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de la presente edicin, GENERALITAT VALENCIANA Sociedad Valenciana de Endocrinologa, Diabetes y Nutricin Prohibida la reproduccin total o parcial de la presente publicacin

n por cualquier procedimiento mecnico o electrnico, incluyendo fotocopia, sin la autorizacin expresa de la Generalitat Valenciana. Edita: Generalitat Valenciana. Conselleria de Sanitat. EVES. ISBN: 84-482-3774-9 Depsito legal: V-2416-2004 Imprime: Industrias Grficas ECIR, S. A. - Telfono 96 132 36 25 Pol. Ind. Fuente del Jarro - 46988 Paterna (Valencia)

Estudios para la salud

Presentaciones y casos clnicos de las reuniones de la Sociedad Valenciana de Endocrinologa, Diabetes y Nutricin

Sociedad Valenciana de Endocrinologa, Diabetes y Nutricin

ESCUELA VALENCIANA DE ESTUDIOS DE LA SALUD


2004

PRESENTACIN
Uno de los rasgos que mejor caracterizan al sector sanitario, que posee un entorno cambiante en cuanto a avances cientfico-tcnicos y en el que las demandas de la sociedad constituyen una regla general, es la alta cualificacin de sus profesionales. Hoy en da todos los profesionales de la Medicina precisan de una formacin general de base de muy alto nivel, una formacin ms especfica previa o simultnea a la primera ocupacin y una formacin posterior permanente o continuada a lo largo de toda su vida profesional, para mantener y mejorar la competencia y actuacin profesionales frente al progreso cientfico y tcnico, la evolucin social y las transformaciones de los sistemas de salud Las Instituciones Sanitarias, as como las Sociedades Cientficas son conscientes de estas necesidades y comparten la responsabilidad de promover todas aquellas intervenciones formativas que, a cualquier nivel, favorezcan la actualizacin de los profesionales, promoviendo la divulgacin de los conocimientos aportados por la investigacin y la clnica, e incrementando as la efectividad y eficiencia de la prctica mdica, lo que supone por tanto mejorar la calidad asistencial. La Endocrinologa y Nutricin es una de las reas de la Medicina que ha experimentado mayores cambios en los ltimos aos, y su gran trascendencia social y sanitaria, sobre todo por la gran frecuencia de enfermedades metablicas como la obesidad, diabetes, hipertensin arterial y la osteoporosis, han hecho de esta especialidad una de las que ms investigaciones han suscitado en la ltima dcada. La Sociedad Valenciana de Endocrinologa y Nutricin se ha involucrado en el desarrollo de proyectos para mejorar la formacin de sus mdicos y en definitiva, la calidad de la atencin prestada en nuestra Comunidad; y para ello siempre ha contado con la colaboracin y el apoyo de la Consellera de Sanitat a travs de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES). Buena prueba de ello es la publicacin de este libro, que recoge exhaustivamente el contenido de las diferentes reuniones cientficas de esta Sociedad a lo largo del ao 2003. Una publicacin que pretende convertirse en una herramienta que contribuya, no solo para mejorar la formacin y actualizacin de los profesionales de la Medicina, sino tambin para perseguir, en ltimo trmino, mejorar la calidad de la asistencia prestada al paciente que, a fin de cuentas, es la razn de ser de los servicios de salud.

Vicente Rambla Momplet


Conseller de Sanitat

PRLOGO
La Escuela Valenciana de Estudios de la Salud (EVES) tiene como principal misin formar, reciclar y perfeccionar de manera continuada a los profesionales del campo de la salud, la gestin y la administracin sanitaria. Para poder llevar a cabo esta misin de manera eficaz, una de las actividades ms importantes son aquellas relacionadas con el establecimientos de alianzas con organizaciones y asociaciones cientficas en el campo de la salud. Una institucin moderna, como la nuestra, debe de establecer cauces de colaboracin y de cooperacin que le permitan potenciar e impulsar un conjunto de acciones y alcanzar la misin que tienen encomendada. En este sentido, la Escuela Valenciana de la Salud quiere mantener unas estrechas relaciones con todas aquellas organizaciones cientficas, que directamente o indirectamente, tengan algo que aportar a la mejora de la calidad de los servicios de salud. La formacin de las personas constituye, desde luego, un elemento esencial de la calidad. De ah la importancia que tiene para nosotros el poder contar con las sociedades cientficas como unos buenos aliados para desarrollar nuestras actividades. Los valores de nuestra institucin estn basados en el compromiso y en la vocacin de servicio a los profesionales. Y siendo los valores el motor esencial que tiene que mover nuestras acciones, resulta lgico que estas acciones estn orientadas a dar respuesta a esas necesidades y demandas que en materia de formacin desean nuestros profesionales. De ah la importancia que tiene el poder mantener una buena relacin con las sociedades cientficas y profesionales que trabajan en nuestro sistema de salud. Desarrollar vas de colaboracin con los profesionales para poder articular una oferta docente atractiva, o poder abrir nuestras puertas a todos los profesionales del sistema de salud para que tengan la posibilidad de publicar libros, constituye para nosotros un elemento esencial que tiene que estar presente en el desarrollo de nuestro trabajo. Por ello, la publicacin de las actividades de una sociedad cientfica es muy importante, porque no slo aumenta el nivel cientfico y el prestigio de nuestra institucin, sino que adems es un modelo excelente para propiciar y mantener la colaboracin mutua entre la Conselleria de Sanidad y los especialistas, representados por las Sociedades Cientficas. 7

Desde aqu queremos mostrar el agradecimiento de la Conselleria de Sanidad al trabajo desarrollado por todos y cada uno de los profesionales que han participado en la publicacin de este libro.

Rafael Peset Prez


Director General de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud

NDICE
PRESENTACIN ........................................................................................................................ PRLOGO ..................................................................................................................................... PREFACIO, por Antonio Pic .................................................................................................... 1. VARON DE 70 AOS CON FEOCROMOCITOMA MALIGNO ........................... Caso clinico ................................................................................................................. Discusin ..................................................................................................................... Bibliografia .................................................................................................................. 2. MUJER DE 26 AOS CON MEN 1 Y MASA PANCRETICA .............................. Resumen ...................................................................................................................... Caso clnico ................................................................................................................. Comentario .................................................................................................................. Bibliografa .................................................................................................................. 3. LINFOMA SUPRARRENAL PRIMITIVO .................................................................... Caso clnico ................................................................................................................. Discusin ..................................................................................................................... Bibliografa .................................................................................................................. 4. HIPONATREMIA EN PACIENTE CON HIPOPITUITARISMO .......................... Caso clinico ................................................................................................................. Antecedentes personales .............................................................................................. Exploracin fsica ........................................................................................................ Pruebas complementarias ............................................................................................ Actitud diagnstica ...................................................................................................... Diagnsticos ................................................................................................................ Tratamiento .................................................................................................................. Evolucin ..................................................................................................................... Bibliografa .................................................................................................................. 5. MACROPROLACTINOMA E HIPOPITUITARISMO: RESISTENCIA A DIVERSAS OPCIONES TERAPUTICAS ................................ Introduccin ................................................................................................................. Caso clnico ................................................................................................................. Discusin ..................................................................................................................... Bibliografa ................................................................................................................... 6. HIPOPOTASEMIA SIN HIPERTENSIN .................................................................... Presentacin del caso ................................................................................................... Diagnstico .................................................................................................................. Sndrome de Gitelman ................................................................................................. Bibliografa .................................................................................................................. 7. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES ..................................................................................... 1. Incidencia ................................................................................................................ 2. Objetivos del tratamiento y seguimento .................................................................. 3. Tratamiento .............................................................................................................. 4. Seguimiento ............................................................................................................. 5. Qu hacemos hoy dia en nuestra practica habitual? ............................................. 6. Cules son las tendencias y recomendaciones de los principales consensos y escuelas? ............................................................................................................... 6 7 13 15 16 17 18 21 21 21 23 25 27 27 28 31 33 33 33 35 35 36 38 39 39 39 41 41 42 46 48 49 49 51 53 54 57 57 57 58 59 62 62

8. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS PRIMARIAS RESISTENTES A ESTATINAS. INDICACIONES DE LA LDL-AFRESIS ....................................................................................................... Bibliografa .................................................................................................................. 9. DIAGNSTICO DE RESISTENCIA A LA INSULINA Y SNDROME METABLICO ............................................................................................. Bibliografa .................................................................................................................. 10. TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 EN EL SNDROME METABLICO ..................................................................................................................... 1. Introduccin ........................................................................................................... 2. Estrategias teraputicas: nuevos frmacos ............................................................ 2.1. Las tiazolidinadionas .............................................................................. 2.2. Orlistat y sibutramina .............................................................................. 3. Consideraciones finales ........................................................................................... Figuras ......................................................................................................................... Bibliografa .................................................................................................................. 11. CASO CLINICO: SINDROME DE CUSHING Y ADENOMAS SUPRARRENALES BILATERALES ............................................................................ Caso clnico ............................................................................................................... Conclusin ................................................................................................................. Bibliografa ................................................................................................................ 12. MUJER DE 65 AOS CON DOLOR LUMBAR Y EDEMAS EN MIEMBROS INFERIORES .................................................................................... Caso clnico ............................................................................................................... 13. DIABETES MELLITUS INESTABLE. EXISTE REALMENTE? ..................... Introduccin ............................................................................................................... Caso clnico ............................................................................................................... Discusin ................................................................................................................... Conclusiones .............................................................................................................. Bibliografa ................................................................................................................ 14. DM TIPO 2 EN EL NIO/ADOLESCENTE ........................................................ Caso clnico ............................................................................................................... Discusin ................................................................................................................... Bibliografa ................................................................................................................ 15. DISLIPEMIA DIABTICA ..................................................................................... Bibliografa ................................................................................................................ 16. HIPERTENSIN Y DIABETES ............................................................................. Caso clnico ............................................................................................................... 17. PAUTAS EN EL PACIENTE DIABTICO TIPO 1 RECIN DIAGNOSTICADO .................................................................................................. Introduccin ............................................................................................................... Tratamiento ................................................................................................................ Insulinizacin ............................................................................................................ Objetivos del tratamiento .......................................................................................... Problemas del control estricto ................................................................................... Bibliografa ................................................................................................................

63 67 69 75 77 77 79 79 80 80 81 84 85 85 92 93 95 95 103 103 104 105 106 106 107 107 108 110 111 114 117 117 123 123 123 124 126 126 126

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18. MANEJO DEL PACIENTE CON MIEDO A LA HIPOGLUCEMIA ................ Monitorizacin continua de glucosa ......................................................................... Terapia con bomba de insulina .................................................................................. Insulina glargina ........................................................................................................ 19. PAUTAS EN EL DIABTICO EN DILISIS (INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL) ........................................................................................................................ 1. Introduccin ........................................................................................................... 1.1. Desarrollo de Insuficiencia renal crnica terminal (IRCT) en la diabetes ........................................................................................... 1.2. Situacin actual ....................................................................................... 1.3. Procedimientos de depuracin extrarrenal. ............................................. 1.4. Lquido de dilisis ................................................................................... 2. Manejo general de la glucemia en el diabtico con insuficiencia renal terminal . 2.1. Objetivos glucmicos en el paciente con enfermedad renal terminal ... 2.2. Factores que influyen en las necesidades y efecto de la insulina en la insuficiencia renal terminal ............................................. 3. El diabtico con IR terminal en hemodilisis ....................................................... 4. Diabetes y dilisis peritoneal ................................................................................ 4.1. Ventajas e inconvenientes de la insulina intraperitoneal ........................ 4.2. Pautas para la insulina intraperitoneal .................................................... 5. Bibliografa .............................................................................................................. 20. DIABETES EN EL ANCIANO, OBJETIVOS TERAPUTICOS Y TRATAMIENTO ................................................................... Bibliografa ................................................................................................................ 21. DISLIPEMIA EN EL ANCIANO, PERFIL LIPIDICO DESEABLE Y OPCIONES TERAPEUTICAS ..................................................... Introduccin ............................................................................................................... Alteraciones lipdicas en el anciano .......................................................................... Enfoque teraputico ................................................................................................... Conclusiones .............................................................................................................. 22. OBESIDAD EN EL ANCIANO. LNEAS DIRECTRICES EN SU TRATAMIENTO .......................................................................................... 23. DISFUNCION ERECTIL. NUEVAS MODALIDADES TERAPEUTICAS ..................................................................................................... 24. HIPERTIROIDISMO SUBCLNICO Y SU TRATAMIENTO ............................ Bibliografa ................................................................................................................ 25. TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA EN LA MENOPAUSIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR. EVIDENCIAS CLINICAS ........................... Bibliografa ................................................................................................................ 26. PAPEL DE LA CIRUGIA EN EL TRATAMIENTO DE LA ACROMEGALIA EN LA ACTUALIDAD ............................................................. Material y mtodos .................................................................................................... Resultados .................................................................................................................. Discusin ................................................................................................................... 27. CRITERIOS DE CURACION DE LA ACROMEGALIA. REVISION CRITICA DE LOS ULTIMOS CONSENSOS ..................................

127 127 128 129 131 131 131 132 132 133 133 133 133 134 134 134 135 136 139 147 153 153 154 154 155 157 161 167 169 171 174 177 177 178 178 179

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28. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ACROMEGALIA Y OPCIONES DE FUTURO ................................................... Bibliografa ................................................................................................................ 29. TRATAMIENTO CON GH EN ADULTOS ............................................................ El sndrome de dficit de GH del adulto ................................................................... La secrecin de GH en el adulto normal ................................................................... Diagnstico del dficit de GH en el adulto ............................................................... Tratamiento a largo plazo: Beneficios y riesgos ....................................................... La utilizacin de la GH dentro del Sistema Nacional de Salud ............................... Recomendaciones de la SEEN .................................................................................. Bibliografa ................................................................................................................ 30. OPCIONES TERAPEUTICAS EN LA TALLA BAJA EN EL NIO ................. Introduccin ............................................................................................................... Crecimiento longitudinal y maduracin sea ............................................................ Talla baja y retraso de crecimiento ........................................................................... Tratamiento con GH .................................................................................................. Dficit de GH ............................................................................................................ Sndrome de Turner ................................................................................................... Insuficiencia renal crnica ......................................................................................... Sndrome de Prader-Willi .......................................................................................... Retraso de crecimiento intrauterino .......................................................................... Otras procesos en los que se ha usado la GH ........................................................... Conclusin ................................................................................................................. Bibliografa ................................................................................................................ 31. VALORACION DE LA TALLA BAJA EN EL NIO ........................................... Metodologa diagnstica ........................................................................................... Valoracin auxolgica: .............................................................................................. Pruebas complementarias .......................................................................................... Bibliografa ................................................................................................................ 32. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA DE ACCION LENTA (GLARGINA Y DETEMIR) ....................................................................... Bibliografa ................................................................................................................ 33. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA RAPIDA .................................................. Introduccin ............................................................................................................... Anlogos de insulina de accin rpida ...................................................................... Ventajas potenciales de los anlogos de accin rpida ............................................. Evidencia cientfica respecto al uso de anlogos de accin rpida .......................... Repercusin econmica del uso de anlogos ............................................................ Puntos oscuros en el uso de anlogos ....................................................................... Bibliografa ................................................................................................................ 34. PRESENT AND FUTURE OF INSULIN SENSITIZING DRUGS IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES .................................... 35. ARTERIOSCLEROSIS E INFLAMACION ........................................................... 36. IN MEMORIAN DEL PROFESOR D. MIGUEL CARMENA. HUMANISMO Y MEDICINA ..................................................................................

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PREFACIO
Considero un privilegio y un honor prologar esta primera edicin del libro Presentaciones y casos clnicos de las reuniones de la Sociedad Valenciana de Endocrinologa, Diabetes y Nutricin que recoge las publicaciones de las actividades realizadas por nuestra Sociedad, bien como casos clnicos bien como ponencias, realizadas en nuestros Congresos o Reuniones Cientficas. La Sociedad Valenciana de Endocrinologa, Diabetes y Nutricin es una sociedad joven, tiene poco ms de 15 aos. Pero ha sido determinante para el desarrollo de la Especialidad de Endocrinologa y Nutricin en nuestra Comunidad. Poco a poco ha ido ganando la Sociedad en solidez y prestigio. Poco a poco ha ido desarrollndose la Especialidad. Poco se parecen los actuales Congresos, como el que acabamos de realizar en el ao 2003, a las Reuniones de los primeros aos. Nada tiene que ver la situacin actual de la Especialidad con aqulla de finales de los aos 80, cuando se constituy la Sociedad. Pero an falta mucho. La publicacin de nuestras actividades cientficas constituye un paso ms. Puede que no sea un gran paso, pero es un paso adelante y, mientras avancemos, no retrocederemos. Mi felicitacin a Mercedes Tolosa, coordinadora de la Edicin. Mi agradecimiento a todos los autores que han realizado el esfuerzo de resumir y remitir sus ponencias. Nuestro reconocimiento, el de la Sociedad Valenciana de Endocrinologa, Diabetes y Nutricin, a la Escuela Valenciana de Estudios para la Salud por su disponibilidad y apoyo para realizar esta publicacin. Y mi peticin y aliento a todos los miembros de nuestra Sociedad para que sigan colaborando y trabajando de forma tan esplndida como lo estn haciendo, para que publicaciones como sta no sean sino el germen de futuras y cada vez mejores ediciones que contribuyan al prestigio de nuestra Especialidad y nuestra Comunidad.

Antonio Pic
Presidente de la SVEDYN

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1. VARON DE 70 AOS CON FEOCROMOCITOMA MALIGNO


Dra. Cintia Gonzlez Blanco
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Clnico Universitario de Valencia

El feocromocitoma es un tumor de clulas cromafines con una prevalencia inferior al 0.1 % en la poblacin hipertensa1. El 10 % de los feocromocitomas diagnosticados en la edad adulta son malignos2; la malignidad viene definida por la extensin local o la presencia de metstasis a distancia, siendo la localizacin ms frecuente de estas, hueso, hgado, pulmn y ganglios linfticos. El mayor nmero de feocromocitomas se diagnostica en las autopsias y hasta en un 10 % de los que se diagnostican en vida hay escasa o nula expresividad clnica (feocromocitoma silente)3,4 . La mayor parte de estos casos se diagnostican al estudiar un incidentaloma suprarrenal, por sintomatologa debida al efecto masa del tumor o por sndrome paraneoplsico. Se desconocen los factores pronsticos del tumor y existe una gran variabilidad en cuanto a la supervivencia encontrada1,2,5. Por lo que respecta al tratamiento de estos tumores, la ciruga no modifica la evolucin agresiva de los mismos, lo que obliga a intentar tratamientos paliativos, como la metayodobencilguanidina (MIBG) a dosis elevadas para el control de la extensin tumoral6-8.
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A continuacin se presenta el caso de un varn con feocromocitoma maligno, que debut con una metstasis costal, present dificultades para el diagnstico y en el que se han obtenido buenos resultados con la MIBG a dosis teraputicas.

