Endocrinologa VIII Semestre 2013 II Tema: Hipoglicemiantes orales y nuevas formas teraputicasGr Grimelda Foraquita Ramrez, Amparo Tito

o Chiriboga, Julio Tito Chiriboga

HIPOGLICEMIANTES ORALES Y NUEVAS FORMAS TERAPUTICAS Dentro de este grupo de frmacos se encuentran las sulfonilureas y los anlogos de las Meglitidinas. Son secretagogos de insulina, es decir, actan sobre la clula beta pancretica estimulando la liberacin de insulina, por lo que necesitan que exista cierto grado de funcionabilidad de la clula pancretica para poder actuar, de all que estn indicados en pacientes diabticos tipo 2. SULFONILUREAS (SU). Se han sintetizado un gran nmero de sulfonilureas de primera y segunda generacin, que tienen amplia utilizacin en el tratamiento de la DM tipo 2 sin obesidad, en la que el principal problema fisiopatolgico es el deterioro en la secrecin de insulina. En obesos es necesario asociarlas a antihiperglicemiantes que mejoren la sensibilidad perifrica a la insulina, ya que el problema caracterstico de los pacientes obesos es la insulinoresistencia. Se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones: Primera generacin: Acetohexamida Clorpropamida Tolbutamina Tolazamida Segunda generacin: Glibenclamida (gliburida) Glicazida Glipizida Glimepirida Las de primera generacin son menos potentes que las de segunda generacin (ver tablas con caractersticas farmacolgicas). Mecanismo de accin: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en la clula beta pancretica; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, lo que conlleva a despolarizacin de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Ca sensibles a voltaje. La entrada de Ca conlleva a contraccin de los microtbulos y exocitosis de las vesculas con insulina. Tambin pueden incrementar las cifras de insulina al reducir su depuracin en el hgado. Tambin estimulan la liberacin de somatostatina y suprimen la secrecin de glucagon. Se han descrito acciones extrapancreticas sobretodo a largo plazo: facilitan la captacin y utilizacin de glucosa (activando la traslocacin de GLUT4), estimulan la lipognesis y glucogenognesis e inhiben la gluconeognesis. Estos efectos sin embargo no tienen mucha significancia clnica excepto en el caso de la glimepirida. Glicazida inhibe la formacin de trombos y la agregacin plaquetaria. Farmacocintica: Se absorben bien por va oral, los alimentos pueden reducir su absorcin. Se unen a protenas plasmticas como la albmina (90-99%). Son predominantemente metabolizadas en el hgado y eliminadas por rin. Muchos metabolitos de la gliburida (glibenclamida) son parcialmente activos, por el contrario glicazida y glimepirida son transformados a metabolitos inactivos. (ver tablas) 1era G POTENCIA DURACION (hr) METABOLITOS EXCRECION TOLBUTAMIDA 1 6-10 Dbilmente activos Urinaria TOLAZAMIDA 5 16-24 Moderadamente activos Urinaria ACETOHEXAMIDA 2,5 12-18 Activos Urinaria CLORPROPAMIDA 6 24-72 Dbilmente activos Urinaria 1

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2da G POTENCIA DURACION METABOLITOS EXCRECION

GLIPIZIDA 100 16-24 Inactivos y activos Urinaria y fecal (12%)

GLIBENCLAMIDA 150 18-24 Moderadamente activos Urinaria (50%) y fecal (50%)

GLIMEPIRIDA 450 24 Dbilmente activos Urinaria (60%) y fecal (40%)

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la Hipoglicemia y la ganancia de peso: La hipoglicemia prolongada y severa puede ocurrir en pacientes con deterioro de la funcin heptica y renal, y en pacientes ancianos especialmente, es mas frecuente con las SU de vida media ms larga (clorpropamida y glibenclamida). Menos frecuente: reacciones por hipersensibilidad como exantema, prurito, fotosensibilidad, etc. Glipizida puede ocasionar manifestaciones digestivas: pirosis, nuseas, vmitos, epigastralgia. La clorpropamida inhibe a la alcohol deshidrogenasa, por lo que puede producir reacciones de tipo disulfiram. Contraindicaciones: En pacientes con disfuncin heptica moderada o severa, disfuncin renal moderada o severa, diabticos tipo 1, embarazo, lactancia. Interacciones: Farmacocinticas: los salicilatos inhiben su excrecin renal; rifampicina, fenobarbital y alcohol en altas dosis inducen su metabolismo reduciendo su actividad hipoglicemiante; cloranfenicol inhibe su metabolismo aumentando su actividad hipoglicemiante; clofibrato y salicilatos incrementan su fraccin libre al desplazarlas de su unin a protenas plasmticas. Farmacodinmicas: tiazidas y furosemida inhiben liberacin de insulina; glucocorticoides y ACO aumentan gluconeognesis; salicilatos aumentan secrecin de insulina; beta-bloqueantes suprimen la respuesta adrenrgica a la hipoglicemia. ANALOGOS DE LAS MEGLITIDINAS (Repaglinida, Nateglinida). Mecanismo de accin: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP, despolarizacin de la membrana, apertura de canales de Ca y secrecin de insulina. La diferencia es que se une a un sitio diferente al receptor de sulfonilurea. Farmacocintica: Rpida absorcin por va oral. Inicio de accin ms rpido que las SU y vida media ms corta. La respuesta insulinosecretora es ms rpida con la nateglinida pero tambin ms corta. Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Metabolismo heptico por la citocromo P450 hasta metabolitos inactivos. Repaglinida se elimina por bilis en un 90%, Nateglinida se elimina en un 80% por orina. Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor con respecto a las SU. Tambin producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incremento de enzimas hepticas al iniciar su uso. Contraindicaciones: Pacientes con disfuncin heptica severa. Debe reducirse la dosis en pacientes con falla renal severa (nateglinida). Contraindicado el uso de Repaglinida y Gemfibrozil, ya que este ltimo inhibe el metabolismo de la repaglinida incrementando su accin y riesgo de hipoglicemia.

