Anda di halaman 1dari 23

KERACUNAN NIKOTIN

Oleh : Dita Dwi Rahmadhani I1A009006

Pembimbing dr. Dwi Setyohadi

BAGIAN ILMU KEDOKTERAN KEHAKIMAN RSUD ULIN-FK UNLAM BANJARMASIN Oktober, 2013

BAB I PENDAHULUAN

Nikotin adalah alkaloid yang secara alami ditemukan pada tumbuhan tembakau. Kandungan nikotin pada berat kering daun tembakau adalah 0,3-15%.1 Tembakau berisi nikotin, suatu zat yang telah diakui oleh organisasi kedokteran internasional sebagai pembawa sifat kecanduan. Ketergantungan pada tembakau telah tercatat dalam Klasifikasi Penyakit Internasional (International

Classification of Diseases). Nikotin memenuhi kriteria kunci penyebab kecanduan atau ketergantungan, seperti: dorongan penggunaan yang kuat, meskipun ada hasrat dan upaya berulang-ulang untuk berhenti; pengaruh-pengaruh psikoaktif akibat bekerjanya zat-zat itu pada otak; dan perilaku-perilaku yang dimotivasi oleh efek-efek penguatan zat psikoaktif itu.2 Nikotin dalam tembakau akan memberikan efek kecanduan dan menimbulkan rasa kepuasan bagi mereka yang mengkonsumsinya baik dalam bentuk rokok maupun nikotin murni. Nikotin merupakan sejenis unsur kimia beracun, mirip dengan alkaline. Salah satu jenis obat perangsang yang dapat merusak jantung dan sirkulasi darah. Nikotin membuat pemakainya kecanduan. Bahayanya bisa dijelaskan oleh fakta bahwa 4 cc nikotin terbukti cukup membunuh seekor kelinci besar.3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Tembakau termasuk kelompok tumbuhan beracun, dalam susunan taksonominya tembakau termasuk famili Solanaceae dan genus Nicotiana. Genus ini mempunyai 3 subgenus, yaitu rustica, tabacum dan petunioides. Susunan taksonomi Nicotiana tabacum sebagai berikut:4 Famili: Solanaceae Subfamili: Nicotianae Genus: Nicotiana Subgenus: Tabacum Seksi: Genuinae Spesies: Nicotiana tabacum Tanaman tembakau mempunyai akar tunggang dengan panjang antara 5070 cm, akar serabut akan tumbuh setelah dipindah tanam, yang berkembang disekitar leher akar. Pada tanaman tembakau, akar merupakan tempat sintetis nikotin sebelum diangkut melalui pembuluh kayu ke daun. Oleh karena itu faktorfaktor yang mendorong pertumbuhan akar, seperti kekeringan dan pemangkasan pucuk dapat mengakibatkan meningkatnya kadar nikotin. Tanaman tembakau dapat mensintesis nikotin dari nitrogen yang diserap sebelum maupun setelah dipangkas. Daun tembakau mengandung alkaloida, saponin, flavonoida, dan polifenol.4

Pada dosis yang rendah nikotin memiliki efek merangsang, meningkatkan aktivitas, kewaspadaan dan daya ingat. Dosis mematikan pada nikotin yang dilaporkan dapat membunuh 50% populasi adalah 50mg/kg bobot badan untuk tikus dan 3mg/kg bobot badan untuk mencit.1 Dari segi farmakologi ada tiga masalah yang perlu diperhatikan tentang nikotin yaitu absorbsi nikotin, keracunan nikotin, dan daya kerja nikotin. Nikotin dapat diserap melalui kulit, saluran pernafasan dan saluran pencernaan yang bernuansa basa.5 Keracunan dapat terjadi karena pemakaian dosis yang kurang tepat dalam arti terlalu tinggi. Dengan kontrol yang ketat dan berhati-hati dalam pemakaian dosis, efek buruk nikotin dapat diatasi.6 Pada dosis rendah, nikotin akan merangsang aktifitas urat syaraf dan otot-otot licin, tetapi pada dosis tinggi nikotin memblokir aktifitas organ-organ tersebut.5 Tanaman Nicotiana tabacum termasuk kelompok tumbuhan beracun dan banyak dikonsumsi dalam bentuk rokok. Tembakau sebagai bahan utama produksi rokok telah memberikan kontribusi yang besar terhadap penerimaan negara selama ini. Selama rentang waktu dari Tahun Anggaran 1995/1996 hingga

semester I Tahun Anggaran 2003, peneriman cukai rokok telah meningkat sekitar 7,6 kali, yaitu dari 3.667,60 miliar rupiah menjadi 27,945,60 miliar rupiah. Hasil tersebut menunjukkan bahwa peneriman dari cukai rokok masih memiliki potensi yang cukup besar untuk terus ditingkatkan sebagai salah satu sumber penerimaan Negara.7