Caso clinico
Varn de 70 aos con antecedentes de diabetes tipo 2 de reciente diagnstico en tratamiento con glimepirida y reseccin de tumoracin intestinal en 1994 descubierta a raz de un cuadro suboclusivo (imposible obtener informe de dicha intervencin). Consulta en otro centro por cuadro de aproximadamente 7 meses de evolucin de prdida de peso (al menos10 kg), astenia y anorexia sin otra sintomatologa acompaante, excepto diarreas ocasionales que el paciente presenta desde la reseccin intestinal y que controla con codena. Entre las exploraciones realizadas al paciente en dicho centro destaca la presencia de una tumoracin costal izquierda descubierta por palpacin, y de una masa suprarrenal derecha que se descubre en la realizacin de un TAC abdominal indicado por el estudio de cuadro constitucional. El estudio citolgico del material obtenido por PAAF de la tumoracin costal estableci el diagnstico de carcinoma con diferenciacin neuroendocrina. Con este resultado se remite a nuestro centro. En la exploracin fsica del paciente destacaba la presencia de una tumoracin costal izquierda, dura, dolorosa de aproximadamente 3 cm de dimetro, siendo los parmetros antropomtricos, tensin arterial, frecuencia cardiaca y resto de exploracin por aparatos normales. Con los datos disponibles y dados los antecedentes del paciente se pens como primera posibilidad diagnstica en un tumor carcinoide, motivo por el que se determin el cido 5 indolactico en orina que result normal y se realiz un octreoscan en el que slo se apreciaron captaciones fisiolgicas; tras la negatividad de estas pruebas se descart la hiptesis diagnstica inicial. Con una nueva sospecha diagnstica se estudi la masa suprarrenal, siendo los resultados de cortisol, cortisoluria, aldosterona, testosterona, DHEAS, catecolaminas y sus metabolitos normales. Se solicit una resonancia nuclear magntica (RNM) en la se objetiva una masa suprarrenal de aproximadamente 6 3 cm en la que no se evidencia plano de separacin con el hgado y que infiltra pilar diafragmtico, no existiendo diferencias de realce de imagen en T1 y T2 .
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Con la finalidad de obtener una mayor informacin anatomopatolgica se practic biopsia de la tumoracin costal bajo anestesia general que estableci el diagnstico de infiltracin por carcinoma neuroendocrino indiferenciado: tumoracin neoepitelial slida, formada por clulas con ncleo polimorfo y citoplasma eosinfilo creciendo en masas slidas que no diferencia estructuras, con inmunohistoquimia positiva para P6P9-5, NSE, sinaptofisina y cromogranina. Ante la alta sospecha diagnstica de feocromocitoma maligno no secretor se realiz una gammagrafa con metayodobencilguanidina en la que se puede apreciar captacin a nivel de suprarrenal derecha, mediastino y regin infraesplnica. Con el diagnstico de feocromocitoma maligno no secretor con metstasis costal y mediastnica se programa la suprarrenalectomia, que no puede llevarse a cabo ante la gran extensin locorregional del tumor (mayor que la objetivada en las pruebas de imagen) y la hipervascularizacin del mismo, por lo que slo es posible realizar una biopsia con trucut con resultado anatomopatolgico de suprarrenal normal. Se decide entonces realizar tratamiento paliativo con I-131 MIBG a dosis altas en varias sesiones. Hasta el momento actual el paciente ha recibido 400mCi en 4 sesiones, con excelente tolerancia al tratamiento, ausencia de efectos secundarios y clara mejora del estado general, con recuperacin ponderal, desaparicin de la sintomatologa y reduccin importante de la masa costal por palpacin. Las pruebas de imagen han objetivado tambin una reduccin del tamao tumoral en suprarrenal derecha, si bien en la gammagrafa con MIBG persiste la misma captacin a nivel mediastnico e infraesplnico. Discusin Hemos presentado el caso de un feocromocitoma maligno no secretor, con una extensin tumoral considerable, dificultades para el diagnstico y buena respuesta al tratamiento paliativo. El hecho de que algunos tumores, como el de nuestro caso, no sean clnicamente funcionantes puede deberse a que su actividad enzimtica produzca mayor proporcin de metabolitos precursores que de catecolaminas activas9-11, a una menor sensibilidad a las mismas o a la adaptacin del sistema vascular al exceso de catecolaminas. El diagnstico en estos casos suele realizarse de forma casual tras la realizacin de pruebas de imagen solicitadas por otros motivos.
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El feocromocitoma maligno es muy heterogneo en cuanto a su supervivencia, estimndose en algunas series en un 44 % a los 5 aos del diagnstico1,2. La decisin del tratamiento es complicada debido a la falta de estudios de intervencin existentes al respecto. En una revisin de 116 casos de feocromocitoma maligno tratados con I-131 MIBG7, se puede apreciar la dificultad para calcular la dosis eficaz ya que esta vari de 96 a 2322 mCi. El tratamiento inicialmente redujo los sntomas en el 76 % de los pacientes, el tamao tumoral en el 30 % y el control hormonal en el 45 %, siendo mayor la respuesta en aquellos pacientes que presentaban metstasis en tejidos blandos. El 45 % present efectos secundarios leves y se present un solo caso de aplasia medular. En cuanto al seguimiento de los pacientes (se disponen de datos de 89), el 45 % present recurrencia o progresin de la enfermedad tras una media de 29,3 meses; de los respondedores el 33 % falleci tras una media de 23,2 meses, y de los no respondedores el 45 % falleci tras 14,3 meses. Estos datos indican por tanto que la terapia paliativa con I-131 MIBG es til, siendo tambin posible su utilizacin combinada con quimioterapia. En nuestro caso, dada la imposibilidad de la suprarrenalectomia, se opt por el tratamiento paliativo con I-131 MIBG con una dosis total (hasta la fecha) de 400 mCi repartidos en cuatro sesiones (100 mCi/ sesin), con una buena respuesta, tanto por la desaparicin de la sintomatologa que presentaba el paciente, como por la reduccin de la extensin tumoral, objetivada por palpacin en el caso de la metstasis costal, y por pruebas de imagen (resonancia nuclear magntica y gammagrafa con MIBG), y todo ello en ausencia de efectos secundarios.

Bibliografia
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2. MUJER DE 26 AOS CON MEN 1 Y MASA PANCRETICA


Dr. Pedro Lpez Mondjar
Seccin Endocrinologa y Nutricin Hospital General Universitario de Alicante

Resumen
El cuadro clnico del MEN1 comprende un amplio espectro de patologa, principalmente con afectacin de mltiples rganos endocrinos. El inicio del diagnstico gentico, realizado por el estudio de leucocitos en sangre perifrica, ha permitido diagnosticar de forma precisa a muchos portadores asintomticos de la mutacin. En el caso presentado se comenta el manejo de forma agresiva de una portadora, inicialmente asintomtica, de la mutacin: una mujer de 26 aos portadora de la mutacin del gen MEN1, con hiperparatiroidismo primario, hiperprolactinemia y tumor pancretico con sospecha de metstasis heptica en base a los hallazgos de TAC y RM pero no en gammagrafia. Se comentan las caractersticas del cuadro clnico, gentica, diagnstico y tratamiento del MEN1 con especial nfasis en los tumores enteropancreticos y las tcnicas de imagen.

Caso clnico
Mujer de 26 aos estudiada en el contexto familiar de screening de afectados por mutacin del gen MEN1. En el estudio de sangre perifrica rea21

lizado, la paciente era portadora de la mutacin del gen MEN1 en el cromosoma 11q13, exn 3 en la posicin 4479. Dicha mutacin se encontraba presente en otros familiares afectos. La paciente presentaba una hipercalcemia (11.6 mg/dl) con hipofosfatemia (1.3 mg/dl) as como aumento en la excrecin urinaria de calcio de 24 horas (509 mg/orina 24 horas), con elevacin de PTH (325 pgr/ml). La gammagrafia paratiroidea con Sestamibi evidenci 2 adenomas paratiroideos (superior izquierdo e inferior derecho). La paciente no presentaba clnica de hipercalcemia. Ante la presencia de galactorrea de expresin con irregularidades menstruales se determino prolactina, encontrndose niveles de 88 ng/dl. En la RM hipofisaria se objetiv hiperplasia hipofisaria difusa. El resto de ejes hormonales no presentaba alteraciones. Asimismo se determinaron hormonas endocrinas enteropancreticas con valores normales para gastrina, insulina, enolasa, cromogranina, glucagn y VIP. En el TAC abdominal efectuado se evidenci una tumoracin de 2 cm en cabeza pancretica hipodensa, as cmo 3 lesiones hepticas sugerentes de metstasis. En la RM abdominal se visualiz la misma lesin hipointensa en cabeza pancretica, las 3 lesiones hepticas y una masa suprarrenal izquierda de 5 cms hiperintensa en T2 sugestiva de feocromocitoma. Por ltimo, la gammagrafia con Octreoscan evidenci captacin patolgica en cabeza pancretica, sin objetivar captacin anmala en parnquima heptico o suprarrenal izquierda. Finalmente se concluy con los diagnsticos de hiperparatiroidismo primario por adenomas mltiples, hiperprolactinemia con hiperplasia hipofisaria, tumoracin en cabeza pancretica con lesiones hepticas sugerentes de metstasis (sospecha de tumor endocrino pancretico) y masa suprarrenal izquierda compatible con feocromocitoma. Una vez realizada la determinacin de catecolaminas en orina de 24 horas, que resultaron normales, se procedi en 2 ocasiones a realizar una puncin aspiracin de las lesiones hepticas, siendo el material insuficiente para estudio citolgico. Ante la sospecha clnica en base a las pruebas de imagen (especialmente TC y RM abdominal), se intervino quirrgicamente, realizndose Pancreatectoma ceflica, suprarrenalectoma izquierda y exresis de las 3 lesiones hepticas. El estudio anatomopatolgico demostr la presencia de un tumor neuroendocrino de 2,5 cms bien diferenciado, con muy baja actividad mittica
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y positividad para cromogranina y sinaptofisina. La masa suprarrenal de 3 cms presentaba una hiperplasia cortical difusa compatible con adenoma corticosuprarrenal. Finalmente, las 3 lesiones hepticas obtenidas fueron hemangiomas. Por lo tanto, el diagnstico final fue de: tumor neuroendocrino pancretico no secretor, bien diferenciado hemangiomas hepticos adenoma suprarrenal izquierdo no secretor. No confirmndose la sospecha de metstasis hepticas en base a las pruebas de imagen (TC y RM abdominal).

Comentario
Las Neoplasias Endocrinas Mltiples tipo 1 (MEN1) es una patologa poco frecuente con una prevalencia estimada de 0,02-0,2 /1000 habitantes. Su espectro clnico abarca mltiples patologas de diferentes rganos endocrinos. El gen que codifica a la protena de 610 aminocidos menina, implicada en mltiples mecanismos de transcripcin y diferenciacin celular, se encuentra situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) a lo largo de 100 exones, y tiene ms de 200 mutaciones descritas1. Existe poca correlacin clnica entre el genotipo y la expresin fenotpica1. En todas las clulas se encuentra una primera mutacin, presentando una prdida de la heterocigosidad de la segunda copia procedente del progenitor no afecto, resultando en la inactivacin biallica del gen MEN1 y como resultado de la ausencia de la menina, la expansin clonal neoplsica. La patologa ms frecuente es el hiperparatiroidismo primario presente en ms del 95% de los afectados. Es debido fundamentalmente a la hiperplasia difusa de las 4 glndulas paratiroideas2, siendo las pruebas diagnsticas a efectuar similares a la forma espontnea, al igual que las indicaciones quirrgicas2,3, a las que cabra aadir la hipergastrinemia como indicacin, ya que frecuentemente la puede exacerbar. No existe consenso actual respecto a la extensin de la ciruga a realizar, bien con exresis de 3 glndulas y media, con implante en el antebrazo de la media restante, bien dejando in situ la media glndula a respetar. La primera opcin presenta mayor riesgo de hipoparatiroidismo postquirrgico, siendo en la segunda ms frecuente la aparicin de recidiva hasta 40% a los 10 aos.
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Respecto a la patologa hipofisaria presente en un 30-40% de las ocasiones, la ms frecuente es la tumoracin productora de prolactina, seguida de GH. La hiperplasia hipofisaria est presente hasta en 60% de las ocasiones. El manejo diagnstico y teraputico es similar a sus homnimos de aparicin espontnea3. La presencia de tumores endocrinos enteropancreticos aparece en un 4050%, siendo la principal causa de morbi-mortalidad. El tumor ms frecuentemente encontrado es el gastrinoma, seguido de no funcionantes e insulinoma2. El gastrinoma asociado al MEN1 se diferencia de los espordicos en su tendencia a la multicentricidad, menor tamao, menor agresividad y mayor supervivencia. Dada la efectividad del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones a dosis elevadas, as cmo a su alta tasa de recurrencia postquirrgica, el tratamiento inicial es mdico, indicndose ciruga slo si existen sntomas pese al tratamiento farmacolgico, gran tamao (> 3 cms) o presencia de otros tumores enteropancreticos o metstasis conocida4. El estudio con pruebas de imagen debe realizarse con TC, RM y gammagrafia, siendo esta ltima la ms sensible y especfica5. El manejo de los tumores no funcionantes e insulinomas es similar a los espordicos6,7. Por ltimo, aparecen frecuentemente asociados al MEN1 otros tumores endocrinos como tumores carcinoides (4-5 %) o suprarrenales (10-15 %), y no endocrinos como lipomas, colagenomas o angiofibromas. El diagnstico gentico se efecta mediante estudio de sangre perifrica ( leucocitos), y se debe realizar a todos aquellos casos ndices, familiares y casos dudosos con sospecha clnica de MEN1. En 10-20% de las ocasiones no es posible detectar la mutacin, estando indicado el anlisis del haplotipo o la realizacin de tests bioqumicos. En el caso expuesto, la importancia radica en su condicin de paciente asintomtica estudiada como parte del screening familiar efectuado. En este caso el manejo del hiperparatiroidismo primario y la hiperprolactinemia no conllevaba especiales dificultades, no as la presencia de la tumoracin pancretica con probable extensin a metstasis heptica as cmo la masa suprarrenal izquierda sugerente de feocromocitoma. Los resultados anatomopatolgicos posteriores evidenciaron la falta de concordancia con la sospecha clnica basada en las pruebas de imagen, especialmente con el TC y RM abdominal. Nuestro caso, conforme con la literatura5,
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evidenci como prueba de imagen ms sensible y especfica la gammagrafia con octetride, que si evidenci la tumoracin pancretica pero no demostr captacin anmala tanto en hgado cmo en suprarrenal, siendo por tanto de mayor utilidad que TC y RM, con los presentaba resultados discordantes. Desde el inicio de los estudios genticos, es frecuente la aparicin de pacientes asintomticos portadores de la mutacin del gen MEN1, en donde el seguimiento con determinaciones homonales y tcnicas de imagen es fundamental. Muchas actitudes teraputicas van a estar fundamentadas por tanto en estas exploraciones. En el caso de los tumores enteropancreticos, estas actitudes pueden resultar en procedimientos y tcnicas quirrgicas con elevada morbilidad y no despreciable mortalidad. Las principales tcnicas de imagen usadas son TC, RM abdominal y gammagrafa, siendo esta ltima la de mayor sensibilidad y especificidad (prxima al 70 %)7, hecho que debe ser tenido en cuenta en aquellas situaciones dnde existan discrepancias con las otras tcnicas de imagen sealadas. En conclusin, el seguimiento de los tumores enteropancreticos endocrinos en el contexto de MEN1 debe monitorizarse cuidadosamente en base a determinaciones hormonales y pruebas de imagen, siendo la gammagrafia la tcnica ms sensible y especfica, que en nuestro caso hubiera evitado un procedimiento quirrgico agresivo.

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3. LINFOMA SUPRARRENAL PRIMITIVO


Dra. Isabel Mascarell
Servicio de Endocrinologa y Nutricin, Hospital Universitario La Fe de Valencia

Caso clnico
Mujer de 70 aos que consult por cuadro de astenia, anorexia y prdida de 7-8 kg de peso en los ltimos 3-4 meses, acompaado de debilidad en miembros inferiores. Entre los antecedentes personales destacaba hipertensin arterial, diabetes mellitus tipo 2 de unos 15 aos de evolucin en tratamiento con insulina. Como complicaciones crnicas de su diabetes presentaba una retinopata panfotocoaguada y un accidente cerebrovascular isqumico transitorio hace unos 5 aos. La exploracin fsica estaba dentro de la normalidad exceptuando una disminucin de la sensibilidad vibratoria y posicional en miembros inferiores y una abolicin de los reflejos aquleos y rotulianos, compatible todo ello con una polineuropata diabtica. Entre las exploraciones complementarias que se realizaron destac una bioqumica en la que los nicos parmetros alterados fueron triglicridos de 186 mg/dl, LDH 1181 mU/ml, albmina 2,8 mg/dl, adems en el hemograma apareci una anemia normoctica, normocrmica y una velocidad de sedimentacin de 100 mm en la 1. hora.
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Se practic un electromiograma en el que apareci una polineuropata sensitivo-motora crnica de predominio axonal que afectaba a extremidades superiores e inferiores en grado moderadosevero. Una RM cerebral en el que aparecan lesiones isqumicas agudas y subagudas en hemisferio cerebral izquierdo. En la RM abdominal que se le solicit se observaron dos masa suprarrenales pseudonodulares de 6 4 cm. en el lado derecho y de 4 3 cm. en el lado izquierdo. Ante estos hallazgos se solicit estudio hormonal: ACTH 114 pg/ml, cortisol basal 13 mg/dl, ARP 1,8 ng/ml/h y aldosterona de 18, TSH 3,07 mU/ml. En orina de 24 horas se determinaron catecolaminas y metanefrinas cuyos valores estuvieron dentro de la normalidad. Se decidi realizar una PAAF1,2 de las lesiones suprarrenales bajo control radiolgico con resultado sugestivo de linfoma suprarrenal que no se pudo confirmar mediante inmunohistoquimia por lo que se le practic una biopsia por va laparoscpica de la masa suprarrenal izquierda. El estudio histopatolgico muestra una infiltracin por linfoma difuso de clulas grandes fenotipo B con elevado ndice proliferativo. Se complet estudio para establecer estadiaje, se le realiz una biopsia de mdula sea en la que no hubo infiltrado de linfoma, TAC toraco-abdomino-plvico en el que apareci un derrame pleural laminar bilateral y las masas suprarrenales ya conocidas. Con todo ello y atendiendo a la clasificacin de Ann Arbor se lleg al diagnstico de linfoma no Hodgkin difuso de clulas grandes B primitivo suprarrenal en estado IV. Durante su estancia hospitalaria se produjo un deterioro progresivo de la paciente con disminucin importante de los requerimientos de insulina, se detect hiponatremia en analtica de urgencia y cierta tendencia a la hipotensin por lo que se extrajo un nuevo estudio hormonal y ante la sospecha de insuficiencia suprarrenal se inici tratamiento con corticoides iv, con escasa respuesta al mismo. En el segundo estudio hormonal apareci una ACTH de 136 pg/ml, cortisol de 19,6 g/dl, ARP 1,0 ng/ml/h. Se propuso inicio de tratamiento quimioterpico pero la paciente lo rechaz y un mes ms tarde falleci a consecuencia de un accidente cerebrovascular isqumico extenso.

