Anda di halaman 1dari 26

Talassemia

Willy Kurniawan / 102009074 Email: wil_kurz@yahoo.com / CN: 087882418667 Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jln. Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat

Anemia merupakan penyakit yang angka kejadiannya masih cukup tinggi di Indonesia, terutama pada yang berjensi kelamin perempuan. Masyarakat awam tentu saja pada umumnya mengetahui apa itu anemia atau penyakit kurang darah yang secara umum ditandai dengan gejala ringan seperti pusing, lemas, mata dan bibir tampak pucat (anemis). Masyarakat awam tentu tidak tahu bahwa anemia dapat di sebabkan oleh beberapa penyebab tidak hanya karena kekurangan zat besi, tentu saja kepercayaan yang timbul di masyarakat bahwa anemia terjadi karena kekurangan zat besi sehingga masyarakat awam sering sekali tidak berusaha untuk mencari pertolongan tenaga medis lebih lanjut, penggunaan pil besi menjadi solusi cepat dan murah bagi masyarakat. Tapi anemia tentu saja tidak terjadi hanya karena kekurangan zat besi, banyak hal yang dapat mengakibatkan anemia dan tidak semua dapat di obati dengan pil besi, ada beberapa keadaan anemia yang justru akan semakin berbahaya bila di beri pil besi. Secara umum anemia di definisikan sebagai suatu keadaan yang ditandai dengan penurunan kadar hemoglobin atau nila hematokrit atau jumlah eritrosit dalam sirkulasi darah. Keadaa ini kemudian mengakibatkan kemampuan darah untuk mengangkut oksigen dan menyuplai darah ke seluruh tubuh berkurang sehingga akan timbul gejala akibat terjadinya hipoksia yang bisa sangat ringan sampai sangat berat.1 Anemia dapat disebabkan oleh berbagai keadaan seperti defisiensi besi, gangguan sintesis porfirin, gangguan sintesis globin (Hb varian dan Thalasemia), anemia pernisiosa, anemia defisiensi vit. B 12, anemia defisiensi folat, anemia hemolitik, anemia aplastik, anemia pada

keganasan.2 Dari pemaparan sebelumnya dapat diketahui bahwa penyebab anemia tidak hanya terjadi karena kekurangan besi tetapi dapat disebabkan oleh banyak faktor. Dalam makalah ini akan dibahas lebih lanjut mengenai anemia serta akan lebih dispesifikan sebagai anemia yang terjadi karena talasemia. Thalassemia Thalasemia merupakan suatau kelainan yang ditandai dengan penurunan kecepatan atau kemampuan produksi satu atau lebih rantai globin dan , ataupun rantai globin lainnya, dapat menimbulkan penurunan produksi sebagian (parsial) atau menyeluruh (komplit) rantai globin tersebut. Keadaan ini kemudian menimbulkan thalassemia yang jenisnya sesuai dengan rantai globin yang terganggu produksinya. 1,3,4,5 1. Epidemiologi Thalasemia dapat dapat ditemukan dari Eropa Selatan, Mediterania, Timur Tengah, dan Afrika sampai dengan Asia Selatan, Asia Timur, dan Asia Tenggara termasuk Indonesia.4

Tabel 1. Sebaran Jenis Thalasemia Jenis Thalasemia Thalasemia- Peta Sebaran Sering: Mediterania, Timur-Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina Jarang: Afrika (kecuali Liberia, dan di beberapa bagian Afrika Utara) Sporadik di: semua ras Thalasemia- Terentang dari Afrika ke Mediterania, Timur Tengah, Asia Timur, Asia Tenggara Hb Barts hydrops syndrome, dan HbH disease sebagian besar terbatas di populasi Asia Tenggara, dan Mediterania

2. Etiologi
2

Thalasemia terjadi karena mutasi dari gen pembentuk protein globin yang penting dalam pembentukan hemoglobin. Mutasi ini terjadi karena interaksi gen-gen kedua orang tua yang kemudian diturunkan kepada anaknya. Keadaan thalasemia mengakibatkan produksi sel darah merah menurun serta terjadi peningkatan destruksi sel darah merah yang kemudian akan mengakibatkan terjadinya anemia.3,4,5

3. Genotipe dan fenotipe thalassemia

Untuk mengetahui lebih dalam mengenai thalassemia yang merupakan penyakit yang diturunkan dan dibawa oleh kedua gen orang tua, maka perlu dibahas mengenai genotip dan fenotip dari thalassemia.4 3.1. Genotip dan fenotipe thalassemia tipe Individu normal memiliki dua alel gen globin- , sehingga genotype thalassemia tipe dapat muncul dalam bentuk heterozigot atau homozigot. Kedua bentuk genotype ini dapat melahrikan berbagai bentuk fenotipe thalassemia-. Heterozigositas thalassemia- disebut sebagai thalassemia- trait. Homozigositas atau heterozigositas ganda siebut thalassemia mayor. Tabel 2. Genotipe dan Fenotipe Thalassemia- Bentuk thalassemia- Thalassemia-0 Thalassemia-+ Thalassemia-0 thalassemia- + (0 0) Mutasi gen bervariasi Bervariasi (ringan-berat) Genotip Thalassemia Fenotip

homozigot Bervariasi (ringan-berat)

heterozigot dan Heterozigot ganda: 2 0 berbeda atau 2 + berbeda Atau 0 dan +

3.1.1. Thalassemia-0, thalassemia-+, thalassemia homozigot dan heterozigot thalassemia0 ( zero thalassemia)
3

Thalassemia seperti ini dapat terjadi karena gen normal tidak dieskpresikan atau bentuk lebih jarang terjadi karena delesi gen. pada thalassemia homozigot (0 0) rantai-0 tidak diproduksi sama sekali dan hemoglobin A tidak dapat

