Anda di halaman 1dari 47

Tinjauan Pustaka

Obat Anti-Inflamasi Non-steroid yang Menghambat Aktivitas Enzim Siklooksigenase-2 secara Selektif (COX-2 Selective Inhibitor)

secara Selektif ( COX-2 Selective Inhibitor ) Oleh: Imam Kris Biantoro 03/1967/IV-SP/0286 Bagian/SMF Ilmu

Oleh:

Imam Kris Biantoro

03/1967/IV-SP/0286

Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UGM/RS Dr. Sardjito Yogyakarta

2008

Disetujui tanggal:

Pembimbing: dr. Nyoman Kertia, SpPD-KR

Dipresentasikan tanggal:

Pembimbing: dr. Nyoman Kertia, SpPD-KR

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ………………………………………………………………… DAFTAR ISI ………………………………………………………………………… DAFTAR GAMBAR ………………………………………………………………… DAFTAR TABEL BAB I. PENDAHULUAN BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

…………………………………………………………………

………………………………………………………….

………………………………………………….

………………………………………….

1. Proses Inflamasi ………………………………………………….

2. Proses Nyeri ………………………………………………….

………………………….

………………….

1. Pengaruh OAINS pada Gastrointestinal ………………………….

2. Pembagian OAINS ………………………………………….

………………………………….

1. Hipotesis COX-2 ………………………………………………….

2. The Oxford League Table ………………………………………….

………………………….

1. Sistem Kardiovaskular ………………………………………….

2. Keganasan dan Tumorigenesis ………………………………….

3. Efek Ginjal dari Penghambatan COX-2 ………………………….

F. Jenis-jenis Coxib ………………………………………………………….

1. Celecoxib ………………………………………………………….

E. Efek Lain dari Penghambat Selektif COX-2

D. OAINS Penghambat Selektif COX-2

C. Mekanisme Kerja Obat Anti Inflamasi Non-steroid

B. Peranan Enzim COX pada Inflamasi dan Nyeri

A. Proses Inflamasi dan Nyeri

i

ii

iii

iv

1

3

3

3

6

8

13

15

16

20

21

23

27

27

30

31

32

33

2. Valdecoxib …………………………………………………. 36

3. Rofecoxib ………………………………………………………….

37

BAB III. SIMPULAN

………………………………………………………….

39

DAFTAR PUSTAKA

………………………………………………………….

41

DAFTAR GAMBAR

…………………………………… Gambar 2. Diagram Perbandingan Proses Nyeri Akut dan Kronik Gambar 3. Produksi dan kerja prostaglandin dan tromboksan

……………… Gambar 4. Peranan enzim COX pada sistem kardiovaskuler dan ginjal

……… Gambar 5. Fungsi fisiologis dan patofisiologis dari COX-2 ……………………… Gambar 6. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi selektivitas klinikal dan

……………………………… Gambar 7. Konsentrasi dari OAINS yang diperlukan untuk menghambat aktivitas COX-1 dan COX-2 sampai 50% (IC 50 ) Gambar 8. Hipotesis prostanoid untuk kejadian efek samping penghambat COX-2

………………………………

………………

Gambar 1. Tingkatan respon inflamasi

keamanan dari penghambat COX-2

……………………………………………… Gambar 10. Struktur kimia valdecoxib

……………………………………… Gambar 11. Struktur kimia rofecoxib ………………………………………………

Gambar 9. Struktur kimia celecoxib

Halaman

5

8

10

12

13

22

23

28

33

36

37

DAFTAR TABEL

………………………. Tabel 2. Lokasi predominan dan fungsi dari masing-masing prostanoid

………. Tabel 3. Faktor risiko terjadinya komplikasi gastrointestinal yang berhubungan dengan OAINS Tabel 4. Klasifikasi kimiawi dari OAINS nonselektif

……………………….

……………………….

……………………………………………….

Tabel 5. Klasifikasi dari penghambat selektif COX-2

……………………………………………………….

Tabel 1. Sejarah farmakoterapi terhadap prostaglandin

Tabel 6. Karakteristik OAINS Tabel 7. Oxford League Table

………………………………………………. Tabel 8. Data biologikal dan farmakokinetik coxib

……………………………….

Halaman

9

11

15

17

17

18

25

32

BAB I

PENDAHULUAN

Nyeri dan inflamasi merupakan keluhan utama penderita reumatik disamping keluhan

lainnya. Berbagai usaha dilakukan untuk mengurangi atau menghilangkan keluhan ini, antara

lain dengan obat anti inflamasi non-steroid (OAINS). Nyeri pada penyakit reumatik terutama

disebabkan

oleh

adanya

inflamasi

yang

mengakibatkan

dilepaskannya

mediator-mediator

kimiawi. Prostaglandin (PG) berperan dalam meningkatkan dan memperpanjang rasa nyeri yang

disebabkan oleh suatu rangsangan (Isbagio, 1992).

Salah satu target dari terapi obat yang paling banyak digunakan dalam sejarah manusia

adalah penghambatan pada aktivitas enzim siklooksigenase (COX). Penghambat enzim ini telah

digunakan sejak lebih dari 3500 tahun yang lalu, dan saat ini kita hanya menggunakan puluhan

dari ribuan komposisi obat ini setiap tahunnya. Sejak tahun 1990-an penelitian tentang OAINS

didominasi oleh penelitian pada 2 bentuk enzim COX, yaitu COX-1 dan COX-2. Penemuan

mekanisme kerja golongan obat ini, yaitu penghambatan enzim COX yang telah mempercepat

upaya pengembangan obat ini, terutama penghambat selektif enzim COX-2 (Kartasasmita, 2002;

Warner & Mitchell, 2004).

Selama tahun 2000 OAINS telah diresepkan kepada ±20% lansia di Kanada. Di Jerman

sendiri beredar sebanyak 97 juta resep pertahun dengan prosentase terbanyak untuk obat

analgesik dan anti-reumatik. Setiap harinya manusia menggunakan lebih dari 30 juta obat ini,

dengan 40% penggunanya berumur lebih dari 60 tahun. Hanya 4,5% dari resep untuk obat

analgesik dan anti-reumatik ini yang bekerja secara sentral (centrally acting analgesics) dan

yang selebihnya untuk OAINS. Diperkirakan selama 20 tahun ke depan pengguna OAINS yang

2

berumur lebih dari 65 tahun akan meningkat 380 juta sampai dengan 600 juta orang (Steinmeyer,

2000; Targownik et al., 2006).

Aksi yang menguntungkan dari OAINS telah dihubungkan dengan kemampuannya dalam

menghambat COX-2 di tempat inflamasi, dan efek sampingnya karena menghambat COX-1

(Warner et al, 2004).

OAINS

telah

digunakan

secara

luas,

antara

lain

untuk

mengobati

artritis,

cedera

muskuloskeletal,

nyeri,

demam,

inflamasi,

dan

digunakan

untuk

pencegahan

sindrom

kardiovaskular.

Walaupun

efektif,

penggunaan

obat

ini

dibatasi

oleh

efek

samping

gastrointestinalnya seperti dispepsia dan nyeri abdomen, serta risiko timbulnya perforasi dan

perdarahan

gaster

atau

duodenal.

Perkembangan

OAINS

inhibitor

selektif

COX-2,

suatu

kelompok baru dari OAINS, merupakan wujud dari respon terhadap profil terapi OAINS yang

kurang menguntungkan tersebut (Fitzgerald et al., 2001; Sundy, 2004; Targownik et al., 2006).

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Proses Inflamasi dan Nyeri

1. Proses Inflamasi

Proses inflamasi merupakan mekanisme pertahanan tubuh yang disebabkan adanya

respon jaringan terhadap pengaruh-pengaruh yang merusak yang ditimbulkan oleh berbagai

macam stimulus, seperti agen-agen infeksi, iskemia, interaksi antigen-antibodi, suhu, atau trauma

fisik

lainnya.

Masing-masing

stimulus

akan

memunculkan

pola

respon

tersendiri

yang

menggambarkan berbagai variasi. Pada tingkat makroskopik respon inflamasi dapat diamati dari

gejala-gejala klinis yang tampak, seperti eritema, edema, tenderness (hiperalgesia), dan nyeri

(Boyd, 1971; Korolkovas, 1988; Mutschler, 1991; Insel, 1996).

Kerusakan sel akibat

adanya stimulus akan

membebaskan berbagai mediator atau

substansi inflamasi antara lain histamin, bradikinin, kalidin, serotonin, prostaglandin, leukotrien

dan sebagainya. Histamin terdapat pada semua jaringan. Di dalam jaringan, histamin disimpan

dalam sel mast dan dibebaskan sebagai hasil interaksi antigen dengan antibodi IgE pada

permukaan sel mast. Histamin berperan pada reaksi hipersensitif dan alergi. Substansi tersebut

merupakan mediator utusan pertama dari sedemikian banyak mediator lain, segera muncul dalam

beberapa detik. Reseptor-reseptor histamin adalah H 1 dan H 2 . Stimulasi pada kedua reseptor ini

menyebabkan vasodilatasi pada arterial dan pembuluh darah koronaria, merendahkan resistensi

kapiler dan menurunkan tekanan darah sistemik. Pada reaksi inflamasi permeabilitas kapiler

meningkat karena dibebaskannya histamin (Mutschler, 1991; Garrison, 1991).

4

Respon inflamasi terjadi dalam 3 fase, masing-masing fase dimediasi oleh mekanisme

yang berbeda. Fase yang pertama adalah fase transien akut, yang ditandai dengan vasodilatasi

lokal dan peningkatan permeabilitas kapiler. Fase akut berlangsung cepat dimulai 1 sampai 30

menit sejak terjadi perubahan-perubahan pada jaringan dan berakhir 15 sampai 30 menit dan

kadang-kadang sampai 60 menit kemudian. Volume darah yang membawa leukosit ke daerah

inflamasi bertambah, dengan gejala klinis di sekitar jaringan berupa rasa panas dan warna

kemerah-merahan. Aliran darah menjadi lebih lambat, leukosit beragregasi di sepanjang dinding

pembuluh darah menyebabkan pembuluh darah kehilangan tekstur. Peningkatan permeabilitas

kapiler disebabkan kontraksi sel-sel endotel sehingga menimbulkan celah-celah bermembran.