Discusin
Los linfomas no Hodgkin tienen un origen extranodal en aproximadamente el 10-20 %3 de los casos, de estos menos de un 3 % asienta en rganos endo28

crinolgicos, y la mayora de estos ltimos quedan confinados a la glndula tiroidea4. La localizacin primaria en glndulas suprarrenales es extraordinariamente rara, slo existen 70 casos descritos en la literatura5. El linfoma suprarrenal primitivo es ms frecuente en varones con una relacin 2/1. La media de edad de aparicin son los 65 aos, con un rango de edad que oscila entre los 39 y los 89 aos6. La mayora de los casos publicados son de localizacin bilateral (73 %) y si es unilateral la localizacin ms frecuente es la izquierda (20 %). Los sntomas ms frecuentes son, por este orden, fiebre, insuficiencia suprarrenal, prdida de peso y dolor abdominal6. La insuficiencia suprarrenal se presenta en el 50 % de los casos que son bilaterales, el tamao del tumor al parecer no tiene relacin con la aparicin o no de insuficiencia suprarrenal7. Ha sido descrita la hipercalcemia en alguno de estos pacientes y se atribuye a la produccin extrarrenal de calcitriol, aunque las causas no estn del todo aclaradas4. El diagnstico definitivo se establece en el 35 % de los casos por puncin aspiracin con aguja fina, en el 29 % por biopsia y fue necesario en el 36 % de los casos realizar la autopsia para llegar al diagnstico definitivo. En TAC o RM, el linfoma suprarrenal primitivo tiende a aparecer como masas complejas de densidad variable, aunque puede presentarse, como es nuestro caso, con una densidad homognea. Morfolgicamente, el tipo ms comn descrito es el de clulas grandes difuso, siendo el de clulas B ms frecuente segn tcnicas inmunohistoqumicas8, estando el de clulas T descrito slo en tres casos. Presumiblemente el linfoma suprarrenal primario se origina en el tejido hematopoytico inherente a la glndula suprarrenal. El tratamiento de esta neoplasia es similar al utilizado para otros tipos de linfomas, incluyendo CHOP (ciclofosfamida, vincristina, doxurubicina, prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) y MACOM-B (aadiendo metrotrexate y bleomicina) con xito variable. La radioterapia parece ineficaz y la ciruga es poco til. La mayora de los pacientes murieron a consecuencia del tumor o por enfermedades intercurrentes dentro del primer ao despus del diagnstico, pero han sido descritas remisiones totales y parciales con el tratamiento e incluso un paciente se encuentra en remisin cuatro aos despus del diagnstico6. Son necesarios la descripcin de nuevos casos y mayor experiencia en el tratamiento para desarrollar unos mejores abordajes que obtengan una mayor eficacia.
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Figura 1. RM fase vascular tarda, corte coronal, masas suprarrenales bilaterales.

Figura 2. RM en T2, corte coronal, masas suprarrenales bilaterales.

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Figura 3. Biopsia masa suprarrenal, inmunohistoquimia CD 20 +, inmunohistoquimia para linfocitos B.

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4. HIPONATREMIA EN PACIENTE CON HIPOPITUITARISMO


Dra. A. Jimeno Garca; Dr. J. C. Ferrer Garca
Seccin de Endocrinologa,. Servicio de Medicina Interna Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Caso clinico
Varn de 37 aos que ingresa en nuestro Hospital tras presentar cuatro episodios de crisis tnico-clnicas generalizadas con estupor postcrtico prolongado.

Antecedentes personales
A los 10 aos consulta por retraso de crecimiento, presentando en ese momento un peso de 20.500 kg y una talla de 111.5 cm. (inferiores al percentil 3). Su talla diana era de 169 cm. El anlisis hormonal revel los siguientes resultados: TSH 1.3 mcU/ml, T4 total 2.5 mcg/dl, T3 263 ng/dl, Cortisol basal 8 mcg/dl; a las 20 h, 6 mcg/dl. La Radiografa de la mano mostr una edad sea de 3 aos y 6 meses. Sometido el paciente a un test de estimulacin con L-dopa1 se recogieron los siguientes datos: Basal GH (mU/mL) 2.2 45 1.8 60 1.9 90 2 120 2.4
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Una vez realizado este estudio, el paciente es diagnosticado de dficit de Hormona de Crecimiento, por lo que inicia tratamiento sustitutivo con dicha hormona (se desconoce dosis). Desconocemos con exactitud lo ocurrido durante los ocho aos siguientes debido a que el paciente fue asistido en otros hospitales y no hemos podido disponer de los informes mdicos emitidos durante este periodo de tiempo. Segn refiere el paciente, a los 14 aos inici tratamiento con lT4 a dosis de 100 mcg al da; a los 18 aos se le retir el tratamiento con GH; a los 24 aos ante la ausencia de caracteres sexuales secundarioscomenzaron a administrarle Testosterona intramuscular, 250 mg cada tres semanas. A los 28 aos el paciente es ingresado en la U.C.I. por hiponatremia (Na 123 mmol/l) con encefalopata metablica y edema cerebral. Su recuperacin se complic con un episodio de mielinolisis pontina2. El estudio hormonal realizado durante este ingreso fue el siguiente: TSH 0.09 mU/l, T3 1.3 ng/dl, T4 11.34 ng/dl, Cortisol basal 8.34 mcg/dl, FSH 2.6 mUI/ml, LH 0.5 mUI/ml, Testosterona total 2.5 ng/ml. Con el diagnstico de panhipopituitarismo inici tratamiento con Hidrocortisona 30 mgr/da. (20-010), Levotiroxina 100 mcg/da. (100-0-0) y Testosterona 250 mg IM/21 das3. A partir de ese momento presenta crisis convulsivas tnico-clnicas generalizadas que motivan mltiples ingresos hospitalarios, con frecuencia en el contexto de hiponatremias habitualmente severas-. El paciente inicia tratamiento con frmacos antiepilpticos con distintos regmenes teraputicos, a pesar de lo cual no experimenta mejora clnica: Fenitona 300 mg/da (100-100-100), Lamotrigina 250 mg/da (100-50-100), Carbamacepina 800 mg/da (200-200-200), Fenobarbital (por Lamotrigina) 100mg/da (50-0-50)4. Persisten ingresos muy frecuentes de similares caractersticas durante los ltimos 7-8 aos. Hasta este momento no existen el la historia clnica datos de hipotensin, ni de hiperpotasemia, pese a lo cual, a los 30 aos en un ingreso por hiponatremia realizado en otro Hospital el paciente es diagnosticado de insuficiencia suprarrenal primaria, iniciando tratamiento con fludrocortisona a dosis de 0.1 mg/da5. A la edad de 31 aos se detect osteopenia de columna y de cadera, e inicia tratamiento con Carbonato clcico 3000 mg/da (1500-0-1500)6 y Colecalciferol 800UI /da (400-0-400)7.
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Exploracin fsica
El paciente est consciente y orientado, normocoloreado y normohidratado; con buen estado general y una distribucin de vello facial, axilar y pubiano normal. Apirtico. TA 100/60. Peso 61.0 Kg. Talla 164.5 cm. IMC 22.68. Impedanciometra: masa grasa 14.6 kg (23.7%); masa magra 47.1 Kg. El examen neurolgico, la auscultacin cardiopulmonar y la exploracin abdominal no muestran hallazgos de inters.

Pruebas complementarias
HEMOGRAMA: dentro de la normalidad. BIOQUMICA: Na 121 mmol/l, osmolaridad plasmtica 269 mOsm/kg. Resto normal. COAGULACIN BSICA: normal. NIVELES DE ANTIEPILPTICOS: dentro del rango teraputico. ORINA: Na urinario 50 mmol/L osmolaridad urinaria 115 mOsm/kg. MANTOUX: negativo. H. TIROIDEAS: TSH 0.02 mU/ml, T4L 1.29 ng/dl. PRL BASAL 17.9 ng/ml. TESTOSTERONA 1.65 ng/ml, DHEA-S 0.01 mcg/ml. GH 0.22 mU/l. IGF-1 < 2 pg/ml. CLU 84 g/24h. ACTH < 5 pg/ml. ARP 15.6 ng/ml/h (2-5) y Aldosterona < 11 pg/ml (90-345). Test de ACTH (8) tiempos basal 30 60 CORTISOL (g/dl) 0.58 0.8 0.26 DMO SEA: osteopenia en cuello de fmur y columna lumbar IRM HIPOFISARIA: glndula hipofisaria de pequeo tamao, estando ocupada la mayor parte de la regin selar por lquido cefalorraqudeo. No se aprecia imagen del tallo hipofisario. Seal hiperintensa en la regin del infundbulo, compatible con neurohipfisis ectpica as como con trastorno del transporte de la liberacin de hormonas del hipotlamo al lbulo neural. TAC ABDOMINAL: calcificacin de ambas glndulas suprarrenales. Las causas ms frecuentes de calcificacin de suprarrenales se representan en la tabla 1.
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Tabla 1
CAUSAS MS FRECUENTES DE CALCIFICACIN SUPRARRENAL Tuberculosis. Hemorragia suprarrenal bilateral: heparina, traumatismos severos, sepsis,etc Enfermedades por depsito: amiloidosis, sarcoidosis.

Actitud diagnstica
Nos encontramos ante un paciente que presenta una hiponatremia asociada a una osmolaridad plasmtica disminuida y una osmolaridad urinaria superior a 100 mOsm/Kg. El volumen extracelular es normal. Estos datos nos obligan a plantearnos el diagnstico diferencial entre hipotiroidismo, dficit de glucocorticoides y SIADH. Consideramos que la funcin tiroidea est bien sustituida en base a los resultados de los anlisis, por lo que aumentamos la dosis de Hidrocortisona a 60 mg/da pensando en una posible interaccin con los frmacos anticomiciales. El paciente presenta una nueva crisis, con un sodio plasmtico en ese momento de 124 mmol/L y un CLU de 198 mg/24 h. En segundo lugar elevamos la cantidad de Fludrocortisona hasta 0.2 mg/da sin lograr mejora clnico-analtica. El algoritmo diagnstico de la hiponatremia se representa en la figura 1. Nos plantemos la posibilidad de un SIADH teniendo en cuenta los siguientes resultados analticos: Osm (p) 265 mOsm/l Osm (u) 130 mOsm/l Na (u) 89 mmol/l Na (p) 123 mmol/l El diagnstico de SIADH 10 se representa en la tabla 2.
Tabla 2.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE SIADH FUNDAMENTALES: Hiponatremia con Osm (p) < 270 mOsmol/Kg Osm (u) inapropiada > 100 mOsmol/Kg. Na (u) >40 mmol/l, con ingesta de agua y sal normales Paciente normovolmico. Descartar hipotiroidismo y dficit de glucocorticoides. SUPLEMENTARIOS: Prueba de sobrecarga acuosa anormal. Niveles de ADH plasmtica inapropiadamente altos.

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Figura 1. Diagnstico diferencial de la hiponatremia9 HIPONATREMIA

Determinacin de Osm. (p)

Pseudohiponatremia

Hiponatremia hipotnica Osm (p) disminuda

Osm (p) normal: Hiperlipidemia Hiperproteinemia

Osm (p) elevada: Hiperglucemia Manitol o glicerol

Determinacin de la Osm (u)

Osm (u) >100 mOsm/Kg

Osm (u)<100 Polidipsia Alter. osmostato

EVALUACIN CLNICA DEL VEC

ELEVADO BAJO Na (u) <20 P. Extrarrenal GI Tercer espacio Vmitos Quemados Na (u) >20 Na(u )<20 mEq/l Na(u)>20mEq/l P. Renal ICC IR NORMAL Diurticos Cirrosis heptica Dficit de MC Sdme nefrtico Nefrop. Instert pierde sal Hipotiroidismo Diuresis osmtica Dfitic de GC ATR tipo II SIADH VPE VPE

Osm(p): osmolaridad plasmtica; Osm(u): osmolaridad urinaria; VEC: volumen extracelular; VEP: volumen plasmtico efectivo; GI: gastrointestinales; MC: mineralcorticoides; IR: insuficiencia renal; ICC: insuficiencia cardaca congestiva; SIADH: sndrome de secrecin inadecuada de ADH.

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Tabla 3. Realizacin del test de sobrecarga hdrica11


TEST DE SOBRECARGA HDRICA Se administra agua al enfermo: 20 ml/Kg a beber en 30 minutos Extraccin de sangre cada 30 durante 2 h, y otra a las 4 horas, determinando ADH, Osmolaridad, Na, K, Glucosa y Urea. Orina cada 2 horas para determinar volumen, Osmolaridad y urea. INTERPRETACIN: A las 4 horas eliminacin de agua > 80% y ADH infradosificable A las 5 horas eliminacin de agua 90%

Ante el elevado riesgo de presentar crisis comiciales secundarias a hiponatremia en nuestro paciente, no consideramos indicada la realizacin del test de sobrecarga hdrica. Realizamos un TEST DE RESTRICCIN HDRICA con una finalidad diagnstica y teraputica: aportamos 700 ml de agua cada 24 horas, obteniendo los siguientes resultados a las 48 horas: Osm (p) 299 mOsm/l. Na (p) 137 mmol/l. Prdida de 2 Kg de peso. Con estos resultados se confirma SIADH. Las causas ms frecuentes de SIADH se representan en la tabla 4.

Diagnsticos
PANHIPOPITUITARISMO INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA SIADH EPILEPSIA POR ENCEFALOPATA METABLICA
Tabla 4.
CAUSAS DE SIADH NEOPLASIAS: carcinoma broncognico, gastroduodenal, pncreas, vejiga,... NEUROLGICAS: meningitis, abscesos, encefalitis, tumores, TCE, ACV, epilepsia... PULMONARES: neumonas, aspergilosis, asma, TBC, abscesos, neumotrax, FQ,... FRMACOS: vasopresina y anlogos, oxitocina, clorpropamida, clofibrato, haloperidol, carbamacepina, barbitricos,... OTRAS: LES, dolor, enfermedades psiquitricas...

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Tratamiento
RESTRICCIN HDRICA HIDROCORTISONA 20 mg al da. (10-5-5) FLUDROCORTISONA 0.1 mg al da. LEVOTIROXINA 200 mcg. al da. TESTOSTERONA PARCHES 5 mg al da. FENITONA 300 mg al da. (100-100-100) CARBAMACEPINA 600 mg al da. (200-200-200) FENOBARBITAL 100 mg. al da.(50-0-50) CARBONATO CLCICO Y COLECALCIFEROL.

Evolucin
Tras instaurar tratamiento del SIADH con restriccin hdrica, las cifras de sodio se han mantenido dentro de la normalidad y el paciente no ha presentado nuevas crisis epilpticas generalizadas. Persisten no obstante los sntomas epilpticos en forma de ausencias, pero con menor frecuencia. Actualmente el paciente est pendiente de iniciar tratamiento sustitutivo con GH. Bibliografia
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5. MACROPROLACTINOMA E HIPOPITUITARISMO: RESISTENCIA A DIVERSAS OPCIONES TERAPUTICAS


Pilar Cubells
Servicio de Endocrinologa, Hospital Universitario Dr. Peset

Introduccin
Los prolactinomas son los adenomas hipofisarios secretores ms frecuentes, con una incidencia de 6 por 100000 hab/ao1. Las manifestaciones clnicas derivadas de la hiperprolactinemia son alteraciones menstruales y/o galactorrea e infertilidad en mujeres premenopusicas, as como disminucin de la lbido, impotencia e infertilidad en varones (la galactorrea es infrecuente). En mujeres postmenopusicas los prolactinomas dan sntomas slo cuando son lo suficientemente grandes como para provocar sntomas derivados de la compresin, como cefalea o alteraciones visuales. El aumento de la concentracin plasmtica de prolactina y la demostracin radiolgica de un tumor hipofisario sugieren el diagnstico de prolactinoma, no requirindose para su diagnstico pruebas de estmulo o frenado de la prolactina (PRL). Los niveles de prolactina se correlacionan con el tamao tumoral.
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El tratamiento de eleccin de los prolactinomas (independientemente de su tamao) es el tratamiento mdico con agonistas dopaminrgicos, siendo rara la falta de respuesta. Presentamos el caso de una paciente que fue diagnosticada de macroprolactinoma y que present respuesta inicial al tratamiento mdico y aparicin de resistencia al mismo tres aos despus. As mismo, tras recidivar despus del tratamiento quirrgico y presentar respuesta inicial a la radioterapia, recidiv a los dieciocho meses.

Caso clnico
Paciente mujer de 61 aos con antecedentes de hipertensin arterial y dislipemia en tratamiento farmacolgico, que fue estudiada por Neurologa por presentar cefalea hemicraneal izquierda ms ptosis palpebral derecha de 3 meses de evolucin; se le practic RM cerebral objetivndose adenoma hipofisario de 2 cm que invada seno cavernoso derecho (figura 1). Ante este hallazgo, la paciente fue remitida al servicio de Endocrinologa donde se realiz determinacin basal de hormonas hipofisarias y perifricas con los siguientes resultados: prolactina 951 ng/ml, FSH 1 mU/ml, LH <0.1 mU/ml, estradiol <18 pg/ml, GH 0.1 ng/ml, ACTH 15 pg/ml, cortisol 7 g/dl, TSH 1.6 U/ml, T4L 1 ng/dl. En la prueba de triple estmulo practicada para valorar la reserva hipofisaria se observ respuesta plana de la prolactina tras el estmulo con TRH, respuesta de TSH al estmulo con TRH, ausencia de respuesta de gonadotropinas al estmulo con GnRH y ausencia de respuesta de GH y cortisol tras estmulo con hipoglucemia insulnica (tabla 1).
Tabla 1
CAUSAS MS FRECUENTES DE CALCIFICACIN SUPRARRENAL Tuberculosis. Hemorragia suprarrenal bilateral: heparina, traumatismos severos, sepsis,etc Enfermedades por depsito: amiloidosis, sarcoidosis.

