Rev Cubana Med Milit 2006;35(4)

Instituto Superior de Medicina Militar Dr. Luis Daz Soto

Prevalencia del hgado graso no alcohlico en muestras
de biopsias hepticas
Dra. Marlene Prez Lorenzo,
1
Tte. Niuvisvey Duarte Castillo,
2
Tte. Cor. Teresita
Montero Gonzlez,
3
My. Silvia Franco Estrada,
1
My. Rebeca Winograd Lay
4
y Dr. Ral
A. Brizuela Quintanilla
5
RESUMEN
Se realiz un estudio retrospectivo observacional de las biopsias hepticas realizadas
en el Instituto Superior de Medicina Militar Dr. Luis Das Soto en un periodo de 3
aos, y se descart mediante un estudio minucioso de las historias clnicas la
presencia de causas de dao heptico graso secundario (vrales, txicas, quirrgicas y
por alteraciones congnitas del metabolismo). Se encontr que el 36 % de las biopsias
corresponda con el diagnstico de hgado graso no alcohlico. En todas sus formas
histolgicas se observ que el 52 % de los sujetos mayores de 45 aos mostraron las
formas evolutivas histolgicas ms severas (tipo III, IV). Se evidenci que existe
estrecha relacin entre el hgado graso no alcohlico con los estados que conforman el
denominado sndrome de resistencia a la insulina (obesidad, hiperlipidemia, diabetes e
hipertensin) y que la enfermedad tiene una evolucin silente .Se concluye que el
hgado graso no alcohlico resulta una entidad prevalente en este medio, y como se
espera un crecimiento proporcional de los hbitos que condicionan su gnesis, resulta
necesario tener en cuenta dicho diagnstico y la realizacin de la biopsia heptica en
aquellos casos de riesgo, con vistas a tomar una conducta teraputica que se dirija al
control de los factores que lo condicionan.
Palabras clave: Hgado graso no alcohlico, esteatohepatitis, enfermedad por depsito
de grasa.
El hgado graso no alcohlico (HGNA) constituye un importante problema de salud.
Estadsticas del Instituto Nacional de Salud (NIH) lo sitan como la tercera causa de
enfermedad heptica a escala mundial y la primera causa de dao heptico en los
Estados Unidos.
1-4
Las alteraciones morfolgicas que conforman su diagnstico muestran un amplio
espectro de modalidades histolgicas que van desde la esteatosis simple hasta la
cirrosis heptica y el carcinoma hepatocelular.
5,6
La historia natural de la enfermedad vara de acuerdo con el tipo histolgico,
2
de modo
que pacientes con esteatosis simple muestran una evolucin estacionaria por espacio
de 10-15 aos; en contraste, el 23 % de los pacientes con estados ms avanzados
( esteatohepatitis) progresan en similar periodo a la cirrosis heptica y al carcinoma
hepatocelular.
La real prevalencia de la enfermedad permanece an desconocida, lo cual se relaciona
fundamentalmente con su naturaleza silente. La mayora de los datos relacionados con
el diagnstico de la enfermedad provienen de estudios post-morten
7-9
o realizados en
la poblacin general mediante procederes diagnsticos no invasivos como el
ultrasonido abdominal
10-13
el cual informa acerca de la real magnitud del dao
histolgico per se. En una menor proporcin de los casos el diagnstico se realiza a
travs de la biopsia heptica,
4,14-16
proceder no practicado de forma sistemtica tal
vez, entre otros factores, por el desconocimiento de la severidad y su evolucin,
