang terjadi bahkan biasanya karena respon penghentian obat yang salah. Leucopenia adalah efek samping hematologi yang paling umum. Peristiwa sebanyak 10% telah disampaikan. Leucopenia biasanya tinggal untuk sementara, bahkan ketika pemberian obat dilanjutkan, dan mungkin karena redistribusian sel darah putih (WBCs) lebih baik daripada penurunan produksi mereka. Sekitar 2% pasien, leucopeninya persistent, tapi pasien dengan jumlah WBC 3000/mm3 atau kurang tidak terlihat memiliki peningkatan infeksi. Buku panduan klinis untuk melanjutkan terapi carbamazepin kalau jumlah WBC menurun atau kurang dari 2500/mm3 dan jumlah neutropil turun atau kurang dari 1000/mm3. Rashes merupakan respon hipersensitivitas yang sering terjadi. Kejadian sekitar 10% telah dilaporkan. Hal ini biasanya merupakan eksim ringan yang berkembang menjadi Steven Johnson syndrome. Efek samping lain yang jarang terjadi adalah hepatitis, osteomalacia, defek konduksi jantung, dan reaksi seperti lupus.

Latifa Octavia K / 06613102 Tabel. Tingkat Konsentrasi Serum Pendosisan dan Target AED
Nama Dagang
Barbiturat Mephobarb ital Phenobarbit al Mebaral Macammacam Mysoline Primidone Benzodiax epine Clonazepa m Clorazepate Diazepam Lorazepam <1000 mg/ hr Peganone Hydantoin s Ethotoin Mephenytoi n Phenytoin Zarontin Celontin Succinimid e Ethosuximi de Methsuximi de Pfizer Pfizer 1960 1957 400 mg/hr 1200 mg/hr 900 mg/hr 25 mg qod jika tidak dalam VPA;25-50 mg/hr jika tidak dalam VPA 500-1000 mg/hr 300-600 mg/hr 4-8 mg/hr 25-50 mg/ hr 15 mg/kg (500-1000 mg) 100-200 mg/hr Mesantoin Dilantin Abbott Sandoz Pfizer 1957 1947 1938 50-100 mg/ hr PO: 3-5 mg/ kg (200-400 mg) (15-20 mg/kg LD) 2000-4000 mg dengan makanan 200-800 mg PO: 500-600 mg Klonopin Tranxene Valium Ativan Roche Abbott Roche/ generik Wyeth-Ayerst

Pabrikan
Sanofi Winthrop Generik Wyeth-Ayerst

Tahun Perkenalan
1935 1912

Dosis awal biasanya


50-100 mg/ hr 1-3 mg/ kg/ hr (10-20 mg/ kg LD) 100-125 mg/ hr 1.5 mg/ hr 7.5-22.5 mg/hr PO: 4-40 mg IV: 5-10 mg PO: 2-6 mg/ kg IV: 0.05 mg/kg IM: 0.05 mg/kg

Dosis keseharian maksimal biasanya


400-100 mg/ hr 180-30 mg

Tingkat kon serum ta

Tidak terdefini 10-40 mcg/ mL

1954 1975 1981 1968

750-2000 mg 20 mg 90 mg PO: 4-40 mg IV: 5-10 mg PO: 10 mg IV: 0.044 mg/kg

5-10 mcg/ ml

20-80 ng/ mL Tidak terdefini 100-1000 ng/m 10-30 ng/ mL

15/50 mcg/mL

25-40 mcg/ mL Total: 10-20 m Tidak terikat: 0 mcg/L

500 mg/hr 300 mg/hr

500-2000 mg 300-1200 mg

40-80 mcg/mL N-desmetil/me 10-40 mcg/ mL

Tegratol Felbatol Neurontin Lamictal

Novartis, generik MedPointe Pfizer Glaxo SmithKline

1974

400-2400 mg 3600 mg 4800 mg 100-150 mg jika dalam VPA; 300-500 mg jika tidak dalam VPA

4-14- mcg/ mL 40-100 mcg/ m 4-16 mcg/mLa 4-20 mcg/mLa

Lainnya Carbamaze pine Felbamate Gabapentin Lamotrigin e

Keppra Trileptal Gabitril Topamax Depakene Depakote Depacon Zonegran

UCB-Pharma Novartis Abbott Ortho McNeil Abbott

2000 2000 1997 1997 1978

3000-4000 mg 2400-3000 mg 80 mg 200-1000 mg 60 mg/kg (3000-5000 mg) 600 mg

Tidak terdefini 12-30 mcg/mL Tidak terdefini Tidak terdefini

Elan 2000 Levetiracet am Oxcarbaxep ine Tiagabine Topiramate Asam valproic

10-40 mcg/mL

Zonisimide

Berdasarkan data dari percobaan klinis tidak ditentukan tingkat terapeutiknya

Ethosuximide Aksi farmakologi dan mekanisme. Mekanisme tepat dari aksi ethosuximide tetap sulit dipahami. Mekanisme usulan meliputi hambatan reduktasi NADPHterikat aldehida, hambatan sistem sodium-potasium ATPase, penurunan arus yang tidak mengaktifkan Na+. menghalangi Ca2+ -bergantung canel-canel K+, dan hambatan canel arus Ca2+ tipe-T. Farmakokinetik. Metabolisme terjadi dalam hati dengan hidroksilasi dan metabolisme dipercayai menjadi tidak aktif. Ada beberapa peristiwa proses metabolik non linier pada konsentrasi yang lebih tinggi. Pengaruh merugikan. Sebagian besar yang sering dilaporkan efek sampingnya adalah mual dan muntah (diatas 40%) dan gajala-gajala ini mungkin diperkecil dengan pemberian dosis lebih kecil dan pendosisan yang lebih sering. Efek umum lainnya meliputi mengantuk, kelelahan, kelesuan, kepusingan, sedakan dan sakit kepala. Jarang, reaksi idiosinkratik seperti ruam, lupus dan dyscrasias darah dilaporkan. Interaksi obat. Karena ethosuximide adalah bukan ikatan protein, interaksi pemindahan tidak dapat terjadi. Metabolisme ethosuximide mungkin disebabkan oleh carbamazepine. Interaksi kompleks diantara asam valproic dan ethosuximide dilaporkan. Asam valproic mungkin menghambat metabolisme ethosuximide, namun jika hanya metabolisme ethosuximidenya mendekati kejenuhan.

Pendosisan dan pemberian. Pembebanan dosis ethosuximide adalah tidak dibutuhkan. Titrasi di atas 1 hingga 2 minggu untuk mempertahankan dosis 20 mg/kg per hari biasanya dihasilkan dalam konsentrasi kira-kira 50 mcg/ mL. Data yang diperkirakan bahwa pasien-pasien dapat diatur dengan berhasil pada sehari sekali terapi, namun demikian, keadaan sulit gastrointestinal nampak pada hubungan dosis dan total keseharian biasanya terbagi ke dalam dua dosis sama. Keuntungan. Obat ini sagat efektif pada tindakan peniadaan serangan. Umumnya baik ditoleransi dan memiliki beberapa interaksi farmakinetik. Ketidakuntungan. aktivitas. Tempat terapi. Ethosuximide masih merupakan tindakan lapisan-pertama untuk peniadaan serangan. Felbamate Aksi farmakologi dan mekanisme. Felbamate nampak pada tindakan melawan reseptor glisin yang bertempat di reseptor N-metil D-asparate (NMDA). Aksi ini menghambat permulaan dan perkembangbiakan serangan. Ini bisa juga menghambat NMDA/ stimulasi glisin yang meningkat dalam interseluler Ca2+43. Farmakokinetik. Felbamate adalah cepat dan baik diabsorbsi. Absorpsi adalah tidak berpengaruh dengan makanan dan asam semut. Sekitar 40% hingga 50% disis falbamate dimetabolisasikan oleh hidroksilasi dan konjugasi jalan kecil di hati, dengan sisanya yang diekstak tidak berubah dalam urin. Felbamate menggambarkan farmakokinetik linier. Pengaruh merugikan. Sebagian besar yang sering dilaporkan efek samping pada felbmate sebelumnya untuk memasarkan anoreksia, berat badan berkurang, insomnia, mual, dan sakit kepala. Anoreksia dan berat badan berkurang bisa menjadi masalah pada anak-anak dan pada pasien dengan mengurangi kalori makanan masuk. Sebagai tambahan, sakit kepala terkadang bisa menjadi berat. Setelah sekitar 1 tahun penggunaan umum dan pengobatan terbuka 100.000 pasien, penggunaan felbamate ditemukan berhubungan dengan anemia aplastik dan gagal hati akut. Serangannya diantara 68 dan 354 hari dalam terapi. Nilai perkiraan peristiwa anemia aplastik adalah 1 dalam 3000 dan hepatitis adalah 1 Ethosuximide memiliki sedikit banyak spektrum