diproduksi(hemoglobin A adalah hemoglobin yang terbentuk dari sepasang rantai globin dan sepasang rantai globin )2. Pada thalassemia- + ( plus thalassemia) ekspresi gen menurun namun tidak menghilang sama sekali, dengan demikian HbA tetap diproduksi walaupun akan menurun. Hingga saat ini banyak ditemukan mutasi dari + - thalassemia dengan berat gangguan dalam sintesis rantai- yang bervariasi, hal ini juga mengakibatkan gejala yang ditimbulkan juga bervariasi berat ringannya.4 Thalassemia- dengan genotip yang homozigot juga menunjukkan fenotip yang bervariasi, dari yang ringan sampai yang sangat berat. Thalassemia- heterozigot ganda dapat memiliki dua gen thalassemia- + atau thalassemia-0 yang berbeda atau dapat pula kombinasi dari gen 0 atau gen +.4 3.1.2. Thalassemia- trait Thalassemia- trait mempunyai genotip berupa heterozigot thalassemia-, sering disebut juga sebagai thalassemia minor. Fenotip kelainan ini sering kali asimptomatik.4 3.1.3. Thalassemia mayor Thalassemia mayor, dengan genotip homozigot atau heterozigot ganda thalassemia-, menunjukkan fenotip klinis berupa kelainan yang sangat berat dan penderita bergantung sepenuhnya pada transufi darah untuk memperpanjang usia. 3.1.4. Thalassemia intermedia Thalassemia- intermedia menunjukkan fenotip klinis di antara thalassemia- mayor dan thalassemia- minor. Penderita thalassemia- intermedia secara klinis dapat asimptomatik namun disaat tertentu memerlukan transufi darah. Transufi darah pada thalassemia intermedia tidak bertujuan untuk mempertahankan hidup. Thalassemia intermedia merupakan kelompok kelainan yang heterogen dan mencakup: Homozigot dan heterozigot ganda thalassemia- minor, atau

Heterozigot thalassemia- yang diperberat dengan faktor pemberat genetik berupa triplikasi alfa baik dalam bentuk heterozigot maupun homozigot.

3.1.5. Thalassemia- dominan Thalassemia- dominan dikaitkan dengan fenotip klinis yang abnormal dari bentuk heterozigot.4 3.2.Genotip dan Fenotip Thalassemia- Thalassemia- u dikelompokkan kedalam empat bentuk genotip dengan fenotip yang berbeda yang akan dijabarkan dibawah ini: 3.2.1. Thalassemia-2- trait (- / ) Ditemukan delesi satu rantai (-), yang didapatkan dari salah satu orang tuanya. Sedangkan rantai lainnya yang lengkap (), diwarisi dari pasangan orang tuanya dengan rantai- normal. Penderita kelainan ini merupakan pembawa fenotip yang asimptomatik atau silent carrier state. Kelainan ini ditemukan pada 15-20% populasi keturunan Afrika.4 3.2.2. Thalassemia-1- trait (-/- atau /--) Pada keadaan ini ditemukan delesi dua lokus. Delesi ini daoat berbentuk thalassemia2a- homozigot (-/-) atau thalassemia-1a- heterozigot (/ --). Fenotip thalassemia-1- trait menyerupai fenotip thalassemia- minor. 3.2.3. Hemoglobin H disease (--/-) Pada penderita ditemukan delesi tiga lokus, berbentuk heterozigot ganda untuk thalassemia-2- dan thalassemia 1- (--/-). Fetus yang menderita keadaan ini dapat kita temukan akumulasi beberapa rantai yang tidak berpasangan (unpaired chains). Sedangkan pada orang dewasa yang menderita hemoglobin H akumulasi unpaired chains lebih mudah larut dan akan membentuk tetramer 4, yang disebut HbH. HbH membentuk sejumlah inklusi kecil di eritroblast, tetapi tidak ditemukan pada eritrosit yang sudah matang dan beredar di darah tepi. Delesi tiga loki ini memberikan fenotip yang lebih berat. Fenotipe HbH diseasemirip dengan anemia hemolitik sedang-berat, namun disertai dengan inefektivitas eritropoeisis yang lebih ringan.4
5

3.2.4. Hydrops Fetalis dengan Hb Barts (--/--) Pada keadaan ini ditemukan delesi dari 4 loki. Pada keadaan embrional sama sekali tidak diproduksi rantai globin . Keadaan ini kemudian akan mengakibatkan dibentuknya rantai globin yang berlebihan dan membentuk tetramer globin 4, yang disebut Hb Barts. Tetramer ini mempunyai afinitas terhadap oksigen yang sangat tinggi, hal ini mengakibatkan oksigen tidak dapat mencapai jaringan fetus, sehingga terjadi asfiksia jaringan, edema (hydrops fetalis), gagal jantung kongsetif dan meninggal dalam uterus. 4 Secara ringkas genotip dan fenotip dari berbagai mutasi gen pada thalassemia- akan dipersingkat dalam bentuk tabel di bawah ini; Tabel 3. Genotip dan fenotip thalassemia- Bentuk thalassemia- Thalassemia-2- trait Thalassemia-1- trait: Thalassemia-2a- homozigot Thalassemia-1a- heterozigot Hemoglobin H disease ( - - / - ) Thalassemia intermedia Hydrops fetalis ( / - -) (-/ -) Menyerupai thalassemia- minor (-/ ) Genotip Fenotip Asimptomatik