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ANTIHIPERGLICEMIANTES BIGUANIDAS (Metformina) Utilizada sola o en combinacin con otros antidiabticos orales, como las sulfonilureas, o incluso con insulina. Recomendada como terapia de primera lnea en pacientes con DM tipo 2 obesos. Mecanismo de accin: Los mecanismos por los cuales la metformina ejerce efectos antihiperglicemiantes no son del todo claros. Su principal accin es que disminuye la produccin heptica de glucosa, principalmente por inhibicin de la gluconeognesis y en menor grado inhibiendo la glucogenlisis. Incrementa la captacin y utilizacin de glucosa por el msculo esqueltico y el tejido adiposo (potenciando los efectos de la insulina en los tejidos perifricos). Tambin se ha descrito que disminuye la absorcin intestinal de glucosa. Farmacocintica: Buena absorcin oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas. No se une a protenas plasmticas. No es metabolizada. Rpidamente excretada, sin cambios, por la orina. Efectos adversos: Gastrointestinales: malestar y distensin abdominal, anorexia, diarrea, sabor metlico, en el 10-15% de los casos, dependiente de la dosis. No producen hipoglicemia cuando se utiliza como monoterapia ya que no influyen en la secrecin de insulina. Menos frecuentes: riesgo de acidosis lctica, mala-absorcin de vitamina B12 y folato. Contraindicaciones: en pacientes con disfuncin renal moderada o severa, disfuncin heptica, disfuncin cardiaca, alcoholismo, es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o la alteracin del metabolismo celular favorece la produccin de lactato, aumentando el riesgo de desarrollo de acidosis lctica. Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis lctica. Los glucocorticoides y las tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia. TIAZOLIDINEDIONAS (Rosiglitazona, Pioglitazona). Pueden combinarse con hipoglicemiantes orales, e incluso con insulina. Mecanismo de accin: Actan como ligando del receptor PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclear juega un papel fundamental en la regulacin de la expresin de una variedad de genes involucrados en el metabolismo de los carbohidratos y lpidos. De esta manera mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos perifricos. En el adipocito reduce la liplisis reduciendo los niveles circulantes de cidos grasos libres. Estimulan captacin perifrica de glucosa, inhiben la gluconeognesis heptica e inducen la acumulacin de glucgeno en el msculo. Incrementan sntesis de GLUT4 y su traslocacin a la membrana tanto en el adipocito como en el msculo. Inhiben la liberacin de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el estado de insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la funcin de la clula beta pancretica (no demostrado en humanos). Farmacocintica: Buena absorcin por va oral. Alta unin a protenas. Metabolismo heptico: rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminacin renal y biliar. Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edema perifrico, anemia (se piensa que por hemodilucin al favorecer retencin de Na y agua, sin aumento de TA); menos frecuentes pero ms graves: edema pulmonar, insuficiencia cardaca congestiva, derrame pleural en pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controles de transaminasas a pesar de ser raro el efecto hepatotxico. 3