dalam 10.000. Awalnya, tidak ada hubungan dengan dosis dan tidak ada pemrediksi yang nampak yang dengan lebih mengembangkan reaksi ancaman hidup. Data yang sekarang muncul memperkirakan peningkatan resiko untuk anemia aplastik pada pasien, khususnya wanita, dengan riwayat sitopenia, alergi AED atau tokisitas signifikan, infeksi virus dan/ atau masalah immunologis. Interaksi Obat. Felbamate menghambat masukknya konsentrasi serum phenytoin, asam valproic, dan phenobarbital. Konsentrasi carbamazepine menurun pada pasien-pasien dengan terapi yang dilakukan bersamaan dengan felbamate sekunder pada induksi enzim; namun demikian, konsentrasi metabolis epoksida 10, 11 meningkat. Yang merupakan rekomendasi bahwa dosis phenytoin, carbamazepine dan asam valproic menjadi turun sekitar 30% saat felbamate ditambahkan. Felbamat tidak nampak berinteraksi dengan setiap gabapentin atau lamotrigine. Phenytoin dan carbamazepine merupakan penyebab enzim dan telah menunjukkan peningkatan masuknya felbamate. Interaksi dengan warfarin juga dilaporkan. Pendosisan dan pemberian. Tingkat terapeutik untuk felbamate telah dilakukan. Obat didosiskan sehubungan dengan respon klinis. Jika felbamate digunakan sebaga monoterapi, dosis tersebut dianjurkan pada 1200 mg/ hari (15 mg/ kg pada anak-anak) dan kemudian ditingkatkan sebanyak 600 mg setiap 2 minggu hingga dosis maksimal 3600 mg (45 mg/ kg pada anak-anak). Sindrom gastaut dan adalah efektif pada penindakan pasien dengan sebagian serangan. Tempat terapi. Agen ini dicadangkan untuk pasien-pasien yang tidak merespon AED lain. KONTOFERSI KLINIS Peran dan kebutuhan akan monitoring konsentrasi konsentrasi AED dalam serummerupakan kontrofersi. Beberapa klinisi yakin bahwamonitoring kadar terpetik dalam darah penting untuk menentukan penggunaan AEDs yang tepat, sementara itu, yang lainnya berpendapat monitoring kadar dalam darah berlebihan , dalam banyak kasus tidak terjamin. Monitoring kadar AED dalam

darah seharusnya dijadikan sebagai bagian dari optimasi terapi secara menyeluruh. Pencapaian dari tingkat terapi yang spesifik seharusnyatidak menjadi tujuan mutlak dari halitu sendiri. Karena sebagian besar pasien epilepsi dewasa mengalami kejang yang terhubung secara lokal (onset parsial), AEDs yang paling sering digunakan adalah carbamezepine, phenobarbital, phenytoin, dan asam valporat. Untuk kejang partialkompleks, AEDs ini memiliki efektifitas yang sama. Dari kesemuanya, carbamaepine dan phenytoin adalah AEDs yang paling umum diberikan pada kejang parsial di Amerika. Sebagian besar, pemilihan ini didasarkan pada percobaan pada dua daerh yang dihubungkan oleh Kelompok Studi kooperatif Mantan Pengguna Pengobatan Epylepsi. Pada kli pertamaa percobaan ini, pasrien dengan onset yang baru atau epilepsi yang digenerlisir secara acak menerima salah satu dari carbamazepin, phenobaebital, atau pirimidon. Pada tahun ke tiga, pasien yang menerima baik carbamazepin atau phenytoin mengalami hasil yang setara, dan pasien dengan phenobarbital atau pirimodon sudah sangat tidak menyukai untuk tetap pada terapi yang pertama diberikan. Karena hal itu carbamazepin dan phenytoin menjadi obat yang pertama dipilih untuk pasien dengan onset batu kejang parsial ataupum menyeluruh. Carbamazepin memiliki efek samping yang lebih sedikit. Sebuah studi baru yang menggunakan metode yang hampir identik membandingkan carbamazepin dan asam valporat. Kelompok dengan terpi carbamazepin dan asam valporat menunjukkan tingkat retensi yang setara untuk kejang tonik-klonik. Carbamazepin memiliki kemampuan yang lebih dibandingkan asam valporat pada kejang parsial. Asam valporat menimbulkan efek samping yang sedikt lebih banyak. Bardasarkan bagian besar dari percobaan cooperatif VA yang lebih dahulu, carbamazepin sudah dikenal sebagai AED yang menjadi pilihan pertama untuk kejang parsial. Beberapa AED generasi baru dapat membuktikan sebagai alternatif yang rasional. Obat antiepilepsi yang lebih baru sebelumnya disetujui sebagai adjuvan terapi untuk pasien kejang refraktori parsial. Percobaan mono terapy dengan obat yang lebih baru ini termasuk lamotrigin, gabapentin, topiramat, dan oxcabazepin telah diselesaikan. Perbandingan antara lamotrigin

dan obat-obat yang telah lebih dahulu digunakan termasuk carbamazepin dan phenytoin monotherapy inisial pada pasien kejang arsial telah dilakukan di Eropa, dan hasilnya menyarankan efektifitas yang dapat dibandingkan dan mungkin toleransi yang elbih baik, sebagian pada pasien usialanjut. Pengamatan secara preliminardari penelitian VA cooperatif baru-baru ini dirancang untuk membandingkan gabapentin, lamotrigin, dan carbamazepin pada pasien lanjut usia, menyarankan efektifitas gabapentin dapat dibandingkan dengan lamotrigin dan carbamazepin dan sebenarnya mungkin memiliki toleransi yang lebih dari carbamazepin dalam populasi ini(E.R. Ramsay et al., unpublished data, 2003). Data klinis menyarankan pada pasien yang baru didiagnosa, oxcarbazein memiliki efektifitas yang sama dengan phenytoin, asam valporat, dan caebamazepin lepas cepat, dengan kemungkinan efek samping yang lebih kecil. Yang menjadimenarik, pemeriksaan seksama dari konfersi penelitian monotherapy menyarankan oxcarbazepin dapat menunjukkan efektifitas bahkan yang sebelumnya telah mengalami respon inadekuat pada carbamazepin walaupun strukturnya mirip. Sebagai tambahan, beberapa penelitian terapi tunggal menggunakan kontrol aktif atau rancangan pseudoplecebo juga telah dilakukan. Penrlitian semacam ini dirancang untuk menyediakan bukiefektifitas dari obat-obat baru, karena perbandingannya antara obat aktif dan plasebo pada pasien yang terus kejang disamping penggunaan terapi tertentu dengan AEDs standar., sulit untuk membandingakan efektifitas obat baru dan lama secra langsung. Sebuah analisis meta dirancang untuk membandingkan beberapa AEDs baru secara tidak langsung menemukan bahwa karena hasil efektifitas dan kemampuan untuk toleransi yang luas dan saling bertindihan, secara statisti tidak ada perbedaan yang signifikan antara obat. Secara umum, obat AEDs baru menunjukkan adanya efektifitas yang dapat dibandingkan dengan obat lama, dan mungkin lebid dapat ditoleransi. Saat ini, diantara obat generasi baru, hanya lamottrigin dan oxycarbazepin yang mendapat persetujuan dari Food adn Drug Administration untuk digunakan sebagai terapi tunggal pada pasien kejang parsial, tapi efek sedatif dan cognitif obat-obatan in membatasi penggunaannya. Felbamate, yang

telah disetujui sebagai terapi tunggal, adalah obat yang efektif, namun, berhubungan dengan efek saming yang cukup serius. Umumnya, kejang yang digeneralisasi seperti kejang absence memiliki respon farmakologi yag berbeda. Pnenytoin, phenobarbital, dan carbamazepin, walaupun efektif pada terapi GTC dan kejang parsial, tidak efektif dalam terapi kejang absencedan dalam beberapa kasus malah menyebabkan peningkatan terjadinya kejang. Kejang absence, paling baik diterapi dengan ethosuximide, asam valporat, dan mungkin lamotrigine. Baik leviricetam, topiramate,ataupun zonisamide juga efektif, walaupun dataklinis yang lebih banyak diperlukan untuk membuktikan hal ini. Gabapentin dan tiagabin nampaknya tidak efetif untuk digunakan dalam terapi kejang absence. Jika pasien memiliki kombinasi dari absence dan kejang yang digeneralisir lain, asam valporat digunakan sebagai pilihan utama karena merupakan satu-satunya AED ysng efektif untuk absence dan jenis kejang yang lain. Jika asam valporat tidak efektif untuk mengatasi kelainan kejang campuran dengan absence, ethosuximide dapat digunakan sebagaikombinasi dengan AED lain. Terapi tradisional dari kejag tonic-clonic adalah pnhenytoin atau phenobarbital; akan tetapi, terjadi peningkatan penggunaan carbamazepin dan asam valporatkarena obat-obat ini memiliki anka kejadian efek samping yang lebih rendah dengan efektifitas yang setara. Asam valporat umumnya dipertimbangkan sebagai pilihan pertama untuk terapi kejang tonic dan untuk epilepsi juvenile myoclonic. Lamotrigine dan mungkin topiramat dan zonisamide dapat dijadikan sebagai obat alternatif untuk kejang tipe ini. Yang menjadijelas adalah tiap individu dapat merespon tiap AED secara berbada dan pengertian untuk setiap obat yang lebih baru ini dibutuhkan untuk mengotimasi terapi untuk pasien per individu. Pada kebanyakan kasus, pemilihan AED tertentu bergantung pada berbagai faktor, termasuk tipe kejang, karakteristik unik pasien, dan efek samping atau profil farmakokinetik yang diharapkan dari setiap AED. Hal yang masih menjadi pertanyaan klinis adalah peran yang sebenarnya dari obat-obat generasi yang lebih baru. Sementara beberapa penelitiian menyarankan setidaknya beberapa obat baru memiliki