Hydrops fetalis dengan Hb (- - / - -) Barts

meninggal in utero

4. Pathogenesis Thalassemia Seperti yang sudah diuraikan diatas thalassemia merupakan sindrom kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Perubahan ini diakibatkan adanya mutasi gen globin pada cluster gen atau globin berupa delesi atau non delesi. Mutasi gen globin ini kemudian dapat mengakibatkan perubahan pada rantai globin atau globin. Perubahan ini dapat berupa penurunan sintesis globin (rate of synthesis) atau hilangnya kemampuan untuk
6

mensintesis rantai globin tertentu. Walaupun saat ini telah lebih dari dua ratus mutasi gen thalassemia yang diidentifikasikan, tetapi tidak jarang analisis DNA thalassemia belum dapat ditentukan jenis mutasinya, keadaan ini membuat terapi gen pada kelainan thalassemia sukar untuk dilakukan.4 4.1. Dasar molekular thalassemia- Saat ini sudah ditemukan banyak mutasi yang mengakibatkan kelainan thalassemia-. Hampir dari dua ratus bentuk mutasi gen yang terjadi pada thalassemia-. Setiap kelompok mutasi memiliki satu set mutasi thalassemia yang berbeda. Secara garis besar mutasi gen pada thalassemia dibagi menjadi dua kelompok bentuk mutasi gen yakni bentuk delesi dan nondelesi. a. Delesi gen globin : paling sedikit 17 delesi yang beberbeda hanya dijumpai pada thalassemia- namun keadaan ini jarag dan terisolasi, kecuali delesi 619-bp pada ujung akhir 3 gen lebih sering ditemukan di populasi Sind dan Gujarat di Pakistan dan India. Delesi ini mencakup lebih kurang 50% allel thalassemia . Bentuk homozigot delesi ini menghasilkan thalassemia o. heterozigot delesi ini menghasilkan peningkatan HbA2 dan HbF. b. Mutasi non delesi globin- : mutasi non delesi terjadi karena gangguan pada proses transkripsi, prosessing, dan translasi, atau berupa mutasi titik (point mutations): Region promotor (promotor regions) Mutasi trankripsional pada lokasi CAP (CAP sites, 5- untranslated region) Mutasi prosesing RNA, intron-exon boundaries, polyadenilation signal (Poly A signal), splice site consensus sequences, cryptic site in exons, crytic sites in introns Mutasi yang menyebabkan tranlasi abnormal RNA messenger, inisiasi, nonsense dan mutasi frameshift. c. Bentuk mutasi lain: dapat dijumpai juga bentuk mutasi lain yang khas pada thalassemia yang diwariskan secara dominan (dominantly inherited thalassemias), varian globin yang tidak stabil (unstable -globin variants), thalassemia tersembunyi yang tidak terkait kluster gen globin (variant forms of -thalassemia).

4.2. Dasar molekula thalassemia Halpotip gen globin dapat ditulis sebagai , yang menunjukkan gen- 2 dan gen 1. Individu normal memiliki genotip /. Pada thalassemia- dapat terjadi mutasi gen yang berbentuk delesi dan non delesi gen- . a. Delesi gen : delesi pada thalassemia yang mencakup satu (-) atau kedua (--) gen. Untuk mengetahui tentang mutasi delesi ini akan dijelaskan sedikit mengenai cara penulisan gen thalassemia . Gen- diklasifikasikan berdasarkan ukurannya, ditulis di atas (superscript). Dalam keadaan delesi belum dapat ditentukan, maka ditulis sebagai (- - MED) yang artinya delesi kedua gen- yang diidentifikasikan pada individu yang berasal dari Mediterania. Pada thalassemia- 0, terdapat 14 delesi yang mengenai kedua gen- , sehingga produksi rantai- hilang sama sekali dari kromosom yang abnormal. Bentuk thalassemia- + yang paling umum ( - 3,7 dan 4,2) mencakup delesi satu atau duplikasi lainnya pada gen globin- . b. Non delesi gen- Pada lesi non-delesi kedua halpotip gen masih utuh ( ), sehingga diberikan nomenklatur (T) dimana superscript T menunjukkan bahwa gen tersebut tehalassemik, namun bila defek molecular diketahui seperti pada hemoglobin constant spring, nemonklatur (T) dapat diubah menjadi (CS). Ekresi gen- 2 lebih kuat 2-3x dibandingkan dengan ekspresi gen- 1, sehingga sebagian besar mutasi nondelesi ditemukan predominasi pada ekspresi gen- 2. 4 5. Patofisiologi Thalassemia

Pada thalassemia dapat terjadi pengurangan atau tidak ada produksi rantai globin satu atau lebih. Penurunan secara bermakna kecepatan sintesis salah satu jenis rantai globin baik itu rantai atau rantai menyebabkan sintesis rantai globin yang tidak seimbang. Bila pada keadaan normal rantai globin yang disintesis seimbang antara rantai dan (22), maka pada thalassemia- 0 dimana tidak disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin akan diproduksi secara berlebihan (4). Sedangkan pada thalassemia

0 tidak disintesis sama sekali rantai , maka rantai globin yang diproduksi berupa rantai yang berlebihan berupa (4). Secara lebih terinci akan dijelaskan dibawah mengenai bagaimana terjadi gangguan dalam proses thalassemia maupun thalassemia di bawah ini.4-6 5.1. Patofisiologi Thalassemia Pada thalassemia terdapat penurunan produksi rantai , dan terjadi produksi berlebihan rantai . Meskipun pada pasca kelahiran juga di produksi rantai globin , yang kemudian dapat mengikat rantai globin membentuk 22 (HbF), tetapi tidak cukup untuk mengkompensasi kekurangan 22 (HbA). Hal ini menunjukkan bahwa produksi rantai globin dan rantai globin tidak pernah mencukupi untuk mengikat rantai globin yang berlebihan. Rantai yang berlebihan ini merupakan penyebab utama patogenesa dalam proses thalassemia - .4-6 Rantai yang berlebihan akan berpresipitasi pada prekusor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor dalam darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan gangguan pematangan precursor eritroid dan eritropoeisis yang tidak efektif (inefektif), sehingga umur eritrosit menjadi lebih pendek. Hal ini yang mengakibatkan terjadinya anemia. Anemia lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong (drive) proliferasi sel eritroid yang terus menerus dalam sumsum tulang yang sudah inefektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung (shunting) darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya splenomegaly yang terjadi karena banyaknya sel darah merah yang mengalami hemolysis. Pada limpa yang membesar terdapat sel darah merah abnormal yang terjebak, yang kemudian akan dihancurkan oleh sistem fagosit di limpa. Hiperplasi sumsum tulang akan meningkatkan absorpsi dan muatan ion besi. Hal ini akan menyebabkan penimbunan besi yang progresif di jaringan berbagai organ yang akan diikuti dengan keruskan organ yang diakhri dengan kematian, bila besi ini tidak segera di keluarkan.4-6