2.1. Substansi Kimia dalam Rokok Sebenarnya asap rokok tidaklah sesederhana seperti yang terlihat. Asap ini merupakan suatu campuran substansi-substansi kimia dalam bentuk gas dan partikel-partikel terdispersi di dalamnya. Sampai saat ini, telah berhasil diisolasikan berbagai macam zat kimia yang jumlahnya mencapai 3000 senyawa dalam daun tembakaunya sendiri dan mencapai lebih dari 4000 senyawa pada asap rokok.8 Sebagian besar bahan atau senyawa-senyawa tersebut pada umumnya bersifat toksik bagi berbagai macam sel dalam tubuh kita. Substansi toksik dalam bentuk gas, yaitu berupa karbon monoksida (CO), hidrogen sianida (HCN), oksida nitrogen, serta zat kimia yang volatil seperti nitrosamin, formaldehid banyak terdapat dalam asap rokok. Zat-zat ini dapat memberikan efek toksiknya dengan mekanisme spesifik dan pada sel-sel atau unit-unit makromolekuler sel tertentu terutama pada sistem pernapasan.9 Di samping dalam bentuk gas, zat toksik lain yang terdapat dalam rokok bisa berupa partikel-partikel kecil terdispersi dalam asap yang terutama alkaloid, yaitu nikotin dan tar. Tar adalah partikel kering berwarna coklat hasil pembakaran rokok dan bisa memberi warna pada gigi ataupun kuku. Partikel ini terdiri dari campuran senyawa-senyawa kimia kompleks yang terdiri dari berbagai macam zat-zat kimia karsinogenik, kokarsinogenik dan tumor promoter dalam asap rokok. Zat yang dimaksud adalah benzo(a)pyrene, dan hidrokarbon aromatik polinuklear lainnya, nitrosamin derivat nikotin, -Napthylamine, berbagai metal seperti kadmium,

nikel, arsen, timbal, merkuri dan elemen radioaktif seperti radium-226 dan polonium-210.10 Sebatang rokok umumnya berisi 1-3 mg nikotin. Nikotin diserap melalui paru-paru dan kecepatan absorsinya hampir sama dengan masuknya nikotin secara intravena. Nikotin masuk ke dalam otak dengan cepat dalam waktu kurang lebih 10 detik. Dapat melewati barier di otak dan diedarkan ke seluruh bagian otak kemudian menurun secara cepat, setelah beredar ke seluruh bagian tubuh dalam waktu 15-20 menit pada waktu penghisapan terakhir. Efek bifasik dari nikotin pada dosis rendah menyebabkan rangsangan ganglionik yang eksitasi, tetapi pada dosis tinggi yang menyebabkan blockade gangbionik setelah eksitasi sepintas. Efek yang diakibatkan oleh nikotin berhubungan langsung dengan jumlah nikotin yang diisap, dengan gejala: berat badan lahir rendah, keguguran, lahir tak cukup bulan, lahir mati dan kematian neonatal, selain peningkatan insiden perdarahan selama kehamilan, abrupsio plasenta, plasenta previa dan ruptur membran prematur atau tertunda. Laporan pusat penelitian menunjukkan bahwa: pertama, nikotin adalah sebuah vasokonstriktor, jadi menyempitkan pembuluh darah plasenta. Kedua, merokok meningkatkan viskositas darah, sehingga darah agak kental, sehingga lebih menghambat aliran darah. Nikotin sendiri merupakan penyebab umum dari tipe keracunan. Keracunan akut alkaloid (nikotin) ini mudah dikenal tetapi kurang penting dibanding efek kronis merokok. Dosis fatal nikotin sekitar 40mg atau 1 tetes dalam bentuk cairan murni. Kebanyakan nikotin dalam rokok akan hancur akibat

pembakaran atau menghilang melalui arus samping rokok. Kandungan nikotin dalam rokok kretek 4-6 kali lebih tinggi dibandingkan dengan rokok filter. Tabel 2.1 Keracunan oral akut beberapa zat racun

Keterangan: 1. LD50(dosis letal median=dosis yang menyebabkan kematian 50% hewan percobaan yang kecik(tikus, mencit) 2. S=sintetis N=alamiah 2.2. Nikotin sebagai Alkaloid Utama dalam Rokok Literatur paling awal yang menyebutkan adanya kebiasaan menghisap cerutu atau merokok berasal dari artifak bangsa Maya yang ditemukan di semenanjung Yucatan, Mexico. Kebiasaan ini merupakan bagian dari ritual religius dan perkumpulan politik para penduduk asli semenanjung Yucatan. Lima ratus tahun kemudian, tepatnya pada tahun 1492, ketika Christopher Columbus menemukan benua Amerika, dia diberi daun tembakau oleh orang-orang Arawak.