Permeabilitas kapiler ditingkatkan oleh histamin, serotonin, bradikinin, sistim pembekuan dan

komplemen dibawah pengaruh faktor Hageman dan SRS-A. Larutan mediator dapat mencapai

jaringan karena meningkatnya permeabilitas kapiler dengan gejala klinis berupa edema (Insel,

1996).

Fase yang kedua adalah fase sub-akut, yang ditandai adanya infiltrasi leukosit dan sel

fagositik, yaitu sel polimorfonuklear dan monosit ke dalam jaringan. Fase ini berlangsung

lambat, mulai dari beberapa jam sampai beberapa hari misalnya karena pengaruh stimulus

bakteri. Vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler masih berlangsung. Selain itu aliran

darah lambat, pendarahan dan terjadi kerusakan jaringan

yang ekstensif. Migrasi fagosit

diaktivasi oleh salah satu fragmen dari komponen-komplemen, untuk lekosit polimorfonuklir

yaitu C 3 a. Selain itu LTB 4 dan PAF ikut berperanan. Fagosit bergerak pada permukaan sel

endotel, pada ujung depan mengecil dan memanjang sehingga dapat memasuki antar sel endotel

kemudian melarutkan membran (diapedesis). Fagosit melepaskan diri dari antar sel, masuk ke

jaringan dan berakumulasi (Insel, 1996).

5

Fase yang ketiga adalah fase proliferatif kronik, ditandai terjadinya degenerasi dan

fibrosis jaringan. Plasma darah setelah melewati dinding pembuluh darah yang permeabel

sifatnya

berubah

disebut

limfe

inflamasi.

Leukosit

dan

limfe

inflamasi

secara

bersama

membentuk eksudat inflamasi yang menimbulkan pembengkakan pada jaringan. Rasa nyeri

disebabkan tertekannya serabut syaraf akibat pembengkakan jaringan. Kerusakan jaringan

disebabkan fagositosis, enzim lisosomal dan radikal oksigen (Insel, 1996).

enzim lisosomal dan radikal oksigen (Insel, 1996). Gambar 1. Tingkatan respon inflamasi. (Sumber: Anonim, 2008)

Gambar 1. Tingkatan respon inflamasi.

(Sumber: Anonim, 2008)

6

2. Proses Nyeri

Rasa nyeri merupakan sensasi tidak menyenangkan

yang dirasakan akibat adanya

stimulus oleh karena kerusakan jaringan, dapat karena sebab mekanis, termis atau kimia.

Berbagai komponen yang berperan dalam fisiologi sensasi nyeri akibat rangsangan stimulus

antara lain peran-peran mediator kimia yaitu prostaglandin. Keadaan ini menimbulkan suatu

proses yang disebut nosisepsi yang melibatkan saraf perifer dan sentral (Schaible, 1998; Putra,

2005).

Stimulus ini disamping menyebabkan sensasi nyeri juga dapat menyebabkan reaksi pada

sistem motorik atau sistem saraf otonom berupa perubahan tekanan darah dan denyut jantung.

Sensasi nyeri ini juga akan dianalisis oleh otak berdasarkan pengalaman nyeri di masa lampau

melalui neuron di hipotalamus dan proses mental ini akan menimbulkan aspek kognitif pada

keluhan nyeri (Schaible, 1998; Putra, 2005).

Prostaglandin sendiri hanya menghasilkan sedikit nyeri, tetapi akan mempotensiasi nyeri

yang disebabkan oleh mediator inflamasi lain (Insel, 1996; Neal, 2005).

Berdasarkan

etiologinya

nyeri

dibedakan

menjadi

4

jenis,

yaitu

nyeri

nosiseptif

(inflamatif), neuropatik, psikogenik, dan nyeri kronik dengan berbagai macam etiologi. Nyeri

nosiseptif muncul sebagai akibat dari stimulasi reseptor nyeri perifer yang terjadi selama proses

inflamasi kerusakan jaringan. Pada inflamasi sistemik atau pada penyakit reumatik degeneratif

nyeri nosiseptif bisa muncul sebagai nyeri muskuloskeletal regional (Kertia, 2003).

Pada nyeri sendi inflamatif maka tanda-tanda inflamasi akan didapatkan seperti bengkak

(tumor), nyeri (dolor), berwarna merah (rubor), panas (kalor), dan akan terjadi gangguan fungsi

sendi. Tanda-tanda inflamasi sistemik juga bisa didapatkan seperti demam, malaise, nyeri otot,

sakit kepala dan sebagainya. Nyeri sendi inflamatif pada umumnya bersifat akut atau kronik

7

residif. Contohnya adalah artritis septik, artritis gout, artritis reumatoid, lupus eritematosus

sistemik, spondilitis ankilosis, artritis reaktif dan lain-lain (Kertia, 2003).

Baik susunan saraf pusat maupun saraf perifer berperan dalam proses terjadinya nyeri

neuropatik yang bisa merupakan akibat dari suatu kerusakan yang mengenai susunan saraf. Nyeri

neuropatik pada penyakit reumatik bisa terjadi karena iritasi sistem saraf akibat proses penyakit

reumatik tersebut, misalnya terjadinya carpal tunnel syndrome pada artritis reumatoid dan iritasi

saraf aferen pada osteoartritis facet joint di tulang belakang. Nyeri psikogenik terjadi akibat

gangguan psikologi, misalnya pada somatoform somatization dan histeri (Kertia, 2003).

Berdasarkan awitan dan lama terjadinya, nyeri bisa dibedakan menjadi nyeri akut dan

kronik. Nyeri akut berlangsung hanya sementara, biasanya dengan intensitas yang tajam, lebih

terlokalisir, dirasakan selama kelainan patologik masih ada di jaringan, akan berkurang dengan

menurunnya stimulus nosiseptor dan bisa sembuh dengan sendirinya. Pada nyeri kronik proses

patologik berlangsung lama dan umumnya menetap setelah terjadi penyembuhan penyakit atau

trauma, intensitasnya lebih tumpul namun sensasinya terus menerus (Isbagio, 2003).

8

8 Gambar 2. Diagram Perbandingan Proses Nyeri Akut dan Kronik. (Sumber: Whitten et al ., 2005)

Gambar 2. Diagram Perbandingan Proses Nyeri Akut dan Kronik. (Sumber: Whitten et al., 2005)

B. Peranan Enzim COX pada Inflamasi dan Nyeri

Pada tahun 1930-an Goldblatt dan von Euler berhasil mengekstraksi PG dari cairan

semen, prostat, dan vesikel seminal. Prostaglandin merupakan bioactive lipid messengers yang

diperoleh dari asam arakhidonat, yang dapat menurunkan tekanan darah dan menyebabkan

kontraksi otot halus. Kemudian pada tahun 1950-an Bergstrom berhasil memurnikan isomer PG

untuk pertama kalinya. Pada tahun 1964 van Dorp et al. dan Bergstrom et al. berhasil

9

mengidentifikasi asam arakhidonat, suatu 20-carbon tetraenoic fatty acid sebagai prekursor PG

(Simmons et al., 2004). Sejarah farmakoterapi terhadap prostaglandin dapat dilihat pada tabel 1.

Tabel 1. Sejarah farmakoterapi terhadap prostaglandin

Waktu

Kejadian

Jaman dulu

beberapa bagian dari pohon willow digunakan untuk mengoabati nyeri dan inflamasi asam asetilsalisilat diisolasi, diidentifikasi dan disintesis Bayer memasarkan aspirin untuk pertama kali indomethacin disintesis, diikuti beberapa OAINS sintetik dan semisintetik lainnya dimulainya penelitian tentang pengembangan inhibitor aromatase

1897

1899

1963

Pertengahan 1970-an

1971

OAINS seperti aspirin digunakan secara khusus pada aksinya menghambat produksi prostaglandin

1976

enzim COX dimurnikan

1984

enzim COX menunjukkan peningkatan pada jaringan yang mengalami inflamasi

1988

enzim COX menunjukkan terstimulasi oleh IL-1

1988

enzim COX dikloning

1990

COX menunjukkan terpengaruh oleh endotoksin dan dihambat oleh glukokortikoid, namun dexamethasone tidak mempengaruhi formasi dasar prostaglandin, sehingga dipostulasi sebagai COX kedua

1991

gen COX kedua ditemukan dan isoformnya dikloning: COX-2

1999

peluncuran inhibitor selektif COX-2: rofecoxib dan celecoxib

2002

generasi kedua inhibitor selektif COX-2: valdecoxib, parecoxib, dan etoricoxib

Semua

sel

dalam

tubuh

mempunyai

kemampuan

(Sumber: Connoly, 2003)

untuk

mensintesis

PG.

Asam

arakhidonat akan dipisahkan dari fosfolipid plasma oleh fosfolipase A 2 sebagai respon adanya

stimulus

inflamasi.

Siklooksigenase

akan

memetabolisasi

asam

arakhidonat

melalui

cycloendoperoxide prostaglandin H 2 (PGH 2 ) menjadi PGD 2 , PGE 2 , PGF 2α , prostacyclin (PGI 2 ),

atau thromboxane (TxA 2 ) oleh enzim yang sesuai, misalnya thromboxane synthase pada platelet,

prostacyclin synthase pada sel endotelial (Fitzgerald et al., 2001; Weinblatt, 2003).

10

10 Gambar 3. Produksi dan kerja prostaglandin dan tromboksan. (Sumber Fitzgerald et al. , 2001) Secara

Gambar 3. Produksi dan kerja prostaglandin dan tromboksan. (Sumber Fitzgerald et al., 2001)

Secara fisiologis PG berperan pada homeostasis suhu, irama bronkhus, sitoproteksi

mukosa lambung dan ginjal, mobilitas usus, irama miometrial, viabilitas semen, dan sekresi

11

renin. Disamping itu PG akan berperan juga pada keadaan patologis, misalnya demam, asma,

ulkus, diare, dismenore, inflamasi, dan nyeri (Weinblatt, 2003; Rajakariar et al., 2006).

Tabel 2. Lokasi predominan dan fungsi dari masing-masing prostanoid.

Prostanoid

Lokasi predominan

Fungsi

Thromboxane A 2 (TxA 2 )

Platelet dan monosit

Agregasi platelet; Bronkhokonstriksi dan vasokonstriksi; Proliferasi sel.