efektifitas yang dapat dibandingkan, sebaik peningkatan kemampuan toleransi dengan obat lama, adanya kekurangan penelitian definitif comperatif. Dengan tidak adanya pengacakan, percobaan klinis double-blind untuk semua AEDs, sebuah panel konsensus terakhir mempulikasikan sebuat set pilihan terapi AED untuk berbagai kasus pasien. Sebuah pertanyaan yang sering muncul diantara klinisi mengenai peran monitoring terapi obat. Walaupun sebagian besar AEDs lama telah menunjukkan rentang terapetik, konsentrasi serum sebaiknya digunakan sebagai alatuntk mengoptimalkan terapi untuk tiap individu pasien, bukan sebagai tujuan terapi itu sendiri. Konsentrasi dalam serum merupakan sebah target yang harus dikorelasikan dengan hasil klinis. Respon yag diinginkan adalah setasi kejang tanpa efek smping.kontrol kejang mungkin didapatkan sebelum rentang minimum yang dipublikasikan tercapai, dan efek samping bisa muncul sebelum rentang maksimum dicapai. Beberapa pasien bisa membutuhkan dan toleransi terhadap konsentrasi di atas maksimum. Rentang erapi AEDs bisa berbeda pada tipe kejang yang berbeda. Konsentrasi serum mungkin dibutuhkan lebih tinggi untuk mengontrol kejang parsial kompleks daripada yang dibutuhkan untuk mengontrol kejang tinoc clonic. Klinisi harus memberikan rentang terapi untuk setiap individu dengan pertimbangan efek samping dan pengalaman kejang pasien. Respon farmakodinamik untuk AEDs bisa berubah seiring bertambahnya umur, pasien usia lanjut dapat menjadilebih sensitif pada berbagai efek samping neuro cognitive dari obat-obat ini. Bersamaan dengan hal ini pasien bisa menunjukkan efektifetas (misalnya kontrol kejang) pada konsentrasi serum yang lebih rendah. Saat ini, rentang konsentasi untuk generasi obat yang lebih baru belum diumumkan sebagai seuah kesimpulan. Halaman1030 mulai dari clinical contoversy smpai halaman 1034 sebelum therapeutic consoderations in woman LEVETIRACETAM Aksi farmakologi dan mekanisme. Levetiraceam, suatu kata jadian pyrolidone S- enantiomer, yang secara kimia tidak terhubung dengan AED yang

ada lainnya. Saat aksi levetiracetam mekanisme tepat belum tergambarkan, obat ini dikenal tidak aktif pada model klasik yang digunakan untuk tes obat antiepileptis. Agen ini bisa memiliki aksi mekanisme khusus, meliputi pengurangan pada arus Ca2+ voltase-tinggi yang diaktifkan dan pembetulpenundaan arus K+, sama dengan aksi khusus pada arus GABA. Levetiractam juga nampak mengikat pada ikatan presynaptik khusus yang bisa memodulasi pelepasan neurotransmiter. Ada beberapa batasan peristiwa bahwa levetiracetam bisa memilik pengaruh antiepileptogenik, berarti bahwa campuran ini bisa mampu mencegah perkembangan epilepsi di bawah keadaan tertentu. Bagaimanapun, konfirmasi klinis pada penelitian hewan ini masih dibutuhkan. Farmakokinetik. Levetiracetam diabsorbsi secara cepat dan lengkap mengikuti pemberian oral dan memperlihatkan ikatan protein tak berarti (< 10%). Penyisihan renal perhitungan obat induk yang tidak berubah untuk sebagian besar obat masuk (66%), dengan sisa dari metabolisme pada darah melalui hidrolisis enzimatik non hepatis dalam kelompok acetamid hingga metabolisme non aktif. Jalan kecil metabolik ini tidak meliputi setiap sistem CYP450 atau isozim UGT. Paruh waktu plasma dari obat ini sekitar 7 jam. Karena obat ini dieliminasi secara renal, dokter klinis harus mengantisipasi penurunan sehubungan dengan usia pada pasien lanjut usia. Sebaliknya, levetiracetam yang masuk nampak menjadi sekitar 40% lebih tinggi pada anak-anak ketimbang pada orang dewasa. Saat ini data memperhatikan hubungan pengaruh-konsentrasi serum, sehingga peran tingkat pemonitoran obat terapeutik tetap tidak jelas. Pengaruh merugikan. Pengaruh merugikan nampak menjadi sederhana, dengan sedasi, kelelahan, dan kondisi sulit menjadi sebagian besar pengaruh CNS umum. Gangguan perilaku, seperti agitasi, sifat lekas marah dan depresi terkadang kala, telah dilaporkan. Mekanisme yang mendasari pengaruhnya tidak dikenal. Penggunaan tingkat yang lebih pelan dengan peningkatan dosis bisa membantu meminimalkan pengaruh buruk ini. Studi formal mengevaluasi pengaruh kognitif atas medikasi ini yang tidak dilakukan sebelumnya. Interaksi obat. Baik mencegah levetiacetam maupun mengakibatkan CYP450, UGT atau sistem enzim hidroksida epoksida, dan prediksi data in vitro

berpotensial rendah untuk interaksi farmakokinetik. Levetiracetam tidak nampak berinteraksi dengan AED, warfarin, digoxin, atau obat oral kontraseptif lainnya. Pendosisan dan pemberian. Pendosisan awal khusus perantara ini sebesar 500 mg secara oral dua kali sehari, mentitrasi pada 1000-mg/ hari tambahan setiap 2 minggu hingga dosis maksimal direkomendasi sebanyak 3000 mg/ hari (1500 mg dua kali sehari). Untuk meminimalkan efek samping CNS, dokter klinis bisa menganjurkan obat pada separuh tingkata ini. Keuntungan. Levetiracetam memiliki ide baru, meskipun tidak dikenal, mekanisme aksinya. Hal tersebut memiliki farmakokinetik linier dan tidak dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450. Tidak ada interaksi signifikan obat, termasuk kontrasepsif oral, teleh dilaporkan. Dosis awal bisa efektif. Obat nampak baik ditoleransi dengan sedasi sementara waktu yang sebagian besar memberikan pengaruh merugikan pada sebagian besar individu. Ketidakuntungan. Penyesuaian dosis dibutuhkan untuk pasien dengan meningkatnya pemfungsian renal dan peningkatan dosis lebih lambat bisa diperlukan untuk menghindari pengaruh merugikan CNS. Masalah perilaku bisa membatasi terapi pada beberapa pasien. Pada saat ini, tidak ada formulasi parenteral namun ada satu yang berkembang. Tempat terapi. Pada saat ini, levetiracetam diindikasikan untuk pasien yang sebagian menyerang siapa yang mengalami kegagalan terapi awal. Peran monoterapi pada serangan sebagian dan tindakan tambahan untuk menggeneralisasikan sisa serangan menjadi jelas. OXCARABAXEPINE Aksi farmakologi dan mekanisme. Oxcarabaxepine, yang secara struktural terkait dengan carbamazepine, adalah secara cepat diubah ke dalam kata jadian 10-monohydrate (MHD), yang merupakan komponen aktif. Aksi mekanisme oxcarbazepine adalah sama dengan carbamazepine dan mungkin lamotrigine. Oxcarbazepine dan blok canel MHD soidum voltase-sensitif, memodulasi arus kalsium voltase-diaktifkan, dan meningkatkan pengkonduksian potesium. Namun demikian menariknya, oxcarbazepine bisa menggambarkan perbedaan anfinitas

