Manuel Branco Ferreira - 2010

Alergia a frmacos
... e eu memo tomei este pao c suadoiros pera huma iatica q tinha...
... e echeose me o corpo eresipiula: leieos pollo grade esquetameto q
me fez no figado, e foime neesario sangrarme, e beber aguoa como de
cevada, e aucare Rofado, e por me ao veto, e asi fui restetuido a
Saude...
GARCIA DORTA- COLOQUIOS DOS SIMPLES
GOA-1563
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Reaco Adversa a Medicamentos (RAM)
Definio (OMS)
Reaco nociva, no pretendida, a
um medicamento administrado na
dose standard, por via adequada,
com objectivo profilctico,
teraputico ou diagnstico.
Classificao das RAM
TIPOA - Reaces frequentes (70-80% das RAM) e previsveis
( Reaces dependendes dos efeitos intrnsecos do medicamento,
podendo ocorrer em qualquer indivduo )
Sobredosagem medicamentosa
Efeitos secundrios
Interaco medicamentosa
Tipo B Reaces raras e imprevsiveis
( Reaces que ocorrem apenas em alguns indivduos -dependentes do
hospedeiro-, aparentemente independente da dose, difceis de
reproduzir em animais, relativamente pouco frequentes )
Intolerncia
Hipersensibilidade alrgica (Alergia Medicamentosa)
Hipersensibilidade no alrgica
Hipersensibilidade Medicamentosa
( sintomas e/ou sinais reprodutveis na reexposio
a uma dose tolerada pela maioria dos indivduos )
Alergia Medicamentosa
( mecanismo imunolgico )
Hipersensibilidade
Medicamentosa no Alrgica
( mecanismo no imunolgico )
Alergia Medicamentosa
IgE mediada
Alergia Medicamentosa
No IgE mediada
Allergy 2001;56:813-24
Mecanismos Imunopatolgicos
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Mecanismos Imunopatolgicos
Tipo I Hipersensibilidade imediata Anafilaxia
Ig E mediada Urticria/angioedema
(penicilina, derivados de sangue, Broncoespasmo
hormonas polipeptidos, vacinas)
Tipo II Citotoxidade mediada Ac/Compl. Citopenia
(penicilina, quinidina, sulfas, metildopa) Vasculites
Tipo III Reaces a complexos imunes Doena do soro
Ig G e Ig M mediadas Vasculite
(penicilina, hidralazina, procainamida, isoniazida)
Tipo IV Reaces mediadas por linfcitos Dermatite
(penicilina, sulfas, furadantina...) Hepatite
Incidncia de RAM/Alrgicas
RAM em doentes hospitalizados

9,5 %
10,9 %
15 - 30%
10 - 20%
% das RAM que motiva internamento hospitalar

2,1 % 5,1 %
R. Alrgicas
2-3 %
Reaces Alrgicas Graves/Fatais
Choque anafilctico
Necrlise epidrmica txica (30%)
S. Stevens-Johnson (5%)
Vasculite (10%)
Pustulose eritematosa grave
Mortalidade associada reaco alrgica
1 / 10 000 reaces alrgicas em internamento so fatais
Menos freq em internados em unidades cirrgicas
Mais freq em internados em unidades mdicas
Ano Autor Pas Incidncia
Mort.
%
1981 Fisher Austrlia 1:5000-25 000 3,4
1983 Hatton Frana 1:4 500
1993 Fisher Austrlia 1:10 000-20 000
1996 Laxenaire Frana 1:13 000 6
/ : 2,7/1 a 8/1
Incidncia de anafilaxia peri-anestesia
Anafilaxia
Causas mais frequentes
N de doentes %
Frmacos 40 34
Veneno de himenpteros 28 24
Alimentos 22 19
Exerccio 10 9
Ltex 9 9
Imunoterapia 1 1
Causa desconhecida 8 7
N=118 100 %
Antibiticos
AINEs
Contrastes
Miorelaxantes
(Anest Geral)
Anest Locais
Outros
Antibiticos
|-lactmicos: causa mais frequente de reaco alrgica
reaces alrgicas 2% dos tratamentos efectuados
reaco anafilctica 0,7-10% das reaces alrgicas
1 / 5 000 - 10 000 tratamentos
1 morte / 50 000 - 100 000 tratamentos
|-lactmicos: causa muito frequente de anafilaxia
EUA - 2001
B-lactmicos so responsveis por
3/4 anafilaxias fatais por frmacos
400 mortes / ano
AAS / AINEs
Broncoespasmo com AAS
Crianas asmticas
0-28%
Adultos asmticos
9-44 %
Asmticos com r. anterior
AAS / AINEs
66-97%
Urticria induzida por AAS
Populao em geral
0,2-0,6%
Urticria crnica
21-30 %
Asma e Rinite
1,5 %
Anafilaxia
?