Jadi, Columbus dan awak-awak kapalnya adalah orang Eropa pertama yang mengenal rokok.10 Nama nikotin berasal dari nama tanaman tembakau yang

menghasilkannya, yaitu Nicotiana tabacum dan Nicotiana rustica. Nama ilmiah untuk tembakau ini mengacu pada nama seorang duta besar Prancis di Portugal yaitu Jean Nicot de Villemain. Ia mengirimkan tembakau dari Brazil ke Paris dan menggunakannya untuk tujuan pengobatan pada tahun 1560. Nikotin sendiri, zat aktif dalam tembakau baru berhasil diisolasi sekitar dua setengah abad sesudahnya, tepatnya pada tahun 1828 oleh ahli kimia Jerman, yaitu Poselt dan Reimann. Mereka pertama kali menyatakan bahwa zat ini adalah toksin. Formula empirisnya berhasil dideskripsikan oleh Melsens di tahun 1843, yaitu C10H14N2, sedangkan strukturnya ditemukan oleh Garry Pinner pada tahun 1895 dan nama kimianya yaitu 3-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)pyridine.10 Nikotin adalah amin tersier yang terdiri dari cincin pyridine dan pyrrolydine (Gambar 2.1). Produksi nikotin memerlukan asam nikotinat (niacin) dan kation N-methylpyrrolinium, yang didiversikan dari ornithine. Produksi nikotin dalam daun tembakau diinduksi oleh sinyal Jasmonic acid sebagai respons terhadap kerusakan daun. Sintesis nikotin terjadi di akar tanaman kemudian ditranspor melalui xylem menuju daun dan bagian tanaman lainnya. Dalam keadaan murninya, nikotin tampak sebagai cairan yang kental, seperti minyak tidak berwarna dan bersifat sangat alkalis. Jika dipapar dengan udara terbuka, ia menjadi berwarna kuning kecoklatan dan memberikan bau khas tembakau.10

Gambar 2.1. Struktur Kimia Nikotin.11 Nama struktur kimia nikotin adalah 3-(2(N-methylpyrrolidinyl))pyridine. Nikotin merupakan zat kimia larut air dan dapat diekstraksi dari daun tembakau dengan merendam potongan daunnya dalam air selama 12 jam.

Gambar 2.2. Struktur Alkaloid Utama dalam Tembakau Selain Nikotin .11 Semua alkaloid di atas merupakan derivat dari nikotin. Derivat ini muncul akibat proses oksidasi dan degradasi oleh bakteri selama proses pengolahan rokok dan bukan di sintesis oleh tanaman tembakau itu sendiri,

Sebenarnya nikotin dalam daun tembakau berfungsi sebagai bahan kimia antiherbivora, terutama serangga. Oleh sebab itu, di masa lalu nikotin banyak digunakan sebagai insektisida. Kadar nikotin berbeda-beda tergantung jenis tembakau serta posisi daun, daun yang letaknya relatif lebih tinggi daripada daun lainnya memiliki kadar nikotin lebih tinggi. Zat ini mendominasi alkaloid yang ada pada rokok (sekitar 95% alkaloid dalam rokok merupakan nikotin) dan mencapai berat kering 1,5% tembakau dalam rokok. Rata-rata dalam sebatang

rokok mengandung 10-14 mg nikotin dan sekitar 1 mg nikotin diabsorbsi ke dalam peredaran darah sistemik selama merokok.11 Sebagian besar nikotin pada daun tembakau berada dalam bentuk levorotary (S)-isomer, dan hanya sebagian kecil, sekitar 0,1-0,6% dari nikotin total yang berada dalam bentuk (R)-nikotin. Dalam asap rokok, jumlah (R)nikotin meningkat sampai 10%, diperkirakan hal ini terjadi oleh karena proses racemization selama pembakaran. Nikotin mudah menguap pada pembakaran bersuhu rendah, sekitar 308.11 Oleh karena sifat fisiknya yang demikian, hampir semua nikotin dalam rokok menguap saat dibakar dan terinhalasi selama merokok. Pada sebagian besar strain tembakau, nornikotin dan anatabine adalah senyawa alkaloid terbanyak kedua setelah nikotin dan disusul dengan anabasine (Gambar 2.2). Komposisi yang sama berlaku juga pada rokok, cerutu, rokok pipa dan oral snuff. Alkaloid-alkaloid minor yang lainnya antara lain myosmine, Nmethylmyosmine, cotinine, nicotyrine, nornicotyrine, nicotine N-oxide, 2,3bipyridyl dan metanicotine. Alkaloid-alkaloid minor tersebut diduga muncul akibat adanya aktivitas bakteri dalam tembakau selama pemrosesan rokok.11 Dari sekian banyak alkaloid minor dalam tembakau yang telah dipelajari, hanya nornicotine, metanicotine, dan anabasine yang memiliki aktivitas farmakologis mirip nikotin yang cukup bermakna.