Se realiz tambin campimetra objetivndose disminucin del cuadrante temporal superior derecho.
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Figura 1. Macroadenoma hipofisario.

Figura 2. Disminucin del tamao tumoral tras tratamiento mdico.

Ante los hallazgos previos, se diagnostic a la paciente de macroprolactinoma hipofisario e hipopituitarismo parcial y se inici tratamiento con cabergolina (2 mg/sem) y dexametasona (0.5 mg/da).
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Figura 3. Recidiva del macroprolactinoma.

Figura 4. Recidiva del macroprolactinoma con hidrocefalia normotensiva.

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A los cuatro meses del inicio del tratamiento y despus de haber retirado la dexametasona 48 horas previas, se realiz analtica de control donde se observ disminucin de las cifras de prolactina (128 ng/ml), aunque todava sin alcanzar niveles de normoprolactinemia; las hormonas tiroideas permanecan en el rango de la normalidad (TSH 1.92 U/ml, T4L 1 ng/dl), persista el hipogonadismo hipogonadotropo (FSH 1 mU/ml, LH 21 mU/ml) y llamaba la atencin la recuperacin del eje hipfiso-adrenal (cortisol 22 g/dl, ACTH 37 pg/ml). Adems, en las pruebas de imagen se observ una discreta disminucin del tamao tumoral. Dado que todava no se haba alcanzado el nivel de normoprolactinemia, se aument la dosis de cabergolina a 3 mg/semana y ante la recuperacin del eje hipfisoadrenal, se retir la dexametasona. Dieciocho meses tras el diagnstico, la paciente permaneca asintomtica, se haba alcanzado la normoprolactinemia (PRL 8 ng/ml) y el prolactinoma haba disminuido su tamao, siendo su dimetro mayor de 1 cm (figura 2). Se mantuvo el tratamiento con 3 mg/semana de cabergolina, durante los seguimientos semestrales. Tres aos tras el diagnstico (Junio 1999) la paciente refera de nuevo cefalea, as como debilidad, astenia y anorexia importante. Se objetiv aumento de los niveles de prolactina hasta 499 ng/ml y aument tambin el tamao del prolactinoma, alcanzando un dimetro mayor de 2 cm (figura 3). Se sustituy cabergolina por quinagolida 75 g/12 h, sin obtener respuesta. El estudio hormonal en estos momentos (al mes de la sustitucin de cabergolina por quinagolida) mostr TSH <0.05 U/ml, T4L 0.7 ng/dl, FSH 1 mU/ml, LH <0.1 mU/ml, GH 0.1 ng/ml, cortisol 1.3 g/dl, ACTH <5 pg/ml. La funduscopia realizada no mostr alteraciones. Ante el diagnstico de panhipopituitarismo, se paut levotiroxina (100 g/da) y dexametasona (0.5 mg/da). Ante la resistencia del prolactinoma al tratamiento mdico, se realiz hipofisectoma transesfenoidal con exresis incompleta del tumor. Tras la ciruga, remiti la cefalea y se normaliz la concentracin plasmtica de prolactina (5 ng/ml); sin embargo, present prdida de visin bilateral, objetivndose perdida de campo visual derecho y disminucin importante del izquierdo, con atrofia ptica bilateral. Quince meses tras la intervencin quirrgica (Enero 2001), la paciente consult de nuevo por cefalea. Analticamente destacaba una concentracin plasmtica de prolactina de 760 ng/ml y la RM hipotlamo-hipofisaria mostr la imagen de un macroadenoma de 2.2 1.7 cm, con creci45

miento suprasellar. Se paut de nuevo cabergolina (3 mg/sem) y la paciente recibi radioterapia externa hipotlamo-hipofisaria durante tres meses (Marzo01-Mayo01). Tras la radioterapia permaneci asintomtica y se produjo una disminucin lenta y gradual de los niveles de prolactina hasta alcanzar, un ao despus de haber recibido la radioterapia, un valor de 83.9 ng/ml (se mantuvo el tratamiento con cabergolina: 3 mg/semana). Sin embargo, a pesar de esta progresiva respuesta a la radioterapia, seis meses despus, la concentracin de prolactina se elev de nuevo hasta 820 ng/ml. Unos das despus de la extraccin de esta ltima analtica, la paciente acudi a urgencias por presentar desorientacin, incontinencia urinaria y trastornos de la marcha con cadas frecuentes. La exploracin fsica mostraba una paciente somnolienta, aunque consciente y orientada, con buen estado general, hemodinmicamente estable, apirtica, con ausencia de signos menngeos, siendo anodino el resto de la exploracin. Las determinaciones analticas realizadas mostraron hemograma y hemostasia sin alteraciones, glucemia plasmtica 122 mg/dl, funcin renal conservada, calcio 9.1 mg/dl, sodio 136 mEq/l, potasio 3.9 mEq/l, prolactina 1325 ng/ml, TSH <0.05 U/ml, T4L 1.3 ng/dl. La TC cerebral realizada mostraba una masa compatible con adenoma hipofisario con signos de hidrocefalia normotensiva. Se realiz una RM hipotlamo-hipofisaria en la que se objetiv una masa hipofisaria de 2.5 cm de dimetro mayor, con signos de moderada hidrocefalia normotensiva comunicante (figura 4). Se practic derivacin ventrculo-peritoneal, observndose en la TC craneal postderivacin disminucin del tamao ventricular. Diez das tras la derivacin, la paciente present deterioro del nivel de conciencia progresivo hasta producirse xitus.

Discusin
La historia natural de los microprolactinomas muestra que el 95 % de los mismos no aumentan de tamao2. Por tanto, el tratamiento de los microprolactinomas estar indicado slo cuando existan sntomas. Los macroprolactinomas requerirn tratamiento siempre . El tratamiento inicial de primera eleccin de los prolactinomas, independientemente de su tamao, son los agonistas dopaminrgicos, puesto que disminuyen los niveles de prolactina y el tamao tumoral en la mayora de los casos. Cabergolina tiene una vida media de aproximadamente 65 horas y desde su introduccin, ha sustituido a la bromo46

criptina como agonista dopaminrgico de primera eleccin; es ms efectiva y mejor tolerada que bromocriptina3. La concentracin de prolactina disminuye en las primeras 2-3 semanas tras el inicio del tratamiento mdico y siempre precede a la reduccin del tamao tumoral (que puede detectarse mediante pruebas de imagen en las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento, aunque en algunos pacientes no se detecta hasta pasados 6 meses. Los principales efectos secundarios de los agonistas dopaminrgicos son nuseas, hipotensin ortosttica, congestin nasal, fenmeno de Raynaud... El tratamiento quirrgico est indicado para aquellos casos en los que no existe respuesta al tratamiento mdico. En la mayora de los macroprolactinomas la exresis es incompleta y las tasas de recurrencia varan segn autores, entre 17-50 %. El tratamiento con radioterapia se reserva para prevenir el aumento de tamao del tumor residual en un paciente con un gran macroprolactinoma tras ciruga transesfenoidal. Su mximo efecto tarda aos en alcanzarse. Los efectos secundarios del tratamiento con radioterapia hipotlamohipofisaria incluyen nuseas, prdida de gusto y olfato y en el 50 % de los casos aparece hipopituitarismo4. Respecto al caso clnico descrito, cabe destacar algunos aspectos interesantes. En primer lugar, la respuesta inicial a cabergolina y aparicin de resistencia a la misma tras tres aos de tratamiento. En segundo lugar, la falta de respuesta a quinagolida tras haber presentado resistencia a cabergolina. Est reconocido, ante la aparicin de resistencia a un agonista dopaminrgico, que la administracin de otro agonista puede ser efectiva. Algunos estudios muestran hasta 70 % de respuesta a cabergolina en pacientes que no respondan a bromocriptina5. Cabe destacar tambin la recurrencia del prolactinoma tras la ciruga transesfenoidal. Las tasas de recurrencia de los prolactinomas tras la ciruga son relativamente altas, aunque varan segn los estudios, desde 17 %6 hasta 50 %. Por ltimo, es interesante la respuesta inicial a la radioterapia con disminucin paulatina de la concentracin plasmtica de prolactina en los doce meses posteriores, aumentando de nuevo a los dieciocho meses.
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Bibliografia
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6. HIPOPOTASEMIA SIN HIPERTENSIN


J. Girbs
Seccin Endocrinologa y Nutricin Unidad de Endocrinologa. Hospital Arnau de Vilanova

Presentacin del caso


Una mujer de 40 aos fue remitida desde el Servicio de Medicina Interna para estudio de hipokalemia en noviembre de 2002. La hipokalemia haba sido detectada en abril de 1999 por una analtica realizada cuando consult por una epigastralgia. No tena diarrea, aumento del nmero de deposiciones, vmitos, prdida de peso, ni se haba sometido a ningn tratamiento. Antecedentes personales: Gastritis con cierta frecuencia, que haban ido a menos en los ltimos aos. Delgada desde la infancia. Tratada con GH de cadver en la infancia por talla baja. Antecedentes familiares: Sus padres HTA y DM tipo 2.
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Exploracin clnica: Peso: 47 Kg. dos/min. Talla: 153 cm. IMC: 20.1 Kg/m2. TA: 120/70. Fc: 72 lati-

Exploracin por aparatos dentro de los lmites de la normalidad Exploraciones complementarias aportadas: ECG reciente: normal. K: 2.7 mEq/l (abril 1999), 2.7 mEq/l (abril 2001). Orina: Na 90 mEq/l, K 34 mEq/l, Vol.: 1560 ml/24h. ACTH: 23 pg/ml, cortisol 18 g/dl, TSH, PRL, FSH, LH normales. Aldosterona: 135 pg/ml, ARP: 15.8 ng/ml/h. Ultima Bioqumica hemtica: Na 139 mEq/l, K 3.7 mEq/l, Ca 9.9 mg/dl, Mg 1.2 mg/dl. TAC suprarrenal (julio 2001): Normal. Exploraciones solicitadas: Bioqumica hemtica completa: Na, K, Cl, Ca, P, Mg. Osmolalidad del suero. Gasometra venosa. Orina: Na, K, Cl, Ca, Mg, osmolalidad. Resultados obtenidos: Sangre: j Na 138 mEq/l, K 3 mEq/l, Ca 8.6 mg/dl, fsforo 2.9 mg/dl, Mg 1.1 mg/dl (N: 1.8-2.5) j Osmolalidad 294 mOsm/kg j Gasometras: mEq/l. pH 7.45, HCO3 30.3 mEq/l; pH 7.49, HCO3 27.9

Orina: Volumen 1.3 litros/24 horas, Na 150 mEq/l, K 53.2 mEq/l, Cl 150 mEq/l, Ca 1.6 mg/dl, fsforo 33.1 mg/dl, Mg 74 mg/24h, Osmolalidad 546 mOsm/kg.
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Diagnstico
La tabla 1 muestra, de forma muy resumida, las causas de hipopotasemia1. La figura 1 ilustra el algoritmo diagnstico seguido para el diagnstico de la hipopotasemia en este caso2.
Tabla 1
CAUSAS MS FRECUENTES DE CALCIFICACIN SUPRARRENAL Tuberculosis. Hemorragia suprarrenal bilateral: heparina, traumatismos severos, sepsis,etc Enfermedades por depsito: amiloidosis, sarcoidosis.

Hemos de tener en cuenta que la excrecin renal de K es de 40 a 120 mEq/da, en condiciones normales, pero que sta variar segn la ingesta. Si la causa de la hipopotasemia es extrarrenal el K en orina ser <25 mEq/da. En general es preferible utilizar K en orina de 24 horas que la concentracin de K en orina, ya que diuresis bajas o altas pueden confundirnos en la interpretacin de la excrecin de K en 24 horas1. El llamado gradiente transtubular de K nos permite valorar la secrecin de K en el tbulo colector cortical renal. Por ser la concentracin de K peritubular similar a la plasmtica y por no reabsorberse solutos a partir de dicho punto, disponiendo de la concentracin de K y la osmolalidad en sangre y orina, la frmula siguiente nos da el gradiente transtubular de K (GTTK)3: GTTK =

[K]U Osm P [K]P Osm U

Si seguimos el algoritmo de la figura 1, la excrecin de K de nuestra paciente, de 90.1mEq/24h, el valor de GTTK de 9.55, la alcalosis metablica y la ausencia de hipertensin nos lleva al conjunto de procesos que incluyen algunas alteraciones tubulares como el sndrome de Bartter, los vmitos, la hipomagnesemia y el abuso de diurticos tiazdicos. Habitualmente se utiliza la concentracin urinaria de Na para valorar la hipovolemia, siendo, en general, una concentracin de Na en orina <25
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mEq/l, indicativa de hipovolemia. En caso de alcalosis metablica es preferible utilizar la concentracin de cloruro en orina, que no se afecta por dicha circunstancia4.
Figura 1. Diagnstico diferencial de la hiponatremia9 HIPONATREMIA

Determinacin de Osm. (p)

Pseudohiponatremia

Hiponatremia hipotnica Osm (p) disminuda

Osm (p) normal: Hiperlipidemia Hiperproteinemia

Osm (p) elevada: Hiperglucemia Manitol o glicerol

Determinacin de la Osm (u)

Osm (u) >100 mOsm/Kg

Osm (u)<100 Polidipsia Alter. osmostato

EVALUACIN CLNICA DEL VEC

ELEVADO BAJO Na (u) <20 P. Extrarrenal GI Tercer espacio Vmitos Quemados Na (u) >20 Na(u )<20 mEq/l Na(u)>20mEq/l P. Renal ICC IR NORMAL Diurticos Cirrosis heptica Dficit de MC Sdme nefrtico Nefrop. Instert pierde sal Hipotiroidismo Diuresis osmtica Dfitic de GC ATR tipo II SIADH VPE VPE

Osm(p): osmolaridad plasmtica; Osm(u): osmolaridad urinaria; VEC: volumen extracelular; VEP: volumen plasmtico efectivo; GI: gastrointestinales; MC: mineralcorticoides; IR: insuficiencia renal; ICC: insuficiencia cardaca congestiva; SIADH: sndrome de secrecin inadecuada de ADH.

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El cloro en orina en nuestra paciente era de 150 mEq/l, y la concentracin de Mg en sangre era baja, con una excrecin de magnesio elevada, de 74 mg/24h. En caso de hipomagnesemia esperaramos una excrecin inferior a 12 mg/da. La tabla 2 y la tabla 3 nos muestran que nicamente son compatibles con nuestros hallazgos los sndromes de Gitelman y Bartter. La nica diferencia entre ambos sndromes, en las manifestaciones clnico analticas es la excrecin de Ca en orina, observndose hipocalciuria en el S. de Gitelman e hipercalciuria en el Bartter2,6-8. En nuestra paciente la excrecin de Ca en orina era de 21 mg/da, lo que nos lleva al diagnstico de Sndrome de Gitelman. Diagnstico: Sndrome de Gitelman.
Tabla 2.
CRITERIOS DIAGNSTICOS DE SIADH FUNDAMENTALES: Hiponatremia con Osm (p) < 270 mOsmol/Kg Osm (u) inapropiada > 100 mOsmol/Kg. Na (u) >40 mmol/l, con ingesta de agua y sal normales Paciente normovolmico. Descartar hipotiroidismo y dficit de glucocorticoides

Tabla 3. Realizacin del test de sobrecarga hdrica11


TEST DE SOBRECARGA HDRICA Se administra agua al enfermo: 20 ml/Kg a beber en 30 minutos Extraccin de sangre cada 30 durante 2 h, y otra a las 4 horas, determinando ADH, Osmolaridad, Na, K, Glucosa y Urea. Orina cada 2 horas para determinar volumen, Osmolaridad y urea. INTERPRETACIN: A las 4 horas eliminacin de agua > 80% y ADH infradosificable A las 5 horas eliminacin de agua 90%

Sndrome de Gitelman
Fue descrito en 1966 por Gitelman, como una variante benigna del clsico S. de Bartter, caracterizado por: hipokalemia, hipomagnesemia, alcalosis metablica, hipocalciuria, hiperaldosteronismo hiperreninmico y tensin arterial normal9. Se debe a una mutacin en los genes codificadores del cotransportador de Na-Cl sensible a tiazidas del tbulo distal. En general la herencia es auto53

smica recesiva, aunque se han descrito formas dominantes. Presentan aumento de la secrecin de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE, prostaciclina)7,10. Suele diagnosticarse en infancia tarda o edad adulta, pueden tener tetania o ser descubiertos accidentalmente por las alteraciones analticas. Se ha descrito con frecuencia talla baja (y niveles disminuidos de IGF-1). Otros sntomas: debilidad, estreimiento. Como tratamiento se utilizan inhibidores de prostaglandinas y diurticos ahorradores de potasio. Se han utilizado IECAS, pero con frecuencia producen hipotensin los primeros das, por lo que hay que empezar con dosis bajas. Tambin se utilizan suplementos de potasio y magnesio. Es preferible usar cloruro o lactato magnsico, y evitar el sulfato de magnesio, porque el sulfato se comporta como anin no reabsorbible y aumentar la excrecin de K1,11. Nuestra paciente fue tratada con cloruro potsico, lactato de magnesio y espironolactona, teniendo en la ltima analtica un K de 3.6. La IGF-1 era de 152 ng/ml. Sigue asintomtica.

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7. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES


Dr. A. M. Hernndez
S. de Endocrinologa. Hospital. Universitario. Virgen de Arrixaca. Murcia

1. Incidencia
El cncer diferenciado de tiroides (CDT) constituye la ms frecuente de las neoplasias endocrinas, suponiendo una incidencia anual, segn las series, de entre 30 y 80/casos/ milln habitantes/ao. Aunque el pronstico es bueno ya que est entre el 80 y el 90% a los 10 aos, la alta tasa de prevalencia nos indica la importancia de tener protocolizado tanto el tratamiento como el seguimiento de la considerable poblacin a la que afecta.