Fosfolpidos da
Membrana
cido
Araquidnico
AAS/AINEs
PLA2
COX-1
COX-2
PGF
2o
PGI
2
PGE
2
PGD2 TXA
2
5-LO
LTA
4
PGH
2
LTB
4
LTD
4
LTC
4
LTE
4 Broncoproteco
Broncoconstrio
Hipersensibilidade a AAS e AINEs
Fisiopatologia
Teoria da inbio cicloxigenase / maior expresso da Leucotrieno C4 sintetase (LTC4s)
Contrastes Iodados
Reaco de anafilaxia 0,2-1% dos doentes
| Osmolaridade MCI +
Urticria 2 - 3% 0,5%
administraes
Anafilcticas 0,22% 0,04% administraes
Reaco fatal em 0,009% administraes
Anestesia Geral
incidncia de anafilaxia tem vindo a aumentar
1996 - Frana: 1 / 13 000 doentes
477 doentes
Agentes %
Relaxantes musculares 69
Ltex 12
Antibiticos 8
Hipnticos 4
Opiceos 1
Colides 3
Outros 3
Succinilcolina
Rocuronium
Vecuronium
Pancuronium
Atracurium
Mivacurium
Cisatracurium
Galamina
%
23
29
17
6
21
2
1
-
Investigao da alergia
medicamentosa
Tcnicas diagnsticas em alergia medicamentosa
Histria clnica detalhada
Testes cutneos in vivo
Testes laboratoriais in vitro
Testes provocao
CASO CLNICO
( AMCB, 48 anos, casada, empresria )
Dezembro 2003: Episdio de angioedema aps ingesto de sumo
de laranja e camaro; atribudo ao sumo de laranja
10 Outubro 2004: Abcesso dentrio medicado com amoxicilina e
nimesulide. Sem qualquer reaco adversa aparente
26 Outubro 2004: Tratamento dentrio sob anestesia local.
Medicada em ambulatrio com cido acetilsaliclico
Urticria gigante 1-2 horas aps a interveno dentria,
atribuda aos anestsicos locais.
Administrao em SU HSM: corticides e antihistamnicos.
Em ambulatrio mantm cido acetilsaliclico
28 Outubro 2004: Agudizao da urticria
Servio Urgncia HSM:
Corticosterides + antihistamnicos.
Medicada: cetirizina em ambulatrio.
evico de cido acetilsaliclico.
30 Outubro 98: Urticria gigante e angioedema das mos aps
jantar caril de camaro
Servio Urgncia HSM:
Corticosterides + antihistamnicos
Internamento na Unidade Imunoalergologia HSM
Etiologia:
Anestsicos locais
cido acetilisaliclico
CASO CLNICO
( AMCB, 48 anos, casada, empresria )
CASO CLNICO
( AMCB, 48 anos, casada, empresria )
Melhoria progressiva durante o internamento
Prednisolona, Hidroxizina, Ranitidina
Investigao
pormenorizada
da Histria
Clnica
Dezembro 2003: Angioedema mucosa oral e labial
Ingesto camaro (2-3 horas antes)
Ingesto sumo laranja (10 min. antes)
Ingesto Alka-Seltzer (30 min. antes)!
26 Outubro 2004: Urticria gigante
1,5 horas aps xilocana
30 minutos aps AAS (ambulatrio)
30 Outubro 2004: Urticria gigante + angioedema das mos
Ingesto de camaro (2 horas antes)
Ingesto Alka-Seltzer (30 min. antes)!