untuk canel sodium dan Ca2+ yang dibandingkan dengan obat lama seperti carbamazepine. Mengingat carbamazepine bisa memodulasi canel Ca2+ tipe-L, oxcarbazepine nampak memodulasi canel N- dan Ca 2+ tipe-P. Apakah perbedaan reseptor ini membawa pada perbedaan pola keefektifan klinis yang masih tidak menentu. Dalam hal tersebut tidak ada interaksi signifikan dengan neurotransmiter otak atau modulasi tempat reseptor. Farmakokinetik. Oxcarbazepine diabsorbsi secara lengkap dan dimetabolisme secara luas dengan ketoreductas cytosolic yang tidak bisa dimasukkan ke dalam MHD. Konsentrasi puncak MHD 4 hingga 6 jam setelah dosis oxcarbazepine. MHD tidak diaktifkan dengan konjugasi glucuronide dan dieliminasi oleh ginjal. Separuh hidup plasma MHD adalah 9.3 1.8 jam dan tidak berubah dengan mengulang pendosisan karena tidak ada oto induksi. Separuh hidup MHD lebih pendek pada pasien yang menerima obat induksienzim. Hubungan antara dosis dan konsentrasi serum adalah linier. Oxcarbazepine sebesar 67% ikatan protein, dan MHD 35% hingga 40% ikatan protein. Farmakokinetik MHD pada anak-anak dan orang remaja adalah sama dengan pada orang dewasa. Anak-anak berusia 2 hingga 6 tahun membutuhkan dosis yang lebih besar untuk menerima konsentrasi serum sama, perkiraan masuknya lebih cepat. Cmax dan bioavailabilitas MHD pada sukarelawan lanjut usia lebih tinggi ketimbang pada sukarelawan yang muda, dan tingkat eliminasinya lebih lambat, mungkin memberi refleksi penurunan eliminasi renal. Pasien dengan perburukan renal signifikan mungkin membutuhkan pengurangan dosis. Perkiraan target tingkat konsentrasi serum untuk MHD sebesar 20-200 mcmol/L. Pengaruh merugikan. Oxcarbazepine secara klinis digunakan di dunia luas sejak 1990 dan telah dipasarkan lebih dari 50 abad sebelum disetujui di Amerika Serikat. Dalam percobaan klinis Amerika Serikat sebagian besar yang sering dilaporkan kejadian merugikan adalah kepusingan, mual, sakit kepala, diare, muntah, infeksi saluran pernafasan tinggi, sembelit, gangguan pencernaan, kehilangan rasa keseimbangan dan kegelisahan. Dalam percobaan komparatif, oxcarbazepine secara umum menyebabkan efek samping lebih sedikit ketimbang phenytoin, asam valproic atau carbamazepine. Kepusingan bisa lebih umum pada

pasien lanjut usia. Keseluruhan dari pengaruh merugikan CNS nampaknya menjadi jauh lebih umum pada dosis yang lebih besar daripada 1200 mg/ hari. Hyponatremia, didefinisikan sebagai konsentrasi plasma sodium kurang dari 125 mmol/L, yang dilaporkan lebih dari 25% pasien menerima oxcarbazepine. Sebagaimana oxcarbazepine, hyponatremia nampak terjadi lebih sering pada pasien lanjut usia. Saat peristiwa hyponatremia dengan oxcarbazepine adalah lebih tinggi ketimbang dengan carbamazepine, data memperkirakan bahwa beberapa pasien tanpa gejala dan sekitar 80% menerima pengobatan depletsodium. Dokter klinis harus secara khusus waspada pada pasien yang menerima obat deplet-sodium diuretik. Hyponatremia nampak terjadi kurang sering pada anak-anak. Meskipun, dokter klinis harus mempertimbangkan pemonitoran tingkat serum sodium sesuai gejala hyponatremia. Sekitar 25% hingga 30% pasien yang mengalami perkembangan ruam dengan carbamazepine akan mengalami kesamaan reaksi dengan oxcarbazepine. Tolerabilitas oxcarbazepine tidak dibandingkan dengan perpanjangan formulasi carbamazepine yang memiliki puncak lebih rendah dan secara potensial lebih sedikit efek samping ketimbang formulasi carbamazepine dengan pelepasan-segera. Interaksi obat. Oxcarbazepine menurunkan bioavaibilitas ethinyl estradiol dan levonorgestrel. Wanita yang secara bersamaan menerima kontraseptif oral harus dianjurkan mengenai potensial kegagalan kontraseptif. Tidak ada interaksi antara cimetidine, erythromycin, atau warfarin dan oxcarbazepine. Pemberian cimetidine pada dosis yang lebih besar dari 1200 mg dengan phenytoin mengakibatkan peningkatan 40% pada konsentrasi phenytoin, tetap dengan hambatan CYP450 2C19. Tindakan oxcarbazepine juga bisa menyebabkan kemunduran sedang ladam konsentrasi serum lamotriginem, induksi memperkirakan isozym UGT. Penginduksian-ezim obat meningkatkan masuknya MHD aktif. Penggantian carbamazepine dengan oxcarbazepine mungkin mengakibatkan interaksi obat oleh karena penginduksian-enzim obat menjadi dihilangkan. Pendosisan dan pemberian. Pada orang dewasa, permulaan dosis oxcarbazepine sebagai monoterapi sebesar 300 mg sekali atau dua kali sehari. Dosisnya dititrasi

di atas tingkat 600 mg/ hari per minggu hingga dosis maksimal sebesar 2400 mg/ hari. Pengaruh merugikan secara sering adalah pembatasan-pendosisan pada penambahan dosis 1200 mg/ hari. Sebagian besar pasien membutuhkan tingkat titrasi lebih lambat. Untuk anak-anak berusia 4-16 tahun, permulaan dosis 8 hingga 10 mg/ kg diberikan dua kali sehari, tidak lebih 600 mg/ hari. Dosis dititrasi hingga target dosis lebih dari 2 minggu. Dosis keseharian direkomendasi sesuai dengan berat 20-29 kg, 900 mg/ hari, 29.1-39 kg, 1200 mg/ hari; lebih besar dari 39 kg, 1800 mg/ hari. Pada pasien yang dirubah dari carbamazepine, dengan dosis oxcarbazepine tetap adalah 1.5 kali dosis carbamazepine. Keuntungan Kemanjuran oxcarbazepine adalah dapat dibandingkan dengan apa yang ada pada carbamazepine, phenytoin,and cuka valproic. itu telah disetujui 50 negara, dan dengan begitu pengalaman internasional telah diperoleh. Ketidakuntungan Sekitar 30% pasien yang sudah menggunakan dengan carbamazepine mempunyai suatu cross-reaction dengan oxcarbazepine. ada laporan hyponatremia dengan oxcarbazepine, yang terutama di (dalam) pasien berhadapan dengan resiko, mencakup yang lebih tua dan pasien yang menerima sodium-depleting obat seperti diuretic. Penggantian carbamazepine dengan oxcarbazepine dapat mengakibatkan interaksi dengan adanya carbazepine. Enzyme-Inducing dapat meningkatkan pemeriksaan MHD. Obat ini tidak terlihat akan efektif myoclonic. Tempat terapi Oxcarbazepine ditandai untuk monotherapy atau adjunctive therapy dalam perawatan peniadaan parsial pada orang dewasa dan ketika monotherapy dan adjunctive therapy dalam perawatan dari peniadaan parsial di dalam pasien muda seperti usia 4 tahun dengan epilepsi. Itu juga suatu potensi figaris utama obat untuk pasien dengan yang disamaratakan utama mengejangkan peniadaan. Oxcarbazepine mungkin pasien efektif tidak menunjukkan suatu tanggapan ke carbamazepine. halaman 1041-1042, materi Phenobarbital dan Phenitoin jika carbamazepine adalah tidak efektip, seperti ketidakhadiran

Phenobarbital Farmakologi dan Mekanisme aksi. Phenobarbital dapat mengurangi kejadian kejang dengan mengurangi eksitasi postsynaptic, dengan kemungkinan stimulasi respon inhibitor postsynaptic GABAergic. Farmakokinetik. Fenobarbital diabsorbsi secara cepat dan sempurna pada saat diberikan secara oral, intramuscular, atau melalui rectal. Fenobarbital mempenetrasi otak lebih cepat dibandingkan dengan fenitoin, dan konsentrasi puncak dicapai 3 - 20 menit setelah pemberian dosis intravena. Fenobarbital 50%-nya terikat oleh protein plasma dan memiliki waktu paruh yang panjang. Obat yang dapat mempengaruhi enzim dihati dapat juga berpengaruh pada metabolisme fenobarbital, tetapi clearance dari fenobarbital tidak dipengaruhi oleh aliran darah ke hati. Eliminasi dari fenobarbital adalah linier. Karena reabsorpsi tubular dari fenobarbital tergantung dari pH, jumlah yang diekskresikan dari ginjal dapat ditingkatkan dengan pemberian duretik dan urinary alkalinizers. Efek samping. Efek samping faktor primer dari fenobarbital adalah CNS yang membatasi penggunaan fenobarbital. Toleransi biasanya dilakukan untuk mengatasi keluhan seperti mengantuk, lesu, sedasi dan depresi. Kebalikan pada anak-anak efek samping primer yang terjadi adalah hiperaktivitas. Fenobarbital dapat melemahkan fungsi cortical dan depresi kognitif. Fenobarbital dapat menyebabakan porifiria dan alergi, termasuk alergi yang serius seperti StevensJohnson. Interaksi obat. Fenobarbital dapat menginduksi pengeluaran enzim dan dapat meningkatkan eliminasi obat yang dimetabolisme dengan bantuan metabolisme CYP450 atau mediator UGT. Asam valproat, fenitoin, felbramate, simetidin, dan kloramfenikol dapat menghambat metabolisme fenobarbital dengan menurunkan dosisnya. Etanol dapat meningkatkan metabolisme dari fenobarbital. Dosis dan penggunaan. Pada situasi nonakut, fenobarbital harus diawali dengan dosis yang rendah kemudian baru ditingkatkan. Hubungan antara dosis dan efek yang ditimbulkan adalah linier. Karena waktu paruh fenobarbital yang panjang, dosis pemberian dapat diberikan sekali sehari. Dosisi waktu tidur dapat meminimalkan depresi CNS. Karena waktu paruh yang panjang pula, fenobarbital dapat diberikan 3-4 minggu untuk mencapai steady state. Oleh karena itu, pengaturan dosis yang cepat harus dihindari pada situasi nonakut. Keuntungan.