2. Objetivos del tratamiento y seguimento


Con el tratamiento buscaremos la curacin radical de la enfermedad con la erradicacin del tumor y su posible extensin local. Con el seguimiento veremos si hemos conseguido este objetivo. Para ello se detectarn las posibles recidivas en los primeros aos y las metstasis durante toda la vida. Si stas aparecieran, el tratamiento tambin se extender a ellas.
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3. Tratamiento
A) Tratamiento quirrgico: Hoy da se debe basar en la tiroidectoma total y el vaciamiento ganglionar. Tiroidectoma total: La recomendacin de hacer una tiroidectoma total o casi total se basa en la evidencia de que se trata de tumores con gran tendencia a la multifocalidad y la bilateralidad. Asimismo esta prctica quirrgica, en manos expertas, tiene una baja morbilidad y facilita el tratamiento posterior con yodo radioactivo (I 131). En aquellas ocasiones en las que el etiquetaje inicial de benignidad de la lesin ha hecho que se practique una lobectoma, sta se completar con la tiroidectoma en dos tiempos. Vaciamiento ganglionar: En los papilares: Compartimiento central (paratraqueal,paraesofgico) an sin afectacin y revisin del resto. Algunos lo extienden a los ipsilaterales supraclavicular e inferior yugulocarotdeas. En los foliculares: Compartimiento central si se palpan o diagnstico operatorio seguro. Siempre en los palpables independientemente del tipo. Hay razones para el vaciamiento ganglionar rutinario en los papilares?: En primer lugar la existencia de metstasis en el 35-60% de los casos y que en el 80% stas ocurren en el compartimiento central. En segundo lugar la certeza de que la extensin de la enfermedad ocurre desde el inicio,lo que facilitar el tratamiento seguimiento y por ltimo que es el mejor mtodo para tratar las metstasis ganglionares. Queda por confirmar en estudios a la larga que esto suponga una mejor tasa de supervivencia y menor recurrencia. B) Tratamiento con I 131: 1. Objetivos: Destruir todos los restos tiroideos con sus posibles carcinomas microscpicos.
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Permitir la realizacin de un rastreo postdosis, muy sensible para detectar el carcinoma persistente. Facilitar el seguimiento aumentando la sensibilidad de los rastreos posteriores con I 131 y Tiroglobulina (Tg). 2. Pauta: Entre las 2-6 semanas despus de la ciruga se realiza un rastreo con 25 mCi y segn la captacin que obtengamos se da una dosis ablativa de 50-100 mCu (si son pocos restos a nivel de lecho tiroideo), 150 mCu (si hay focos que sugieren adenopatas) o 200 mCu (si hay focos a distancia sugestivos de metstasis). Esta dosis ablativa de I 131 se dar al paciente con dieta baja en yodo, sin tomar tratamiento sustitutivo o suspendiendo ste unas 6 semanas antes y sustituyendo la tiroxina (T4 l) por triyodotironina (T3) que tambin se suspender dos semanas antes, de forma que cuando reciba la dosis se encuentre en hipotiroidismo (TSH > 30). C) Tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas: Se dar a dosis supresivas, con el fin de mantener la TSH frenada (0.1 o menos) y las cifras de T4 l y T3 en rango superior de la normalidad. Con esta pauta no se han demostrado efectos negativos sobre corazn o rin y s una menor incidencia de recidivas y metstasis.

4. Seguimiento
Mtodos de seguimiento: 1. Palpacin cuello: Obligatoria en todas las revisiones. En el caso de detectar ndulos o adenopatas,hacer ecografa de cuello y/o puncin (PAAF). 2. RX de trax: No de rutina, slo para confirmar metstasis pulmonares. 3. Determinacin de tiroglobulina: Medida fundamental en el seguimiento del CDT, siendo el mejor indicador de su pronstico ya que la presencia de una cifra elevada tras ciruga y I 131 indica persistencia o recurrencia de la enfermedad. Por el contrario si es indetectable indica remisin en el 99 % de casos. El mejor mtodo para su determinacin es el IRMA: ya que detecta niveles inferiores 1 ng/ml. 4. Rastreo corporal con I131: Se efecta a los 3 das de dar una dosis de
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2-5 mCi, estando el paciente en situacin de hipotiroidismo. O bien utilizando la TSH recombinante (r-TSH). Esta ltima tcnica es eficaz, evita las molestias hipotiroidismo y evita el riesgo de crecimiento de los restos tumorales por exposicin a la TSH. Es una tcnica cara y no comercializada por ahora en nuestro pas. 5. Otros estudios de imagen: Cuando exista la evidencia de recurrencia o metstasis clnica, con aumento de la Tg y sin captacin con I 131 pueden emplearse: TAC y RMN: para detectar metstasis en cuello, pulmn o huesos. Gammagrafas con Sestamibi,Tecnecio,Talio u Octetrido: Buena sensibilidad. PET: Con resultados iniciales buenos. Falta experiencia y seguimiento. A) Protocolos de seguimiento: Aunque hay bastante variabilidad, todos se basan en la determinacin de Tg y los rastreos con I 131,tras la tiroidectoma y ablacin de restos. En una clasificacin artificial podramos hablar de: Protocolo clsico o habitual: En el que a todos los pacientes se les hace el mismo seguimiento. Protocolo que valora la existencia de factores de riesgo pronsticos (FR+). Se consideran factores pronsticos de riesgo en el carcinoma papilar de tiroides: Edad <16 y > 45 aos. Tumor mayor 3 cm. Extensin extracapsular. Clulas altas, columnares, esclerosis difusa. Metstasis. Protocolo que utiliza la r-TSH. 1. Protocolo clsico: Con variaciones, usado por la mayor parte escuelas europeas y americanas. Al no valorar los factores pronsticos de riesgo, todos los pacientes tienen igual seguimiento y como sabemos que el 80% de los casos que60

dan curados con el tratamiento inicial tiene como principales inconvenientes un bajo rendimiento diagnstico y una cierta incomodidad y aumento de dosis acumulativa de radiacin para el paciente, al que se le somete a repetidos y en muchos casos innecesarios rastreos. En esquema la secuencia de acciones es: Tiroidectoma y ablacin con I 131. Medicin trimestral de Tg, T4l, TSH. Cada 6-12 meses, Rastreo (2-5 mCi). Si es positivo: Nueva dosis de I 131. Si es negativo y la Tg elevada: Localizar el tumor por otros mtodos. Si es negativo y la Tg negativa: Tg, T4l,TSH cada 6 meses. Rastreo anual hasta que 2 sean negativos o cada 5 aos. Luego Tg anual y rastreo slo si se sta eleva. 2. Protocolo segn los factores de riesgo: Ciruga y ablacin. Medicin trimestral de Tg, T4l,TSH. Rastreo a los 6-12 meses y: Si es positivo: Nueva dosis I131. Si es negativo y la Tg <1: Se determina la Tg anualmente y slo se hacen rastreos si hay FR +. Si es negativo, y la Tg est entre 1-10: Tg anual y rastreo cada ao o ms segn la evolucin. Si es negativo y la Tg es mayor de 10: Dosis de 100 mCi y rastreo a los 7 das. 3. Protocolo con r-TSH: Ciruga y ablacin. Cada 3 meses determinacin de TSH,T4l,Tg. Cada 6-12 determinar la Tg tras r-TSH. Y si:
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Tg indetectable o detectable pero en el lmite inferior de los valores de cada centro: Revisin anual. Tg detectable y superior al lmite del centro: Suspender T4 y rastreo con 100 mCi.

5. Qu hacemos hoy dia en nuestra practica habitual?


Actualmente en nuestra prctica diaria solemos hacer: A) En cuanto al tratamiento: Tiroidectoma total. Y vaciamiento central y/o funcional ipsilateral si hay algo anormal en la exploracin quirrgica. Ablacin con I131. B) En cuanto al seguimiento: Protocolo clsico.

6. Cules son las tendencias y recomendaciones de los principales consensos y escuelas?


Como son el de la American Thyroid Association o lo aportado en Europa por Martin Schlumberger o Furio Pacini: A) En cuanto al tratamiento: Tiroidectoma total y vaciamiento ganglionar central de rutina, al menos en los papilares y siempre si hay evidencia en exploracin quirrgica. Ablacin precoz con I 131. B) En cuento al seguimiento: Lo fundamental son los niveles de Tg basales peridicos y anualmente en situacin de hipotiroidismo o si es posible tras r-TSH. Eventualmente rastreos con I 131, sobre todo en los casos de sospecha de recidiva o existencia de factores pronsticos de riesgo.

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8. TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE LAS HIPERLIPEMIAS PRIMARIAS RESISTENTES A ESTATINAS. INDICACIONES DE LA LDL-AFRESIS


Dra Cristina Arbona Castao
Banco de Sangre, Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica Hospital Clnico Universitario de Valencia

La hipercolesterolemia es un factor de riesgo para la enfermedad isqumica coronaria. La reduccin de los niveles sricos del colesterol total (CT) y del colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad (LDL-C) se considera fundamental para la prevencin en el desarrollo y progresin de la enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclertica. Los lpidos son transportados por la sangre unidos a diferentes protenas. La apolipoproteina B (apo-B), porcin proteica de algunas lipoprotenas, y sus productos de degradacin, constituyen los elementos aterognicos. La apo-B tiene su mayor concentracin en las LDL-C, y en menores cantidades en las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL-C), mientras que esta ausente en las lipoprotenas de alta densidad (HDL-C). La hipercolesterolemia familiar (HF) es una enfermedad autosmica dominante que puede estar causada por un gran nmero de mutaciones en el gen del receptor de las LDL localizado sobre el cromosoma 19q13. Estas mutaciones pueden ocasionar desde la ausencia total de sntesis del receptor hasta alteraciones funcionales del mismo. La forma homocigota de la enfermedad (1: >1 milln personas) se caracteriza por el desarrollo
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prematuro de ateroesclerosis y aparicin de la cardiopata isqumica (CI) antes de los 20 aos. El control de los niveles de CT con el tratamiento farmacolgico no es suficiente y la nica forma de curacin consiste en el trasplante heptico. La HF heterocigoto es, sin embargo, menos grave aunque muy frecuente (1:500 personas) y tambin presenta un alto riesgo de enfermedad cardiovascular. El diagnstico definitivo de estas entidades debe ser gentico (anlisis de Southern blot para los grandes reordenamientos o tcnicas de PCR del promotor o de los 18 exones de gen rLDL para mutaciones puntiformes). Otras formas de dislipemia grave son originadas por otros defectos genticos menos frecuentes: dficit familiar del ligando de la apo-B, la sitosterolemia o la hipercolesterolemia autosmica recesiva, y los aumentos de la lipoprotena a (Lp(a)) que tambin desarrollan enfermedad aterosclertica precoz. El tratamiento de la HF consiste en modificaciones dietticas, consiguiendo estas cuando se aplican solas, una reduccin media del 15 % en los niveles basales de LDL-C, y el tratamiento hipolipemiante farmacolgico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), resinas y el cido nicotnico. Un nuevo frmaco, el Ezetimibe permite reducciones de hasta un 40-60 % en los niveles de LDL-C cuando se asocia a estatinas y dieta. Existe un subgrupo de pacientes con HF heterocigota que fallan en conseguir un control adecuado en los niveles de colesterol a pesar de llevar un tratamiento diettico correcto y dosis mximas de tratamiento farmacolgico. Varios factores pueden estar implicados en este subgrupo de pacientes no respondedores o con baja respuesta como son: el tipo de mutacin del gen del rLDL (mutacin nula con ausencia del receptor), la asociacin con obesidad, el sexo masculino, el fenotipo apoE (E4), otras mutaciones, etc. Por ello el tratamiento con mtodos alternativos como la afresis LDL puede ser necesario para reducir a nivel seguro el LDL-C (<100 mg/dl) y prevenir las complicaciones derivadas de la aterosclerosis. Las indicaciones para la utilizacin de la afresis LDL (siguiendo los criterios de la FDA) son las siguientes: 1. HF homocigoto 2. HF heterocigota que no responde al tratamiento o que presenta intolerancia (diettico y farmacolgico) y:
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niveles de LDL-C >300 mg/dl con alto riesgo de CI niveles de LDL-C >200 mg/dl en prevencin secundaria 3. Defecto familiar de apo-B (homocigotos) 4. Lp(a) >60 mg/dl y ECV progresiva Existen varios sistemas de afresis-LDL que utilizan mtodos diferentes. En la mayora de ellos es necesario separar primero el plasma de la sangre total para que de este las molculas de LDL-C sean eliminadas especficamente y el plasma limpio de ellas le sea devuelto al paciente en un sistema de flujo sanguneo continuo. La frecuencia del procedimiento es variada dependiendo de la respuesta obtenida, en la mayora de los casos de HF heterocigota suele ser quincenal, y en la HF homocigota la necesidad es semanal, y se considera que el tratamiento debe continuar de por vida. El paciente debe tener para su realizacin, un correcto acceso venoso perifrico doble (va de entrada y salida). La cantidad de sangre a procesar por sesin es de 1,5 veces el volumen plasmtico del paciente, por lo que la duracin de cada sesin varia entre las 2 y las 4 horas dependiendo del sexo, el peso y el flujo sanguneo mximo tolerado. Todos los mtodos exigen la utilizacin de anticoagulacin bien con heparina o con citrato sdico (ACD-A). Los diferentes mtodos de LDL-afresis existentes para su aplicacin clnica son: Inmunoabsorcin: que realiza una eliminacin selectiva de las molculas de LDL utilizando anticuerpos anti-ApoB. Consiste en un separador automtico que utiliza dos columnas con un gel de sefarosa cargada con anticuerpos de oveja anti-apoB100 policlonales por las que pasa de forma continua el plasma separado del paciente. Las columnas son regeneradas con glicina y lavadas con suero salino, para liberar las molculas de LDL absorbidas. Cada paciente tiene dos columnas que sirven para ms de 50 sesiones, y que son almacenadas a 4C con solucin cida sdica para su conservacin entre los tratamientos. Absorcin celulosa-dextrano: las partculas de sulfato dextrano unidas a la celulosa absorben la apo-B cargada positivamente, por lo que eliminan molculas de LDL y VLDL del plasma previamente separado. Las columnas en este caso son eliminadas tras cada tratamiento. Precipitacin con heparina extracorprea (HELP): con esta tcnica las partculas que contienen apo B son precipitadas por la heparina al
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estar en un medio cido y dicho precipitado es eliminado mediante filtracin. Se aade al plasma bicarbonato para restaurar el pH antes de ser devuelto al paciente. Adsorcin directa por hemoperfusin: este sistema es el nico que no precisa la separacin previa del plasma, utilizado un gel de poliacrilamida de tamao especial que deja pasar los hemates y las plaquetas pero que retiene las molculas de LDL-C, VLDL-C y Lp(a). Como inconveniente, su escasa capacidad, 480 ml, que es insuficiente para pacientes homocigotos y heterocigotos graves. Cualquiera de ellos no est exento de posibles complicaciones, las ms frecuentes suele ser: sntomas derivados de hipovolemia, ya que la mayora son pacientes con CI con muy mala tolerancia a volmenes extracorpreo bajos (200-250 ml), hipocalcemia o hemorragia por el anticoagulante, trombosis por la implantacin de catteres, fenmenos de hipersensibilidad (a la heparina, a la celulosa,..), reacciones pseudo-anafilcticas graves en pacientes que toman inhibidores de la ECA y usan el mtodo de adsorcion celulosa-dextrano o de hemoperfusin. Los resultados beneficiosos de la afresis-LDL han sido comprobados en varios ensayos randomizados multicntricos y prospectivos, y pueden demostrarse a nivel analtico con las modificaciones del metabolismo lipdico y a nivel clnico con la regresin de la enfermedad cardiovascular. Cualquiera de los cuatro mtodos utilizados produce una reduccin importante de los niveles de colesterol total que oscila entre el 50 y 60% sobre las cifras pre-afresis, descensos del 60-70 % del LDL-C y mayor del 40% de la Lp(a), sin prctica modificacin de los niveles de HDLC, por lo que mejora el ndice aterognico (proporcin LDL/HDL). No se producen otras modificaciones importantes y mantenidas de las protenas plasmticas: albmina, inmunoglobulinas ni factores de la coagulacin, salvo descensos del fibringeno (60 %) cuando se usa el mtodo HELP. En los pacientes con HF homocigoto tratados durante ms de 15 aos con afresis-LDL se demuestra una regresin en los xantomas y del arco corneal. La mayora de los estudios demuestran tambin que con el tratamiento prologado (>3 aos) de afresis, existe una disminucin en la incidencia de eventos coronarios. En la mayora de los pacientes se demuestra la
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ausencia de progresin de la ECV e incluso en un porcentaje (15-20%) de los mismos hay una mejora en los sntomas: disminucin de la frecuencia e intensidad del angor. Adems, el estudio L-CAPS, comparativo entre un grupo de pacientes con estatinas y otro con estatinas mas afresis, en el que las lesiones son medidas mediante angiografa, observa diferencias estadsticamente significativas (<0,001) en la luz arterial antes y despus del tratamiento, con un porcentaje mayor en la regresin o no cambio de las lesiones arteriales en el grupo de afresis, a pesar de que el seguimiento no es excesivamente prolongado (2,3 aos). Sin embargo no existen estudios prospectivos y randomizados que demuestren este efecto. Por lo tanto, podemos concluir que la afresis-LDL es un tratamiento seguro y eficaz para la reduccin de los niveles de LDL-C mejorando el pronstico de los pacientes con HF homocigota cuando se inicia a edades tempranas y que es importante para la prevencin de la progresin de la ECV en pacientes con la forma heterocigota de la enfermedad que son refractarios al tratamiento convencional. El inconveniente fundamental es el precio del procedimiento, por lo que este debe quedar restringido a estos dos supuestos. Bibliografia
1

Richter WO, Donner MG, Schwandt P. Three low density lipoprotein apheresis techniques in treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a long-term evaluation. Ther Apher. 1999;3:203-208. Thompson GR. LDL apheresis. Atherosclerosis. 2003;167:1-13. Kroon AA, Aengevaeren WR, van der Werf T, Uijen GJ, Reiber JH, Bruschke AV, Stalenhoef AF. LDL-Apheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS). Effect of aggressive versus conventional lipid lowering treatment on coronary atherosclerosis. Circulation. 1996;93:1826-1835. Nishimura S, Sekiguchi M, Kano T, Ishiwata S, Nagasaki F, Nishide T, Okimoto T, Kutsumi Y, Kuwabara Y, Takatsu F, Nishikawa H, Daida H, Yamaguchi H. Effects of intensive lipid lowering by low-density lipoprotein apheresis on regression of coronary atherosclerosis in patients with familial hypercholesterolemia: Japan Low-density Lipoprotein Apheresis Coronary Atherosclerosis Prospective Study (L-CAPS). Atherosclerosis. 1999; 144:409-417.
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2 3