CASO CLNICO - Resumo
( AMCB, 48 anos, casada, empresria )
ALKA-SELTZER
cido acetilsaliclico (324 mg)
Bicarbonato de sdio (1625 mg)
cido citrico (965 mg)
Tcnicas diagnsticas em alergia medicamentosa
Histria clnica detalhada
Testes cutneos in vivo
Testes laboratoriais in vitro
Testes provocao
Histria clnica de reaco hipersensibilidade
Reaco no grave
Reaco grave
Precaues antes
realizar os testes
Imediata No imediata
T. em prick
T. intradrmicos
T. de contacto
T. intradrmicos
Indicao clnica para testes cutneos no
diagnstico de alergia medicamentosa
Testes cutneos em picada e intradrmicos
Anafilaxia (cuidados)
Broncoespasmo
Conjuntivite, rinite
Urticria e/ou angioedema
Indicao Clnica para Testes Epicutneos no
Diagnstico de Alergia Medicamentosa
Testes contacto podem ser utilizados na investigao de
Exantema pustuloso agudo generalizado
Dermatite contacto
Eritema multiforme
Exantema medicamentoso
Eritema fixo medicamentoso
Reaces fotoalrgicas
Vasculite leucocitoclstica
Sndrome Stevens-Johnson
Necrose epidrmica txica
Testes Cutneos
Tipo de reagente Tipo de teste
PPL Alergopen' Peniciloil polilisina T. em picada T. intradrmico
MDM Mistura de determinantes minor T. em picada T. intradrmico
Penicilina G potssica 10 000 U/ml T. em picada T. intradrmico
Outro | -lactmico 0,005; 0,1; 0,5; 1mg/ml T. em picada T. intradrmico
Penicilinas e outros |-lactmicos
Risco de sensibilizao! /Perda de sensibilidade com o tempo!
Diluies /1 PPL;2 MDM
Histria de alergia
penicilina
+ -
Testes cutneos
penicilina
+ - + -
Frequncia de R.
alrgicas penicilina 50-70%
1 - 3%
(P.Prov)
10%
(P.Prov ??)
0,5%
Reaco de anafilaxia/Testes negativos => Prova de Provocao oral
Valor predictivo dos testes cutneos penicilina
22
39
36,1% Atpicos
63,9% No atpicos
Testes cutneos no diagnstico de alergia
penicilina
31,8 68,2
38,4 61,6
0 20 40 60 80 100
Atpicos%
No atpicos %
Testes positivos Testes negativos
Distribuio Positividade
Testes / Atopia
Teste _
2
p > 0,5
Testes cutneos no diagnstico de alergia
penicilina
Positividade testes / Tempo ocorrncia reaco
72,70%
27,30% Reaco
recente
Reaco antiga
Reaco recente < 5 anos
Reaco antiga > 5 anos
Testes cutneos positivos/Baixo valor predictivo
Screening na
populao geral
T. Cutneos no esto indicados
Histria de
anafilaxia operatria
Testes cutneos negativos/Alto valor predictivo
T. cutneos positivos
No administrar o relaxante muscular
T cutneos negativos
Administrar o relaxante muscular
Relaxantes Musculares - Testes cutneos
Tcnicas diagnsticas em alergia medicamentosa
Histria clnica detalhada
Testes cutneos in vivo
Testes laboratoriais in vitro
Testes provocao
ALERGIA MEDICAMENTOSA
Diagnstico
Determinao de IgE especficas RAST
IgE especficas do
medicamento
Testes: penicilina cefalosporinas
insulina amoxicilina
toxina do ttano suxametnio
< sensvel e < especfica que t. cutneos e p. provocao
ALERGIA MEDICAMENTOSA
Diagnstico
Doseamento da Triptase
Mediador libertado aps activao dos mastocitos
IgE mediada no IgE mediada
choque anafiltico
Doseada aps o teste de provocao com o medicamento, com
controlo da cintica de libertao durante algumas horas
Mais especfica que a tcnica da libertao de histamina
ALERGIA MEDICAMENTOSA
Diagnstico
Teste de activao dos basfilos humanos
por citometria de fluxo
marcador directo de
activao celular
CD 63 / CD 203c
marcador indirecto de
libertao de histamina
Razovel sensibilidade e especificidade
B
ALERGIA MEDICAMENTOSA
Diagnstico
Teste celular de estimulao
antignica (CAST e Flow-CAST)
So quantificados os sulfidoleucotrienos:
LTC4, LTD4 e LTE4 nos leuccitos aps
contacto destes com o alergnio
(medicamento)
A libertao destes mediadores pode ser
devida a mecanismo IgE dependente ou IgE
no dependente.