2.3. Absorbsi Nikotin ke dalam Sirkulasi Sistemik selama Merokok Saat rokok dibakar, nikotin dalam tembakau terdestilasi dan terhisap bersama dengan fraksi partikulat (tar) ke arah pangkal rokok. Absorbsi nikotin melewati membran biologis targantung pada pH. Nikotin memiliki sifat basa

lemah dengan pKa 8,0, maka dari itu dalam kondisi lingkungan yang asam, nikotin banyak yang terionisasi dan menjadi sulit untuk menembus membran. Sebaliknya, jika kondisi lingkungan basa (pH 6,5 atau lebih), lebih banyak nikotin yang dapat terabsorbsi dalam paru.11 Keasaman dalam droplet partikel (tar) sangat bervariasi dari 6,0 sampai 7,8 tergantung merk dan jenis rokok. Semakin tinggi pH, semakin banyak nikotin yang diabsorbsi dalam paru.12 Ketika asap rokok mencapai saluran bronkioli respiratorius dan alveoli paru, nikotin dalam tar yang berdiameter rata-rata 1 m dengan cepat diabsorbsi. Konsentrasinya dalam darah meningkat dengan cepat saat merokok dan mencapai puncaknya sesaat setelah selesai merokok (Gambar 2.3). Absorbsi yang cepat ini diduga karena luasnya permukaan bronkioli dan alveoli paru disertai dengan pH paru yang sedikit basa, yaitu 7,4. Rata-rata 1 mg (0,3-2 mg) nikotin diabsorbsi ke sistemik selama merokok.11 Setelah setiap satu hisapan, nikotin terabsorbsi dari alveolus menuju kapiler paru, dan dari sini mengalir ke dalam ventrikel kiri melalui vena pulmonalis untuk dipompakan ke seluruh tubuh. Akhirnya, nikotin dapat mencapai otak hanya dalam waktu 7 detik, lebih cepat dari nikotin IV, dan dengan cepat pula mengaktivasi neuron-neuron dopaminergik pada brain reward system.13 Kecepatan peningkatan dan efek yang dihasilkannya inilah yang menyebabkan para perokok dapat mentitrasi kadar nikotin untuk mencapai efek stimulasi yang diinginkannya.14 Merokok merupakan suatu proses yang kompleks, dan sesuai dengan yang telah disebutkan di atas, perokok dapat memanipulasi dosis nikotin dan kadar

10

nikotin di otak dalam setiap hisapan. Intake nikotin selama merokok tergantung pada volume hisapan, kedalaman inhalasi, tingkat dilusi dalam udara ruangan, frekuensi dan intensitas hisapan.15 Jika perokok yang telah terbiasa

mengkonsumsi rokok dengan kadar nikotin tinggi beralih ke rokok dengan kadar nikotin rendah atau pun mengurangi jumlah rokok yang dihisap per harinya maka ia akan cenderung untuk mengkompensasinya dengan cara merubah pola hisap agar tercapai kadar nikotin yang tetap tinggi seperti sebelumnya.11

2.4. Proses Biologis Merokok Nikotin diterima reseptor asetilkotin-nikotinik yang kemudian membagi ke jalur imbalan dan jalur adrenergenik. Pada jalur imbalan, perokok akan merasakan nikmat, memacu sistem dopaminergenik. Hasilnya perokok akan merasa lebih tenang, daya fikir serasa lebih cemerlang, dan mampu menekan rasa lapar. Di jalur adrenergik, zat ini akan mengaktifkan sistem adrenergik pada bagian otak lokus seruleus yang mengeluarkan sorotin. Meningkatnya sorotin menimbulkan ransangan rasa senang sekaligus keinginan mencari rokok lagi. Hal inilah yang menyebabkan perokok sangat sulit meninggalkan rokok, karena sudah ketergantungan pada nikotin. Ketika ia berhenti merokok rasa nikmat yang diperoleh akan berkurang.16 Aspekaspek kecanduan merokok adalah sebagai berikut: 1. Ketagihan secara fisik atau kimia, yaitu ketagihan terhadap nikotin (Nicotine addiction).

11

2. Automatic Habit, berupa kebiasaan dalam merokok (ritual habit) seperti membuka bungkus rokok, menyalakannya, menghirup dalamdalam, merokok sehabis makan sambil minum kopi dan lainlain. 3. Ketergantungan psikologis/emosional, dimana kebiasaan merokok dipakai dalam mengatasi halhal yang bersifat negatif, misalnya rasa gelisah, kalut, ataupun frustasi.