principalmente en sujetos con determinados factores de riesgo.
Atendiendo a lo antes expuesto, este estudio se propuso como objetivo fundamental
demostrar la prevalencia del hgado graso no alcohlico en muestras de biopsias
hepticas en esta serie, as como el espectro de alteraciones morfolgicas que ella
expresa y los factores de riesgo relacionados con esta.
MTODOS
Se realiz un estudio retrospectivo observacional de las biopsias hepticas realizadas
en el Instituto Superior de Medicina Militar (ISMM) Dr. Luis Daz Soto en un periodo
de 3 aos (2000-2003)
Se descart mediante un estudio minucioso de las historias clnicas la presencia de
causas de dao heptico graso secundario (virales, txicas, quirrgicas y por
alteraciones congnitas del metabolismo)
Fueron seleccionadas aquellas que se correspondan con el diagnstico de HGNA, las
que se agruparon segn la clasificacin de Matteoni en 4 tipos:
Tipo I: esteatosis simple.
Tipo II: esteatosis ms inflamacin
Tipo III: esteatosis ms balonamiento celular.
Tipo IV: esteatosis ms fibrosis y/o cuerpos de Mallory.
Se revisaron los factores de riesgo relacionados con dicha entidad:
Diabetes mellitus tipo II.
Obesidad: diagnosticada por el ndice de masa corporal >30 kg/m (IMC=peso
en kg/talla en m).
Dislipemias: basado en las cifras de colesterol y triglicridos > 5,5 y 1,37
mmol/lL, respectivamente.
Se analizaron los resultados con la aplicacin del mtodo porcentual, los que se
recogieron en tablas.
RESULTADOS
En la revisin detallada de las biopsias heptica realizadas en los ltimos 3 aos se
encontr que el 36 % del total de las muestras de biopsias revisadas presentaban
cambios histolgicos compatibles con hgado graso de origen primario, 10 de los
cuales correspondan al sexo masculino y 7 al femenino. El 76 % de los sujetos
resultaron mayores de 45 aos e edad (tabla1). Al correlacionar la edad con el grado
de lesin, se observ que el 18 % de los menores de 45 aos presentaban cambios
histolgicos compatibles con el tipo III y IV de lesin; en cambio, un porcentaje superior
(50 %) de los mayores de 45 aos de edad mostr similares hallazgos( tabla 2).
Tabla 1 . Caractersticas demogrficas
Tabla 2. Correlacin entre la edad y el grado de lesin
Sexo Militares % Civiles % Total %
Masculino 6 60 4 40 10 59
Femenino 4 57 3 43 7 41
Edad
<45 2 50 2 50 4 24
>45 8 62 5 38 13 76
Edad <45 % Edad >45 %
Tipo I 1 6 3 18
Tipo II - - 1 6
Tipo III 1 6 1 6
La relacin de los factores que condicionaron la presencia de los cambios histolgicos
demostr que el 100 % de los sujetos resultaron obesos, el 35 % diabticos y el 17 %
presentaron alteraciones del metabolismo lipdico (tabla 3). El 64 % de los sujetos
presentaron los 3 desrdenes antes mencionados, los que se correspondan con los
del tipo IV de lesin histolgica.
Tabla 3. Correlacin entre factores de riesgo y grado de lesin
Entre los motivos que condujeron a la realizacin del proceder histolgico se encontr
que el 35,2 % result un hallazgo fortuito durante un proceder quirrgico de tipo
electivo, seguido de la presencia de hipertransaminasemia en el 29,4 % que result
solo en 3 casos el dolor en hipocondrio derecho (HD) el signo de alarma, seguido de
hepatomegalia en 2 pacientes y en 1 caso hubo como antecedente sangramiento
digestivo alto (SDA) (fig.1).