Tcnicas diagnsticas em alergia medicamentosa
Histria clnica detalhada
Testes cutneos in vivo
Testes laboratoriais in vitro
Testes provocao
Provas de Provocao Medicamentosa
Administrao controlada de doses progressivas
do medicamento.
Dose inicial 0.1% a 1% da dose teraputica.
Reaces IgE-mediadas de 30 / 30 min.
Reaces tardias de 24 a 48 horas.
Contra-indicaes S. Stevens-Johnson, necrlise
epidrmica txica e reaces muito graves.
Provas de Provocao Medicamentosa
Internamento em Hospital Dia Imunoalergologia
Estabilizao clnica ( > 1 ms )
Interrupo / manuteno da teraputica
( Anti-H1, |-bloqueantes, IECA e outros )
Interrupo das provas com critrios positivos
Tratamento das reaces
Hospital de Dia de Imunoalergologia
Total de sesses 1639
Imunogl.ev. P.Prov.Med. I.E.Veneno
Ultra-Rush I.E.Latex Dess.Med.
Ciclofosfamida Espirometria Consulta
Metilpred. Testes medic.
20-30%
AINEs, Analgsicos,
Anestsicos locais, Antibiticos
Abordagem da Reaco Alrgica
Tratamento imediato da reaco alrgica.
Reaco ligeira:
afastamento frmaco;
medicao no necessria
Reaces moderadas a graves
(urticria, angioedema, asma e anafilaxia):
afastamento frmaco,
tratamento sintomtico
Abordagem da Reaco Alrgica
( medidas ulteriores )
Informao da reaco e do frmaco envolvido, medidas
de evico do frmaco, possibilidades de reaco cruzada.
Educar o doente para informar os clnicos em prescries
futuras.
Fornecer informao escrita sob a forma de carto :
Frmaco envolvido na reaco
Reaces cruzadas
Alternativas teraputicas seguras
Alertar para o uso de bracelete identificadora nos casos de
reaces anafilcticas
Eventual dessensibilizao / induo de tolerncia
DESSENSIBILIZAO
OU
INDUO DE TOLERNCIA
A
FRMACOS
ALERGIA A FRMACOS
Suspeita
Comprovada
Evico
Dessensibilizao ou
Induo de tolerncia
Curto Prazo Longo Prazo
Suspeita MAS
No Comprovada
Princpios prticos da induo de
tolerncia
Administrao de doses progressivamente
crescentes, iniciando-se em doses mnimas e
atingindo as doses teraputicas
Via oral vs. parentrica
Doses iniciais e ritmo de progresso ajustveis
caso a caso
Se necessrio, forar a progresso das doses com
teraputica anti-histamnica ou corticides ou fazer
pr-medicao
Vigilncia e monitorizao de todo o processo
Se interrupo teraputica, recomear tudo de
novo
Mecanismos de aco imunolgica
da induo de tolerncia
Anticorpos bloqueantes
Clulas T reguladoras
Perodos refractrios
Mecanismos de tolerncia especficos
celulares (mastcitos)
Outros .
Vitamina B12
2 doentes com Anemia Megalobstica e com
Urticria / Angioedema e Hipotenso aps Vit.
B12 i.m. (6 e 19 administrao)
Testes cutneos positivos
4 formas (cianocobalamina,hidroxicobalamina,
mecobalamina e cobamamida) com
alergenicidades diferentes, embora com
reactividade cruzada
Protocolo de
dessensibilizao
# Escolha da forma menos
alergnica com base nos
resultados de testes
cutneos em picada e ID
# Incio com 1 a 10 mg,
dependendo da
positividade dos testes
cutneos
# Progresso 30-30
# At atingir dose
teraputica
Penicilinas e derivados
Dessensibilizao aguda por via oral foi
iniciada em 1946 por ODonovan e Klorfajn
Normalmente protocolos de induo rpida
de tolerncia para permitir instituio
imediata de teraputica com altas doses
Neuro-Sfilis
Sfilis em doentes VIH +
Dessensibilizao
Penicilina G
Concentrao (U) Dose cumulativa
100 100
200 300
400 700
800 1 500
1 500 3 000
3 000 6 000
5 000 11 000
10 000 21 000
20 000 41 000
40 000 81 000
80 000 161 000
150 000 311 000
300 000 611 000
500 000 1 111 000
1 000 000 2 111 000
2 000 000 4 111 000
Administrao ev 15/15 minutos
at dose de 2 M. Aps esta
dose, esperar 4 h e administrar
2 a 3 000 000.