2.5. Distribusi Nikotin Dalam Tubuh Distribusi nikotin dalam tubuh tergantung banyaknya jalan yang dilalui dan ratarata peredarannya dalam tubuh. Adanya bentuk peredaran nikotin yang menyangkut transmisi yang melalui sistem venaportal, injeksi intraperitoneal, tertelannya nikotin akan menyebabkan nikotin terkonsentrasi dan terkumpul dengan besar di dalam hati. Absorbsi melalui paruparu, bucal mucosa, atau injeksi intravena akan membantu terhadap konsentrasi nikotin di otak dan organ lainnya karena metabolisme nikotin di hati tidak tersedia.16 Absorbsi nikotin dari tembakau rokok yang terhirup masuk kedalam darah melalui paruparu dengan cepat dan efisien. Setelah masuk kedalam paruparu nikotin mengikuti proses sirkulasi melalui bilik kiri jantung, dimana nikotin dipompakan secara langsung ke otak dan bagian lainnya dalam tubuh. Konsentrasi yang tinggi dari nikotin di pembuluh arteri diperoleh melalui inhalasi asap rokok, dan kesetimbangan nikotin diantara darah dan otak menghasilkan jumlah nikotin yang tinggi di otak, hal ini dipengaruhi oleh otak dan ganglion yang aktif mengumpulkan nikotin.16 Dalam darah dengan pH 7,4, sekitar 69% nikotin terionisasi dan 31% tidak

12

terionisasi dan hanya 5% nikotin yang terikat pada plasma protein, sedangkan 95% berada dalam bentuk nikotin bebas dalam darah. Nikotin terdistribusi secara luas dalam jaringan tubuh dengan volume distribusi rata-rata 2,6 liter/kg berat badan.11 Ini artinya nikotin memiliki sifat hidrofobik dan cenderung untuk terikat dengan jaringan dengan kandungan lipid yang tinggi, disamping itu pada jaringanjaringan tersebut, reseptor nikotin memang ditemukan paling banyak

dibandingkan pada jaringan lain. Selama berada dalam sirkulasi sistemik, nikotin memililki afinitas yang tinggi pada beberapa organ tertentu, yaitu otak, hati, ginjal kelenjar adrenal dan paru. Afinitas nikotin pada jaringan otak sangatlah tinggi, afinitas ini semakin tinggi sebanding dengan peningkatan reseptornya pada perokok.12 Afinitas yang tinggi ini disebabkan ikatannya yang spesifik pada reseptor asetilkolin nikotinik dalam sistem saraf pusat. Bahkan pernah ada laporan kasus bunuh diri menggunakan nikotin patches, kadar nikotin dalam otak mencapai 2 kali kadarnya dalam darah perifer.6 Ditambah pula dengan kenyataan bahwa otak merupakan organ vital dengan vaskularisasi yang tinggi, maka distribusi nikotin dalam otak terjadi hampir secara instan setelah ia memasuki aliran darah sistemik. Di samping otak, nikotin juga menunjukkan afinitas yang tinggi pada kelenjar adrenal dan merangsang kelenjar ini untuk mensekresikan epinefrin ke dalam sirkulasi darah. Hal ini yang mengakibatkan perokok menunjukkan peningkatan tekanan darah.

13

Selain pada organ-organ di atas, akumulasi nikotin yang bermakna ditemukan juga pada cairan lambung, saliva, air susu ibu, amnion dan bahkan serum fetus yang dikandung oleh ibu perokok.11

2.6.Mekanisme Adiksi Nikotin Nikotin merupakan racun saraf yang poten. Pada konsentrasi rendah bersifat stimulan yaitu meningkatkan aktivitas, kewaspadaan, dan memori sehingga dapat menyebabkan ketergantungan (adiksi). Juga dapat meningkatkan denyut jantung, meningkatkan tekanan darah dan mengurangi nafsu makan. Sedangkan pada konsentrasi tinggi dapat berfungsi sebagai depresan dan jika dosis sangat besar dapat menyebabkan mual dan muntah.17 Efek utama nikotin yang terdapat dalam tembakau adalah adiksi yang merupakan suatu fenomena prilaku yang kompleks dengan sebab akibat yang luas dari mekanisme molekuler ke interaksi sosial. Telah diketahui bahwa nikotin mempengaruhi aktivitas neuron,

komunikasi sinaps, dan perilaku. Pengikatan nikotin dan asetilkolin (ACh) terhadap reseptor nikotin (nAChRs) menyebabkan perubahan konformasi yang dapat membuka atau menutup reseptor ion chanel. Sebelum agonis berikatan, reseptor mengalami resting state dan nonfungsional. Reseptor nikotin adalah suatu protein membran pentamerik yang terdiri dari dua atau lebih agonis binding site dan sentral aqueous pore. Agonis binding merubah konformasi ke bentuk ion yang bergerak menuju titik tangkap (pore), yang menginduksi dan meningkatkan terjadinya depolarisasi. Karena tingginya permeabilitas reseptor nikotin terhadap Ca2+ menstimulasi pelepasan neurotransmiter oleh peningkatan konsentrasi Ca2+