Fig. 1. Hallazgos que condujeron al estudio histolgico.
DISCUSIN
El primer elemento que llam la atencin para este estudio result la elevada
proporcin de biopsias hepticas que mostraron alteraciones compatibles con HGNA,
lo que se corresponde con el 36 % del total (fig. 2). Si se tiene en cuenta que el HGNA
se considera la primera causa de enfermedad heptica en los Estado Unidos as como
la tercera causa de dao heptico a escala mundial, puede explicarse la prevalencia de
este hallazgo en la muestra estudiada.
1-4

Fig. 2. Prevalencia de hgado graso no alcohlico en muestras de biopsias hepticas.
Otro aspecto a destacar es el pleomorfismo de alteraciones anatomomorfolgicas
observadas, las cuales muestran desde cambios compatibles con HGNA tipo1
(esteatosis simple) hasta la presencia de expresiones de dao heptico ms severo
tipo III y IV (correspondiente con esteatohepatitis y cirrosis heptica segn la
clasificacin propuesta por Matteoni y otros.
2
Al correlacionar los hallazgos histolgicos con la edad de los individuos, se observ
que el 76 % de estos, eran >45 aos (tabla 1). En este sentido cabe sealar que el 52
% de los sujetos que se encontraban en este grupo de edad mostraron las formas
Tipo IV 2 12 8 46
Total 4 24 13 76
Diabetes tipo II % Obesos % Dislipemias % Total %
Tipo I 1 25 3 74 1 25 4 24
Tipo II - - 1 100 - 1 6
Tipo III - - 1 100 - 1 6
Tipo IV 5 45 11 100 3 27 11 64
Total 6 35 17 100 4 24 17 100
evolutivas histolgicas ms severas (tipo III, IV), en tanto el 24 % pertenece al tipo I, II
de dao histolgico, resultados que parecen corresponder con otras series
revisadas
12,17,18
(tabla 2). De hecho la edad (>45 aos) se ha identificado como un
factor predictivo de fibrosis, lo cual probablemente refleja el tiempo de la esteatosis y
por tanto, la susceptibilidad a un 2do impacto responsable de los cambios histolgicos
irreversibles involucrados en la patogenia de la enfermedad.
19-21


El anlisis de las caractersticas demogrficas de la poblacin estudiada mostr rasgos
similares a los obtenidos en otros estudios.
14,22
Se evidenci que existe estrecha
relacin entre el HGNA con los estados que conforman el denominado sndrome de
resistencia a la insulina (SIR) o sndrome X (obesidad, hiperlipidemia, diabetes e
hipertensin)
2,22,23
. La obesidad result el estado que con mayor proporcin estuvo
presente en las diversas expresiones histolgicas de la enfermedad heptica, seguido
de la diabetes (45 %) y la dislipemia (27 %) (abla 3). La prevalencia media de la
obesidad segn reporte de pacientes con HGNA resulta del 71 % (rango entre 60-100
%).
24,25
El cmulo de grasa en el hepatocito conduce a la peroxidacin lipdica y con
ello a la liberacin de especies reactivas de oxgeno, lo cual estimula la fibrognesis.
26

Se ha demostrado que el riesgo de esteatosis heptica se incrementa
exponencialmente con la presencia de cada uno de los 4 componentes del sndrome
de insulinoresistencia.
27
De hecho, los sujetos en que se encontraron ms de un factor
considerado primario (SIR), resultaron aquellos que presentaron un mayor estadio de
dao histolgico.
El hecho que condujo a la prctica del estudio histolgico result ser, en primer lugar,
el hallazgo fortuito de alteraciones macroscpicas durante una ciruga electiva en el 35
%, esto apoya el criterio acerca del comportamiento silente de la enfermedad. Otro
elemento result el estudio de una hipertransaminasemia en el 29 % de los casos. Se
ha reconocido esta alteracin como un hallazgo comn en sujetos con enfermedad por
depsitos de grasa
.28-30