Prostacyclin (PGI 2 )

Endotelium dan subendotelium Vaskuler

Menghambat agregasi dan adhesi dari platelet; Bronchodilatasi dan vasodilatasi; Efluks kolesterol dari sel arterial; Kebocoran vaskuler.

PGD 2

Sel mast dan otak

Bronchospasme dan asma alergi; Menghambat agregasi platelet; Tidur.

PGE 2

Medula ginjal, mukosa gaster, platelet, endotelium mikrovaskuler

Menghambat reabsorpsi sodium; Bronchodilatasi dan vasodilatasi; Kontraksi uterus; Fungsi limfosit; Modulasi adrenergik presinap.

PGF 2α

Otak dan uterus

Kontraksi bronkhus dan uterus; Vasokonstriksi uterus; Partus.

(Sumber Rajakariar et al., 2006)

Sejak tahun 1990-an kita mengenal 2 macam enzim COX, yaitu COX-1 dan COX-2.

Kedua isoform ini berbeda distribusinya pada jaringan dan juga memiliki fungsi regulasi yang

berbeda. COX-1 merupakan enzim konstitutif yang mengkatalisis pembentukan prostanoid

regulatoris pada berbagai jaringan, terutama pada selaput lendir traktus gastrointestinal, ginjal,

platelet dan epitel pembuluh darah. Bertolak belakang dengan COX-1, COX-2 tidak konstitutif

tetapi dapat diinduksi, antara lain bila ada stimulus inflamasi, mitogenesis atau onkogenesis.

Setelah stimulasi tersebut lalu terbentuk prostanoid

yang merupakan

mediator nyeri dan

inflamasi. Penemuan ini mengarah kepada hipotesis, bahwa COX-1 mengkatalisis pembentukan

prostaglandin “baik” yang bertanggung jawab menjalankan fungsi-fungsi regulasi fisiologis,

12

sedangkan

COX-2

mengkatalisis

pembentukan

prostaglandin

“jahat”

yang

menyebabkan

inflamasi. Sehubungan dengan hipotesis tersebut maka toksisitas obat antiinflamasi bukan

steroid klasik pada saluran gastrointestinal disebabkan oleh hambatan tidak selektif obat tersebut

terhadap aktifitas COX-1 dan COX-2 (Weinblatt, 2003; Brooks, 2000; Steinmeyer, 2000;

Fitzgerald et al., 2001; Rajakariar et al., 2006).

Peranan COX-1 dan COX-2 pada sistem kardiovaskuler dan ginjal dapat dilihat pada

gambar 2 di bawah ini.

dan ginjal dapat dilihat pada gambar 2 di bawah ini. Gambar 4. Peranan enzim COX pada

Gambar 4. Peranan enzim COX pada sistem kardiovaskuler dan ginjal. (Sumber: Grosser et al., 2006)

13

Namun demikian, pada penelitian lanjutan ditemukan bahwa COX-2 ternyata tidak hanya

indusibel melainkan juga konstitutif dan terdapat pada berbagai jaringan. Pada kondisi fisiologis

ekspresi konstitutif COX-2 ditemukan pada ginjal, pembuluh darah, paru-paru, tulang, pankreas,

sumsum tulang belakang dan selaput lendir lambung. Nampaknya COX-2 bukan hanya pada

kondisi patofisiologis melainkan juga pada kondisi fisiologis normal memiliki peranan penting.

Akhirnya COX-1 diformulasikan sebagai enzim konstitutif yang mempertahankan fungsi-fungsi

homeostatis, sedangkan COX-2 sebagai enzim regulator yang memiliki fungsi fisiologis maupun

patofisiologis (Beiche et al., 1996; Komhoff et al., 1997; Sorli et al., 1998; Zimmermann et al.,

1998; McAdam et al., 1999).

, 1998; Zimmermann et al. , 1998; McAdam et al. , 1999). Gambar 5. Fungsi fisiologis

Gambar 5. Fungsi fisiologis dan patofisiologis dari COX-2 . (Sumber: Steimeyer, 2000)

C. Mekanisme Kerja Obat Anti Inflamasi Non-steroid

Mekanisme kerja utama obat anti inflamasi non-steroid (OAINS) adalah menghambat

bioseintesis prostaglandin melalui penghambatan aktivitas enzim COX. Kedua isoform COX ini

14

akan dihambat oleh aspirin dan OAINS. Aspirin merupakan prototip dari salisilat, mempunyai

kemampuan menghambat COX-1 dan COX-2 secara ireversibel (Sundy, 2004).

Mekanisme kerja OAINS lainnya dalam menghambat COX adalah yang pertama melalui

mediasi terhadap inhibisi time-independent dari COX yang tergantung dari konsentrasi obatnya.

Kedua, beberapa OAINS (misalnya indomethacin dan flurbiprofen) memiliki kemampuan

merangsang

perubahan

struktur

time-dependent

di

tempat

COX

teraktivasi,

yang

dapat

menyebabkan penghambatan aktivitas enzim semi-ireversibel (Sundy, 2004).

Asam dari OAINS akan terkumulasi di dalam jaringan yang mengalami inflamasi,

mukosa gastrointestinal, korteks ginjal, darah, dan di dalam sumsum tulang sesuai dengan

keasaman alaminya (pKa 3-5,5) dan kapasitas terikat proteinnya yang tinggi (>90 %). Keadaan

ini merupakan faktor penentu bukan saja untuk kemampuan anti-inflamasinya namun juga efek

samping yang tidak diinginkan dari substansi OAINS ini. Pada inflamasi kronik jaringan paru,

OAINS akan meningkatkan produksi leukotrien yang akan menghambat sintesis prostaglandin.

Keadaan ini akan menyebabkan reaksi serupa asma. Pada OAINS yang non-asam, netral

(parasetamol),

atau

analgesik

lemah

(phenazone

dan

turunannya)

substansinya

tidak

terakumulasi di jaringan yang rusak, namun konsentrasinya relatif tinggi di sistem saraf pusat.

Kedua obat ini merupakan penghambat prostaglandin yang lemah di perifer, hanya menghambat

prostaglandin di sistem saraf pusat (Steinmeyer, 2000).

Selain kemampuan utamanya dalam menghambat sintesis prostaglandin, OAINS juga

memiliki kemampuan dalam menghambat faktor transkripsi, faktor pertumbuhan sel, dan

menghambat molekul yang mengatur apoptosis. Pada konsentrasi supraterapi, sodium salisilat

menghambat transkripsi gen regulator nuclear factor κB yang berperan dalam mengurangi

ekspresi dari chemokine dan nitric oxide (NO), serta mengurangi aktivitas tumor necrosis factor

15

(TNF). OAINS selektif dan nonselektif COX-2 juga mempunyai kemampuan menghambat

angiogenesis

melalui

hambatan

terhadap

endotelial (Sundy, 2004).

mitogen-activated

protein

1. Pengaruh OAINS pada Gastrointestinal

kinase (ERK2)

di

sel

Gejala-gejala dispepsia tidak sesuai digunakan sebagai tanda terjadinya komplikasi

gastrointestinal pada pasien yang mendapat OAINS. Faktor-faktor yang dapat digunakan untuk

mengidentifikasi kemungkinan terjadinya komplikasi gastrointestinal antara lain umur, riwayat

adanya ulkus gastroduodenal, penggunaan kortikosteroid dan antikoagulan, dosis OAINS yang

digunakan, adanya infeksi H. Pylori, serta konsumsi alkohol dan merokok. Faktor-faktor ini

seperti tampak pada tabel 7 (Wolfe et al., 1999).

Tabel 3. Faktor risiko terjadinya komplikasi gastrointestinal yang berhubungan dengan OAINS

Faktor risiko pasti

Penambahan usia (meningkat secara linear pada risikonya)

Riwayat adanya ulkus

Penggunaan bersama-sama dengan kortikosteroid

Penggunaan OAINS dosis tinggi, termasuk penggunaan >1 OAINS

Penggunaan bersama-sama dengan antikoagulan

Gangguan sistemik yang serius

Faktor risiko yang mungkin

Bersamaan dengan infeksi H. pylori

Merokok

Konsumsi alkohol

Usia

lanjut

diketahui

sebagai

faktor

risiko

(Sumber: Wolfe et al., 1999)

primer

untuk

terjadinya

komplikasi

gastrointestinal. Risiko ini akan meningkat sejalan dengan bertambahnya usia (Wolfe et al.

1999).

Konsep terjadinya injuri mukosa gastroduodenal oleh karena OAINS melibatkan banyak

teori, mulai dari teori sederhana tentang injuri topikal sampai dengan teori tentang mekanisme

yang komplek dengan efek lokal dan sistemik (Wolfe et al., 1999).

16

Injuri secara topikal diawali oleh pengaruh langsung keasaman OAINS pada mukosa

gastroduodenal. Asam lemah dari OAINS berbentuk lipofilik tak terionisasi berada dalam lumen

gaster yang berasam kuat. Kondisi demikian menyebabkan migrasi melalui mukus gaster

melewati membran plasma dan masuk ke permukaan sel epitel, dimana OAINS dipecah menjadi

bentuk terionisasi sehingga terjadi trapping ion hidrogen (Wolfe et al., 1999).

Obat anti inflamasi non-steroid dapat juga menyebabkan kerusakan mukosa gaster secara

topikal dengan menurunkan hidrofobisitas dari mukosa gaster, sehingga menyebabkan asam

lambung dan pepsin melukai permukaan epitel. Injuri mukosa topikal dapat juga terjadi sebagai

hasil dari mekanisme tidak langsung, diperantai oleh ekskresi bilier dan diikuti dengan refluks

duodenogastrik yang berisi metabolit aktif OAINS (Wolfe et al., 1999).

Sedangkan efek sistemik yang terjadi adalah karena terjadinya penghambatan sintesis PG

endogen.

Penghambatan

pada

PG

akan

menyebabkan

penurunan

mukus

epitel,

sekresi

bikarbonat, aliran darah mukosa, proliferasi epitel, dan injuri pada ketahanan mukosa. Gangguan

pada ketahanan mukosa akan menyebabkan injuri yang bisa disebabkan oleh faktor-faktor

endogen seperti asam lambung, pepsin, dan garam empedu, serta oleh faktor eksogen seperti

OAINS, etanol, dan agen-agen lainnya (Wolfe et al., 1999).