Fenobarbital memiliki farmakokinetik yang linier dan dapat diperkirakan. Jika dosis digandakan , maka hasil dari konsentrasi serum juga akan meningkat. Sediaan obat (seperti, cairan oral, intramuskular dan intravena) telah tersedia, maka rute pemberian dapat disesuaikan dengan kebutuhan pasien, termasuk dalam kondisi darurat. Ini adalah obat AED (Anti Epileption Drugs ) yang paling murah. Kerugian. Fenobarbital digolongkan memiliki efek samping yang spesifik. Termasuk dalam penundaan pengembangan intelektual dan hiperaktifitas pada anak-anak dan kelemahan kognitif yang spesifik pada orang dewasa. Fenobarbital adalah penginduksi enzim dan dapat berinteraksi dengan obat-obat yang dimetabolisme dengan sistem sitokrom P450. fenobarbital memiliki waktu paruh yang panjang maka pencapaian steady state juga tetunda. Pengaturan dosis jangan diberikan lebih dari 2 sampai 3 minggu. Sasaran terapi. Fenobarbital adalah obat pilihan untuk kejang neonatal tetapi pada situasi yang lain dapat digunakan sebagai terapi cadangan untuk pasien yang mengalami kegagalan dengan penggunaan AEDs yang lain. Dapat berfungsi bila digunakan secara intravena pada refraktori status epileptikus.

Fenitoin Farmakologi dan mekanisme aksi. Mekanismenya termasuk perubahan pada aliran ion yang digolongkan dalam depolarisasi, repolarisasi dan stabilitas membran, perubahan pada uptake kalsium di terminal presinaptik, mempengaruhi kebutuhan kalsium pada sinaps protein fosforilasi dan pelepasan neurotransmiter, perubahan Na-K ATPase tergantung pada pompa ion, dan mencegah pembentukan siklik nukleotida dan stimulasi serebral. Farmakokinetik. Farmakokinetik dari fenitoin sangat kompleks dan rumit. Dikarenakan keterbatasan maka tidak dibahas secara mendalam dalam bab ini. Untuk lebih dalamnya, pembaca disarankan untuk lebih memahami. Absorpsi oral dari fenitoin hampir mencapai sempurna. Disolusi adalah proses penurunan kecepatan, dan absorpsi adalah penjenuhan pada dosisi yang tinggi, seperti pada penggunaan dosis oral. Yang termasuk absorpsi pemberian fenitoin adalah melalui intramuskular yang dapat menyebabakan iritasi dan penundaan, dan injeksi intramuskular akan sangat menyakitkan. Absorpsi intramuskular dari fosfofenitoin sangat cepat dan dapat didesuaikan. Fenitoin dapat masuk dalam otak dengan cepat dan terdistribusi ke dalam jaringan tubuh lainnya, termasuk air susu dan plasenta. Fenitoin >90% terikat protein. Fenitoin bersaing pada sisi albumin dengan obat-obat yang terikat protein

lainnya. Penting untuk diketahui tentang level serum albumin pasien dengan interpretasi konsentrasi serum dari fenitoin. Pasien dengan disfungsi ginjal yang signifikan dapat mempengaruhi ikatan protein pada fenitoin. Obesitas dapat meningkatkan volume distribusi dari fenitoin. Fenitoin dimetabolisme dalam hati oleh parahidroksilasi. Isoform yang paling banyak bertanggung jawab dalam metabolisme fenitoin adalah CYP2C9 dan CYP2C19. Fenitoin memperlihatkan farmakokinetik Michaelis-Menton yang berarti metabolisme fenitoin pada saat penjenuhan dengan dosis yang digunakan secara klinik. Arti penting secara klinik bahwa pengubahan dosis walaupun sangat kecil akan menghasilkan ketidakseimbangan yang sangat besar yang dapat meningkatkan konsentrasi serum diikuti dengan potensial toksisitas. Metabolisme fenitoin dapat terjadi dalam konsentrasi serum yang rendah dengan jarak terapi. Metabolisme fenitoin dapat menurun sejalan dengan usia. Efek samping. Ketika fenitoin diinisiasi, efek depresi CNS akan menghasilkan letarghy, lesu, kurang koordinasi, penglihatan kabur, tingginya disfungsi cortical dan mengantuk. Efek ini akan hilang dan dapat diminimalkan dengan pemberian dosis yang perlahan-lahan. Nystagmus, ataxia, dsn perubahan mental status berhubungan dengan pemberian pada konsentrasi tinggi. Pada konsentrasi tinggi (>50mcg/ml) fenitoin dapat melenyapkam kejang. Sulit untuk ,membedakan efek samping yang kronik dari fenitoin akibat konsentrasi atau durasi. Efek samping kronik yang paling umum adalah gingival hyperplasia. Pemberian oral yang higienis dapat meminimalkan efek gingivatis hyperplasia dan harus dilakukan. Efek kronik lainnya adalah hisutism, jerawat, wajah yang kasar, kekurangan vitamin D, osteomalasia, kekurangan asam folat, intoleransi karbohidrat, gangguan imunologi, hipertiroidisme, dan neuropati periferal. Fenitoin digolongkan jarang menimbulkan reaksi hipersensitivitas dan idiosinkrasi yang menimbulkan, alergi, Steven-Johnson syndrome, pseudolimfoma, supresi sumsum tulang, reaksi mirip lupus, dan hepatitis. Interaksi obat. Fenitoin digunakan dengan dengan berbagai macam obat lain dapat menurunkan interaksi metabolisme, absorpsi dan ikatan protein yang dapat meningkatkan atau menurunkan efeknya. Fenitoin sebagai penginduksi dengan CYP450 dan isozym UGT. Absorpsi fenitoin dapat meningkat atau menurun berkaitan dengan pemberian makanan atau komposisi dari nutrisi daging. Bioavailibility dari suspensi fenitoin dapat menurun pada pasien yang menerima asupan nutrisi yang terus menerus. Penelitian dari dosis tunggal pada pemberian simultan dari asupan ditemukan tidak berbeda pada ketersediaan hayati fenitoin, diketahui bahwa metabolisme adalah sesuatu yang berbeda pada setiap orang. Interaksi kompleks dari fenitoin dan asam folat telah dijelaskan, bahwa ingesti vitamin sangat penting dalam perjalanan obat. Fenitoin dilaporkan dapat mengurangi absorpsi dari asam folat, tetapi asam folat dapat meningkatkan clearence dari fenitoin. Penempatan asam folat dapat menurunkan konsentrasi fenitoin dan kehilangan efikasinya.