Outros protocolos
0 min 100U p.o.
15 200
30 400
45 800
60 1600
75 3200
90 6400
105 12800
120 25000
135 50000
150 100000
165 200000
180 400000
195 200000 s.c
210 400000 s.c
225 800000 s.c
240 1000000 i.m.
HN
N
N
N
H
O
O
ALOPURINOL
Alopurinol o frmaco
mais frequentemente
prescrito no tratamento
da hiperuricmia
1978 National Prescription Audit: alopurinol como o 6
frmaco mais vendido nas farmcias comunidade
1970 Descrio 1 morte relacionada com alopurinol
Doentes com Alergia Alopurinol
Sem alternativa teraputica
Doentes Idade Sexo Diagnstico Reaco
adversa
Durao
teraputica
1 65 M Litase renal Rash 15 dias
2 41 H Tofos gotosos
HIV 1
Rash 7 dias
3 50 H Tofos gotosos
Hipers. AINE
Rash 2 meses
4 49 H Litase renal
Hipers. AINE
Rash 5 dias
Protocolo de dessensibilizao
Dessensibilizao oral em 16 dias
Erupes eritemato- papulares e erupes fixas
Dia Dose
1 10+20+30 g
2 40+50+60 g
3 70+80+90 g
4 100+200+400 g
5 600+800 g +1mg
6 2+4+8 mg
7 16+25+35 mg
8 50 mg
Dia Dose
9 75 mg
10 100 mg
11 125 mg
12 150 mg
13 175 mg
14 200 mg
15 250 mg
16 300 mg
AINEs
Protocolos para os doentes com queixas
respiratrias crnicas e agudizadas pelo frmaco
(contribuio de pequenas doses na alimentao)
Protocolos para doentes que necessitam de AINEs
Reumatolgicos
Cardiolgicos
Sndrome antifosfolpidos
Trade de Widal (rinosinusite com polipose nasal, asma,
hipersensibilidade a AINEs)
Alergia s platinas
Teraputica de 1 linha em diversas
patologias oncolgicas
Esquemas de perfuso
Frascos A, B e C (1/100)
Ritmos de infuso progressivamente crescentes,
dentro de cada diluio
Durao 6-8 horas
Bons resultados; cada ciclo = protocolo de
dessensibilizao
Outros frmacos
Sempre possvel MAS devem sempre
ser ponderadas as alternativas e o
quociente risco / benefcio
Alergia a frmacos
Maioria das reaces medicamentosas no so
imunologicamente mediadas.
Vrias caractersticas clnicas ajudam a distinguir as
reaces alrgicas das reaces adversas.
fundamental um diagnstico exacto e fundamentado
por vezes em outros mtodos que no s a Hist. Clnica.
Medicamentos ocultos ou esquecidos !!!!!!!!!
Alergia a frmacos
Quando um frmaco necessrio para o tratamento aps
uma reaco alrgica, a melhor opo um frmaco
quimicamente no relacionado se disponvel.
Os testes complementares podem servir para afirmar a
causalidade ou para tentar encontrar alternativas.
Protocolos de dessensibilizao podem ser teis quando
necessrio administrar o mesmo ou frmacos quimicamente
similares, aps uma reaco alrgica.
Preveno da Alergia Medicamentosa
Prescrio teraputica sob indicao formal
. 30 anafilaxias fatais apenas 12 doentes com indicao para efectuar
penicilina JAMA 1999;167:118
. 72 doentes com sndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (17
mortes) apenas 14 doentes com indicao teraputica
Arthritis Rheumatol 1986;29:82
. A irregularidade teraputica favorece fenmenos de alergia !!!