2. Pembagian OAINS

OAINS dapat dibagi dalam 3 kelas besar, yaitu aspirin dan salisilat, nonselektif, serta

penghambat selektif COX-2. Obat anti inflamasi non-steroid nonselektif dapat dibagi lagi

menjadi beberapa subkelas berdasarkan struktur kimianya (Sundy, 2004).

17

Tabel 4. Klasifikasi kimiawi dari OAINS nonselektif

Kelas Kimia

Kelompok OAINS

Acetic acids Fenamates Napthylalkalones Oxicams Propionic acids

Pyranocarboxylic acid Pyrrolizine carboxylic acid

Diclofenac, indomethacin, sulindac, tolmetin Meclofenamate, mefenamic acid Nabumetone Meloxicam, piroxicam Enoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin Etodolac Ketorolac

(Sumber: Sundy, 2004)

Penghambat selektif COX-2 dibagi dalam 3 golongan, yaitu penghambat semiselektif

atau parsial, selektif, dan superselektif COX-2. Khusus untuk meloxicam, OAINS non selektif

ini dapat dikelompokkan dalam semiselektif atau parsial penghambat COX-2 (Smith et al.,

2003).

Tabel 5. Klasifikasi dari penghambat selektif COX-2.

Penghambat COX-2 semiselektif atau selektif parsial Penghambat COX-2 selektif

Penghambat COX-2 superselektif

meloxicam (Mobic ® )

celecoxib (Celebrex®) rofecoxib (Vioxx®) valdecoxib (Bextra®) etoricoxib parecoxib lumiracoxib alkoxy lactone

(Sumber: Smith et al., 2003)

Walaupun masing-masing OAINS menunjukkan perbedaan yang jelas dalam struktur

biokimia dan asalnya, namun OAINS memiliki mekanisme kerja yang mirip satu sama lain,

sehingga efek sampingnya juga sama. Keadaan ini dikenal sebagai “group effect”. Perbedaannya

hanya pada waktu paruh masing-masing OAINS, yang berpengaruh pada interval pemberian dan

potensinya (Roda et al., 2007).

18

Tabel 6. Karakteristik OAINS

Obat (nama dagang)

Indikasi

Formulasi

Dosis harian

Metabolisme

Waktu paruh

Keterangan

Salisilat

Aspirin

Artralgia, sakit gigi, dismenorea demam, JRA, migrain, nyeri ringan, mialgia OA, RA, pence- gahan dan terapi trombosis kardio vaskuler Demam, JRA, OA, RA, nyeri ringan-sedang

bermacam

bervariasi, sesuai indikasi; maksimal (dewasa) 2,4-5,4 g/hari dalam 4 atau lebih dosis terbagi

hati dan ginjal

asam asetilsa-

dosis pada anak BB < 25 kg : 60-90 mg/kg/ hari perlu monitor serum salisilat pada dosis yang lebih tinggi

macam

lisilat 15-30

menit;

salisilat

2-30 jam

Choline magnesium

solusio,

3 g/hari dalam dosis terbagi

hati dan ginjal

dosis rendah

dosis pada anak < 37 kg, 50 mg/kg/hari perlu monitor serum salisilat pada dosis yang lebih tinggi perlu monitor serum salisilat pada dosis yang lebih tinggi

Trisalicylate

tablet

2-3 jam;

(Trilisate)

 

dosis tinggi

 

15-30 jam

Salsalat (Disalsid)

OA, RA, nyeri ringan-sedang

kapsul,

2-4 g/hari dalam dosis terbagi

hati dan ginjal

1 jam

tablet

 

OAINS nonselektif

Naproxen (Naprosen,

Ankilosing spon dilitis, atralgia, bursitis, sakit gigi, dismenor, demam, artritiis gout, sakit kepala, JRA, nyeri ringan- sedang, mialgia OA, RA, tendi nitis atralgia, nyeri ringan-sedang Inhibisi miosis Mialgia, OA,RA Keratoris aktinik, konjungtivitis alergik, ankilo sing spondilitis atralgia, ulkus kornea, dismeno rea, sakit kepala, keratokonjungti vitis, migrain, nyeri ringan- sedang, mialgia OA,RA, infla masi okular post operasi Ankilosing spondi litis, atralgia, bursitis, artritis gout, OA, RA, nyeri sedang, tendinitis nyeri sedang, OA, RA nyeri ringan- sedang, OA, RA

tablet,

500-1000 mg

hati dan ginjal

10-20 jam

dosis pada anak >2 th 10-15 mg/kg/hari dalam 2 dosis terbagi

Anaprox)

tablet exten

b.i.d.

ded-release,

suspensi

Flurbiprofen

tablet,

50-100 mg b.i.d-t.i.d maks. 300 mg/ hari 50-100 mg b.i.d maks. 225 mg/ hari

hati

3-9 jam

(Ansaid)

solusio

 

oftalmik

Diklofenak

tablet,

hati

1-2 jam

kolesteramin dapat menurunkan bioava bilitas, kombinasi diklofenak/ misoprostol kontra indikasi pada kehamil

(Voltaren,

tablet (kom

 

Arthrotec)

binasi miso

prostol),

solusio

oftalmik,

solusio

topikal

an karena efek aborsi dari misoprostol

Sulindak

tablet

150-200 mg

hati

8-16 jam

(Clinoril)

b.i.d

Oxaprozin

tablet

600-1200 mg

hati

36-92 jam

(Daypro)

q.d

Diflusinal

tablet

500-1000 mg

hati

8-12 jam

hindari penggunaan

(Dolobid)

b.i.d

68-138 jam

pada anak-anak

 

pada sakit

ginjal berat

Piroxicam

atralgia, sakit ke- pala, mialgia, nyeri sedang, OA, RA

kapsul

20 mg q.d

hati dengan

50 jam

hati-hati pemberian pada individu dengan risiko tinggi

(Feldene)

 

resirkulasi

hepatik

Lanjutan

19

Indometachin

ankilosing spondi litis, atralgia, bursitis, artritis gout, mialgia, nyeri sedang- berat, OA, RA, tendinitis, patent ductus arterious atralgia, sakit gigi, dismenor, demam, OA, RA sakit kepala, migren, JRA, nyeri sedang, OA,RA, mialgia atralgia, sakit gigi nyeri ringan- sedang, OA,RA mialgia atralgia, nyeri tulang, sakit gigi, nyeri ringan-sedang, mialgia, OA, RA atralgia, sakit gigi dismenorea, demam, sakit kepala, nyeri ringan-sedang, mialgia, OA, RA atralgia, konjung- tivitis alergi, nyeri sedang, mialgia, nyeri okular, pruritus okular, fotofobia inflamasi okular post operatif

kapsul,

25-50 mg

hati dengan

bifasik:

meningkatkan konsen trasi aminoglikosida serum pada neonatus

(Indocin)

kapsul exten-

t.i.d-q.i.d

resirkulasi

1 jam inisial 2,6-11,2 jam pada fase II, memanjang pada neonatus dan neonatus prematur

ded release,

hepatik

suspensi,

 

supositoria,

parenteral

Ibuprofen

bermacam

dewasa

hati

2-4 jam

aman diberikan pada anak mulai usia 6 bulan

(Motrin)

macam

400-800 mg

t.i.d-q.id

anak-anak

5-10 mg/kg

Fenoprofen

tablet

300-600 mg

hati dengan

2,5-3 jam

(Nalfon)

kapsul

t.i.d-q.i.d

resirkulasi

maks. 3200

hepatik

mg/hari

Etodolac

tablet

600-1200

hati

6-7 jam

(Lodine)

tablet exten-

mg/hari

ded release

Ketoprofen

tablet

75 mg t.i.d atau 50 mg q.i.d

hati

1,1-4 jam

pemberian bersama

(Orudis)

kapsul

 

probenecid akan

kapsul exten-

meningkatkan

ded release

konsentrasi plasma

Ketorolac

tablet

30 mg i.m/i.v per 6 jam maks 120 mg/hari selama 5 hari 10 mg p.o per 4-6 jam maks 40 mg/ hari selama 5 hari 50-100 mg t.id-q.i.d maks 400 mg per hari Mefenamic acid 250 mg tiap 6 jam selama 7 hari maks 1250 mg per hari 7,5-15 mg q.d

hati

bifasik

ketorolac parenteral dapat meningkatkan

(Toradol)

parenteral

fase terminal

(i.m/i.v)

4-6 jam

solusio oftalmik

 

efek dari obat relaksan otot

Meclofenamate,

atralgia, nyeri

kapsul

hati

2 jam

mefenamic acid dapat

Mefenamic acid

ringan-sedang

menimbulkan positif

(Ponstel)

dismenorea,

 

palsu bilirubinuria

OA, RA

 

Meloxicam

OA

tablet

hati

15-30 jam

(Mobic)

Nebumetone

nyeri sedang,

tablet

1000 mg q.d maks 2000 mg 400 mg t.i.d- q.i.d maks 2000 mg/hari

hati

24 jam

(Relafen)

OA, RA

 

Tolmetin

atralgia, JRA,

tablet

hati

bifasik inisial 1-2 jam terminal 5 jam

dosis pada anak ≥ 2 th 5-7 mg/kg/dosis p.o setiap 6-8 jam

(Tolectin)

nyeri sedang,

kapsul

mialgia, OA

RA

Lanjutan

20

Selective COX-2

inhibitor

Celecoxib

nyeri tulang,

kapsul

100-200 mg b.i.d 400 mg b.i.d untuk FAP

hati

11 jam

dosis diturunkan 50 % pada gangguan fungsi hati sedang fluconazole mengham bat metabolismenya di hati; gunakan dosis terendah jika diberi- kan bersama-sama

(Celebrex)

sakit gigi,

 

dismenorea,

FAP, sakit

kepala, nyeri

sedang-berat,

OA, RA

Rofecoxib

nyeri tulang, sakit gigi, dismenorea, sakit kepala, nyeri sedang- berat, OA, RA OA, RA, dismenorea

tablet

12,5-25 mg q.d 50 mg q.d selama 5 hari untuk nyeri

hati

17 jam

(Vioxx)

suspensi

 

Valdecoxib

tablet

10 mg q.d 20 mg q.d jika perlu untuk dismenorea

hati

8-11 jam

(Bextra)

 

Keterangan: b.i.d., dua kali sehari; FAP, familial adenomatous polyposis; i.m., intramuskular; i.v., intravena; JRA, juvenile rheumatoid arthritis; OA, osteoartritis; p.o., peroral; q.d., perhari; RA, rheumatoid arthritis; t.i.d., tiga kali sehari.