Dosis dan pemberian. Empat bentuk dosis fenitoin yang diberikan secara oral pada tabel 54-10. Pada kandungan garamnya harus mempertimbangkan ketika akan diganti kedalam dosis yang lain. Penggantian bentuk dosis dapat mempengaruhi konsentrasi dari fenitoin. Kapsul fenitoin menunjukkan pelepasan cepat atau lambat. Hanya kapsul dengan pelepasan lambat yang dapat digunakan dosis sekali sehari. Ukuran partikel pada formulasi juga mempengaruhi kecepatan absorpsi. Baru ini, Phenytek telah dijual di Amerika dengan bentuk fenitoin dengan dosis pelepasan lambat. Jika pemberian oral tidak bisa dilakukan, pemberian intravena fenitoin dapat dilakukan melalui pemberian intramuskular. Fosfofenitoin adalah prodrug dari fenitoin dan tersedia dalam bentuk sediaan parenteral. Sangat mudah larut dalam air dan mengubah kecepatan fenitoin secara sistemik. Fosfofenitoin dapat diberikan dengan cepat melalui intravena dan intramuskular dengan absorpsi yang baik dan rasa sakit yang dapat diminimalkan. Secara signifikan lebih dapat disesuaikan daripada fenitoin. Dosis oral fenitoin dapat dimulai dari 5 mg/kg per hari untuk orang dewasa. Jika digunakan dosis oral, biasanya 20 mg/kg, dan total seluruh dosis harus dibagi empat dan diberikan dengan interval tiap 6 jam. Pengaturan dosis harus dilakukan dengan hati-hati dikarenakan eliminasinya yang nonlinier. Seorang penulis menyarankan bila konsentrasi serum kurang dari 7 mcg/ml, dosis harus ditingkatkan 100mg/hari, dan jika kadar serum antara dan 12 mcg/ml, dosis dapat ditingkatkan 50 mg/hari, dan jika konsentrasi serum lebih dari 12 mcg/ml, dosis dapat ditingkatkan 30 mg/hari atau kurang. peningkatan ini diusulkan untuk hasil kurang dari 10 % pasien yang mencapai kadar konsentrasi serum fenitoin lebih dari 25 mcg/ml. Keuntungan. Fenitoin sudah digunakan lebih dari 60 tahun dan ratio efek samping dan khasiat yang menguntungkan. Tersedia dalam bentuk sediaan padat oral, cair oral, oral lepas lambat, dan parenteral (fenitoin dan fosfofenotoin), yang fleksibel dalam dosis dan pemakaian pada kondisi darurat. Kerugian. Fenitoin memperlihatkan farmakokinetik Michaelis-Menton, yang berarti metabolisme jenuh pada dosis yang digunakan secara klinik. Ini membuat fenitoin merupakan obat yang sulit dalam pengaturan dosisnya. Juga, fenitoin adalah penginduksi isozym sitokrom P450, yang dimetabolisme oleh enzym sitokrom P450, dan terikat protein tinggi. Maka dari itu banyak obat yang berinteraksi dengan obat ini. Fenitoin juga memiliki efek samping multipel seperti kesulitan melangkah, kognitif yang lambat pada konsentrasi yang tinggi, gingival hiperplasia, perubahan kulit wajah, osteomalasia, alergi dan teratogenik. Sasaran terapi.

Fenitoin merupakan obat pilihan pertama AED untuk konvulsif umum primer dan kejang parsial. Pada penggunaaan terapi harus dievaluasi kembali sesuai pengalaman dibandingkan dengan AEDs yang baru. Fosfofenitoin adalah obat pilihan pertama pada perawatan status epileptikus. TIAGABINE Farmakologi dan mekanisne aksinyaTagabine berpotensi dan secara khusus sebagai penghambat GABA yang masuk ke sel glia dan bagian neuron- neuron yang lain. Tiagabine meningkatkan aksi dari GABA dengan menurunkan aksinyan dari permukaan sinaps. Farmakokinetik Tiagabine menyerap secara cepat dan setelah pemberian melewati oral.Ada hubungan dekat antara dosis dan konsentrasi dari serum. Halmitu dioksidasindi hati oleh enzim CYP450 3A4, dan enzim yang dapat menyebabkan peningkatan klirens. Pasien yang mengalami kerusakan hati yang tinggi dapat meningkatkan konsentrasi plasma darahnya. Serta disfungsi renal yang terkait dengan farmakokinetiknya. Efek samping Pengamatan yang sering terjadi pada efek yang tidak dihendaki dari tiagabine yaitu mengalami pusing, asthenia, nervous, tremor, diare, dan depresi. Efek dari pemakaian CNS dengan mengurangi tiagabine denga pemasokan makanan yang kecepatan absorbsinya lama. Interaksi Obat Enzim yang menginduksi seperti Karbamazepein dan fenitoin yaitu dengan menigkatkan klerens dan mengurangi setengah umur kita. Tiagabine ditemukan pada protein yang ada pada naproxen, salisilat, dan valproat. Bagaimanapun juga tiagabine tidak ditemukan pada obat seperti fenitoin, asam valproat, amytripitin, talbutamid, atau walfarin. Dosis dan aturan

Respon dosis diketahui dengan minimalnya efek untuk orang dewasa dengan dosis 30 mg/hari. Dengan perincian dosis 4mg/hari yang dapat dititasi sebanyak 56 mg/harinya dengan penambahan 4-8 mg pada keseharian dosis tiap minggunya. Pada titrasi terhadap dosis rendah dapat menurukan efek dari CNS yang tidak dikehendaki..

Keuntungan Tiagabine secara khusus diketahui mekanisme aksinya. Tiagabine ini merupakan obat yang pertama yang dipasarkan di united state yang dapat mempengaruhi pemasukan dari GABA. Obat ini linear pada farmakokinetik dan tidak berinteraksi dengan obat yang lain Kerugian Peningkatan dan kecepatan eskalasi dari dosis yaitu dengan meningkatnya efek dari CNS. Dengn demikian obat yang dikonsumsi dengan dosis rendah dapat menimbulkan respon dari si pasien.Dosis rendah dibutuhkan bagi pasien yang mengalami penyakit hati. Tiagabine dimetabolisme oleh enzim CYP450 3A4, dan obat yang lain mempengaruhi klerensnya, serta tidak ada formulasi dalam bentuk parenteral. Tempat terapinya Tiagabine digunakan pada terapi kedua untuk pasien yang mengalami serangan parsial yang mana gagal saat mengalami terapi sebelumnya. TOPIRAMATE Farmakologi dan mekanisme aksinya Topiramate monosakarida merupakan dosis substitusi sulfamate aksinya dari pada pada ganda terhadap

ketergantungan kanal sodium, reseptor GABA dan antagonis dari

- amino- 3- hydroxyl- 5- metil- 4- isoxazole- 4- asam prop ionate (AMPA) yang mana merupakan subtype dari reseptor glutamate. Farmakokinetik Pada saat absorbsi dan eliminasi terjadi secara linear di farmakokinetik dan juga terjadi peningkatan proporsional dari konsentrasi maksimal terhadap puncak dan area konsentrasi di bawah kurva dan juga dijelaskan oleh saturasi pada obat terhadap eritrosit. Topiramate tidak ditunjukkan secara signifikan ikatan proeinnya. Kira- kira 50 % dari dosis ditukar pada renal. Bagaimanapu juga metabolisme ditingkatkan sebanyak 50 % ketika topiramate deberikan dengan enzim AEDs. Pada saluran renal direabsorbsi dalam penanganan enal dari pemakaian topiramate. Efek samping Efek samping dari topiramate adalah ataksia, mengganggu konsentrasi, mempersulit daya ingat, menimbulkan kebingungan, pusing, keletihan, parestesias, dan ketidak mampuan berfikir yang manjarang termasuk pada phisikosis. Masalah yang spesifik secara signifikan pada sejumlah pasien. Hal tersebut yang sering terjadi selama selama titrasi dan tingginya dosis. Ada juga yang meningkatkan insiden dari disfungsi kognitif pada pasiensaat mengalami terapi dengan topiramatedan asam valproat. Sepanjang lamanya usaha, kekurangan berat dapat terjadi dan ketergantungan obat.Neprolhitisis juga terjadi 1.5 % dari pasienyang menggunakan topiramate, yang mana 2-4 kali insiden terhadap sejmlah pasien. Pada pasien itu sendiri seharusnya menjaga ksehatan secara cukup dan meminimalkan masalah. Sekarang ini, pengguanaan topiramate diasosiasikan dengan glukoma akut, oligohidrosis dan asidosis metabolic. Asidosis metabolic merupakan penjelasan dari anoreksia dan menurunnya berat badan yang disebakan oleh obat. Interaksi obat

Topiramate

tidak

merubah

level

plasma

dari

Karbamazepin,

Karbamazepin- epoksid, Lamotrigine. Klirens oral dari digoxin meningkat ketika topiramate ditambahkan. Dari hasil yang didapatkan, topiramate dapat meningkatkan konsentrasi serum pada fenitoin dalam beberapa pasien dan terdapat efek yang konsisten pada studi in vitro yang menunjukkan penghambatan efek topiramate pada isoform CYP2C19. Respon variable ditunjukkan dengan interaksi dari topiramate dan fenitoin yang dijelaskan dalam proporsi dari klerens fenitoin pada metabolisme enzim CYP2C19 dan pada pasien yang memiliki carrier homozigot serta heterozigot dari alel mutan yang berasal dari CYP2C9 atau fenotif dari CYP2C19 poor metabolilzer. Topiramate dapat meningkatkan klirens oral dari asam valproat dan meningkatkan formasi dari 4-ene- metabolit berupa VPA. Secara klinik dari interaksinya kurang baik. Dosis dari topiramate lebih kurang 200 mg perhari. Karbamazepin dan fenitoin meningkatkan klerens topiramate. Dosis dan aturan Topiramate seharusnya dititrasi secara lambat untuk menghinari terjadinya efek yang tidak diinginkan. Dosisnya dimulai dari 12.5-50 mg perharinya dengan meningkatkan dosis dari 12.5-50 mg perhari setiap minggunya. Dosis efektif minimal dari topiramate kira- kira 200 mg perhari. Untuk pasien AEDs, dosis maksimum lebih dari 600 mg perhari agar dapat mencapai perbaikan dari efikasinya dan jug adapt menyebabkan peningkatan dari efek samping dari obat tersebut. Bagaimanapun juga dosis maksimum dapat memberikan khasiat terhapat pasien. Monoterapi dosis yang paling optimal yaitu 1000 mg perhari yang mana memiliki efektivitas untuk beberapa pasien. Keutungan Topiramate memiliki mekanisme aksi dan spectrum AED. Pada saat terjadi proses eliminasi obat di ginjal maka terjadi metabolisme hati. Topiramate ini linear secara farmakokinetik dan memiliki sedikit interaksi obatnya.