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Contraindicaciones: En pacientes con dao heptico, o cuando exista aumento importante de transaminasas. Interacciones: Inducen el metabolismo de los anticonceptivos orales (ACO) reduciendo su eficacia. INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA (Acarbosa, Miglitol) Mecanismo de accin: son inhibidores competitivos de la enzima -glucosidasa presente en el borde en cepillo del intestino delgado, ms especficamente en la mitad proximal, responsable de la degradacin de carbohidratos complejos (p.e. almidn) y disacridos a monosacridos para su posterior absorcin. Esto lentifica la absorcin de dichos carbohidratos. Al retrasar su digestin, los carbohidratos no digeridos pasan al intestino grueso, donde sufren un proceso de fermentacin que causa flatulencia, diarrea, distensin abdominal, etc. Se pueden utilizar en combinacin con otros antidiabticos orales, insulina o ambos. Farmacocintica: Actan localmente, la acarbosa no es absorbida, es degradada por las bacterias intestinales, y los productos de degradacin se eliminan por rin y heces. El miglitol se absorbe bien, no se metaboliza y se elimina por orina. Se administran al iniciar la ingesta de alimentos. Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos frmacos son gastrointestinales como se mencion anteriormente: meteorismo, dolor y distensin abdominal, diarrea y flatulencia (20% de los casos), malabsorcin, sntomas que pueden disminuir con el uso continuo. No producen hipoglicemia cuando se usan en monoterapia. Contraindicaciones: pacientes con Sindrome de intestino irritable NUEVAS FORMAS TERAPUTICAS INCRETINAS El concepto de efecto incretina o accin tipo incretina se basa en estudios que observaron una mayor respuesta secretora de insulina con la administracin de glucosa por va oral (enteral) cuando se compar con la administracin de cantidades equivalentes de glucosa por va endovenosa. Por ello se plante que sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan tras la ingestin oral de nutrientes, eran poderosas secretagogas de insulina que aumentan la liberacin de insulina. Dichas sustancias son enterohormonas llamadas incretinas. Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal, entre ellas el pptido 1 parecido o similar al glucagn (GLP-1) producido por las clulas L (ileon y colon) y el pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) producido por las clulas K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino, tras su liberacin inducen la secrecin de insulina de manera glucosa dependiente (slo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vez secretadas se unen a sus receptores especficos y ejercen su funcin en los diferentes rganos y sistemas, sin embargo son rpidamente metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por la accin de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDPIV). El GLP-1 adems de inducir la secrecin de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe la secrecin de glucagon; aumenta la secrecin de somatostatina; retarda el vaciamiento gstrico reduciendo la absorcin de glucosa a nivel intestinal; acta como mediador de la saciedad en el SNC reduciendo el consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimula la proliferacin y neognesis de las clulas beta, a partir de clulas de los conductos pancreticos, e inhibe su apoptosis; tambin se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP no afecta el vaciamiento gstrico, la secrecin de glucagon ni el consumo de alimentos. En los pacientes diabticos tipo 2 est reducido el efecto incretina, debido a una menor concentracin plasmtica de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIP son normales).

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Para el desarrollo de una terapia eficaz basada en las incretinas como blanco farmacolgico se han planteado dos estrategias: En primer lugar se pueden emplear anlogos del GLP-1 (incretinomimticos) de accin prolongada, resistentes a la DDP-IV. Se utilizan como tratamiento inyectable subcutneo: EXENATIDE (Byetta), LIRAGLUTIDE (Victoza). En segundo lugar, se pueden emplear inhibidores selectivos de la enzima DPP-IV, lo que produce elevacin de las concentraciones de GLP-1 endgeno, activo biolgicamente; estos a diferencia de los incretinomimticos son activos por va oral: SITAGLIPTINA (Januvia) y VILDAGLIPTINA (Galvus).

Cabe sealar que actualmente se disponen de preparados con la combinacin de Sitagliptina-metformina (Janumet) y Vildagliptina-metformina (Eucreas). INCRETINOMIMETICOS Indicados en pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicmico, a pesar de ser tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabticos orales. No deben utilizarse en diabticos tipo 1, o en casos de complicacin aguda. EXENATIDE: Es un pptido sinttico estructuralmente idntico a la exendina 4, un pptido natural aislado de la saliva de un lagarto (monstruo de Gila). Se administra por va SC dos veces al da. Luego de su administracin por va subcutnea, alcanza su concentracin plasmtica media aproximadamente a las 2 horas. Vida media 2-4h. Es eliminada principalmente por excrecin renal. Efectos adversos: el efecto adverso ms frecuente son las nuseas (15-30%) que ceden espontneamente. La hipoglicemia es infrecuente, aparece sobre todo si se combina con secretagogos de insulina. Tambin se ha descrito vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vrtigo. Se han detectado anticuerpos contra exenatide en 40% de los pacientes, pero no tiene repercusin clnica. Contraindicado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa e insuficiencia renal severa. LIRAGLUTIDE: Vida media ms larga que el exenatide (10 horas) por lo que se administra una vez al da por va SC. Efectos adversos: los casos de hipoglicemia son inusuales. Los efectos adversos ms frecuentes son de carcter intestinal (35%) entre los que destacan diarrea y nuseas. No se han detectado anticuerpos contra liraglutide. Cabe destacar que los anlogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutos de la insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicacin de insulina. INHIBIDORES DE LA DPP-IV o INCRETINOFACILITADORES. Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabticas del GLP-1 es evitar que sea inactivada tan rpidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacar que aunque estos elevan los niveles plasmticos del GLP-1, permitiendo que se acople con su receptor para producir todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IV no tienen mayores efectos en el retraso del vaciamiento gstrico, ni en la disminucin del peso. Estn indicados en el tratamiento de pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control metablico con el uso de hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. Entre los frmacos inhibidores de la DPP-IV tenemos: SITAGLIPTINA: Administracin por va oral (alta biodisponibilidad). Metabolizada por la Citocromo P450 en bajo porcentaje. Un 70% se elimina por orina sin cambios. Vida media: 1114h. Efectos adversos: Su tolerancia medicamentosa es buena y sus efectos secundarios son leves: vmitos, nuseas, diarreas, dolor abdominal, nasofaringitis, infeccin de vas urinarias etc, sin embargo se necesitan estudios para evaluar su efecto a largo plazo. En sujetos con insuficiencia renal de grado 5