(Sumber: Sundy, 2004)

D. OAINS Penghambat Selektif COX-2

Selama beberapa tahun terakhir, penghambat selektif COX-2 (coxib) telah menjadi obat

yang

paling

cepat

berkembang

dalam

armamentarium

OAINS.

Para

analisis

keuangan

memperkirakan bahwa coxib akan menjadi “blockbuster” dalam industri farmasi, dengan

perkiraan penggunaan >30 juta perhari (Mardini et al., 2001; Harris et al., 2006).

Kelebihan coxib atas OAINS sebelumnya sangat jelas berhubungan dengan peran dari

COX-2

dalam

perbandingannya

dengan

COX-1.

Penelitian-penelitian

yang

ada

saat

ini

membuktikan perbedaan yang terang dari kedua isoform ini. Hal ini akan berakibat bukan saja

terhadap penggunaan klinis dari coxib, namun juga pengaruhnya pada pandangan tentang

inflamasi, penyakit-penyakit kardiovaskuler, penyakit Alzheimer, kanker, dan masih banyak lagi

(Mardini et al., 2001).

21

1. Hipotesis COX-2

Dalam perbandingannya dengan OAINS konvensional, muncul suatu hipotesis yang

disebut sebagai hipotesis COX-2 (the COX-2 hypothesis). Hipotesis ini mengatakan bahwa pada

dosis efektif yang sama, coxib akan menyebabkan efek samping gastrointestinal berat yang lebih

sedikit dibandingkan dengan OAINS nonselektif konvensional. Hipotesis ini didasarkan pada

asumsi bahwa: a) penghambatan terhadap COX-2 hanya sedikit dan seperlunya untuk efek

analgesik/antiinflamasinya,

dan

b)

penghambatan

terhadap

COX-1

sebagian

besar

akan

menimbulkan terjadinya toksisitas gastrointestinal yang serius (Mardini et al., 2001; Fitzgerald et

al., 2001).

Ada 2 persyaratan yang diperlukan untuk menguji hipotesis bahwa coxib memiliki

toleransi yang lebih baik dibandingkan dengan OAINS nonselektif konvensional. Pertama, coxib

harus tidak menghambat aktivitas COX-1 pada organ target yang relevan secara klinis (mukosa

gastrointestinal dan platelet) dalam konsentrasi plasma terapeutik. Kedua, perhitungan clinical

end

points

harus

mencerminkan

(Fitzgerald et al., 2001).

toksisitas

gastrointestinal

cyclooxygenase-1–dependent

Namun perlu ditekankan bahwa selektivitas biokemikal yang ada hanya merupakan salah

satu faktor yang mempengaruhi keluaran klinik pada pasien yang mendapat terapi coxib

(Mardini et al., 2001).

22

22 Gambar 6. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi selektivitas klinikal dan keamanan dari penghambat COX-2 . (Sumber:

Gambar 6. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi selektivitas klinikal dan keamanan dari penghambat COX-2.

(Sumber: Fitzgerald et al., 2001)

Selektivitas biokemikal masing-masing OAINS tergantung dari konsentrasinya yang

dinilai secara in vitro. Profil selektivitas OAINS dapat dilihat dari inhibition concentration by

50% (IC 50 ). IC 50 untuk COX-1 dari suatu OAINS adalah konsentrasi OAINS tersebut yang

diperlukan untuk menekan aktivitas COX-1 sampai 50%. IC 50 untuk COX-2 dari suatu OAINS

adalah konsentrasi OAINS tersebut yang diperlukan untuk menekan aktivitas COX-2 sampai

50% (Fitzgerald et al., 2001; Simon 2001).

23

23 Keterangan: masing-masing titik merupakan rerata dari tiga atau empat nilai. OAINS yang berada di bawah

Keterangan: masing-masing titik merupakan rerata dari tiga atau empat nilai. OAINS yang berada di bawah garis diagonal mengindikasikan sama atau lebih potensinya sebagai penghambat COX-2 dibanding OAINS yang berada di atas garis; 6-MNA: 6-methoxy-2-naphthylacetic acid.

Gambar 7. Konsentrasi dari OAINS yang diperlukan untuk menghambat aktivitas COX-1 dan COX-2 sampai 50% (IC 50 ).

(Sumber: Fitzgerald et al., 2001)

Dengan demikian semakin tinggi angka perbandingan IC 50 COX-2 dengan IC 50 COX-1

dari suatu OAINS berarti semakin kecil manfaat yang didapatkan sebagai anti inflamasi

dibandingkan risiko efek samping yang terjadi (Simon, 2001).

24

2. The Oxford League Table

Bukti-bukti

yang

berhubungan

dengan

efektivitas

suatu

OAINS

pada

umumnya

menunjukkan bahwa OAINS lebih superior dibandingkan dengan plasebo dalam mengatasi

kondisi nyeri akut dan kronik. Bagaimanapun juga keadaan ini akan menjadi kontroversi ketika

efikasi relatif OAINS dibandingkan satu sama lain. Beberapa ahli berpendapat bahwa diantara

masing-masing OAINS tidak ada perbedaan yang berarti pada efikasi analgesiknya (Ong et al.,

2007).

Namun bukti yang ada sekarang menunjukkan bahwa masing-masing OAINS memilki

perbedaan efikasi analgesiknya. Sehingga banyak dokter dan pasien bingung memilih analgesik

mana yang memiliki efikasi yang paling tinggi. Atas dasar inilah diperlukan suatu alat yang

dapat digunakan untuk menilai efikasi relatif dari suatu OAINS (Ong et al., 2007).

Oxford League Table dibuat oleh oxford pain group untuk menilai efikasi analgesik

OAINS pada nyeri akut dengan cara memberi tingkatan angka pada masing-masing OAINS.

Efikasi analgesik dari OAINS digambarkan dengan number-needed-to-treat (NNT), yaitu jumlah

pasien yang mendapat 1 obat aktif untuk mencapai minimal 50% kesembuhan dibandingkan

plasebo dalam periode 4-6 jam terapi. Obat yang paling efektif adalah obat yang rendah NNT-

nya yang mendekati 2. Ini berarti bahwa setiap 2 pasien yang mendapat obat yang sama, satu

pasien akan mencapai minimal 50% kesembuhan, sedangkan pasien lainnya tidak sembuh, atau

sembuh namun tidak mencapai 50% (Ong et al., 2007).

25

Tabel 7. Oxford League Table.

25 Tabel 7. Oxford League Table. (Sumber: Ong et al ., 2007)

(Sumber: Ong et al., 2007)

26

Sampai saat ini masih banyak pertanyaan tentang pasien manakah yang diperbolehkan

mendapat penghambat Cox-2 selektif sebagai pilihan pertama dibanding dengan OAINS non-

selektif. Konsensus yang ada menyatakan bahwa penghambat Cox-2 selektif dapat diberikan

pada pasien dengan risiko tinggi terjadi komplikasi gastrointestinal tetapi tidak pada pasien

dengan risiko rendah (Hawkey & Langman, 2003). Faktor-faktor risiko untuk terjadi kompikasi

gastrointestinal oleh karena OAINS dapat dilihat pada tabel 3.

Modifikasi telah dilakukan dalam formulasi OAINS beberapa tahun belakangan ini untuk

mengurangi toksisitasnya. Beberapa penelitian surveilan dan endoskopik menyebutkan bahwa

kejadian injuri mukosa gastroduodenal berkurang dengan penggunaan nabumetone, etodolac,

dan meloxicam (Wolfe et al., 1999).

Peningkatan keamanan meloxicam didapatkan dari kemampuannya khusus menghambat

Cox-2 dengan efek minimal pada Cox-1. Berbeda dengan nabumetone dan etodolac yang hanya

menghambat Cox-2 pada dosis rendah. Sedangkan pada dosis lebih tinggi efek hambatan pada

Cox-2 akan berkurang (Wolfe et al., 1999).

The American Pain Society (APS) merekomendasikan bahwa acetaminophen merupakan

drug of choice untuk nyeri ringan pada pasien osteoartritis. Sedangkan untuk nyeri sedang

sampai berat dan/atau inflamasi pilihan pertamanya adalah OAINS selektif COX-2, kecuali pada

pasien dengan risiko signifikan untuk hipertensi atau gangguan ginjal (Lo & Meadows, 2006).

Pasien artritis reumatoid aktif dengan nyeri sedang sampai berat dengan atau tanpa

inflamasi penggunaan OAINS selektif COX-2 harus digunakan bersama-sama dengan DMARDs

(disease-modifying antirheumatic drugs), kecuali jika ada hipertensi yang tak terkontrol dan

penyakit ginjal (Lo & Meadows, 2006).

27

The American Pain Society merekomendasikan lebih lanjut bahwa pada pasien dengan

risiko untuk kejadian kardiovakular dapat diberikan aspirin (75-160 mg/hari) bersama-sama

dengan OAINS selektif COX-2 (Lo & Meadows, 2006).

The American College of Rheumatology merekomendasikan bahwa penggunaan OAINS

selektif COX-2 diberikan pada pasien dengan osteoartritis dan nyeri yang tidak berkurang

dengan dosis adekuat acetaminophen (tidak lebih dari 4 g/hari). OAINS selektif COX-2

khususnya diberikan pada pasien yang memiliki faktor risiko lebih tinggi untuk kejadian efek

samping gastrointestinal (Lo & Meadows, 2006).

Pada pasien artritis reumatoid, OAINS (salisilat, OAINS nonselektif, atau OAINS

selektif COX-2) dapat diberikan untuk mengurangi nyeri sendi, bengkak, dan memperbaiki

fungsi sendi sebagai tambahan untuk DMARD. Namun pemberiannya harus hati-hati pada

pasien dengan risiko kejadian kardiovaskular (Lo & Meadows, 2006).

Pemberian OAINS selektif COX-2 harus mempertimbangkan adanya risiko penyakit

kardiovaskular, perdarahan gastrointestinal, penyakit ginjal, pilihan dari pasien sendiri, dan biaya

yang harus dikeluarkan (Lo & Meadows, 2006).