Tabel 3. Patofisiologi Thalassemia Hal yang Terjadi Mutasi primer terhadap produksi globin Akibatnya Sintesis globin yang tidak seimbang

Rantai globin yang berlebihan terhadapat Anemia metabolism dan ketahanan hidup sel darah merah Eritrosit abnormal terhadap fungsi organ Anemia, splenomegaly, hepatomegaly, dan kondisi hiperkoagulabilitas Anemia terhadap fungsi organ Produksi eritropoetin dan ekspansi sumsum tulang, deformitas dan skeletal, perubahan gangguan adaptif

metabolism, kardiovaskuler Metabolism besi yang abnormal

Muatan besi berlebih kerusakan jaringan hati, endokrin, miokardium, dan kulit Rentan terhadapt infeksi spesifik

Sel seleksi

Perningkatan

kadar

HbF,

heterogenitas

populasi sel darah merah Modifiers genetik sekunder Variasi fenotip; khususnya melalui respon HbF Variasi metabolism bilirubin, besi dan tulang Pengobatan Muatan besi berlebih, kelainan tulang, infeksi yang ditularkan lewat darah dan toksisitas obat 5.2. Patofisiologi Thalassemia
10

Patofisiologi thalassemia umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalassemia- kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) muatan (T) rantai globin . Hilangnya gen globin tunggal (- / atau T / ) tidak berdampat pada fenotip. Sedangkan thalassemia-2a- homozigot (-/ -) atau thalasemia-1a- heterozigot ( / - - ) memberi fenotip seperti thalassemia carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah, yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalassemia 0 homozigot (--/--) tidak dapat bertahan hidup disebut sebagai Hb Barts hydrops syndrome. Kelainan dasar thalassemia- sama dengan thalassemia- yakni ketidak seimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar sewaktu masa fetus. Beberapa perbedaan itu adalah: Pertama, kedua rantai- hemoglobin dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus atau dewasa (tidak seperti pada thalasemia-), maka thalassemia bermanifestasi pada masa fetus. Kedua, sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin dan yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin berbeda dengan akibat produksi berlebihan rantai pada thalassemia . Bila kelebihan rantai tersebut menyebabkan presipitasi pada precursor eritrosit, maka thalassemia- menimbulkan tetramer yang larut (soluble) yakni 4, Hb Barts dan 4. 6. Manifestasi Klinis Thalassemia- Thalassemia- dibagi 3 (tiga) sindrom klinik ditambah satu sindrom yang baru ditemukan yakni: 6.1. Thalassemia minor (trait) Gambaran klinis normal. Hanya ditemukan hepatomegaly dan splenomegali pada beberapa penderita. Dari hasil pemeriksaan laboraturim dapat ditemukan anemia hemolitk ringan yang tidak bergejala (asimptomatik). Kadar hemoglobin terentang antara 10 13 g% dengan jumlah eritrosit normal atau sedikit tinggi. Darah tepi menunjukkan gambaran mikrositik hipokrom, poikilositosis, sel target dan eliptosit, termasuk kemungkinan ditemukan peningkatan eritrosit stippled. Sumsum tulang menunjukkan hyperplasia eritroid ringan
11

sampai sedang dengan eritropoeisis yang sedikit tidak efektif. Umumnya kadar HbA2 tinggi (antara 3,5-8%). Kadar HbF biasanya terentang antara 1-5%. Pada bentuk varian lainnya yang jarang, ditemukan HbF berkisar antara 5- 20%.7 6.2. Thalassemia- mayor Thalassemia mayor, biasanya ditemukan pada anak berusia 6 bulan sampai dengan 2 tahun dengan klinis anemia berat. Bila anak tersebut tidak iobati dengan hipertransfusi (tranfusi darah yang bertujuan mencapai kadar Hb tinggi) akan terjadi peningkatan hepatosplenomegali, ikterus, perubahan tulang yang nyata karena rongga sumsum tulang mengalami perluasan akibat hyperplasia eritroid yang ekstrim. Dari pemeriksaan radiologis gambaran khas hair on end. Tulang panjang menjadi tipis akibat ekspanis sumsum tulang yang dapat berakibat fraktur patologis. Wajah menjadi khas berupa menonjolnya dahi, tulang pipi dan dagu atas. Pertumbuhan fisik dan perkembangannya terhambat.7 Dari hasil pemeriksaan laboratorium kadar Hb rendah mencapai 3 4%. Eritrosit hipokrom, sangat poikilositosis, termasuk sel target, sel teardrop, dan eliptosit. Fragmen eritrosit dan mikrosferosit terjadi akibat ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Pada darah tepi ditemukan eritroist stippled dan banyak sel eritrosit bernukleus. MCV terentang antara 50-60 fL. Sel darah merah khas berukuran besar dan sangat tipis, biasanya wrinkled dan folded mengandung hemoglobin clump. Hitung retikulosit berkisar antara 1 8%, dimana nilai ini kurang berkaitan dengan hyperplasia eritroid dan hemolysis yang terjadi. Rantai globin yang berlebihan dan merusak membran sel merupakan penyebab kematian prekursor sel darah merah intramedula, sehingga menimbulkan eritropoeisis inefektif. Elektroforesis Hb menunjukkan terutama HbF, dengan sedikit peningkatan HbA2. HbA dapat tidak ada sama sekali atau menurun. Sumsum tulang menunjukkan hyperplasia eritroid dengan rasio eritroid dan myeloid kurang lebih 20:1. Besi serum sangat meningkat, tetapi total iron binding capacity (TIBC) normal atau sedikit meningkat. Saturasi transferrin 80% atau lebih. Ferittin serum biasanya meningkat. 7