Kerugian Dengan kecepatan eskalasi dari dosisnya, Tapiramate memiliki fungsi yang kognitif, termasuk dalam memperbaiki memori jangka pendek. Oleh karena itu, dosis awal yang rendah harus digunakan, dan dosis dititrasi secara lambat. Batu ginjal dan kehilangan berat badan telah diasosiasikan dengan penggunaan topiramat. Dosis seharusnya diturunkan apabila pasien mengalami kegagalan ginjal dan tidak ada formulasi dengan rute pemberian secara parenteral.

Tempat terapi Topiramate diberikan pada tahap kedua AED untuk pasien dengan serangan parsial yang mana gagal pada terapi sebelumnya. Hal itu merupakan aturan awal untuk pengobatan antiepilepsi serta untuk tipe seizure yang lain yang seharusnya dievaluasi. ASAM VALPROIK/ SODIUM DIVALPROEX Farmakologi dan Mekanisme Kerja. Awalnya asam valporik diyakini dapat meningkatkan GABA dengan cara menghambat tingkat degradasi atau dengan mengaktifkan sintesisnya. Walau hal ini tidak sepenuhnya menjelaskan dampak asam valproik, periode waktu peningkatan GABA dibandingkan dengan titik mula terjadinya dampak anticonvulsant menandakan bahwa perubahan atas sintesis dan degradasi GABA tidak sepenuhnya menjelaskan aktivitas anti-seizure pada asam valproik. Sebelumnya pernah dinyatakan bahwa asam valproik dapat menaikkan potensi respon post-synaptik GABA, memiliki efek stabilisasi membran, dan dapat mempengaruhi saluran potassium. Farmakokinetik. Asam valproik tampaknya terserap secara utuh ketika diberikan secara oral dan dalam keadaan perut kosong. Namun tingkat penyerapan beragam pada persiapan yang berbeda. Kadar puncak tercapai pada 0.5 sampai 1 jam dengan sirup, 1 sampai 3 jam dengan kapsul, dan 2 sampai 6 jam dengan tablet

berlapis enteric. Penggunaan formulasi pelepasan yang diperpanjang (DepakoteER) telah disetujui oleh FDA untuk pasien migrane dan epilepsy. Namun perlu diketahui bahwa, bioavailability (ketersediaan secara biologis) atas formulasi ini 15% kurang dari sodium divalproex yang berlapis enteric (Depakote). Asam valproik secara ekstensif dikelilingi oleh albumin, dan pembungkusan ini dapat dijenuhkan. Dengan demikian pecahan asam valproik bebas akan meningkat karena jumlah kadar serum juga mengalami peningkatan. Karena terdapat keterikatan yang dapat dijenuhkan ini, pengukuran atas serum yang tidak terikat dapat menjadi parameter pemantauan yang lebih baik dibandingkan dengan jumlah kadar serum asam valproik, terutama pada kadar yang lebih tinggi pada pasien hypoalbuminemia. Jalan utama metabolisme asam valproik adalah -oksidasi, meskipun 40% dosis dapat diekskresikan sebagai glukronida. Setidaknya terdapat 10 metabolit yang dapat diidentifikasi. Beberapa diantaranya memiliki aktivitas anticonvulsant yang lemah, dan setidaknya satu metabolit bertanggung jawab atas hepatoksitas yang dilaporkan terdapat pada asam valporik. Salah satu diantara metabolit oksidatif, 4-en-asam valproik, menyebabkan hepatoksitas yang signifikan pada tikus. Pembentukan metabolit ini meningkat ketika asam valproik diberikan dengan obat-obat yang memicu pelepasan enzim. Dampak merugikan. Efek samping yang paling banyak dilaporkan adalah keluhan gastrointestinal (sampai 20%), termasuk diantaranya, mual, muntahmuntah, anorexia dan kenaikan berat badan. Pankreatitis sangat jarang ditemukan. Keluhan gastrointestinal dapat dikurangi namun tidak dapat diatasi sepenuhnya jika menggunakan formulasi berlapis enteric atau dengan memberi obat tersebut dengan makanan. Efek samping lain yang sering dilaporkan (misalnya, mengantuk, ataksia, dan tremor postural) dapat ditanggapi dengan perubahan pada dosis (lihat table 54-6). Alopecia dan perubahan pada rambut hanya bersifat sementara, dan bahkan pertumbuhan rambut akan kembali normal dengan diteruskannya pengambilan dosis. Kenaikan berat badan dapat menjadi masalah yang signifikan bagi pasien karena berkaitan dengan stimulasi terhadap nafsu

makan dan/ atau inhibisi asam lemak -oksidasi yang menyebabkan penurunan tingkat metabolisme. Asam valproik menyebabkan gangguan kognitif yang minim. Efek samping paling serius dalam penggunaan asam valproik adalah hepatoksitas. Hyperammonemia cukum umum (50%) namun tidak selalu menyababkan kerusakan pada ginjal; namun setidaknya 67 kematian telah dihubungkan dengan hepatoksitas asam valproik. Sebagian besar kematian dilaporkan pada pasien di bawah umur dua tahun, memiliki retardasi mental, dan menerima banyak AED. Hepatoksitas terjadi pada tahap awal terapi. Pasien dengan keluhan mual, muntah-muntah, lethargy, anoreksia, dan edema pada 6 sampai 12 bulan dalam terapi sebaiknya melakukan pemeriksaan fungsi ginjal. Terapi AED ganda dapat mengubah metabolisme asam valproik, yang meningkatkan pembentukan asam valproik toksik 4-en-ginjal. Asam valproik telah ditunjukkan mampu mengubah metabolisme carnitine, dan telah dinyatakan bahwa kekurangan carnitine mengubah oksidasi asam lemak yang dapat menyebabkan toksitas ginjal dan hyperammonemia. Namun, hepatoksitas asam valproik juga terdapat pada pasien yang mengambil suplemen carnitine, selain itu salah satu penelitian menunjukkan bahwa tidak ada pengaruh pada meningkatnya kesehatan ketika carnitine ditambah. Walau carnitine dapat memperbaiki sebagian kondisi hyperammonemia, namun harganya mahal dan hanya terdapat sedikit data yang menunjukkan penggunaan rutin pasien atas asam valproik. Interaksi dengan Obat. Obat-obatan yang mempengaruhi enzim-enzim ginjal dapat mengubah kinetic asam valproik dengan meningkatkan atau mengurangi pembukaan (clearance); misalnya phenytoin, Phenobarbital, primidone, dan carbamazapine semuanya meningkatkan pembukaan asam valproik. Topimarate dapat sedikit mengurangi kadar serum asam valproik. Karena memiliki keterikatan protein yang tinggi, obat-obat lain yang juga memiliki keterikatan protein tinggi dapat menggantikan asam valproik. Asam lemak bebas dan aspirin dapat mengubah daya ikat asam valproik dengan pemindahan (displacement).

Felbamate dapat mengganggu pembukaan valproik melalui inhibisi atas oksidasi. Asam valproik merupakan inhibitor (penghambat) enzim yang dapat menghambat cytochrome P450 isozyme, epoxide hydrolase, dan UGT isozyme. Penambahan asam valproik pada hasil Phenobarbital pada penurunan 30% sampai 50% atas pembukaan Phenobarbital dan toksitas berpotensial jika dosis Phenobarbital tidak dikurangi. Asam valproik dapat menaikkan kadar epoxide carbamazepine-10, 11 tanpa mempengaruhi kadar obat induk melalui inhibisi atas epoxide hydrolase. Asam valproik menjadi inhibitor potensial atas lamotrigine, melalui inhibisi enzim-enzim UGT, dan dapat menyebabkan penggandaan masa hidup setengah lamotrigine. Dosis dan Pemberian. Walau beberapa pasien memiliki masa hidup setengah (half-life) yang cukup panjang untuk pemberian dosis harian (sekali sehari) dengan divalproex berlapis enteric, namun pemberian dosis yang lebih sering, lebih banyak dilakukan. Berdasarkan data masa hidup setengah, dosis dua kali sehari dapat dilakukan dengan bentuk dosis asam valproik apapun; namun anakanak dan pasien yang mengambil obat penyebab pelepasan enzim mungkin membutuhkan dosis sebanyak tiga atau empat dalam sehari. Hubungan kadar serum dengan dosis berbentuk kurvalinear (yaitu rasio kadar-dosis berkurang dengan semakin tingginya dosis yang diberikan) mungkin karena kadar bebas yang semakin meningkat sehingga menyebabkan peningkatan dalam pembukaan. Asam valproik tersedia dalam bentuk kapsul gelatin, sebuah tablet berlapis enteric, sirup, penetasan (sprinkle), sebuah formulasi pelepasan yang diperpanjang, yang dirancang untuk pemberian dosis sehari sekali, dan formulasi parenteral (intravenous) untuk menggantikan terapi oral atau dalam keadaan dimana penimbunan pesat asam valproik dibutuhkan. Formulasi parenternal tidak boleh diberikan secara intramuscular karena dapat menyebabkan nerosis pada jaringan. Cara penetasan dirancang agar dibuka dan dicampur dengan makanan, memiliki tingkat penyerapan yang lebih rendah, yang menyebabkan fluktuasi rasio puncak-ke-palung lebih sedikit. Sirup diserap lebih cepat dibandingkan