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9. DIAGNSTICO DE RESISTENCIA A LA INSULINA Y SNDROME METABLICO


Dra. Eva Sol Izquierdo
Seccin de Endocrinologa y Nutricin Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia

La resistencia a la insulina se podra definir como una situacin en la que no se produce una respuesta normal a la insulina, lo que se traduce en una disminucin de la capacidad de la misma para ejercer sus acciones biolgicas en los tejidos diana (msculo, hgado y tejido adiposo). Por tanto, se precisa un hiperinsulinismo para llegar a una respuesta normal. La resistencia a la insulina se asocia a hipertensin arterial, dislipemia caracterstica (aumento de triglicridos y partculas VLDL, descenso de partculas HDL, y partculas LDL pequeas y densas), alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y diabetes mellitus, hipercoagulabilidad, obesidad, etc. Es por ello que un paciente con resistencia a la insulina es un paciente de alto riesgo para desarrollar arteriosclerosis. Dada la importancia de la resistencia a la insulina en el desarrollo de arteriosclerosis y de diabetes mellitus tipo 2, debemos ser capaces de saber valorarla, no slo en investigacin sino en la prctica clnica diaria, para detectar a los pacientes de riesgo. No se dispone en la actualidad de una definicin universalmente aceptada del sndrome metablico. Tanto la OMS como el Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina (EGIR) como el National
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Cholesterol Education Program (NCEP ATP-III) han desarrollado diferentes criterios diagnsticos del sndrome metablico: Criterios de la OMS (1999): define el sndrome metablico como la presencia de diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, o resistencia a la insulina junto con 2 o ms de los siguientes: o HTA (presin arterial 140/90 mmHg) o Dislipemia: hipertrigliceridemia (TG 150 mg/dL) o descenso de c-HDL (c-HDL < 35 mg/dL en hombres y < 39 mg/dL en mujeres) o Obesidad central o visceral o Microalbuminuria (albuminuria 20 mg/min o albmina/creatinina > 30 mg/g) El grupo EGIR (Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la Insulina, 2002) define el sndrome metablico como la presencia de resistencia a la insulina o hiperinsulinismo basal > p75, y 2 o ms de los siguientes: o Hiperglucemia (glucemia basal 110 mg/dL, pero no en rango diabtico) o HTA (presin arterial 140/90 mmHg o estar con tratamiento antihipertensivo) o Dislipemia: TG 180 mg/dL o c-HDL < 40 mg/dL o Obesidad central: cintura > 94 cm en hombres y 80 cm en mujeres o IMC > 30 kg/m2 El National Cholesterol Education Program (Adult Treatment Panel III) no incluye la presencia de resistencia a la insulina para la definicin de sndrome metablico. Identifica el sndrome metablico mediante la presencia de al menos tres de las siguientes alteraciones: o Obesidad abdominal, definida por una circunferencia de la cintura en hombres mayor de 102 cm y en mujeres de 88 cm. Ciertos pacientes varones pueden presentar mltiples factores de riesgo cardiovascular con aumentos slo mnimos del permetro de la cintura (94 a 102 cm). o Triglicridos 150 mg/dL (1,7 mmol/L)
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o HDL colesterol < 40 mg/dL (1 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (1,3 mmol/L) en mujeres o Presin arterial 130/85 mmHg o Glucemia basal 110 mg/dL (6,1 mmol/L) De la misma forma que no se dispone de una definicin universal para el sndrome metablico, tampoco disponemos en la actualidad una expresin numrica universal clnicamente til que defina la resistencia a la insulina. Existen mltiples mtodos de determinacin de la misma, que se pueden clasificar en funcin de la dificultad para su realizacin en mtodos para muestras reducidas y mtodos para muestras grandes. Los mtodos para muestras reducidas son el clamp euglucmico hiperinsulinmico, la prueba de tolerancia iv a la glucosa con anlisis mediante modelo mnimo, y la prueba de supresin de insulina. El mtodo de investigacin ms extensamente aceptado es el clamp euglucmico hiperinsulinmico1, considerado el patrn oro o de referencia para la medicin in vivo de la sensibilidad a la insulina. Se infunde una cantidad de insulina previamente estipulada a un ritmo constante hasta mantener niveles suprabasales. Se monitoriza cada 5 minutos la glucemia y se infunde una cantidad variable de glucosa hasta mantener la glucemia casi constante en un nivel basal prefijado de antemano (estado estacionario: steady state). Cuando las glucemias caen bajo el nivel fijado, se aumenta el ritmo de perfusin de glucosa y viceversa. El promedio de glucosa infundida al sujeto en los ltimos 20 minutos de la prueba, una vez alcanzado el estado estacionario, es el valor M, que es un ndice de la accin de la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado, y por tanto representa la sensibilidad a la insulina. Cuanto ms glucosa por unidad de tiempo haya que administrar al paciente, ms sensible a la insulina es, y de la misma manera el paciente con resistencia a la insulina requiere mucha menos glucosa para mantener los niveles de glucemia basales. Los valores normales de M oscilan, segn los autores, entre 2 y 10 mg/kg/min, o entre 4,2 y 12,7 mg/kg/min. El ndice de sensibilidad a la insulina obtenido del clamp es el resultado de dividir el valor M por el cociente entre las cifras de glucemia en el estado estacionario (mg/dL) y la diferencia entre la insulinemia basal y la insulinemia del estado estacionario (U/mL).
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Las muestras de vena se extraen de sangre venosa o de sangre arterializada (colocando la mano en caja caliente para que la sangre no circule por los capilares sino por las comunicaciones arteriovenosas). Adems, puede combinarse con un trazador de glucosa y calorimetra indirecta, para cuantificar las distintas contribuciones de msculo e hgado a la sensibilidad corporal total a la insulina. La ventaja de este test es que evita la interferencia de las hormonas contrarreguladoras (adrenalina, glucagn), de la secrecin endgena de insulina. Como inconvenientes, se encuentran el hecho de que no reproduce las condiciones fisiolgicas: la perfusin de insulina es constante (no refleja las variaciones continuas de la secrecin endgena), y se administra la misma perifricamente, lo que tampoco es fiel reflejo de lo que ocurre en el organismo. Por otra parte, se necesitan varias dosis de insulina para cubrir todo el espectro de la resistencia a la insulina, y para cada dosis se debe lograr el estado estacionario de la glucemia. Es por tanto una prueba muy compleja y cara, por lo que su uso est limitado a estudios de investigacin con un nmero pequeo de sujetos. Es considerado el patrn de referencia de los mtodos que cuantifican la sensibilidad a la insulina in vivo. En un intento de encontrar un mtodo ms prctico de medicin de la resistencia a la insulina que pudiera ser aplicado a poblaciones ms amplias, se desarroll el modelo mnimo del metabolismo de la glucosa2. Esta prueba se basa precisamente en la respuesta fisiolgica a la infusin rpida de glucosa, que es una situacin dinmica que aporta mucha informacin. Se administra un bolo intravenoso de glucosa (0,3g/kg de peso) de forma rpida, y se obtienen mltiples muestras de sangre tras el mismo, para observar la desaparicin de la glucosa en funcin de la insulinemia. Ocasionalmente se pueden utilizan otras maniobras como la administracin de tolbutamida para incrementar la respuesta de la insulina (300-500 mg). El ordenador obtiene a partir de estos datos el ndice Sg, que es un ndice de la eficacia de la glucosa, y el ndice Si, que es un ndice de sensibilidad a la insulina. Este mtodo es el ms comparable al clamp euglucmico hiperinsulinmico, por lo que es muy utilizado en investigacin. Presenta en general una muy buena correlacin con el clamp principalmente en sujetos no diabticos, aunque sus resultados son ms variables que los obtenidos con el clamp. El test
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es ms simple que el clamp, y proporciona informacin tanto acerca de la accin de la insulina como acerca de su secrecin. Sin embargo, en sujetos diabticos, la liberacin inmediata de insulina en respuesta a la glucosa est disminuda, por lo que es menos recomendable su empleo. Aunque el mtodo es accesible a mayor nmero de cientficos que el clamp, sigue sin ser adecuado para la prctica clnica diaria, pues sigue siendo complejo, largo y caro. Se precisan 3 basales y 28 extracciones posteriores. Estos mtodos son los que mejor determinan la resistencia a la insulina, pero presentan estos tres inconvenientes: son complejos, prolongados y caros, por lo cual slo se consideran adecuados en investigacin cuando se estudian muestras reducidas. Se necesita un mtodo simple, preciso y reproducible para la prctica clnica diaria. Para analizar muestras ms grandes, se dispone de otros mtodos, que son los siguientes: la insulinemia basal, el mtodo HOMA, el mtodo CIGMA, el test de tolerancia oral a la glucosa, el ndice QUICKI, etc. La cuantificacin de la insulinemia en ayunas es el mtodo ms sencillo, pero tambin el menos vlido para el diagnstico de resistencia a la insulina, debido a varias razones. Por una parte, existe un solapamiento considerable entre los valores de insulinemia en ayunas entre los sujetos sanos y los sujetos con resistencia a la insulina. Otro problema es la falta de estandarizacin del mtodo de laboratorio: las diferentes tcnicas varan fundamentalmente en su capacidad de presentar reaccin cruzada con proinsulina y proinsulinoides. No es vlido en pacientes con diabetes mellitus puesto que en ellos las concentraciones plasmticas de insulina ya no reflejan nicamente la resistencia a la insulina, sino que dependen tambin del grado de hiperglucemia y de fallo de la clula ; no es vlido ni siquiera en fallos mnimos de la clula . Se suele utilizar como punto de corte el valor de 16 U/mL, aunque esta cifra tampoco est universalmente aceptada como indicadora de resistencia a la insulina. El mtodo HOMA3 enfatiza ms el papel del hgado que otros mtodos: explora esencialmente la habilidad de la insulina para inhibir la produccin heptica de glucosa. El mtodo consiste en hallar la media de tres determinaciones de glucemia e insulinemia extradas a intervalos de 5 minutos, tras una noche de ayuno. Se introducen estos datos en normogramas en los que a cada par de valores de glucemia e insulinemia le corresponden otro par de valores de resistencia a la insulina y de % de funcionamiento de la clula beta.
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I 0 (U / mL) G 0 ( mmol / L) 22, 5 20 I 0 (U / mL) % funcin de clula = G 0 ( mmol / L) 3, 5 IR


=

Si la glucemia est en mg/dL, se debe multiplicar por 0,05551 o dividir por 18 para obtener su valor en mmol/L. Cuanto mayor sea el valor obtenido, mayor resistencia insulnica presenta el paciente. Los valores corte para el diagnstico de insulinresistencia por HOMA varan entre los distintos estudios entre 3,34 y 3,85. El inconveniente de este mtodo es su imprecisin, pues los resultados dependen mucho del mtodo de laboratorio utilizado para la medicin de insulina. Pueden afectarse por el estrs o el ejercicio, por lo que las mediciones siempre deben realizarse en condiciones basales. Adems, puede afectarse por la pulsatilidad en la secrecin de insulina, por lo que se debe medir la insulina plasmtica en varias ocasiones a lo largo de 15 minutos. Incluso as, el elevado coeficiente de variacin de la medida de insulinresistencia por HOMA en diferentes das (10-30 %) hace que su uso se limite en muestras pequeas (n < 50). Es ms preciso en las personas con niveles de glucemia casi normales, siendo menos eficaz en pacientes con diabetes tipo 2 establecida. Aunque la imprecisin limita la utilidad prctica del clculo de insulinresistencia mediante HOMA en una muestra aislada, las correlaciones significativas que se encuentran al comparar la insulinresistencia obtenida por HOMA con el gold standard (clamp), y su sencillez, respaldan su utilizacin. En efecto, el modelo encuentra correlaciones muy buenas con el clamp euglucmico: r = 0,826 0,887. El TTOG8 es un mtodo ampliamente utilizado, que inicialmente se desarroll para clasificar la tolerancia a la glucosa de los pacientes. Puesto que la glucemia y la respuesta de insulina en este test reflejan la capacidad de las clulas para segregar insulina y la sensibilidad de los tejidos a la insulina, tambin es un mtodo muy utilizado para valorar la resistencia a la insulina. Las cifras de insulinemia ms utilizadas para diagnstico de hiperinsulinismo son 16 U/mL en la basal y 62 o 63 U/mL en la medicin a los 120 minutos. La sensibilidad a la insulina se ha calculado mediante distintas frmulas a partir de las glucemias e insulinemias obtenidas
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durante la prueba: se han utilizado el producto del rea bajo la curva de glucemia y del rea bajo la curva de insulinemia, una estimacin de la captacin de glucosa dividido por el logaritmo de la insulinemia, el ratio glucosa/insulina, obtenindose mejores correlaciones con el producto glucemia insulinemia (cuanto ms bajo es, mayor sensibilidad a la insulina). La medicin de la resistencia a la insulina mediante el mtodo QUICKI9 ha sido descrita recientemente, obtenindose buenas correlaciones con el clamp. Se han demostrado correlaciones del 0,78 con el clamp, mayor que el HOMA y mayor incluso que el modelo mnimo, pues tambin era vlido para sujetos diabticos. De la misma forma que el HOMA, no es vlido para determinar la insulintesistencia en pacientes ancianos con diabetes tipo 2 mal controlada. Por tanto, en este tipo de pacientes, debera utilizarse otro ndice de evaluacin de la insulinresistencia diferente del HOMA y del QUICKI. IR
=

1 log I 0 (U / mL) + log G 0 ( mg / dL)

Como conclusin, los mtodos tienen todos una buena correlacin puesto que parten de hiptesis similares. El ms preciso es el clamp euglucmico hiperinsulinmico, puesto que parte de una glucemia fija. Se requiere asumir otras hiptesis para el modelo mnimo (las respuestas fisiolgicas a una inyeccin de glucosa son ms complejas) o el HOMA (considera slo medidas basales). De entre los mtodos indirectos, el HOMA es el ms validado por el momento, aunque el QUICKI resulta prometedor. El TTOG tambin es un test muy prctico, pero se requiere que las cifras se validen con ms estudios. La eleccin de uno u otro mtodos no se debe basar en la validez de los mtodos puesto que todos son vlidos, sino que se debe basar en los objetivos y en el diseo del estudio, fundamentalmente el nmero de pacientes. Bibliografia
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10. TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 EN EL SNDROME METABLICO


Crnica de una muerte anunciada
Dr. Miguel Civera Andrs
Unitat de Diabetes,. Hospital Llus Alcanys de Xtiva (Valencia)

1. Introduccin
El Sndrome Metablico est constituido por un complejo grupo de alteraciones metablicas y vasculares cuyo nexo de unin es la resistencia insulnica (RI). La Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 forma parte de este sndrome y puede ser considerada como una situacin patolgica heterognea, causada por la combinacin de RI y disfuncin de la clula beta pancretica. La existencia de genes ahorradores, la presencia de obesidad abdominal, el consumo de dietas ricas en grasas saturadas e hidratos de carbono simples y los hbitos de vida sedentarios, entre otros factores, predisponen a la RI. Esta alteracin metablica produce una disminucin de la captacin de glucosa por el msculo esqueltico y el tejido graso y un aumento de la neoglucognesis heptica, lo que conllevar una situacin de hiperglucemia, todo ello asociado a un incremento en la liplisis con aumento del aflujo de cidos grasos libres hacia el hgado. La asociacin de gluco y lipotoxicidad ocasionaran el dao y disfuncin de la clula beta (Figura 1).
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El tratamiento de la DM tipo 2, en el contexto del Sndrome Metablico deber ir orientado a conseguir los siguientes objetivos: Reduccin de la RI. Prevencin del fallo de la clula beta. Correccin de las alteraciones metablicas acompaantes: HTA, dislipemia, hipercoagulabilidad, disfuncin endotelial... Los pilares en los que se basa dicho tratamiento son: Cambios en el estilo de vida: Dieta con limitacin de los hidratos de carbono simples y las grasas saturadas. Incremento de la actividad fsica. Tratamiento farmacolgico: la mayora de consensos admiten el siguiente esquema teraputico farmacolgico1.
DM tipo 2 + OBESIDAD

METFORMINA

Insulina nocturna

Sulfonilureas o Metiglinidas o () Glucosidasas

3FRMACO?

Sin embargo, en diferentes estudios, entre los que cabe destacar el UKPDS 342, observamos que el deterioro del control glucmico es progresivo e inexorable independientemente del tipo de frmaco utilizado. De hecho, a los 3 aos del inicio de tratamiento con Metformina menos del 45% de pacientes mantenan una HbA1c <7 % (Figura 2). Ante esta realidad debemos plantearnos la siguiente cuestin: Cul es la causa del progresivo deterioro metablico?. La respuesta, en parte, nos viene dada en uno de los subestudios del UKPDS3. En dicho trabajo, orientado a conocer el grado de control meta78

blico a los 6 aos de inicio del tratamiento farmacolgico, podemos observar que la sensibilidad a la insulina medida por HOMA (homeostasis model assesment) se mantiene estable a los 6 aos, independientemente del tratamiento con sulfonilureas o biguanidas. Por el contrario, la funcin de la clula beta, tras una mejora inicial, va declinando progresivamente a partir del 1 ao de inicio del tratamiento farmacolgico (una muerte anunciada) (Figura 3). Con todo lo expuesto hasta ahora podemos extraer las siguientes conclusiones: Los esquemas teraputicos actuales no impiden el deterioro del control glucmico. Debemos buscar estrategias que acten directamente sobre la RI y la preservacin de la funcin de la clula beta. A lo largo de la siguiente ponencia plantear posibles estrategias que nos ayuden a enlentecer dicho deterioro metablico.