12

6.3. Thalassemia intermedia Gambaran klinis bervariasi dari bentuk ringan- berat yang tidak dapat mentoleransi aktivitas berat dan dapat ditemukan fraktur patologis. Dari hasil pemeriksaan laboraturium dapat ditemukan muatan besi berlebih, walaupun tidak mendapat transfusi darah. Eritropoesis nyata meningkat, namun tidak efektif, sehingga menyebabkan peningkatan turnover besi dalam plasma, kemudian merangsang penyerapan bisa via saluran cerna. Komplikasi jantung dan endokrin muncul 10 20 tahun kemudian pada penderita thalassemia intermedia.7 6.4. Thalassemia hemoglobin E Thalassemia / Hemoglobin E (HbE) sering dijumpai di Asia Tenggara. Gambaran klinisnya bervariasi diantara thalassemia intermedia sampai dengan thalassemia yang bergantung tranfusi darah dan tidak dapat dibedakan dengan thalassemia homozigot. 7. Manifestasi Klinis thalassemia- Thalassemia dapat bermanifestasi dalam empat bentuk sindrom klinik bergantung kepada nomor gen, pasangan cis dan trans dan julah rantai yang diproduksi. Empat sindrom tersebut adalah silent carrier, thalassemia trait, HbH disease dan thalassemia homozigot (hydops fetalis).7 7.1. Thalasseia trait (minor) Thalassemia trait memiliki genotip yang dapat berupa bentuk homozigot + (- / -) atau heterozigot ( - - / ). Gejala klinis yang timbul dapat normal, anemia ringan dengan peningkatan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom. Pada saat postnatal dapat ditemukan HbH Barts 2 10 %. Pada waktu dewasa tidak ditemukan adanya HbH (4).7 7.2. HbH disease HbH disease disebabkan oleh keadaan yang mengakibatkan hanya ada satu gen yang memproduksi rantai globin ( - - / - ) atau dapat juga disebabkan oleh kkombinasi gen 0 dengan Hb Constant Spring ( - - / CS). Penderita HbH disease pada umumnya mengalami anemia hemolitik kronik yang ringan sampai sedang. Dari pemeriksaan fisik dapat ditemukan adanya pembesaran limpa
13

dan terdapat kelainan skeletal. Pemeriksaan laboraturium dapat ditemukan kadar Hb antara 7 10 g%, dan dapat ditemukan retikulosit 5 10%. Eritrosit menunjukkan mikrositik hipokromik dengan poikilositosis yang nyata, termasuk sel target dan gambaran beraneka ragam. HbH mudah teroksidasi dan in vivo secara perlahan ke bentuk Heinz-lika bodies dari hemoglobin yang terdenaturasi. Inclusion bodies mengubah bentuk dan sifat viskoelastika dari eritrosit, menyebabkan umur eritrosit menjadi lebih pendek. Dalam keadaan ini splenektomi sering memberikan perbaikan.7,8 Retradasi mental juga dapat terjadi bila lokus dekat cluster gen pada kromosom 16 bermutasi atau ko-delesi dengan cluster gen .7,8 Suatu keadaan serius berupa krisis hemolitik dapat terjadi pada penderita yang mengalami infeksi, hamil atau terpapar obat-obat oksidatif. Krisis hemolitik dapat menjadi penyebab terdeteksinya kelainan HbH disease karna pada umumnya HbH disease sering bersifat asimptomatik. 7.3. Hydrops Fetalis Thalassemia homozigot ( - -/ - -) tidak dapat bertahan hidup karena sintesis rantai globin tidak terjadi. Bayi lahir dengan hydrops fetalis, yakni bayi mengalami edema disebabkan penumpukan cairan serosa dalam jaringan fetus akibat anemia berat. Hemoglobin didominasi oleh Hb Barts (4), bersama dengan Hb Portland 5 2%, dan sedikit HbH. Hb Barts mempunyai afinitas oksigen yang tinggi, sehingga tidak dapat membawa oksigen ke jaringan. Fetus dapat bertahan hidup karena adanya Hb Portland, tetapi Hb henis ini tidak dapat mendukung tahap berikutnya pertumbuhan fetus, dan akhirnya fetus meninggal karena anoksia berat. Bayi dilahirkan prematur, bayi dapat hidup lalu meninggal beberapa saat kemudian. Fetus menunjukkan anemia, edema, asites, hepatosplenomegali berat dan kardiomegali. Rongga sumsum tulang bayi melebar dengan hyperplasia sel-sel eritoid. Hal ini menunjukkan eritropoeisis ekstrameduler. Kehamilan dengan hydrops fetalis berbahaya bagi si ibu, karena dapat menyebabkan toksemia dan pendarahan berat pasca partus. Adanya hydrops fetalis ini dapat diketahui pada pertengahan umur kehamilan dengan ultrasonografi. Terminasi awal perlu dilakukan untuk menghindarkan kejadian berbahaya ini pada si ibu.

14

8. Pendekatan Diagnosis Thalassemia 8.1. Anamnesis Penderita thalassemia sering sekali bergejala sebagai anemia, beberapa pertanyaan yang penting kita tanyakan dalam keadaan pasien anemia adalah usia pasien, pada kasus anak terutama penting untuk mengetahui bagaimana riwayat kehamilan, riwayat proses partus dan postpartus apakah ada komplikasi atau ada masalah dalam proses tersebut. Nutrisi baik sesudah dilahirkan juga penting untuk ditanyakan apakah mendapatkan nutria yang cukup. 7 Riwayat penderita dan keluraga sangat penting untuk ditanyakan juga dalam kasus anemia, hal ini lebih penting lagi dalam kasus thalassemia, karena pada populasi dengan ras dan etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi untuk jenis abnormalitas gen thalassemia yang spesifik.7 Riwayat pendarahan abnormal juga penting untuk ditanyakan seperti melenan, hematemesis, hemoptysis, dan hematuria. Riwayat transfusi darah, splenektomi, kolelithiasis, kolesittektomi dan tindakan operasi yang pernah dilakukan juga penting untuk ditanyakan. Untuk orang dewasa atau anak yang lebih besar juga penting untuk ditanyakan apakah menggunakan obat-obatan tertentu.