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moderado o severo se deber realizar un ajuste de la dosis. Se puede utilizar como monoterapia o en combinacin con otros frmacos hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. VILDAGLIPTINA: Administracin oral (biodisponibilidad del 85%). Unin a protenas plasmticas baja (9,3%). El metabolismo es la principal va de eliminacin de vildagliptina (69% de la dosis). La hidrlisis transforma vildagliptina en su principal metabolito inactivo, LAY151. Aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en orina (23% de forma inalterada) y el 15% en heces. La semivida de eliminacin es aproximadamente 3 horas. Puede darse en combinacin con otros frmacos (sulfonilureas, metformina o tiazolidinedionas). Efectos adversos: cuando se usa en monoterapia los ms frecuentes son: mareos, dolor de cabeza, edema perifrico, estreimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. La hipoglicemia no parece un problema grave cuando se usa en monoterapia. Se han notificado casos de disfuncin heptica (incluyendo hepatitis), que obligan a la monitorizacin de enzimas hepticas antes del inicio de tratamiento y luego cada tres meses. Debe suspenderse su uso si se observa elevacin de tres veces o ms su valor, y en pacientes con ictericia u otro signo de disfuncin heptica. Precauciones: No recomendado en pacientes con insuficiencia heptica, e insuficiencia renal moderada o grave. AGONISTAS DE LA AMILINA La amilina tambin llamada polipptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta junto con la insulina en las clulas beta pancreticas. Su liberacin es estimulada por la ingestin de alimentos, glucagon, GLP-1 y agonistas colinrgicos, mientras que es inhibida por la somatostatina y la insulina. Sus acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia la secrecin de insulina. Efectos: inhibe la secrecin de glucagon evitando la produccin heptica de glucosa, retarda el vaciamiento gstrico reduciendo la absorcin de glucosa a nivel intestinal, reduce la ingesta de alimentos promoviendo la saciedad. PRAMLINTIDE: Primer anlogo sinttico de la amilina (no disponible en nuestro medio), de administracin subcutnea antes de cada comida. til en el tratamiento de pacientes diabticos tipo 1 y tipo 2 que utilizan insulina y no logran un buen control glicmico. Efectos adversos: gastrointestinales (nuseas, vmitos), cefalea, etc. No produce hipoglicemia ya que no potencia la secrecin de insulina. Sin embargo, como su uso se indica junto con insulinoterapia, debe reducirse a la mitad la dosis de insulina.

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Bibliografa consultada: Goodman & Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 12 edicin. McGraw-Hill Interamericana. 2. Katzung B. Farmacologa Bsica y Clnica, 11a. Edicin. Manual Moderno. 3. Manual de Endocrinologa y Metabolismo - Norman Lavin. 4. MANUAL CTO DE MEDICINA Y CIRUGA (ENDOCRINOLOGA) Grupo CTO 8 Edicin 2011.
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Revisiones en la web 5. INCRETINPOTENCIADORES: PROPIEDADES FARMACOLGICAS Y FARMACOCINTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LA DPP-4 Boletn Informativo Farmacoteraputico Espaa 2012. 6. INCRETINAS, INCRETINOMIMTICOS, INHIBIDORES DE DPP-4 REVISIN Revista Argentina de Endocrinologa y Metabolismo- Bayn Claudia, Barriga Mercededs Araceli, Litwak Len - 2010. 7. INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDILPEPTIDASA-4: FARMACODINAMIA, FARMACOCINTICA Y SEGURIDAD ARTCULO DE REVISIN Revista de Medicina Interna de Mxico Guillermo Di Girolano, Alejandra Lorena Tamez Pea, Hctor Eloy Tamez Prez - Volumen 24 - 2008.