14

pada presinaps di ujung neuron. Nikotin mirip dengan ACh sebagai agonis reseptor nikotinik. Nikotin berikatan dengan subunit reseptor nAChRs yaitu 210 dan 24.18 Umumnya (~90%) terikat dengan afinitas tinggi pada daerah nikotin binding site di otak pada subunit 4 dan 2. Penelitian terbaru menunjukkan aksi nikotinik pada reseptor tersebut meningkatkan pelepasan dopamin (DA).19 Adanya efek nikotin yang berpengaruh pada perilaku karena adanya aktivasi pada sistem mesocorticolimbic DA, jalur awal pada VTA, dan proyeksi NAcc. Hubungan sebab akibat dari adiksi nikotin berawal dari interaksi antara nikotin dengan nAChRs di otak pada daerah mesolimbik dopamin system di Ventral Tegmental Area (VTA) neuron. Interaksi ini mengawali aktivasi Central Nervus System (CNS) termasuk system Mesoaccumbens DA. Reseptor nikotin mengatur pelepasan dopamin (DA). Nikotin merubah aktifitas VTA untuk meningkatkan pelepasan DA. Perubahan ini penting dalam efek seluler dan perilaku dari perubahan level DA.19 DA adalah suatu senyawa katekolamin yang penting pada otak mamalia, yang mengontrol fungsi aktivitas lokomotorik, kognisi, emosi, reinforsmen positif, dan regulasi endokrin.20 Interpretasi klinik Diawali nausea, pening, muntah, stimulasi pernafasan, pusing, takikardia, berkeringat, dan terjadi salvias berlebih yang diikuti oleh kolaps, konvulsi, aritmia kardiak, serta koma dalam kasus yang parah. Kematian dapat terjadi dengan cepat atau tertunda selama beberapa jam. Perawatan adalah simptomatik dan suportif.

15

2.7. Metabolisme dan Ekskresi Nikotin Nikotin merupakan bahan yang beracun. Nikotin akan menyebabkan kematian bagi manusia jika disuntikkanmelalui intravena. Ketika otak perokok secara aktif menerima nikotin, tubuh melakukan kegiatan tersebut dalam 2 cara yakni metabolisme bentuk yang tidak aktif dan ekskresi molekul aktif. a. Metabolisme Nikotin diubah dalam dua metabolisme utama yakni kotin dan Nikotin-1N-oksida. Ada yang dibentuk dari saluran alternatif, dimana metabolisme oksidative melibatkan baik N-oksidasi maupun alpha-karbonoksidasi dari rantai pirrolidin. Perubahan nikotin menjadi kotin terjadi di hati, ginjal, dan paru paru, tetapi tidak terjadi di otak, dan saluran utama dari inaktivasi nikotin. Perubahan Nikotin-1-N-oksida menjadi nikotindi bagian bawah kelenjar gastrointestinal sepertinya tidak begitu penting karena metabolisme kembali dari nikotin akan menurun dengan cepat oleh hati selama siklus pertama pada sirkulasi secara umum.11 b. Ekskresi Proporsi terbesar sejauh ini dari nikotin dan metabolismenya dikeluarkan dari dalam tubuh melalui urine. Walaupun nikotin juga terdapat pada keringat, saliva, kelenjer susu pada wanita. Pada wanita perokok nikotin dapat ditemukan secara signifikan dalam air susu ibu (ASI). Pada kejadian absorbsi, ekskresi nikotin yang stabil adalah pH yang tetap, ketika pH rendah (5,5 atau kurang) maka nikotin hampir secara total terionisasi dan tidak dapat diabsorbsi melalui tubulus ginjal.11

16

Dalam kondisi ini 30 40 % dari dosis intravena dan kumpulan nikotin yang diabsorbsi dari merokok dieksresikan melalui urine sebagai nikotin yang terikat. Kebanyakan nikotin diabsirbsi kembali dari urine bukan hanya melalui tubulus ginjal, tetapi dapat juga melalui kandung kemih. Pada kondisi normal perubahan pH urine, perokok mengeluarkan jumlah yang sama antara nikotin dan kotin dalam urine perokok.11