8.2. Pemeriksaan Fisik Karena gejala klinis utama dari thalassemia dan pasien sering kali datang degan keluhan anemia makan pemeriksaan fisik yang akan ditekankan adalah pemeriksaan fisik pada keadaan anemia secara umum. Dari pemeriksaan fisik jantung dapat kita temukan adanya takikardi, sistolik murmur. Dalam keadaan anemia berat kita dapat menemukan gejala berupa gagal jantung kongestif, takipneu. Ikterus dan riwayat warna urin yang gelap menunjukkan bahwa terjadi hemolysis intravaskuler. Pembesaran dari limpa, dan kadang-kadang hati merupakan petanda terjadinya hematopoiesis ekstramedular yang dapat ditemukan pada anemia hemolitik kronik, infiltrasi sumsum tulang, atau infeksi.

8.3. Pemeriksaan penunjang


15

Pemeriksaan penunjang yang perlu di periksa dalam kasus anemia yaitu: Pemeriksaan Hematologi: pemeriksaan kadar Hb, hitung leukosit, hitung trombosit, hitung eritrosit, LED, hitung retikulosit, sediaan hapus darah tepi untuk menilai morfologi sel darah, nilai eritrosit rata-rata (MCV, MCH, MCHC), dan pemeriksaan sumsum tulang. Pemeriksaan urin: meliputi pemeriksaan marksokopik, mikroskopik dan kimia Pemeriksaan tinja: meliputi pemeriksaan makroskopik, mikroskopik dan darah samar Pemeriksaan kimia: meliputi pemeriksaan kadar bilirubin indirek serum, cadangan besi tubuh dengan serum iron / SI, daya ikat besi total (DIBT) / total iron binding capacity (TIBC), saturasi tranferin, dan kadar ferritin serum Pemeriksaan lain: pemeriksaan faal ginjalm faal hati dan kelenjar tiroid

Dari hasil pemeriksaan tersebut kita dapa mengarahkan diagnosis ke arah thalassemia bila ditemukan beberapa keadaan:2,7 Hb rendah (3-10 mg/dL) Klasifikasi anemia menurut WHO sendiri adalah: Normal : > 11 g/dL Anemia ringan: 8 11 g/dL Anemia berat: < 8 g/dL Anemia mikrositik hipokrom, Hitung retikulosit meningkat Aniso-polikilositosis Banyak sel eritroid muda pada darah tepi

Pemeriksaan yang dapat dilakukan dalam kasus thalassemia adalah: Elektroforesa Hb

Pemeriksaan elektroforesis Hb dengan buffer alkalis namun pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan setelah usia diatas 2 tahun, atau setidaknya setelah 6 bulan karena tingginya kadar HbF dapat mengganggu hasil elektroforesa.2

16

Pemeriksaan besi serum

Pemeriksaan besi serum dapat meningkat pada thalassemia hal ini terjadi karena sel darah merah pada thalassemia akan lebih mudah untuk mengalami hemolysis dan mengakibatkan besi serum menjadi meningkat. 2 Rontgen tulang

Pada keadaan thalassemia tertentu dapat ditemukan kelainan skeletal dengan rontgen tulang dapat kita temukan adanya peluasan sumsum tulang diikuti dengan penipisan korteks tulang. Penderita thalassemia pada umumnya menunjukkan anemia mikrositik hipokrom. Kadar hemoglobin dan hematokrit menurun, tetapi hitung jenis eritrosit biasanya secara disproporsi relative tinggi terhadap derajat anemia, yang mengakibatkan ditemui adanya MCV yang sangat rendah. MCHC biasanya sedikit menurun. Pada keadaan thalassemia mayor yang tidak diobati, relative distribution width (RDW) meningkat karena anisositosis yang nyata. Namun, pada thalassemia minor RDW biasanya normal. Pada pemeriksaan morfologi eritrosit ditemukan mikrositik dan hipokrom, kecuali pada fenotip pembawa sifat tersembunyi. Pada thalassemia heterozigot dan HbH disease, eritroist mikrositik dengan poikilositosis ringan sampai dengan menengah. Pada thalassemia 0 heterozigot terdapat mikrositik dan hipokrom ringan, tetapi kurang poikilositosis.7 Pada penderita thalassemia homozigot dan heterozigot berganda, dapat ditemukan poikilositosis yang hebat, dalam keadaan ini kita dapat menemukan sel targert, eliptosit dan juga polikromasia, basophilic stippling, dan nRBC (nucleated Red Blood Cell). Hitung retikulosit meningkat menunjukkan sumsum tulang merespon proses hemolitik. Pada HbH disease, hitung retikulosit dapat mencapai 10%. Pada thalassemia- homozigot hitung retikulosit kurang lebih 5%.7 Sumsum tulang penderita thalassemia yang tidak diobati memperlihatkan hiperselularitas yang nyata dengan hyperplasia eritroid yang ekstrim. Hemopoiesis ekstramedular terlihat menonjol. Namun HbH disease kurang menunjukkan hyperplasia eritroid. Sementara itu, thalassemia heterozigot hanya menunjukkan hiperplasia eritroid ringan. Sementara itu, thalassemia heterozigot hanya menunjukkan hyperplasia eritroid ringan.
17

Eritrosit thalassemia yang mikrositik hipokrom memiliki fragilitas osmotic yang menurun. hal ini digunakan sebagai dasar variasi one-tube tes fragilitas osmotic sebagai uji tapis pembawa sifat thalassemia pada populasi di mana thalassemia sering dijumpai. Namun, tes ini tidak dapat membedakan dengan anemia defisiensi besi, karena pada anemia defisiensi besi ditemukan fragilitas osmotic yang juga menurunn.