La revisin de los datos reportados en el presente estudio permite concluir que la
prevalencia de HGNA se mostr de forma similar a los reportes revisados, que existen
factores que se encuentran involucrados en su progresin como la edad, y estados
relacionados con el SIR y que la entidad tuvo una evolucin asintomtica.
Atendiendo a lo antes referido del comportamiento de la enfermedad por depsito de
grasa en esta revisin y de su forma de expresin ms severa, la esteatohepatitis, se
espera segn reportes que exista un incremento proporcional al de aquellos estados
comrbidos que condicionan su patogenia. Por ello, debe reconsiderarse la importancia
de este diagnstico y por tanto, dirigir el estudio histolgico principalmente en aquellos
grupos que presentan factores considerados de riesgo de progresin de la enfermedad
(sujetos mayores de 45 aos con un ndice ASAT/ALAT >1 y presencia de 2 o ms
factores que conforman el SIR), con vistas a estudiar el grado de actividad histolgica,
lo que permitir la toma de una conducta oportuna dirigida a frenar los desrdenes que
condicionan su progresin.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos la colaboracin de Jaylin Carmenate Prez, residente de tercer ao de
Medicina, en la realizacin de este artculo.
SUMMARY
Prevalence of non-alcoholic fatty liver in samples of hepatic biopsies
An observational and retrospective study of the hepatic biopsies performed in Luis
Daz Soto Higher Institute of Military Medicine during a period of 3 years was
conducted, and the presence of secondary fatty hepatic damage (viral, toxic, surgical,
and due to congenital disorders of the metabolism) was discarded by means of a
detailed study of the medical histories. We found that 36 % of the biopsies
corresponded to the diagnosis of non-alcoholic fatty liver. In all its histological forms, it
was observed that 52 % of the subjects over 45 years old showed the most severe
evolutional types (type III, IV). It was proved that there is a close relationship between
the non-alcoholic fatty liver and the states composing the so-called resistance
syndrome to insulin (obesity, hyperlipidemia, diabetes and hypertension), and that this
disease has a silent evolution. It is concluded that non-alcoholic fatty liver is a prevalent
entity in this environment, and as a proportional increase of the habits conditioning its
genesis is expected, it is necessary to take into account this diagnosis, and to perform
hepatic biopsies in those risk cases in order to follow a therapeutical conduct aimed at
controlling the factors making it possible.
Key words: Non-alcoholic fatty liver, steatohepatitis, disease due to fat deposit.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Lee RG. Non-Alcoholic steatohepatitis: A study of 49 patients. Hum.
1989;20:594-8.
2. Matteoni CA, Younosi ZM, Gramlich T, Bopari N, Liu YC, McCullough AJ .
Nonalcoholic faty Liver Disease: A spectrum of clinical and pathological severity.
Gastroenterology. 1999;116:1413-9.
3. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, Bianchi G, Bugianesi E, McCullough
AJ , et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance.
Am J Med. 1999;107:450-5.
4. El-Hassan AY, Ibrahim EM, Al-Muhim FA, Nabhan AA, Chammas MY. Fatty
infiltration of the liver: Analysis of prevalence, radiological and clinical features
and influence on patient management. Br J Radiol. 1992;65:774-8.
5. Younossi ZM, Grimlich T, Liu YC. Non-alcholic fatty liver disease: Assessment of
variability in pathologic interpretations. Mod Pathol. 1998;11:560-5.
6. Lee RG. Non alcoholic steatohepatitis: Tightening the morphological screws on
hepatic rambler. Hepatology. 1995;21:1742-7.
7. Hilden M, Christoffersen P, J uhle E, Dalgaard J B. liver histology in a "normal"
population-examinations of 503 consecutive fatal traffic casualties. Scand J
Gastroenterol. 1977;12:593-7.
8. Ground KEU. Liver pathol in aircrew. Aviat Spac Environ Med. 1982;53:14-8.
9. Wanless IR, Lentz J S. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: An
autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology. 1990;12:1106-10.