E. Efek Lain dari Penghambat Selektif COX-2

1. Sistem Kardiovaskular

Sampai

saat

ini

coxib

masih

dihubungkan

dengan

peningkatan

risiko

kejadian

kardiovaskular (infark miokardial dan strok iskemik), karena coxib tidak mengurangi agregasi

platelet seperti OAINS tradisional. Coxib akan menurunkan produksi prostasiklin vasoprotektif

di sel endotelial (Mattia et al., 2005).

28

COX-1 terekspresi secara konstitutif di sel endotelial dan vaskuler jaringan otot lunak.

Peningkatan ekspresi COX-2 akan dipengaruhi oleh sitokin, growth factors, phorbol esters,

lipopolisakarida

jaringan

otot

lunak,

dan

trauma

terhadap

jaringan

tersebut.

Hal

ini

mengindikasikan bahwa COX-2 berperan penting dalam peningkatan formasi prostasiklin yang

terjadi pada sindrom klinis dari aktivasi platelet. Prostasiklin adalah modulator aktivasi platelet

dan dapat menyebabkan vasodilatasi. Prostasiklin merupakan bagian dari mekanisme pertahanan

dari akibat aktivasi platelet. Penghapusan reseptor prostasiklin pada tikus akan meningkatkan

sensitivitas terhadap stimulus trombotik, namun tidak meningkatkan risiko trombosis spontan.

Ekspresi kedua enzim ini akan meningkat pada sel foam dan sel jaringan otot lunak dari plak

aterosklerosis (Fitzgerald et al., 2001; Mardini et al., 2001; Mattia et al., 2005).

Coxib akan menghambat produksi prostasiklin tanpa mensupresi sintesis tromboksan,

yang berfungsi merangsang agregasi platelet dan vasokonstriksi. Perubahan keseimbangan antara

prostasiklin dan tromboksan dapat menyebabkan keadaan protrombosis (Mattia et al., 2005).

menyebabkan keadaan protrombosis (Mattia et al ., 2005). Gambar 8. Hipotesis prostanoid untuk kejadian efek samping

Gambar 8. Hipotesis prostanoid untuk kejadian efek samping penghambat COX-2. (Sumber: Ong et al., 2007)

29

Pada dosis terapi, OAINS penghambat COX-2 dianggap hanya menghambat enzim

COX-2, bukan pada enzim COX-1. Masalah yang timbul ketika hanya menghambat COX-2

adalah terjadinya ketimpangan metabolisme (Ong et al., 2007).

Dari data penelitian-penelitian yang ada hal ini masih timbul kontroversi. Penelitian

CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) tidak menemukan adanya perbedaan

antara celecoxib dan OAINS dalam kejadian cerebrovaskuler, infark miokardial, dan angina.

Sementara

itu,

penelitian

VIGOR

(Vioxx

Gastrointestinal

Outcomes

Research)

yang

membandingkan antara rofecoxib 50 mg dan naproxen 1000 mg pada pasien artritis reumatoid

(AR) menunjukkan bahwa kejadian infark miokard lebih tinggi 4 kali pada kelompok rofecoxib

(Fitzgerald et al., 2001; Mardini et al., 2001; Mattia et al., 2005).

Ada 2 alasan

yang dapat menjelaskan keadaan ini. Pertama, pada VIGOR harus

dipertimbangkan bahwa penelitian ini hanya mengikutkan pasien AR yang merupakan populasi

dengan risiko tinggi untuk kejadian kardiovaskuler. Kedua, pada VIGOR salah satu kriteria

inklusinya adalah pasien tidak sedang menggunakan aspirin, sedangkan pada CLASS 22%

pasiennya mengkonsumsi aspirin dosis rendah sebagai agen kardioprotektif (Mattia et al., 2005).

Penelitian yang telah dilakukan oleh Mamdani et al. (2004), yaitu membandingkan antara

pengguna rofecoxib, celecoxib, dan OAINS tradisional dalam hal rerata perawatan di rumah

sakit oleh karena gagal jantung kongesti (GJK). Penelitian ini mengikutkan serta 150.000 orang

yang berusia ≥ 65 tahun. Secara umum penelitian ini menghasilkan bahwa pengguna rofecoxib

dan OAINS tradisional memiliki angka kejadian yang lebih tinggi untuk perawatan di rumah

sakit oleh karena GJK dibandingkan baik dengan bukan pengguna OAINS maupun dengan

celecoxib. Jika dibandingkan antara rofecoxib dan OAINS, maka pengguna rofecoxib rerata

kejadian perawatan di rumah sakitnya secara signifikan lebih tinggi. Hasil-hasil penelitian ini

30

menunjukkan bahwa penggunaan rofecoxib dan OAINS lainnya meningkatkan risiko untuk

kejadian GJK (Mamdani et al., 2004).

Solomon et al. (2004) melakukan penelitian untuk memperjelas potensi risiko kejadian

kardiovaskuler

dari

rofecoxib.

Penelitian

ini

membandingkan

kejadian

acute

myocardial

infarction (AMI) pada penggunaan rofecoxib dan celecoxib, dilakukan pada 54575 pasien usia

>65 tahun. Hasilnya adalah rofecoxib berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian AMI

dibandingkan dengan celecoxib (P = 0,01) dan dengan yang tidak menggunakan OAINS (P =

0,05). Dosis rofecoxib >25 mg berhubungan dengan risiko yang lebih tinggi untuk terjadinya

AMI dibandingkan dengan dosis <25 mg. Karena hasil penelitian inilah maka rofecoxib

kemudian ditarik dari pasaran dunia (Solomon et al., 2004).

Bukti-bukti yang ada mengindikasikan bahwa kelompok penghambat selektif COX-2

memiliki risiko kecil tapi absolut untuk efek samping kejadian kardiovaskular. Secara umum

kelompok ini dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat penyakit jantung iskemik, strok,

gagal jantung kongestif, dan pasien yang baru saja menjalani coronary artery bypass graft

(CABG). Risiko kardiovaskular muncul sesuai dose related dan bervariasi dengan durasi terapi.

Sehingga prinsip dosis efektif terkecil untuk durasi terpendek harus dipikirkan pada pemberian

penghambat selektif COX-2 (Ong et al., 2007).

2. Keganasan dan Tumorigenesis

Coxib, aspirin, dan OAINS lain dengan aktifitas penghambatan COX-2 mendapat

perhatian

yang

lebih

karena

efek

protektif

terhadap

berbagai

keganasan

pada

manusia.

Keganasan-keganasan yang ada pada manusia memproduksi lebih banyak PG dibanding pada

jaringan normal. Hal ini memberikan bukti bahwa COX-2 memiliki peran penting pada

karsinogenesis (Sanghi et al., 2006).

31

Peningkatan ekspresi COX-2 menunjukkan adanya korelasi dengan perubahan keganasan

pada berbagai kanker manusia, termasuk otak, payudara, kolorektal, oesofagus, gaster, paru,

pankreas, prostat, dan kulit. Penelitian secara laboratorium menunjukkan bahwa pemberian

aspirin, piroxicam, sulindac, atau ibuprofen akan menghambat karsinogenesis kolon. Coxib telah

dibuktikan dapat menekan pertumbuhan tumor pada model binatang dan menurunkan risiko

pembentukan polip dan kanker kolon pada pasien dengan familial adenomatous polyposis (FAP).

Pada model murin dari FAP, inaktivasi genetik dari COX-2 akan menurunkan jumlah dan ukuran

polip intestinal (Sanghi et al., 2006).

Penelitian eksperimental menunjukkan bahwa over-ekspresi COX-2 akan menimbulkan

angiogenesis dan tumorigenesis. Mekanisme dimana COX-2 merangsang angiogenesis masih

dalam penelitian yang intesif. Pada model tikus dari angiogenesis korneal, celecoxib akan

menekan formasi pembuluh darah konea (Sanghi et al., 2006).

Pengobatan dengan coxib dihubungkan dengan penurunan produksi PG, peningkatan

dalam apoptosis, dan penurunan proliferasi dari angiogenik, namun tidak pada sel endotelialnya

(sanghi et al., 2006).

3. Efek Ginjal dari Penghambatan COX-2

Ginjal merupakan organ target kedua yang sering mendapat efek samping serius dari

OAINS. Jaringan ginjal merupakan tempat terbanyak terjadinya sistesis prostanoid dengan

konsentrasi urin dari PGE 2 mencapai 1000 kali dibanding kadar yang bersirkulasi. COX-2-

synthesized PG memiliki peran penting dalam modulasi fisiologi ginjal (Sanghi et al., 2006).

Prostaglandin

merupakan

modulator

fisiologis

penting

pada

tonus

vaskular

dan

homeostasis

garam

dan

air

pada

ginjal

mamalia.

Fungsinya

termasuk

modulasi

pada

32

hemodinamik glomerulus, reabsorbsi garam dan air di tubulus, dan mengatur sekresi renin

(Sanghi et al., 2006).

F. Jenis-jenis Coxib

Sampai saat ini ada beberapa macam coxib, yaitu celecoxib, rofecoxib, valdecoxib,

lumiracoxib, dan etoricoxib (Mardini et al., 2001; Solomon et al, 2004; Mattia et al., 2005).

Tabel 8. Data biologikal dan farmakokinetik coxib

 

COX-1/

Vd (L)

AUC (%)

T max (h)

T 1/2 (h)

Protein

COX-2 ratio

binding %

Naproxen

0,6

Diclofenac

7

Selective COX-2 inhibitors Sulphonamides

- Celecoxib

30

400

20-60

2-4

6-12

97

- Valdecoxib

61

90

83

2-4

6-10

98

Methylsulphons

- Rofecoxib

272

90

93

2-4

15-18

87

- Etoricoxib

344

120

100

1

20-26

92

Arylacetic acid

700

13

74

1-3

2-6

99

(Sumber: Mattia et al., 2005)

Senyawa coxib dibagi dalam 2 kelas, yaitu sulphonamide (celecoxib dan valdecoxib) dan

methylsulphone (rofecoxib dan etoricoxib). Sedangkan senyawa terbaru, lumiracoxib, merupakan

derivat dari phenilacetic acid yang mempunyai kemiripan dengan diklofenak. Saat ini ada kelas

baru

yang

masih

dalam

penelitian

in

vitro,

yaitu

derivat

5-Aryl-2,2-dialkyl-4-phenyl-

3(2H)furanone, yang mungkin akan menjadi generasi selanjutnya dari coxib (Mattia et al., 2005).