2.7.1. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Nikotin Ada beberapa faktor yang menyebabkan variasi interindividual pada metabolisme nikotin yang secara umum dapat dibagi menjadi tiga macam selain faktor genetik (akan dibahas dalam sub bab tersendiri) : 1. Pengaruh kondisi fisiologis tertentu a. Diet dan Mentol Hepar sebagai organ utama dalam metabolisme nikotin membawa implikasi bahwa metabolisme nikotin ini sangat bergantung kepada aliran darah ke dalam organ tersebut. Jadi, faktor fisiologis, seperti makan, postur, aktivitas ataupun obat-obatan yang mengganggu aliran darah menuju hepar akan mempengaruhi metabolisme nikotin. Gries et al (1996), menemukan bahwa makanan yang dikonsumsi bersamaan dengan infus nikotin yang dipertahankan tetap (steady state) akan menghasilkan penurunan konsentrasinya yang konsisten dan mencapai maksimal 30-60 menit setelah makan. Setelah makan aliran darah hepar meningkat 30% dan bersihan nikotin meningkat sekitar 40%.11 Menthol, zat yang banyak digunakan sebagai perasa dalam makanan, mouthwash, pasta gigi dan bahkan rokok, telah dilaporkan dapat menghambat

17

kerja enzim Cyp2a6 (MacDougall et al., 2003). Laporan mengenai hal ini telah dikonfirmasi oleh Benowitz et al (2004) lalu melalui penelitiannya yang membandingkan aktivitas Cyp2a6 pada perokok sigaret bermentol dengan nonmentol. Ia menunjukkan bahwa metabolisme nikotin menjadi glukoronidasi nikotin terhambat.2 b. Umur Metabolisme dan bersihan nikotin menurun seiring makin meningkatnya umur. Bersihan total menurun sebesar 23% dan bersihan oleh ginjal menurun sebanyak 49% pada orang tua (>65 tahun) jika dibandingkan dengan umur dewasa muda (Molander et al., 2001). Penurunan ini lebih disebabkan karena penurunan aliran darah ke hepar dibandingkan sendir.15 c. Kronofarmakokinetik Nikotin Selama tidur, aliran darah hepar akan menurun, demikian juga bersihan nikotin. Bersihan nikotin bervariasi sebesar 17% (dari puncak ke ambang) dengan aktivitas minimum antara jam 6 sore dan jam 3 pagi, Jadi aktivitas bersihan nikotin memiliki irama sirkadian.19 d. Perbedaan Kelamin Penelitian yang dilakukan oleh Benowitz dan Jacob (1994) menunjukkan bahwa bersihan nikotin pada pria cenderung lebih tinggi dibandingan pada wanita walaupun hasilnya tidak signifikan.8 Akan tetapi, penelitian yang paling akhir justru menyatakan hal yang sebaliknya yaitu bersihan nikotin pada wanita dengan penurunan aktivitas enzimnya cotinine dan

18

lebih tinggi dibandingkan pada pria, terutama pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral.11 2. Konsumsi obat-obatan a. Penginduksi (inducers) Beberapa macam obat dapat menginduksi aktivitas enzim Cyp2a6 dalam kultur hepatosit meskipun terdapat variasi yang luas antar individu. Obat tersebut di antaranya adalah rifampicin, dexamethasone, dan Phenobarbital.12 b. Inhibitor Beberapa obat seperti methoxsalen (8-methoxypsoralen), tranylcypromine, tryptamine, coumarin dan neomenthyl thiol dapat menghambat aktivitas Cyp2a6.11 3. Kondisi patologis Penyakit-penyakit tertentu telah dilaporkan memiliki pengaruh terhadap aktivitas Cyp2a6. Penyakit tersebut antara lain hepatitis A, infeksi parasit pada hepar, dan alcoholic liver disease.11

Gambar 2.13. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Nikotin. Pada umumnya metabolisme nikotin sangat dipengaruhi oleh empat faktor seperti yang tertera di atas.

19

BAB III PENUTUP

Nikotin dengan rumus molekul C10H14N2, merupakan komponen aktif farmakologis yang utama dari tembakau, Nikotiana tabacum. Ditemukan juga dalam jumlah banyak pada spesies lain dalam famili solanaceae seperti tomat, kentang, aubergin dan lada hijau. Berdasarkan letak atom N termasuk true alkaloid. Nikotin merupakan bahan yang beracun. Nikotin akan menyebabkan kematian bagi manusia jika disuntikkan melalui intravena. Efek bifasik dari nikotin pada dosis rendah menyebabkan rangsangan ganglionik yang eksitasi, tetapi pada dosis tinggi yang menyebabkan blockade gangbionik setelah eksitasi sepintas. Nikotin merupakan penyebab umum dari tipe keracunan. Keracunan akut alkaloid (nikotin) ini mudah dikenal tetapi kurang penting dibanding efek kronis merokok. Dosis fatal nikotin sekitar 40mg atau 1 tetes dalam bentuk cairan murni. Kebanyakan nikotin dalam rokok akan hancur akibat pembakaran atau menghilang melalui arus samping rokok. Interpretasi klinik keracunan nikotin diawali nausea, pening, muntah, stimulasi pernafasan, pusing, takikardia, berkeringat, dan terjadi salvias berlebih yang diikuti oleh kolaps, konvulsi, aritmia kardiak, serta koma dalam kasus yang parah. Kematian dapat terjadi dengan cepat atau tertunda selama beberapa jam. Perawatan adalah simptomatik dan suportif.