2. Estrategias teraputicas: nuevos frmacos 2.1. Las tiazolidinadionas


Una opcin para alcanzar los objetivos mencionados es la utilizacin de nuevos frmacos, como son las Tiazolidinadionas (TZD), agonistas de los receptores activados g del proliferador de peroxisomas (PPAR ), que inducen la transcripcin de genes implicados en el metabolismo glucolipdico y en la diferenciacin de los adipocitos (Figura 4). Respecto al mecanismo de accin de dichos frmacos y sus diferencias respecto a metformina, he considerado interesante mostrar unas grficas extradas del trabajo de Inzucchi et al4 (Figura 5). Como podemos apreciar metformina acta, fundamentalmente, disminuyendo la neoglucognesis heptica, sin embargo, troglitazona (1 TZD comercializada, que fue retirada por hepatotoxicidad) disminuye la RI, sobre todo, nivel perifrico. Otra de los mecanismos por el cual las TZD pueden mejorar el control glucmico es por su efecto sobre la funcionalidad de la clula beta. En diferentes estudios observamos un incremento en la actividad de dichas
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clulas, medido por HOMA, tras tratamiento con rosiglitazona5 o con pioglitazona6 (Figura 6). Incluso en modelos animales (ratas diabticas obesas) se ha observado un incremento en la cantidad de clulas beta tras el tratamiento con estos frmacos7. Estos efectos hacen prever que con la utilizacin de estos frmacos se enlentezca el deterioro del control metablico. 2.2. Orlistat y sibutramina Otra opcin teraputica es el tratamiento intensivo encaminado a la reduccin ponderal. Sin embargo, el fracaso a largo plazo de los programas de prdida de peso conlleva una autntica desmoralizacin de los pacientes y del personal sanitario. Este sentimiento de frustracin hace que no se dediquen los esfuerzos necesarios a este aspecto tan importante en el tratamiento de la DM tipo 2 en el Sndrome Metablico. Desde hace unos aos disponemos de frmacos (Orlistat y Sibutramina), cuya eficacia en el tratamiento de la obesidad a largo plazo podramos calificar de moderada, pero que suponen una nueva alternativa, sobre todo si tenemos en cuenta que pequeas prdidas ponderales se acompaan de gran mejora en el control metablico. En la Figura 7 observamos una tabla comparativa de los estudios ms importantes realizados con Orlistat8 y Sibutramina9 en cuanto a su repercusin sobre el control glucmico en pacientes diabticos obesos.

3. Consideraciones finales
Con todo lo expuesto anteriormente podemos extraer las siguientes consideraciones: Es necesario un tratamiento precoz y agresivo de la DM tipo 2. Con la utilizacin de nuevos frmacos (TZD), sobre todo en estadios iniciales de la enfermedad, probablemente, se obtenga un enlentecimiento del deterioro metablico. No debemos olvidar la importancia del tratamiento del sobrepeso y la obesidad y recurrir a la utilizacin de frmacos (Orlistat y Sibutramina) cuando sea necesario.
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Figuras
Figura 1

Figura 2

81

Figura 3

Figura 4

82

Figura 5

Figura 6

83

Figura 7

Bibliografia
1 2 3 4 5

Documento de consenso. Endocrinologa y Nutricin 2001; 48: 82-97. UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65. UKPDS 16. Diabetes 1995; 44: 1249-58. Inzucchi S, Maggs D, Spollet G et al. NEJM 1998; 338: 567-72. Lebovitz HE, Dole Jf, Patttwardhan R et al. J Clin Endocrinolog Metab 2001; 86: 280-88. Rosenstock J. Diabetologa 2000; 43: 83. Finegood DT, McArthur MD, Kojwand D et al. Diabetes 2001; 50: 72. Kelley D, Bray G, Pi-Sunyer F et al. Diabetes Care 2002; 25: 1033-41. McNulty S, Ur E, Williams G et al. Diabetes Care 2003; 26: 125-31.

6 7 8 9

84

11. CASO CLINICO: SINDROME DE CUSHING Y ADENOMAS SUPRARRENALES BILATERALES


Dr. Santiago Garca Torres
Seccin de Endocrinologa y Nutricin Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia

Caso clnico
Motivo de consulta: Estudio de sndrome de Cushing (SC) Antecedentes personales: No alergias a frmacos. Fumadora de 20-30 cigarrillos/da. No hbito enlico. HTA diagnosticada en agosto 2000 sin tratamiento. No DM. No dislipemia. No antecedentes cardiopulmonares. Obesidad grado I. Sndrome depresivo en tto farmacolgico desde hace 3 aos.
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Infertilidad en estudio por ginecologa: Menarquia a los 14 aos, ciclos regulares; nuligesta. No toma anticonceptivos orales. Administrativa. Vida sedentaria. Tratamiento habitual: paroxetina. Antecedentes familiares: Padres y hermanos sanos. Enfermedad actual: Mujer de 41 aos remitida desde endocrinlogo de zona para estudio de SC: Inicialmente consulta Endocrinlogo de zona por: infertilidad y aumento de prolactina (49 mg/dl) Clnicamente llama la atencin la obesidad troncular con facies redondeada, HTA, aumento de peso (en los ltimos 5 aos 20 kg), la fragilidad capilar y la debilidad muscular en cintura pelviana. EC: cortisol basal 18 g/dl, CLU 1102 g/24h, FSH 32 U/l, LH: 14 U/l, estradiol: 55 pg/ml, PRL: 33 ng/ml, T4L: 0.8 ng/ml, TSH: 0.97 mU/l Ante estos hallazgos se remite al hospital para completar estudio. Datos clnicos sugestivos de sndrome de Cushing: Debilidad muscular en cintura pelviana. Fragilidad capilar (facilidad para producirse hematomas) Sndrome depresivo. HTA (160/100 mmHg) Infertilidad. Exploracin fsica: Consciente y orientada, buen aspecto general, eupneica en reposo. Peso: 83 kg, Talla: 161cm, IMC: 32 kg/m2. Cintura 94cm. Obesidad androide.
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Facies redondeada y capilares visibles en mejillas. Grasa a nivel de huecos supraclaviculares y en la parte posterior del cuello (giba de bfalo). AC: tonos rtmicos. AP: murmullo vesicular conservado. Abdomen: blando, globuloso, depresible no doloroso, no masas ni megalias. MMII: livedo reticularis con algn hematoma. Pulsos pedios presentes y simtricos. Sospecha diagnostica: Sndrome de Cushing. Exploraciones complementarias: BQ: glu: 75 mg/dl, urea: 33 mg/dl, creatinina.0.8 mg/dl, ac rico: 5.2 mg/dl, CT: 163 mg/dl, TG:110 mg/dl, HDL: 38 mg/dl, LDL: 103 mg/dl, GOT: 16 mg/dl, GPT:25 mg/dl, GGT:22 mg/dl, FA:154 mg/dl, protenas:6.0 mg/dl, Ca:9.1 mg/dl, Na:140 mg/dl, K:4.5 mg/dl Hemost: INR: 0.9, fibringeno: 351 Hemogr: HB: 14.2, HTO: 41.3, VCM: 100, HCM: 34.5, L. 11900 (L: 22.9 %, PMN:70%, eosin: 0.5 %), plaq: 282000 ECG: RS 60 lpm sin alteraciones de repolarizacin. Basal (4/5): cortisol: 9.5 g/dl ACTH: <5 pg/ml Ritmo (4/5): Cortisol 23h: 11.6 g/dl ACTH <5 pg/ml DXM dbil (0.5/6h/2d) (5 al 7/5): Post: cortisol: 11 g/dl ACTH <5 pg/ml CLU: 220 g/24h (2000cc) Basal (8/5): cortisol: 10 g/dl ACTH <5 pg/ml CLU: 185.6 g/24h (1600cc) Impresin diagnostica: SINDROME DE CUSHING ACTH INDEPENDIENTE. CLU: 1102, 185,6, 220. Ruptura del ritmo de cortisol.
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Ausencia de frenacin dbil con DXM. ACTH frenada. Diagnstico etiolgico: (estudios de imagen) TAC suprarrenales con contraste iv: o Lesiones en ambas glndulas suprarrenales: derecha 4 cm e izquierda de 7 cm de dimetro mximo, con densidad homognea y bordes bien definidos. o Lesiones con medidas de atenuacin de 5 a 7 unidades de Hounsfield. Dichas unidades objetivan la presencia de componente graso por lo que pueden corresponder a adenomas adrenales. o No se objetivan otras alteraciones.

Diagnostico diferencial: Adenomas suprarrenales bilaterales productores de cortisol. Adenoma suprarrenal izquierdo productor de cortisol ms incidentaloma suprarrenal derecho. RM abdominal.
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Gammagrafa suprarrenal con yodo colesterol (7/01):

o Imagen asimtrica, tanto en tamao como en funcin. o La suprarrenal izquierda es de mayor tamao y con gran intensidad en la captacin del trazador, que se manifiesta en la exploracin a las 48 horas y aumento a las 72 horas. o La glndula contralateral es de menor tamao y muestra una dbil captacin a las 48 horas y algo mayor a las 72 horas, pero menos intensa. o Resultado compatible con adenoma izquierdo, y aunque poco frecuente, podra estar asociado a hiperplasia contralateral. RM abdominoplvica sin contrate (7/01):

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o Se identifican 2 masas suprarrenales. Derecha de 4 cm e izquierda de 7.5 cm, estando ambas en relacin con adenomas suprarrenales. o Hallazgo accidental de 2 quistes hepticos (segmentos 1 y 5) Impresin diagnstica: SC ACTH INDEPENDIENTE CON ADENOMAS BILATERALES. Se comenta con la paciente la posibilidad de que ambos adenomas suprarrenales produzcan cortisol, pero existe la posibilidad de que se trate de un adenoma suprarrenal productor izquierdo y un adenoma suprarrenal no secretor derecho. Teniendo en cuenta que la suprarrenalectoma unilateral evitara el tratamiento crnico sustitutivo con corticoides, de acuerdo con la paciente se decide realizar inicialmente suprarrenalectoma izquierda por va laparoscpica, asumiendo los riesgos de no curacin (que precisara posteriormente una suprarrenalectoma derecha en un segundo tiempo) Evolucin: Durante el estudio del diagnstico etiolgico se inicia tratamiento sintomtico para controlar la produccin de cortisol y la clnica derivada del mismo, realizando ajustes en la dosis segn la clnica y los controles analticos. Se inicia tto: ketoconazol 600 mg/da (6/01) Irbesartn 300 mg/da Clnica: Aumento de TA y peso, malestar general. Control funcin heptica y de niveles de cortisol para ajustar el tratamiento. Cortisol basal 16g/dl, CLU: 93.8 g/24h (1250cc) BQ: GOT: 30mg/dl, GPT: 59 mg/dl, GGT: 35 mg/dl, FA: 152 mg/dl, BR: 0.31 mg/dl, Na: 145 mg/dl, K: 4.5 mg/dl (7/02) Tratamiento: ketoconazol 600 mg/d. (7/01) Aadimos al Irbesartn 12.5 mg/da de hidroclorotiazida.

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Tratamiento: Ketoconazol 600 mg/d (GOT: 20 mg/dl, GPT: 32 mg/dl, GGT:17 mg/dl) (10/01) Aadimos al tto antihipertensivo Doxazosina 4 mg/da. Pendiente de intervencin quirrgica. Ingreso para suprarrenalectoma izquierda. 24/04/02: suprarrenalectoma izquierda va laparoscpica sin complicaciones. o 24/4: hidrocortisona 100 mg/8h en 250 cc SF en perfusin. o 25/4: DXM: 2 mg/12h. o 26/4: DXM: 1 mg/da vo o 29/4: se suspende la DXM dada la estabilidad y el buen control tensional y clnico (vigilamos la TA: si < 90/50 mmHg dar DXM 1 mg/da) Ingreso en ECR postciruga para evaluar curacin versus persistencia de la enfermedad. o 2/5/2: supresin nocturna con 2 mg DXM ; Post: cortisol: 3.4 mcg/dl ACTH <5 pg/ml CLU: 57.8 mcg/24h (1700cc). o 5/5/2: Ritmo de cortisol: cortisol 23h: 4.2 mcg/dl ACTH <5 pg/ml o 6/5/2: CLU: 43 mcg/24h (1200cc) o Das 3, 4, y 5 TA 90/60 mmHg (no tto antiHTA, K: 3.8-5 mg/dl) o Anatoma Patolgica: Adenoma suprarrenal izquierdo. Estudio funcional tras la ciruga: CLU: normal Ritmo de secrecin de cortisol conservado y supresin nocturna adecuada. Al parecer curacin del SC e insuficiencia suprarrenal transitoria postciruga.
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Plan: Alta con DXM 0.5 mg/da. Se mantiene DXM durante 3 meses, analtica 48 h sin tomar la DXM y pasar a das alternos. o Analtica (tras 48 sin DXM): cortisol basal 3 mcg/dl ACTH: 7 o An no se ha recuperado la suprarrenal derecha. o Est tomando DXM 0.5 mg/d y Xenical (separado en la toma de la DXM) o Se mantiene tto y control en 3 meses con analtica 48 h tras la DXM y seguir tto hasta prxima visita (valorar recuperacin del eje) Noviembre 02: analtica tras 48 h sin DXM: cortisol 8h: 3.3 mcg/dl ACTH <5 pg/ml. Aun no se ha recuperado la suprarrenal derecha. Se pauta DXM 0.5 mg a das alternos. Enero 03: analtica tras 48 h sin DXM: cortisol 8h: 5.5 mcg/dl ACTH 9.2 pg/ml CLU 17.5 mcg/24h. Clnicamente asintomtica. Mantenemos DXM 0.5 mg/48h. RM abdominal de control: adenoma suprarrenal derecho de 3.5 cm de dimetro y coleccin lquida en el lecho quirrgico de 6.5 cm.

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Conclusin
Sndrome de Cushing ACTH independiente por adenoma suprarrenal izquierdo con curacin tras ciruga, presentando hasta el momento insuficiencia suprarrenal secundaria. Adenoma suprarrenal derecho no secretor. Bibliografia
1

Invitti C; Giraldi FP; Martin M; Cavagnini F and the Study Group of the Italian Society of Endocrinology on the pathophysiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Diagnosis and management of Cushings syndrome: results of an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(2):440-448. Lacroix A; Bolte E; Tremblay J; Dupre J; Poitras P; Fournier H; Garon J ; Garrel J ; Bayard F, Taillefer R ; et al. Gastric inhibitory polypeptide-dependent cortisol hypersecretion: a new cause of Cushings syndrome. N Engl J Med 1992 Oct 1; 327 (14): 974-80. Tsagarakis S; Tsigos C; Vassilious V; Tsiotra P; Pratsinis H; Kletsas D; Trivizas P; Nikou A; Mavromatis T; Sotsius F; Raptis S; Thalassinos N. Food-dependent androgen and cortisol secretion by a gastric inhibitory polypeptide-receptor expressive adrenocortical adenoma leading to hirsutism and subclinical Cushings syndrome: in vivo and in vitro studies. J Clin Endocrinol Metab 2001 Feb; 86(2): 583-9. Lumachi F; Zuccetta P; Marzola MC; Bui F; Casarrubea G, Angelini F, Favia G. Usefulness of CT scan, MRI and radiocholesterol scintigraphy for adrenal imaging in Cushings syndrome. Nucl Med Commun. 2002 May; 23(5).469-73.

93

12. MUJER DE 65 AOS CON DOLOR LUMBAR Y EDEMAS EN MIEMBROS INFERIORES.


Dra. Mercedes Ferrer Gmez, Dra.Marta Arraez Monllor
Servicio de Endocrinologa y Nutricin Hospital Virgen de la Arrixaca. de Murcia

Caso clnico
Describimos el caso de una mujer de 65 aos que consulta en Puerta de Urgencias de nuestro hospital por edemas en miembros inferiores de tres meses de evolucin que se han hecho ms acusados en las ltimas dos semanas. Estos se acompaan de dolor lumbar de carcter mecnico de 15 das de evolucin. Entre sus antecedentes personales destaca: DM etiquetada como tipo 2 y diagnosticada 15 das antes de la consulta por cifras de glucemia capilar de 500 mg/dl, sin acidosis, cetonuria ni sntomas cardinales. Actualmente en tratamiento con glibenclamida (15 mg/da) y metformina (1700 mg/da). No hipertensin arterial ni dislipemias conocidas. Apendicectomizada en la infancia Menarquia a los 11 aos, menopausia a los 40 aos. Ciclos menstruales normales. G0A0V0.
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El cuadro clnico que describe la paciente se caracteriza por los siguientes componentes: Edemas bilaterales y simtricos en extremidades inferiores, progresivamente crecientes, que en los ltimos das tienden a generalizarse. Dolor lumbar mecnico, no irradiado, que no cede con analgesia habitual y que dificulta la deambulacin. Progresivo engrosamiento de cara y cuello. Astenia marcada. En la exploracin fsica destaca: Datos antropomtricos: Peso 68,5 kg, talla 143 cm, IMC 33,5. TA: 190/100 (TAS/D elevada en repetidas tomas a lo largo de los das). Facies redondeada, con marcado edema palpebral. Hirsutismo facial. Giba de bfalo. Distribucin troncular de la grasa. Aumento generalizado de la pigmentacin cutnea. Edemas bilaterales y simtricos, con fvea, en extremidades inferiores hasta raz de muslos. Mltiples hematomas en extremidades (que la paciente achacaba a Figura 1. pequeos traumatismos). Datos analticos: Bioqumica: Glucemia 350 mg/dl, urea 26 mg/dl, creatinina 0,7 mg/dl, albmina 2,8 g/dl, calcio 8 mg/dl, fsforo 2,4 mg/dl, GOT
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59 U/L, GPT 122 U/L, GGT 1177 U/L, LDH 1014 U/L, FA 648 U/L, amilasemia 84 U/L, Na 143 mEq/L, K 2,4 mEq/L, Cl 91 mEq/L. Gasometra venosa: pH 7,51, HCO3 40. Hemograma: Hemoglobina 12,6 g/dl, hematocrito 37 %, plaquetas 116.000, leucocitos 11.100 (10.000 neutrfilos, 500 linfocitos). Coagulacin: normal. Sospecha diagnstica: Analizadas todas las caractersticas del caso se lleg a la sospecha diagnstica de Sndrome de Cushing por: Cambios morfotpicos: cara de luna llena, giba de bfalo, obesidad troncular, fragilidad cutnea, hirsutismo Cambios hidroelectrolticos: retencin hdrica, alcalosis hipopotasmica. Neutrofilia con lifopenia Destac, por otra parte, la presencia de datos sugerentes de Sdme. De Cushing por secrecin ectpica de ACTH (hiperpigmentacin cutnea, alteraciones electrolticas, hipertensin arterial). Diagnstico de Sndrome de Cushing: Para llegar al diagnstico del cuadro se realizaron determinaciones basales de ACTH y cortisol, as como un test de frenado dbil y fuerte con dexametasona. Los resultados se muestran en las siguientes tablas:
Cortisol Basales Frenacin dbil Frenacin fuerte Sangre:96 mcg/dl (9-26.1) Orina:1550 ng/24 H. (11-90) Ritmo: 91 mcg/dl Sangre: 61.4 mcg/dl Orina: >1000 ng/24 H Sangre: 85 mcg/dl Orina: 1520 ng/24 H ACTH 40 pg/ml (9-52) 391 pg/ml 365 pg/ml

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Testost L Basales F. dbil F. fuerte

DHEAs

Androst 15.4ng/ml(0.41.8) 17 ng/ml

17OHPr 3.3 ng/ml(0.11.3) 3.2 ng/ml 5.1 ng/ml

1.1 pg/ml(0.2- 104 mcg/100 3.2) ml (35-430) 1.8 pg/ml 0.0 pg/ml 90 mcg/100 ml

101 mcg/100 ml 16.4 ng/ml

Con los resultados obtenidos se confirm el diagnstico de Sdme. De Cushing que pareca, por la ausencia de frenado de secrecin de cortisol con altas dosis de dexametasona, secundario a produccin ectpica de ACTH. Se realizaron otras determinaciones analticas para completar el estudio: T4L 0.8 ng/dl, TSH 1.47 uUI/ml. FSH 1.5 mUI/ml (25-139), LH <0.1 mUI/ml (7-65), estradiol 28 pg/ml (<46), progesterona 2.5 ng/ml (<0.8), PRL 326 mUL/ml, testosterona 1.3 pg/ml. GH basal 0.1 ng/ml (0-10), IGF-1 34 ng/ml (131-198). 5OHIndolactico urinario: 31.1mg/24h (normal<7). Calcitonina: 2900 pg/ml. PTH 165 pg/ml. Catecolaminas urinarias normales. Gastrina, insulina y pptido C normales. Ca 19.9: 131 (n<37). Pruebas de imagen: Rx trax: Patrn intersticial en bases. Rx abdomen: Normal. Rx columna dorsolumbar: Aplastamiento de D10 y D8. Marcada osteoporosis. RNM hipofisaria: Silla turca parcialmente vaca.
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Figura 2.