dengan pemberian dosis dalam bentuk padat. Tablet berlapis enteric tidak bersifat pelepasan yang diperpanjang (extended-release); hal ini terdiri dari sodium divalproex, yang harus dimetabolisis dalam tubuh ke asam valproik. Lapisan eneteric ini berfungsi untuk mengurangi gangguan gastrointestinal. Lapisan enteric memang menyebabkan penyerapan yang tertunda, meskipun ketika lapisan enteric telah larut, sodium divalproex melakukan penyerapan, metabolisme, dan tingkat eliminasi serupa dengan kapsul gelatin. Tenaga klinis perlu memantau kadar serum obat-obatan jika melakukan pengubahan dari divalproex (Depakote) kepada formulasi pelepasan yang diperpanjang pada pasien (Depakote-ER). Pasien yang diganti dari Depakote ke Depakote-ER, mestinya diikuti dengan peningkatan dosis sebesar 14% sampai 20%. Depakote-ER dapat diberikan sekali dalam sehari. Walau 100-120 mcg/mL seringk dikutip sebagai rentang terapeutik yang di tingkat atas, pengalaman menunjukkan bahwa beberapa pasien telah menunjukkan peningkatan pengendalian seizure ketika kadarnya di atas tingkatan rentang ini. Walau terdapat beberapa laporan yang menghubungkan tremor, rasa mengantuk, rasa ingin pingsan, dan penurunan jumlah fibrinogen pada pemberian kadar di atas 80 sampai 100 mcg/mL, terdapat sedikit efek samping yang didefinisikan dan memiliki kaitan dengan kadar asam valproik. Pada pasien refaktori atau mereka dengan respon parsial, kadar asam valproik dapat dengan sangat hati-hati dinaikkan, hanya dalam pemantauan yang ketat atas pasien tersebut. Sejalan dengan peningkatan kadar, keterikatan protein dapat dijenuhkan, dan pemantauan atas kadar serum atas obat-obat bebas dapat sangat membantu. Kelebihan. Asam valproik tersedia dengan formulasi dosis yang bersifat ganda. Hal ini memiliki indeks terapeutik dan dapat dianggap sebagai AED dengan spektrum yang luas. Selain itu, juga dapat digunakan pada berbagai gangguan neurologis dan psikiatris, termasuk migrane dan gangguan bipolar-affektif. Kekurangan. Beberapa pasien melaporkan kenaikan berat badan sejalan dengan pemberian asam valproik sehingga mengurangi kepatuhan berobat. Asam valproik

juga dihubungkan dengan efek samping lainnya, misalnya alopecia, tremor, pankreatitis, gangguan ovary polycystic, dan thrombocytopenia. Obat ini dihubungkan dengan nekrosis hepatik pada anak-anak usia awal. Asam valproik merupakan inhibitor enzim dan terlibat dalam berbagai interaksi antara obatobatan. Kedudukan dalam Terapi. Asam valproik menempati terapi garis depan untuk seizure primer umum termasuk myoclonic, atonic, dan seizure kehilangan. Obat ini dapat digunakan baik secara monoterapi dan sebagai terapi tambahan untuk seizure parsial, dan sangat berguna pada gangguan seizure yang tercampur dengan yang lain. ZONISAMIDE Farmakologi dan Mekanisme Kerja. Zonisamide, sebuah sintetik 1,2benzisoxazole turunan diklasifikasikan sebagai sulfonamide, secara kimia berbeda dengan AED lainnya. Pada eksperimen dengan hewan hal ini menjadi AED dengan spectrum luas. Diyakini agar dapat menunjukkan pengaruh antiepileptic dengan mengurangi penembakan neuron melalui blokade saluran sodium yang sensitif akan tegangan, dengan mengurangi saluran Ca 2+ tipe T, dengan fasilitasi neurotransmisi dopaminergic dan serotonergic, dengan melakukan inhibisi lemah atas anhydrase karbonik, dan dengan memblokir K+ yang dipicu pelepasan glutamate. Diasumsikan juga bahwa zonisamide dapat melindungi neuron dari kerusakan akibat radikal bebas. Farmakokinetik. Zonisamide terserap secara utuh, dan mencapai kadar puncak dalam dua sampai enam jam. Keterikatan protein hanya 40% dan memiliki masa hidup setengah sekitar 63 sampai 69 jam pada subjek yang tidak terinduksi. Zonisamide dimetabolisis oleh CYP3A4 (50%) dan N-acetylation (20%). Delapan metabolit tidak aktif telah diidentifikasi. Sekitar 30% diekskresikan tanpa mengubah bentuk. Gangguan renal yang terlihat (Crcl < 20 mL/menit) dihubungkan dengan peningkatan AUC pada zonisamide sebesar 35%.

Zonisamide disebar ke sebagian besar jaringan, namun kadarnya dalam sel darah merah, ginjal, hati dan kelenjar adrenal dua kali lebih besar. Zonisamide menyebrangi placenta. Walaupun belum ditetapkan secara tegas namun rentang kadar 10-40 mcg/mL disarankan. Dampak Merugikan. Pengaruh merugikan zonisamide yang paling umum adalah somnolence, kepeningan, anorexia, pusing, mual, agitasi dan irritabilitas. Dampak merugikan ini dapat bertambah sejalan dengan kenaikan pemberian dosis yang cepat. Karena zonisamide secara struktur berhubungan dengan sulfonamides, reaksi hypersensitif dapat terjadi (0,02% pasien), dan pemberian zonisamide perlu sangat hati-hati dengan pasien yang memiliki alergi terhadap senyawa sulfonamide. Kejadian batu ginjal sebesar 2,6% dilaporkan pada pasien yang dirawat di Amerika Serikat. Karena adanya laporan penurunan fungsi renal yang kecil dan reversible (dapat dikembalikan) pada beberapa pasien, pemantauan fungsi renal dapat disarankan kepada pasien tertentu. Adanya oligohydrosis juga dilaporkan. Selain itu, kenaikan berat badan yang tidak terlalu besar terjadi melalui agen ini. Interaksi Obat. Zonisamide tidak menghambat atau mendorong sistem cytochrome P450. Pendorong enzim dan inhibitor CYP3A4 dapat mempengaruhi kadar zonisamide. Treatmen dengan pemicu enzim dapat mengurangi masa hidup setengah zonisamide dari 27 sampai 36 jam. Dosis dan Pemberian. Pada orang dewasa, dosis awal yang direkomendasikan adalah 100mg/hari. Dosis ini harus ditetapkan dengan 100mg per hari setiap dua minggu bergantung pada respon pasien. Rentang dosis untuk orang dewasa antara 100 sampai 600 mg/hari. Pada anak-anak, zonisamide dapat diberikan pada dosis 2-4 mg/kg per hari dan ditetapkan menjadi 4-8mg/kg per hari sampai maksimum 12 mg/kg per hari. Zonisamide cukup stabil untuk waktu 48 jam ketika dicampur dengan air, jus apel, atau pudding bagi pasien yang kesulitan menelan bentukbentuk dosis padat secara oral.

Kelebihan. Zonisamide memiliki berbagai mekanism kerja dan termasuk AED dengan spektrum luas. Obat ini telah banyak digunakan di negara lain, dan terdapat pengalaman luas secara internasaional atas penggunaan obat ini. Obat ini memiliki masa hidup setangah yang lama, yang sangat sesuai dengan pemberian dosis sekali atau dua kali dalam sehari. Pemberian dosis sekali dihubungkan dengan fluktuasi di sekitar mean kadar dan mungkin juga berbagai efek samping. Pasien dapat mengalami sedikit pengurangan berat badan dengan obat ini. Kekurangan. Dosis zonisamide harus ditetapkan perlahan-lahan pada respon pasien. Batu renal dan oligohydrosis juga telah dihubungkan dengan zonisamide. Selain itu, gangguan kognitif juga mungkin terjadi, terutama jika dosis ditingkatkan dengan sangat cepat. Kedudukan dalam Terapi. Zonisamide saat ini disetujui sebagai treatmen tambahan untuk seizure parsial. Selama ini data masih kurang untuk mendukung penggunaannya pada monoterapi awal. Zonisamide dapat menjadi efektif pada berbagai jenis seizure parsial dan primer umum.