Konsep penghambatan dari coxib adalah didasarkan pada perbedaan rangkaian asam

aminonya. COX merupakan enzim yang terikat membran dengan lokasi di retikulum endoplasma

dan sampul nuklear Senyawa coxib relatif lipofilik, dimana sodium parecoxib merupakan

prodrug dari valdecoxib yang sangat larut dalam air, dan akan melepaskan valdecoxib dalam 15

menit (Mattia et al., 2005).

33

Sebagian besar coxib bekerja di sistem saraf pusat dengan memblokade COX-2 dalam 1

jam sejak pemberiannya, dimana etoricoxib memiliki onset yang paling cepat sejurus dengan

kecepatan absorbsinya (Fitzgerald et al., 2001; Mattia et al., 2005).

1.

Celecoxib

Celecoxib (kapsul Celebrex ® ) adalah penghambat selektif COX-2 dengan desain kimiawi

4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]

benzenesulfonamide

dan

struktur

kimianya seperti tampak pada gambar 6. Rumus kimia celecoxib adalah

C 17 H 14 F 3 N 3 O 2 S dan

berat molekulnya 381,38 (Pfizer, 2007).

3 O 2 S dan berat molekulnya 381,38 (Pfizer, 2007). Gambar 9. Struktur kimia celecoxib. •

Gambar 9. Struktur kimia celecoxib.

Mekanisme kerja

(Sumber: Pfizer, 2007)

Celecoxib merupakan OAINS yang menunjukkan aktivitas anti inflamasi, analgesik, dan

antipiretik pada model binatang. Mekanisme kerja dari obat ini adalah melalui penghambatan

terhadap sintesis prostaglandin, utamanya melalui hambatan pada COX-2. Pada kadar terapeutik

tidak akan menghambat COX-1 (Pfizer, 2007; Mattia et al., 2005).

34

Retensi cairan

Penghambatan terhadap sintesis PGE 2 dapat menyebabkan retensi natrium dan cairan

melalui peningkatan reabsorbsi pada medula ginjal dan segmen distal nefron. Di duktus

koledukus, PGE2 akan menghambat reabsorbsi dengan cara kerja berlawanan aksi hormon anti

diuretik (Pfizer, 2007).

Platelet

Celecoxib pada dosis tunggal sampai dengan 800 mg dan dosis multipel 600 mg 2 kali

perhari selama 7 hari (lebih tinggi dari dosis terapi yang dianjurkan) tidak memiliki efek pada

reduksi agregasi platelet atau peningkatan pada waktu perdarahan. Karena lemahnya efek ini,

maka

celecoxib

tidak

dapat

digunakan

kardiovaskular (Pfizer, 2007).

Farmakokinetik

Absorbsi

sebagai

pengganti

aspirin

untuk

pencegahan

Kadar puncak plasma (C max ) celecoxib ± 3 jam setelah pemberian peroral. Kadar puncak

ini akan memanjang 1-2 jam ketika diberikan bersama dengan makanan tinggi lemak, dan

absorbsi totalnya akan meningkat 10-20%. Pemberian bersama-sama dengan antasid yang

mengandung alumunium dan magnesium akan menyebabkan penurunan konsentrasi plasma

celecoxib sebanyak 37%. Konsumsi celecoxib sampai dengan dosis 200 mg 2 kali perhari dapat

diberikan tanpa mempertimbangkan waktu makan. Pada dosis yang lebih ringgi (400 mg 2 kali

perhari) harus diberikan bersama makan untuk meningkatkan absorbsi (Pfizer, 2007).

35

Distribusi

Pada subyek normal, celecoxib berikatan sangat kuat dengan protein (~97%). Dalam

penelitian

in

vitro

berikatan

primer

pada

albumin,

dan

sangat

sedikit

dengan

α1-acid

glycoprotein. Celecoxib tidak berikatan dengan sel darah merah (Pfizer, 2007).

Metabolisme

Metabolisme celecoxib dimediasi melalui sitokrom P450 2C9. Ada 3 macam metabolit

yang telah diketahui pada plasma manusia, yaitu alkohol, asam karboksilik, dan glukorinid.

Ketiga metabolit ini akan menjadi inaktif oleh penghambat COX-1 atau COX-2 (Pfizer, 2007).

Ekskresi

Eliminasi utama celecoxib predominan oleh metabolisme hepatik. Setelah pemberian

oral, ± 57% dari dosisnya akan diekskresi di feses dan 27% nya di urin. Metabolit utama yang

diekskresikan di feses dan urin adalah asam karboksilik (73% dosis). Waktu paruh efektif

celecoxib ± 11 jam (Pfizer, 2007).

Indikasi dan penggunaan

Mengingat keuntungan dan risikonya maka harus dipertimbangkan secara hati-hati

sebelum penggunaan celecoxib. Gunakan dosis efektif terkecil dalam jangka pendek dengan

tujuan secara individu pada tiap pasien (Pfizer, 2007).

Celecoxib diindikasi untuk: 1) mengurangi tanda dan gejala osteoartritis [dosis oral 200

mg/hari sebagai dosis tunggal atau terbagi 100 mg/12 jam]; 2) mengurangi tanda dan gejala

artritis reumatoid pada dewasa [dosis oral 100-200 mg/12 jam]; 3) mengurangi tanda dan gejala

artritis reumatoid juvenil pada pasien usia ≥2 tahun [dosis oral dengan berat badan ≥10 kg

sampai ≤25 kg adalah 50 mg/12 jam, berat badan >25 kg adalah 100 mg/12 jam]; 4) mengurangi

tanda dan

gejala spondilitis ankilosing [dosis 200-400 mg/hari tunggal

atau terbagi dan

36

diobservasi selama 6 minggu, jika tidak membaik gunakan pilihan terapi lain]; 5) manajemen

nyeri akut pada dewasa [dosis inisial 400 mg, dapat diikuti 200 mg pada hari yang sama, hari

selanjutnya 200 mg/12 jam jika dibutuhkan]; 6) mengobati dismenore primer [dosis sama seperti

pada nyeri akut]; dan 7) mengurangi jumlah adenomatous colorectal polyp pada familial

adenomatous polyposis, sebagai tambahan pada perawatan sebelumnya (misalnya surveilan

endoskopik, pembedahan) [dosis oral 400 mg/12 jam diberikan bersama makanan] (Pfizer,

2007).

2.

Valdecoxib

Desain kimia valdecoxib (tablet Bextra ® ) adalah 4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)

benzenesulfonamide dengan struktur kimianya tampak pada gambar 7. Rumus empiriknya

C 16 H 14 N 2 O 3 S dengan berat molekul 314,36. Sediaan valdecoxib adalah tablet 10 dan 20 mg

(Pfizer, 2004).

valdecoxib adalah tablet 10 dan 20 mg (Pfizer, 2004). Gambar 10. Struktur kimia valdecoxib. • Mekanisme

Gambar 10. Struktur kimia valdecoxib.

Mekanisme kerja

(Pfizer, 2004)

Valdecoxib merupakan OAINS yang memiliki kemampuan anti inflamasi, analgesik, dan

antipiretik pada model binatang. Mekanisme kerjanya menghambat sintesis PG khususnya

37

melalui

hambatan

pada

COX-2.

menghambat COX-1.

Farmakokinetik

Pada

konsentrasi

plasma

terapeutik

valdecoxib

tidak

Valdecoxib mencapai konsentrasi plasma maksimal dalam ± 3 jam. Valdecoxib dapat

diberikan dengan atau tanpa makanan. Valdecoxib berikatan 98% dengan protein plasma. Obat

ini dieliminasi melalui metabolisme hepatik (Pfizer, 2004).

Indikasi dan penggunaan

Valdecoxib diindikasikan untuk: 1) meringankan tanda dan gejala osteoartritis dan artritis

reumatoid dewasa [dosis 10 mg/hari]; 2) terapi utama pada dismenore primer [dosis 20 mg/12

jam jika diperlukan] (Pfizer, 2004).

3.

Rofecoxib

Desain kimia rofecoxib (Vioxx ® ) adalah 4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-

furanone, dengan struktur kimia seperti pada gambar 8. Rumus empiriknya adalah C 17 H 14 O 4 S

dengan berat molekul 314,36 (Merck, 1999).

H 1 4 O 4 S dengan berat molekul 314,36 (Merck, 1999). Gambar 11. Struktur kimia

Gambar 11. Struktur kimia rofecoxib.

(Sumber: Merck, 1999)

38

Tiap tablet rofecoxib berisi 12,5 mg atau 25 mg, sedangkan suspensi oral tiap 5 mL

mengandung 12,5 mg atau 25 mg. Median waktu konsentrasi maksimalnya adalah 2-9 jam.

Rofecoxib berikatan 87% dengan protein plasma, dieliminasi melalui metabolisme hepatik

(Merck, 1999).

Rofecoxib diindikasikan untuk: 1) meringankan tanda dan gejala osteoartritis [dosis awal 12,5

mg/hari dan maksimal 25 mg/hari]; 2) manajemen nyeri akut pada dewasa [dosis 50 mg/hari

selama 5 hari jika diperlukan]; 3) terapi utama pada dismenore primer [dosis sama seperti pada

nyeri akut] (Merck, 1999).

BAB III

SIMPULAN

Nyeri dan inflamasi merupakan keluhan utama penderita reumatik disamping keluhan

lainnya. Berbagai usaha dilakukan untuk mengurangi atau menghilangkan keluhan ini, antara

lain dengan OAINS. Setiap tahun penggunaan obat golongan ini semakin meningkat.

Sejak tahun 1990-an kita mengenal 2 macam enzim COX, yaitu COX-1 dan COX-2.

Kedua isoform ini berbeda distribusinya pada jaringan dan juga memiliki fungsi regulasi yang

berbeda. COX-1 merupakan enzim konstitutif yang mengkatalisis pembentukan prostanoid

regulatoris pada berbagai jaringan, terutama pada selaput lendir traktus gastrointestinal, ginjal,

platelet dan epitel pembuluh darah. Bertolak belakang dengan COX-1, COX-2 tidak konstitutif

tetapi dapat diinduksi, antara lain bila ada stimulus inflamasi, mitogenesis atau onkogenesis.