20

DAFTAR PUSTAKA

1. Wikipedia. 2006. Nicotine. http://en.wikipedia.org/wiki/Nicotine. [27 Februari 2006]. 2. Chaloupka, F. J. 2000. Meredam wabah: pemerintah dan aspek ekonomi pengawasan terhadap tembakau. Terjemahan: S. M. Adioetomo. Indonesia. 3. Basyir, Umar, Abu,2006. Mengapa Ragu Tinggalkan Rokok. Pustaka AtTazkia, Bandung. 4. Balai Penelitian Tembakau dan Tanaman Serat. 1999. Tembakau Madura. Departemen Kehutanan dan Perkebunan. Malang. 5. Gilman, A.G., L.S. Goodman dan A. Gilman.1980. Goodman and Gilmans The Pharmalogical of Therpeutics.Sixth edition. McMillan Publishing Co., Inc. New York. Collier McMillan Canada Ltd. Toronto,Bailliere, Tindal. 6. Jones, L.M. 1974. Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Third edition, Oxford and IBH Publishing Co., Calcuta, New Delhi, Bombay. 7. Direktorat Jenderal Bea dan Cukai. 2003. Perkembangan target dan realisasi penerimaan rokok tahun anggaran 1995/1996-2003. http://72.14.203.104/search?q=cache:39Oqo16J_x8J:www.fiskal.depkeu.g o.id/referensi/KEKDes2003/Prijoko4.rtf+penerimaan+dari+penjualan+rok ok& hl= id&gl=id&ct=clnk&cd=2. [2 April 2006]. 8. Benowitz N.L., P. Jacob, I. Fong dan S. Gupta. 1994. Nicotine metabolic profile in man: comparison of cigarette smoking and transdermal nicotine. Journal of Pharmacology and Experiment Therapy 268(1):296303. 9. Kuschner, W.G. & Blanc, P.D. 2007. Gases & Other Airborne Toxicants. In J. Ladou (Eds), Occupational & Environmental Medicine, 4th Edition, (p.515-531). New York: McGraw-Hill. 10. Rao, Y., Hoffmann, E., Zia, M., Bodin, L., Zeman, M., Sellers, E.M. & Tyndale, R.F. 2000. Duplications and Defects in The CYP2A6 Gene: Identification, Genotyping, and In Vivo Effects on Smoking. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol. 58, No. 4.

21

11. Hukkanen, J., Jacob III, P. & Benowitz, N.L. 2005. Metabolism and Disposition Kinetics of Nicotine. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol. 57, No. 1. 12. Pankow, J.F., Tavakoli, A.D., Luo, W. & Isabelle, L.M. 2003. Percent free base nicotine in the tobacco smoke particulate matter of selected commercial and reference cigarettes. Chemical Research in Toxicology. Vol. 16, No. 8. 13. OBrian, C.P. 2006. Drug Addiction and Drug Abuse. In L.L. Brunton, J.S. Lazo, & K.L. Parker (Eds), Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, (p. 607-628). New York: McGraw-Hill. 14. Henningfield, J.E., Keenan,R.M. 1993. Nicotine delivery kinetics and abuse liability. Journal of Consulting and Clinical Psychology. Vol. 61, No. 5. 15. Jarvis, M.J., Boreham, R., Primatesta, P., Feyerabend, C. & Bryant A. 2001. Nicotine Yield From Machine-Smoked Cigarettes and Nicotine Intakes in Smokers: Evidence From a Representative Population Survey. Journal of the National Cancer Institute. Vol. 93, No. 2. 16. Mutadin, Z. (2002). Pengantar Pendidikan dan Ilmu Perilaku Kesehatan. Yogyakarta. Andi Offset. 17. Sarker, S.D., and Nahar, L.,2007. Chemistry for Pharmacy Students General, Organic and Natural Product Chemistry. John Wiley & Sons Ltd, England. 18. Mansvelder, H, D., and McGehee, D.S., 2002. Cellular and Synaptic Mechanisms of Nicotine Addiction. Wiley Periodicals, Inc. 19. Govind, A.P., Vezina, P., and Green, W.N., 2009. Nicotine-induced upregulation of nicotinic receptors: Underlying mechanisms and relevance to nicotine addiction, Elsevier. 20. Ikawati, Z., 2006. Pengantar Farmakologi Molekuler. Gadjah Mada University Press. Yogyakarta.

22