10. Nonomura A, Mizukami Y, Unoura M, Kobayashi K, Takeda Y, Takeda R.
Clinicopathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; non-
alcoholic steatohepatitis and fibrosis. Gastroenterol J pn. 1992;27:521-8.
11. Lonardo A, Bellino M, Tartoni P, Tondelli E. The Bright Liver Syndrome:
Prevalence and determinants of a bright liver echo pattern. Ital J Gastroenterol
Hepatol 1997;29:354-6.
12. Balletani S, Saccoccio G, Masutti F, Croce LS, Brandi G, Sasso F, et al.
Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in northern Italy. Ann Inter
Med. 2000;132:112-7.
13. Clark J M, Brancati FL , Diehl AM. Non-alcoholic fatty liver disease.
Gastroenterology. 2002;122:1649-57.
14. Nomura H, Kashiwagi S, Hayashi J , Kajiyama W, Tani S, Goto M. Prevalence of
fatty liver disease in general population of Okinawa, J apan. J pn J Med.
1988;27:142-9.
15. Prost A, Prost T, J udmaier G, Vogel W. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis
(Letter). Gastroentelogy. 1995;108:1607.
16. Hulcranstz R, Glaumann H, Lindberg G, Nilsen LH. Liver investigation in 149
asymptomatic patients with moderately elevated activities of serum
aminotranferases. Scand J Gastroenterol. 1986;21:109-13.
17. Angulo P, Keach J C, Batts KP. Independent predictors of liver fibrosis in patients
with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology. 1999;30:1352-62.
18. Dixon J B, Bhathal PS, O'Brien PE. Non-alcoholic fatty liver disease: predictors of
nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese.
Gastroenterology. 2001;118:1117-23.
19. Li Z, Yang S, Lin H, Huang J , Watkins PA, Moser AB , et al. Probiotics and
antibodies to TNF inhibit inflammatory activity and improve nonalcoholic fatty
liver disease. Hepatology. 2003;37:343-50.
20. Kim J K, KIM YJ , Fillmore J J , Chen Y, Moore I, Lee J , et al. Prevention of fat-
induced insuline resistance by salicylate. J Clin Invest. 2001;108:437-46.
21. Hirosumi J , Tuncman G, Chang L, Gorgun C, Uysal KT, Maeda K, et al. A central
role for J NK in obesity and insulin resistance. Nature. 2002;420:333-6.
22. Adler M, Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients. Am J
Med. 1979;67:811-6.
23. Knobler H, Shattner A, Zhornicki T, Malnick SD, Keter D, Sokolovskaya N, et al.
Fatty liver an additional and treatable feature of the insulin resistance
syndrome. Q J Med. 1999;92:73-9.
24. Andersen T, Gluud C. Liver morphology in morbid obesity: A literature study. Int
J Obes. 1984;8:97-106.
25. Nomura F, Ohnishi K, Satomura Y, Ohtsaki T, Fukunaga K, Honda M, et al. Liver
function in moderate obesity-study in 534 moderately obese subjects among
4613 male company employees. Int Obes. 1986;10:349-54.
26. Parola M, Oinzani M, Casini A, Albato E, Poli G, Gentilini A, et al. Stimulation of
lipid peroxidation or 4-hydroxynonenal treatment increases procollagen a 1(1)
gene expression in human liver fat-storing cells. Biochem Biophys Res Comm.
1993;194:1044-50.
27. Marceau P, Biron S, Hould FS, Marceau S, Simard S, Thung SN, et al. Liver
pathology and the metabolic sindrome X in severe obesity. J CEM. 1999;84:1513-
7.
28. Garca-Monzon C, Martin-Prez E, Iacono OL, Fernndez-Bermejo M, Majano
PL, Apolinario A, et al. Characterization of pathogenic and prognostic factors of
nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. Hepatol. 2000;33:716-24.
29. Mathieson UL, Franzen LE, Fryden A, Foberg U, Bodemar G. The clinical
significance of slightly too moderately elevated transaminase values in
asymptomatic patients. Scan J Gastroenterol. 1999;34:85-91.
30. Hay J E, Czaja AJ , Rakela J , Ludwing J . The nature of unexplained chronic
aminotransferase elevations of mild to moderate degree in asymptomatic
patiens. Hepatology. 1989;9:193-7.
Recibido: 22 de mayo de 2006. Aprobado: 26 de junio de 2006.
Dra. Marlene Prez Lorenzo. Instituto Superior de Medicina Militar Dr. Luis Daz Soto.
Avenida Monumental, Habana del Este, CP 11 700, Ciudad de La Habana , Cuba.
1
Especialista de II Grado en Gastroenterologa.

2
Residente de Medicina General Integral.

3
Doctora en Ciencias.

4
Especialista de II Grado en Gastroenterologa. Instructora.

5 Doctor en Ciencias. Profesor Titular.