Pada thalassemia minor (trait), HbH disease dan thalassemia pembawa sifat tersembunyi (silent) tes pewarnaan brilliant cresyl blue untuk HbH inclusions dapat digunakan untuk merangsang presipitasi HbH yang secara intrisik tidak stabil. HbH inclusions (rantai globin yang terdenaturasi) mempunyai ciri khas berupa materi yang kecil, multiple, berbentuk ireguler, bewarna biru kehijauan, yang mirip golf atau buah raspberry. Materi ini tersebar merata dalam eritrosit. Pada HbH disease hampir seluruh eritrosit mengandung inclusions, sedangkan pada thalassemia minor hanya sedikit eritrosit yang mengandung inclusions, sementara itu pada thalassemia pembawa sifat tersembunyi inclusions ini jarang ditemukan. Inclusions ini berbeda dengan Heinz

bodies, dimana materi ini menunjukkan ukuran yang lebih besar, jumlahnya sedikit, dan sering letaknya ekstrensik di sepanjang membran eritrosit. Bila tidak ditemukan HbH inclusions tidak berarti menghilangkan kemungkinan diagnosis thalassemia minor atau pembawa sifat tersembunyi. 7

Elektroforesi dengan selulosa asetat pada pH basa penting untuk menapis diagnosis hemoglobin H Barts Constant Springs, Lepore, dan variasi lainnya. HbH dan Barts cepat bergerak pada selulosa asetat pada pH basanya tetapi pada pH asama hanya merupakan hemoglobin yang bermigrasi anodally. Peningkatan HbA2 peningkatan dengan elektroforesis hemoglobin dapat dilakukan pada uji tapis mikrohematografi. Nilai HbA2. Peningkatan HbF yang ditemukan pada thalassemia-. HPFH dan varian thalassemia- lainnya dapat dideteksi juga dengan elektroforesis.

18

Prosedur khusus lainhya seperti tes rantai globin dan analisis DNA dikerjakan untuk mengidentifikasikan genotip spesifik. Uji ini dapat dilakukan untuk tujuan penelitian carrier, untuk mengidentifikasikan gen pembawa sifat gen yang banyak. Harus ditemukan apakah keuntungan uji lengkap ini melebihi biayanya.
Anemia

DPL, Rt Index Rt 2,5 Index Rt 2,5

Hipoproliferatif: Hipoplastik Displastik Infiltrative Tumor ganas ACD GGK

Mikrositik hipokrom

Makrositik

Perdarahan / hemolitik: Perdarahan Hemaglobinopat hy AIHA metabolic defek membrane abnormal

19

A. mikrositik hipokrom

Menurun

SI

Normal / meningkat

TIBC menurun / ferritin meningkat / normal

TIBC meningkat / ferritin n / menurun

Ferritin Normal

Elektroforesis

Ring
sideroblastik SST

A. def besi
ACD

Hb

besi SST ( - ) / turun

besi SST (+)

HbA2 meningkat / HbF menurun a. sideroblastik

Thalassemiia

20

Anemia Makrositik

SST Megaloblastik

SST nonmegaloblastik Sebab lain Anemia pada hipotrofi MDS

B12 serum turun

Asam folat serum turun

B12 serum

A. Defisiensi folat

A. Defisiensi B12

21

9. Diagnosis Banding Thalassemia tipe HbH Penderita thalassemia tipe HbH disease mengalami anemia hemolitik kronik ringan sampai dengan sedang, dengan kadar Hb terentang antara 7 10% darn retikulosit antara 5 10%. Limpa biasanya membesar, sumsum tulang menunjukkan hyperplasia. Eritrosit juga menunjukkan mikrositik hipokromik dengan

poikiliositosis yang nyata, termasuk sel target dan gambaran beraneka ragam. Thalassemia tipe HbH dimasukkan sebagai diagnosis banding karena memberikan gambaran anemia mikrositik hipokrom yang sering kali gejalanya tidak seberat dalam skenario dimana Hb mencapai 5 g%, dan penderita anemia Thalassemia HbH disease baru memberikan gejala karena adanya suatu faktor pencetus seperti infeksi, penggunanaan obat-obat yang bersifat oksidatif. Anemia defisiensi besi Anemia defisiensi besi dan thalassemia memiliki gambaran morfologis berupa anemia mikrositik hipokrom. Dalam skenario hasil MCV, MCH dan MCHC menggambarkan bahwa anemia yang terjadi adalah anemia mikrositik hipokrom. Hanya dari riwayat pasien diketahui bahwa dalam masa kehamilan tidak terjadi komplikasi yang menunjukkan bahwa anemia defisiensi besi sangat tidak mungkin terjadi. Hb S Hb S sama seperti thalassemia merupakan kelainan dalam pembentukan hemoglobin / hemaglobinopathy yang merupakan suatu keadaan gangguan dalam sintesis globin yang mengakibatkan terjadi gangguan dalam bentuk eritrosit, berbeda dengan thalassemia yang terjadi adalah penurunan atau hilangnya sintesis globin. Hb variant dapat berupa HbS (anemia sickle cell) yang umumnya tidak mengalami penurunan Hb yang berat.

10. Diagnosis kerja

Diagnosis kerja yang diambil dalam skenario 2 PBL blok 23 Hematologi dan Onkologi adalah thalassemia mayor. Thalassemia mayor seperti yang sudah dijelaskan di
22

atas memiliki gejala klinis berupa anemia yang sangat berat dengan kadar Hb yang sangat rendag 3-4 gr%. Ditemukan juga eritrosit hipokrom yang sangat poikilositosis, termasuk sel target, sel tear drop dan eliptosit. Untuk menegakkan diagnosis pasti dari thalassemia mayor perlu dilakukan elektroforesa Hb yang akan menunjukkan terutama HbF, dengn sedikit peningkatan HbA2, HbA dapat tidak ada atau menurun drastic. Diagnosis kerja thalassemia mayor diambil karenadalam skenario ditemukan bahwa anak yang berusia 7 hari memiliki gejala yang sangat berat, dengan hasil pemeriksaan Hb yang turun drastis dan nilan MCV, MCH, dan MCHC menunjukkan adanya anemia mikrositik hipokromik, dan ditemukan adanya hepatosplenomegali yang menunjukkan adanya suatu hematopoiesis ekstrameduler yang terjadi karena adanya kerusakan precursor eritroid di sumsum tulang akibat proses pengendapan dari rantai globin .