Dengan adanya penghambatan pada kedua enzim ini maka selain efek terapi yang

diperoleh terdapat juga efek samping yang luas. Salah satu efek samping OAINS tradisional

yang hanya menghambat COX-2 adalah pada sistem gastrointestinal. Walaupun masing-masing

OAINS menunjukkan perbedaan yang jelas dalam struktur biokimia dan asalnya, namun OAINS

memiliki mekanisme kerja yang mirip satu sama lain, sehingga efek sampingnya juga sama.

Keadaan ini dikenal sebagai “group effect”. Perbedaannya hanya pada waktu paruh masing-

masing OAINS, yang berpengaruh pada interval pemberian dan potensinya.

Faktor-faktor yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi kemungkinan terjadinya

komplikasi gastrointestinal antara lain umur, riwayat adanya ulkus gastroduodenal, penggunaan

kortikosteroid dan antikoagulan, dosis OAINS yang digunakan, adanya infeksi H. Pylori, serta

konsumsi alkohol dan merokok.

40

Oleh karena adanya efek samping gastrointestinal maka sekarang ini dikembangkan

OAINS yang diharapkan hanya menghambat khusus enzim COX-2.

Selama beberapa tahun terakhir, penghambat selektif COX-2 (coxib) telah menjadi obat

yang paling cepat berkembang dalam armamentarium OAINS. Dalam perbandingannya dengan

OAINS konvensional, muncul suatu hipotesis yang disebut sebagai hipotesis COX-2 (the COX-2

hypothesis).

Hipotesis

ini

mengatakan

bahwa

pada dosis

efektif

yang sama,

coxib

akan

menyebabkan efek samping gastrointestinal berat yang lebih sedikit dibandingkan dengan

OAINS nonselektif konvensional.

Secara umum pemberian coxib diindikasikan untuk meringankan tanda dan gejala

osteoartritis,

artritis

reumatoid

dewasa,

artritis

reumatoid

juvenil,

manajemen nyeri akut dan dismenore primer.

spondilitis

ankilosing,

DAFTAR PUSTAKA

from

http://adkpathcourse.blogspot.com. Beiche, F., Scheuerer, S., Brune, K., Geisslinger, G., Goppelt-Streube, M. 1996. Up-regulation of cyclooxygenase-2 mRNA in the rat spinal cord following peripheral inflammation. FEBS Lett; 390(2):165-169. Boyd, W. 1971. An Introduction to the Study of Disease. Ed 6. Philadelphia: Lea & Febiger: 96-

Anonim.

2008

[cited:

February

5,

2008].

Inflammation.

[4

screens].

Available

101.

Brooks, P.M. 2000. COX-2 inhibitors. Aus Prescrib, 23(2):30-32. Connolly, T.P. 2003. Cyclooxygenase-2 Inhibitors in Gynecologic Practice. Clin Med Res, 1(2):

105-110.

Dannhardt, G., Laufer, S. 2000. Structural Approach to Explain the Selectivity of COX-2 Inhibitors: Is There a Common Pharmacophore? Curr Med Chem, 7:1101–1112. Ehsanullah, R.S., Page, M.C., Tildesley. G., Wood, J.R. 1988. Prevention of gastroduodenal damage induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: controlled trial of ranitidine. BMJ, 297:1017–1021. Fitzgerald, G.A., Patrono, C. 2001. The Coxibs, Selective Inhibitors of Cyclooxygenase-2. N Eng J Med; 345 (6): 433-442. Garrison, I.C. 1991. Histamine, bradykinin, 5-hydroxy-tryptamine, and their antagonist. In A.G. Gilman (ed) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8 th

edition. New York: Pergamon Press. Vol. I:579-580,588,593. Graham, D.Y., Smith J.L. 1983. Gastroduodenal complications of chronic NSAID therapy. Am J Gastroenterol, 83:1081–1084. Grosser, T., Fries, S., FitzGerald, G.A. 2006. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Investig, 116(1):4-15. Hawkey, C.J., Langman, M.J.S. 2003. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut; 52:600-608. Insel, P.A. 1996. Analgetic-antipyretic and antiinflammatory agents and drugs employed in the treatment of gout. In A.G. Gilman (ed.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Theurapeutics. 9 th Edition. New York: Pergamon Press. Isbagio, H. 1992. Peranan Obat Anti Inflamasi Non Steroid terhadap Nyeri dan Inflamasi pada Penyakit Reumatik. Cermin Dunia Kedokteran, No. 78. Isbagio, H. 2003. Penatalaksanaan Nyeri sebagai Model Pendekatan Interdisiplin pada Pasien Geriatri. Dalam Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Nasional I PB PAPDI, Yogyakarta. Kartasasmita, R.E. 2002. Perkembangan Obat Antiradang Bukan Steroid. Acta Pharmaceutica Indonesia. Vol. XXVII, No. 4, Desember 2002. Kertia, N. 2003. Nyeri dan Inflamasi dalam Bidang Reumatologi dalam Asdie, A.H., Sja’bani, M., Suseno, P., Widayati, K., Budiarto, L (eds), Naskah Lengkap Pertemuan Ilmiah Tahunan V Ilmu Penyakit Dalam, hal.108-117. MEDIKA Fakultas Kedokteran UGM, Yogyakarta.

42

Komhoff, M., Grone, H.J., Klein, T., Seyberth, H.W., Nusing, R.M. 1997. Localization of Cyclooxygenase-1 and – 2 in Adult and Fetal Human Kidney: Implication for Renal Function. Am J Physiol, 272:F460-F468. Korolkovas, A. 1988. Essentials of Medicinal Chemistry. 2 nd edtion. New York: A Wiley lnterscience Publ. 1052-1053. Lichtenstein, D.R., Syngal, S, Wolfe, M.M. 1995. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastro-intestinal tract. The double-edged sword. Arthritis Rheum, (38):5–18. Lo, V., Meadows, S. 2006. When should COX-2 selective NSAIDs be used for osteoarthritis and rheumatoid arthritis? J Fam Prac, 55(3):260-262. Mamdani, M., Juurlink, D.N., Lee, D.S., Rochon, P.A., Kopp, A., Naglie, G., Austin, P.C. 2004. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet, 363:1751-1756. Mattia, C., Colluzi, F. 2005. COX-2 Inhibitors: Pharmacological Data and Adverse Effects. Min

Anest,71:461-70.

McAdam, B.F., Lawson, F.C., Mardini, I.A., Kapoor, S., Lawson, J.A., Fitzgerald, G.A. 1999. Systemic Biosynthesis of Prostacyclin by Cyclooxygenase (COX-2): The Human Pharmacology of Selective Inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci, 96(1):272-277. Merck. 1999 [cited: July 20, 2007]. VIOXX ® (rofecoxib tablets and oral suspension). [21 screens]. Available from www.fda.gov/cder/foi/label/1999/21042lbl.pdf. Ong, C.K.S., Lirk, P., Tan, C.H., Seymour, R.A. 2007. An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Med Res, 5(1):19-34. Pfizer. 2004 [cited: July 20, 2007]. BEXTRA ® valdecoxib tablets. [17 screens]. Available from

http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/Bextra_PI.pdf.

Pfizer. 2007 [cited: July 20, 2007]. CELEBREX ® celecoxib capsules. [30 screens]. Available from http://pfizer.com/pfizer/download/uspi_celebrex.pdf. Rajakariar, R., Yaqoob, M.M., Gilroy, D.W. 2006. COX-2 in Inflammation and Resolution. Mol interv, 6(4):199-207.

Roda, R.P., Bagán, J.V., Soriano,Y.J., Romero, L.G. 2007. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in dental practice. Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 12:E10-8. Sanghi, S., MacLaughlin, E.J., Jewell, C.W., Chaffer, S., Naus, P.J., Watson, L.E., Dostal, D.E. 2006. Cyclooxygenase-2 Inhibitors: A Painful Lesson. Cardiovas & Haemato Disord- Drug Targ, 6(2):83-98. Simmons, D.L., Botting, R.M., Timothy, H.L.A. 2004. Cyclooxygenase Isozymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition. Pharmacol Rev, 56:387–437. Singh, G., Ramey, D.R., Morfeld, D., Hatoum, H.T., Fries, J.F. 1996. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Arch Intern Med, 156:1530–1536. Smith, H.S., Whitney Baird, W. 2003. Meloxicam and selective COX-2 inhibitors in the management of pain in the palliative care population. Am J Hosp Pal Care, 20(4):297-

306.

Solomon, D.H., Schneeweiss, S., Glynn, R.J., Kiyota, Y., Levin, R., Mogun, H. 2004. Relationship between Selevtive Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older adults. Circulation, 109:2068-2073. Sorli, C.H., H.J. Zhang, M.B. Amstrong, R.V. Rajotte, J. Maclouf, R.P. Robetson. 1998. Basal expression of cyclooxygenase-2 and nuclear factor-interleukin 6 are dominant and

43

coordinately regulated by interleukin 1 in the pancreatic islet. Proc Natl Acad Sci, 95(4):

1788-1793

Steinmeyer, J. 2000. Pharmacological basis for the therapy of pain and inflammation with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Res, 2:379–385. Sundy, J.S. 2004. In W.J., Koopman, L.W., Moreland (Eds.). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Therapeutic Approaches in the Rheumatic Diseases, in Arthritis and Allied Condition, A Textbooks of Rheumatology. 15 th Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 1:679-704. Targownik, L.E., Thomson, P.A. 2006. Gastroprotective Strategies among NSAID Users, Guidelines for appropriate use in chronic illness. Can Fam Physician, 52:1100-1105. Warner, T.D, Mitchell, J.A. 2004. Cyclooxygenase: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB, 18:790-804. Weinblatt, M.E. 2003. Anti-Inflammatory Drugs: NSAIDs, COX-2 Selective Inhibitors, Glucocorticoids and Anti-Cytokine Agents. Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology. Whitten, C. E., Donovan, M., Cristobal, K. 2005. Treating Chronic Pain: New Knowledge, More Choices. The Permanente Journal, 9(4). Winfield. 2001. Pain management. In J.H., Klippel, I.J.,Crofford, J.H.,Stone, C.M.,Weynand (eds.). Primer on The Rheumatic Diseases. 12 th edition:573-578. Arthritis Foundation. Georgia. Wolfe, M.M., Lichtentstein, D.R., Singh, G. 1999. Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. N Engl J Med, 340(24):1888-1900. Zimmermann, K.C., M. Sarbia, K. Schror, A.A. Weber. 1998. Constitutive cyclooxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa. Mol Pharmacol, 54(3):536-540.