11. Penanganan Penanganan dari thalassemia sampai saat ini beluma ada yang dapat menyembuhkan karena thalassemia terjadi karena adanya kelainan genetic, oleh sebab itu diperlukan terapi gen untuk mengobati thalassemia yang sampai saat ini belum dapat dilakukan karena tingginya variasi mutasi gen dalam thalassemia.9 11.1. Penanganan Thalassemia Penderita thalassemia tidak membutuhkan penanganan. Kecuali pada keadaan hemoglobin H disease memerlukan penambahan asam folat dan harus menghindariobatobat yang bersifat oksidatif karena penggunaan obat yang bersifat oksidatif akan mengakibatkan munculnya anemia. Hiperslepenisme dapat diatasi dengan spelenktomi. Genetic konseling perlu dilakukan untuk mencegah terjadinya hydrops fetalis.9 Penanganan Thalassemia Untuk pasien dengan thalassemia mayor, ada dua bentuk terapi yang tersedia yaitu transfusi darah dan menggunakan kelator besi yaitu deferoksamin, atau tranplantasi stem sel. Tindakan tranfusi darah bertujuan untuk meningkatkan Hb 9 10 g/dL. \ Kelator besi deferoksamin saat ini hanya bisa diberikan melalui suntikan subkutan, dan masih diteliti lebih lanjut untuk kemungkinan untuk penggunaan oral.
23

11.2.

Tindakan splenektomi juga kadang-kadang diperlukan untuk mengurangni jumlah transfuse, dan mencegah terjadi tumpukan besi / hemosiderin di limpa. Untuk penderita yang sudah mengalami splenektomi perlu diberi vaksinasi untuk pneumokokus dan profilaksis menggunakan penisilin.7,9 Transplantasi darah dari sumsum tulang dan dari umbilical cord merupakan terapi yang penting untuk anak-anak yang menderita thalassemia mayor, sebelum transplantasi harus melihat kecocokkan HLA. Transplantasi sumsum tulang memberikan hasil yang baik dalam thalassemia .7,9

12. Pencegahan Thalassemia Program pencegahan berdasarkan penapisan pembawa sifat thalassemia dan diagnosis prenatal telah dilakukan dan sampai saat ini sudah dapat menurunkan kejadian thalassemia pada anak anak di Yunani, Siprus, Italia dan Sardania. Penapisan pembawa sifat thalassemia lebih berdaya guna bila dikerjakan dengan penilaian indeks sel darah merah. Individu dengan MCV dan MCH yang rendah dinilai konsentrasi HbA2 nya. Di Indonesia program pencegahan thalassemia mayor telah dikaji oleh Departemen Kesehatan melalui program health technology assessment (HTA).7

13. Komplikasi

Komplikasi dari thalassemia pada umumnya dapat berupa: Kardiomiopati Ekstramedullary hematopoiesis Kolelithiasis Splenomegaly Hemokromatosis Kejadian thrombosis (hiperkoagulasi, risiko aterogenesis, lesi iskemik cerebral asimtomatis) Ulkus maleolar Deformitas dan kelainan tulang
24

14. Prognosis Individu dengan thalassemia mayor memiliki prognosis tidak terlalu baik karena pasien harus menjalani transfuse seumur hidup dan penggunaan obat kelator besi seumur hidup yang tentu saja akan memberatkan baik di segi sosial atau segi ekonomi. Angka kesakitan dan angka kematian pada thalassemia mayor terjadi karena adanya iron over loading dan anemia yang berat yang dapat mengakibatkan hipoksia jaringan yang berat bila pasien tidak mengalami transfusi darah dang penggunaan obat kelator besi. Penumpukan besi dijaringan hemokromatosis dapat mengakibatkan terjadinya gangguan fungsi endocrine, gangguan fungsi hati, ginjal dan gangguan fungsi jantung.9 Daftar Pustaka 1. Rudolph,Abraham M. Rudolphs pediatrics vol. 2 20th edition (edisi bahasa indonesia, ahli bahasa : a. samik wahab, sugiarto). EGC: Jakarta; 2007. h. 1290 2. Sudiono H, Iskandar I, Edward H, dkk. Penuntun patologi klinik Hematologi. Biro Publikasi Fakultas Kedokteran Ukrida: Jakarta;103-20 3. Nelson, Waldo E., Behman,Richard E., Kliegman,Robert., Arvin,Ann M. Nelson textbook of pediactrics vol. 2 15th : syndromes of herediter persistence of fetak hemoglobin (edisi bahasa indonesia, ahli bahasa : a. samik wahab). EGC: Jakarta; 2000. h. 1708-12 4. Atmakusuma,Djumhana., Setyaningsih,Iswari. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi V : dasar-dasar talasemia. Internapublishing: Jakarta; 2009. h. 1379-86 5. Williams,William J., Lichtman,Marshall A., Beutler,Ernest., Kipps,Thomas J. Williams manual of hematology 6th edition : the thalassemias. Mcgrawhill: USA; 2003. p. 91-8 6. Mansjoer,Arif., Suprohaita., Wardhani,Wahyu Ika., Setiowulan,Wiwiek. Kapita selekta kedokteran jilid II edisi ke-3: hematologi anak. Media aesculapius: Jakarta; 2000. h. 497-8 7. Schrier,Stanley L. Pathophysiology of thalassemia. Current Opinion in Hematology 2002; 9(february). p. 123-6

25

8. Atmakusuma,Djumhana. Buku ajar ilmu penyakit dalam jilid II edisi V : manifestasi klinis, pendekatan diagnosis dan thalassemia intermedia. Internapublishing: Jakarta; 2009. h. 1387-93 9. Laosombat,Vichai., Viprakasit,Vip., Chotsampancharoen,Thirachit,etc. Clinical

features and molecular analysis in Thai patients with HbH disease. Ann Hematol 2009; 88(may). p. 118592

26