Eco abdominal: Hepatomegalia de ecogenicidad aumentada y mltiples lesiones focales en su interior que impresionan de metstasis. Eco tiroidea: Tamao y ecoestructura normales. TC torcico: Pequeo ndulo en regin posterior de LS de pulmn izquierdo, lateral al cayado artico. (Fig 3) TC abdominal: (Fig. 4) Imgenes hipodensas en segmentos II y VIII hepticos (1 y 1.5 cm respectivamente).
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Hiperplasia suprarrenal izquierda. Suprarrenal derecha hiperplsica/adenomatosa (3 1.5cm). Cabeza de pncreas aumentada de tamao.

Figura 3.

Figura 4.

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PAAF heptica: No se obtienen clulas neoplsicas. Gammagrafa con Octretido-In111: Ausencia de captacin. Arteriografa pancretica: Normal. Estudio del tubo digestivo: Normal. Gammagrafa con SESTAMIBI: Ausencia de focos de captacin patolgicos. Hiptesis diagnsticas: Estudiando en conjunto todos los hallazgos obtenidos en las pruebas complementarias, la paciente fue diagnosticada de Sndrome de Cushing secundario a tumor carcinoide plurisecretor (ACTH, PRL, calcitonina) con metstasis hepticas. El origen de este podra ser: Tumor carcinoide bronquial (causa ms frecuente en la actualidad de produccin ectpica de ACTH). Tumor carcinoide digestivo (incluido pncreas), con la posibilidad de formar parte de un Sndrome de Neoplasia Endocrina Mltiple tipo 1. Actitud teraputica: Ante la imposibilidad de localizacin del tumor primario y la presencia de metstasis hepticas, se intent tratamiento con ketoconazol a dosis crecientes, que tuvo que ser suspendido por empeoramiento de la funcin heptica. Finalmente se decidi realizar una suprarrenalectoma bilateral con biopsia heptica intraoperatoria. El anlisis anatomopatolgico de las piezas confirm el diagnstico, siendo positivo el estudio inmuno-histolgico de ACTH. El estudio gentico de MEN 1 fue negativo. La paciente falleci en el postoperatorio tardo como consecuencia de una bronconeumona bilateral, no siendo posible la realizacin de necropsia. Bibliografia
1

Limper AH, Carpenter PC, Scheithauer B, Staats BA. The Cushing syndrome induced by bronchial carcinoid tumors. Ann Intern Med 1992;117:209-214.
101

McCarthy KE, Woltering EA, Espenan GD, Cronin M, Maloney TJ, Anthony LB. In situ radiotherapy with 111In-pentetreotide: initial observations and future directions. Cancer J Sci Am 1998;4:94-102. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340:858868. Harpole DH Jr, Feldman JM, Buchanan S, Young WG, Wolfe WG. Bronchial carcinoid tumors: a retrospective analysis of 126 patients. Ann Thorac Surg 1992;54:50-55. Orth D. Chusing's Syndrome. N Engl J Med 1995;332:791-803. Terzolo M, Reimondo G, Ali A; Bovio S, Daffara F, Pacotti P, Angeli A. Ectopic ACTH syndrome: molecular bases and clinical heterogeneity. Ann Oncol. 2001;12 Suppl 2:S83-7.

5 6

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13. DIABETES MELLITUS INESTABLE. EXISTE REALMENTE?


Dr. Carlos Pardo
Servicio de Endocrinologa y Nutricin Hospital General Universitario de Alicante

1. Introduccin
Clsicamente, se ha definido a los pacientes con Diabetes Mellitus lbil como aquellos pacientes que presentan amplias variaciones en sus niveles de glucemia. La primera vez que aparece este trmino en la literatura es en 1934 (Woodyatt. Textbook of Medicine). En aquella poca no se disponan de los medios actuales y probablemente la mayora de los pacientes presentaban un control glucmico errtico debido a un inadecuado tratamiento. Hoy en da con los nuevos anlogos de insulina disponemos de un arsenal teraputico mucho mayor para asemejar el tratamiento a la secrecin fisiolgica del pncreas. Por tanto una definicin ms actual sera la de pacientes con pobre control glucmico (gran variabilidad) pese a insulinoterapia intensiva (mltiples dosis o CSII) y en los que se descarta cualquier otra causa para su inestabilidad1.
103

Caso clnico
Se trata de una mujer de 24 aos con Diabetes Mellitus tipo1 inestable. Fue diagnosticada de diabetes a los cuatro aos tras un sndrome metablico, tiene asma bronquial extrnseco (que control con inmunoterapia) y no presenta complicaciones crnicas relacionadas con la diabetes. Present un buen control metablico hasta la pubertad pero desde entonces ha tenido varios ingresos por cetoacidosis diabtica y un mal control metablico crnico (HbA1c=11.8.) Hace 2 aos se instaur tratamiento con infusin de insulina subcutnea continua en bomba con mejora del control metablico (HbA1c=8.2). Sin embargo, a los pocos meses, volvi a ingresar con cetoacidosis. En esta ocasin el cuadro se acompaaba de malestar general, dolor abdominal y febrcula. Al ingreso se objetiv una elevacin de los reactantes de fase aguda y un patrn analtico tpico de colestasis. Se solicit una radiografa de trax y una ecografa abdominal que fueron normales as como el sedimento de orina. Se extrajeron hemocultivos que fueron positivos para grmenes Gram negativos y se comenz con tratamiento antibitico ajustado segn el antibiograma. Ante la sospecha de colangtis aguda se solicit una colangioresonancia que inform de una variante anatmica del cstico sin quedar claro si dicha anomala justificaba la clnica. La paciente prosigui con picos febriles y con hemocultivos persistentemente positivos para distinto grmenes Gram negativos cada vez ms resistentes a los antibiticos pautados. Durante todo este tiempo, el control metablico fue muy irregular, pese a tratamiento con insulina intravenosa en perfusin continua, precisando dosis de insulina que oscilaba entre quince y noventa unidades por da y alternado las hipoglucemias prolongadas con episodios de hiperglucemia cetsica. Por todo ello se decidi realizar laparotoma exploradora con colecistectoma cuyo estudio anatomopatolgico evidenci una leve inflamacin de los conductillos biliares pudiendo estar en relacin con un hgado de sepsis o con una colangtis aguda. Tras la intervencin la paciente permaneci afebril durante una semana y mejor el control metablico, pero pasado este tiempo se presentaron nuevos picos febriles con hemocultivos positivos. Se realizaron las siguientes pruebas, todas ellas sin objetivar patologa: TAC craneal, de senos y toraco-abdominal, gastroscopia y colonoscopia con toma de biopsia, trnsito gastrointestinal, gammagrafa con galio, ecocardiografa y ERCP.
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Tras esto el cuadro se resolvi de forma espontnea y la paciente fue dada de alta con el diagnstico de bacteriemias de origen no filiado. A los tres meses vuelve a presentar nuevo episodio de cetoacidosis, esta vez sin sintomatologa infecciosa acompaante. La paciente niega omisin de insulina ni transgresin diettica. Sin embargo al descargar los datos de la bomba de insulina observamos varias irregularidades. (omisin de bolus y de basal, administracin de bolus nocturnos). Durante el ingreso vuelve a presentar un control metablico muy irregular con grandes variaciones en los niveles de glucemia plasmtica, pese a tratamiento insulnico intensivo, por lo que se decide traslado a otro centro hospitalario de referencia. En dicho centro la paciente persiste con mal control glucmico alternando los episodios de cetoacidosis con hipoglucemias profundas y prolongadas por lo que es diagnosticada de Diabetes Mellitus inestable y se le realiza trasplante de pncreas. A las 48 horas del mismo es necesaria una transplantectoma, tras trombosis de la vena esplnica y necrosis del injerto. Actualmente la paciente est en tratamiento con insulina subcutnea continua mediante bomba de infusin, persiste con mal control metablico (HbA1c=10.9) y ha presentado tres ingresos por cetoacidosis en los ltimos 6 meses, uno de ellos acompaado de fiebre y hemocultivos positivos para grmenes de la flora oral y vaginal de manera simultnea.

Discusin
Nos encontramos ante una paciente con diabetes mellitus tipo 1 con mal control y con bacteriemias de origen no filiado. Se trata de una diabetes mellitus inestable o de una paciente manipuladora o con un trastorno facticio? Existen unas caractersticas similares que definen a este grupo de pacientes: se tratan de mujeres jvenes, con IMC superior a 25 Kg/m2, oligomenorrea y problemas psicolgico y psiquitricos1. Dada la dificultad diagnstica se han propuesto varios algoritmos diagnostico-teraputicos2, encontrndose en la mayora de los casos con problemas de tipo psicolgico (30% enfermedad facticia, 30 % manipuladores, 25 % trastorno de comunicacin, 13 % resistencia a la insulina y 13 % gastroparesia diabtica)3.
105

En cuanto a las soluciones teraputicas tenemos tres opciones: 1. Bomba de insulina subcutnea: para algunos autores, la falta de respuesta a este tratamiento constituye un criterio diagnstico, siendo esto ms relevante en el grupo de mujeres jvenes con diabetes de larga evolucin y mal control metablico relacionado con la menarquia4. Puede ser eficaz en los casos en los que predominen las hipoglucemias. 2. Bomba de insulina intraperitoneal: solo en casos seleccionados. Disminuye la frecuencia de los ingresos hospitalarios pero no normaliza el control metablico ni mejora la calidad de vida5. 3. Trasplante de pncreas aislado: indicado ante descompensaciones glucmicas agudas frecuentes y graves, en caso de existir problemas emocionales con la administracin de la insulina y cuando no se pueden evitar la aparicin de complicaciones con la insulinoterapia6. La evolucin de estos pacientes es incierta, con muertes precoces por descompensaciones agudas, aunque la mayora suelen mejorar a partir de los 30 aos de forma espontnea ante cambios en su estructura vital. Hay estudios que niegan mayores complicaciones crnicas a largo plazo7.

Conclusiones
Es primordial diferenciar si estamos ante un paciente con una Diabetes Mellitus inestable o ante un paciente diabtico inestable, para no realizar maniobras diagnstico-teraputicas que resulten potencialmente nocivas para el paciente.

Bibliografa
1 2

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14. DM TIPO 2 EN EL NIO/ADOLESCENTE


Dra. Isabel Mascarell
Servicio de Endocrinologa y Nutricin Hospital Universitario La Fe de Valencia

1. Caso clnico
Varn de 12 aos que consulta por hiperglucemia (glucemia capilar de 273 mg/dl), descubierta de manera casual tras una prdida de consciencia por un sncope vasovagal. El paciente presenta adems polidipsia, poliuria y polifagia sin prdida de peso de un mes de evolucin. Se confirma el diagnstico de diabetes mellitus (DM) al realizar una analtica en ayunas y aparecer una glucemia de 191 mg/dl. Como antecedentes personales fisiolgicos destaca que el paciente naci a trmino, va vaginal no instrumental y su peso al nacer fue de 4000 g. Recibi lactancia materna durante el primer trimestre. Entre sus antecedentes familiares, es importante resear que su madre presenta una DM tipo 2, hipertensin arterial, hiperlipemia mixta, obesidad grado 2 y padeci un infarto agudo de miocardio a los 38 aos, ha tenido clicos nefrticos de repeticin tratada con litotricia y se le realiz una nefrectoma por un tumor benigno. Su padre no presenta antecedentes patolgicos de inters. Tiene dos hermanos, el mayor fue diagnosticado de una DM tipo 2 a los 18 aos y el menor est sano.
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A la exploracin fsica presenta una talla de 145,3 cm, un peso de 69 kg y un IMC 33 kg/m2. No acantosis nigricans, resto de la exploracin es normal. Dentro del estudio de su recin diagnosticada diabetes se solicita una bioqumica de la que destacan los siguientes valores: glucemia 191 mg/dl, colesterol total 290 mg/dl, HDL 41 mg/dl, LDL 204 mg/dl, VLDL 44,2 mg/dl, triglicridos 221 mg/dl, Apo B 168,3 mg/dl , Apo A 124,3 mg/dl, Apo B/Apo A 1,35, HbA1c 8,4 %, bilirrubina total 0,9 mg/dl, GOT/GPT 59/133 UI/L, GGT 61 UI/L. Insulinemia basal 10 U/ml, pptido C basal 3,28 ng/dl. HOMA 4,71. Haplotipo: HLADR 3/DR 4. Anticuerpos GAD, IA2, ICA negativos. Se inicia tratamiento con insulina 0,7 UI/Kg/da y dieta. Durante el seguimiento se detecta hipertensin por MAPA y microalbuminuria de 25 g/min/1,73 m2. Se inicia tratamiento con captopril 75 mg/ 12 horas y fenofibrato 200 mg/da. Al finalizar el primer ao se consigue retirar la insulina inicindose tratamiento con metformina hasta alcanzar dosis de 1700 mg/da. Durante el ao siguiente el paciente presenta controles de HbA1c en torno a 7 %, acompandose esto de una prdida de peso. Actualmente presenta una nueva ganancia ponderal y una HbA1c de 9,2 %.

Discusin
Con los datos clnicos y bioqumicos que disponemos el paciente, que actualmente cuenta con catorce aos y medio, ha sido diagnosticado de una diabetes mellitus tipo 2. Teniendo en cuenta los valores de ndice de masa corporal (IMC) para el diagnstico de obesidad a los 12 aos que publica Cole et al.1, nuestro paciente presenta una obesidad en el momento del diagnstico. Aproximadamente el 25 % de los nios obesos entre 4 y 10 aos y el 21% entre los 11 y 18 aos presentan una tolerancia anormal a la glucosa y hasta el 4 % de los nios de esta ltima franja de edad presentan una diabetes mellitus tipo 2 no diagnosticada2. La ausencia de cetonuria en el momento del diagnstico apoya el diagnstico, aunque en ese momento del diagnstico hasta un 33 % de los pacientes con DM tipo 2 pueden presentar dicha alteracin3. Aunque la DM tipo 2 es una enfermedad polignica4, entre el 45-90 % de los diabticos tipo 2 tienen al menos un progenitor con esta misma enfermedad3.
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La frecuencia de autoanticuerpos GAD e IA2 en nios con DM tipo 2 es del 8 % frente al 70-90 % de los diabticos tipo 1 que presentan anticuerpos tipo GAD y el 38-75 % de los diabticos tipo 1 que poseen anticuerpos tipo IA-27. La hipertensin primaria en el nio es un problema en aumento al que predispone la obesidad y la historia familiar de hipertensin, los nios obesos tienen un riesgo tres veces superior de padecer hipertensin que los no obesos6. Los pacientes con diabetes tipo 2 de inicio en la infancia presentan aumento del colesterol total en el 46 % de los casos, disminucin de las HDL (15%), aumento de los triglicridos (44 %), aumento de las LDL (34%)5. Por ello, la ADA recomienda realizar perfiles al diagnstico y dos veces al ao en pacientes con DM tipo2 de inicio en la infancia3. Para los nios con DM tipo 2 la NCEP considera niveles aceptables un colesterol total < 170 mg/dl y un LDL < 110 mg/dl, mientras que la ADA recomienda las mismas cifras que en los adultos. Cuando estas cifras no se cumplen se recomienda inicio de tratamiento diettico y mejora del control glucmico, si tras tres-seis meses los objetivos no se cumplen est indicado el inicio de tratamiento farmacolgico con estatinas, fibratos y /o resinas. Para el tratamiento de la HTA se debe iniciar tambin tratamiento con dieta pues disminuciones de peso entre 3,9- 8,5 kg se consiguen disminuciones en la PA entre 5-9 mmHg. Si se ha de iniciar tratamiento mdico de la HTA la mayora de estudios sugieren iniciar el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, que adems en nuestro caso estara indicado por la microalbuminuria. En cuanto al tratamiento de la diabetes tipo 2 en la infancia idealmente requiere un rgimen teraputico que integre ejercicio y dieta con uno de estos tres tratamientos: insulina, antidiabticos orales (preferentemente metformina) o una combinacin de ambos10. En el 72 % de los casos se inicia tratamiento con insulina, durante la evolucin se aade metformina y hasta en un 28% de los casos se consigue retirar la insulina. Slo un 28% son tratados desde el inicio con metformina nicamente, aunque en la mayora de los casos tras dos aos de precisa tratamiento con insulina 8. La DM tipo 2 en personas menores de 20 aos est aumentando dramticamente, actualmente, en Estados Unidos, la DM tipo 2 supone entre el 845 % de los nuevos casos de diabetes en la infancia11, debido al aumento
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de la obesidad y de la inactividad. La prevalencia de otros factores de riesgo en esta poblacin es similar a la observada en adultos con DM tipo 2, por lo que parece prudente adoptar estrategias teraputicas encaminadas a reducir la enfermedad cardiovascular en los adultos, inicindolas tan pronto como sea diagnosticada la diabetes en el joven9. La mejor manera de prevenir este aumento espectacular de la DM tipo 2 y del resto de patologas asociadas al sndrome plurimetablico en la infancia, es tomando medidas encaminadas a evitar la obesidad en poblacin infantil.

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15. DISLIPEMIA DIABTICA


Dr Francisco Jos Pomares Gmez
Endocrinologa y Nutricin Hospital Universitario San Juan de Alicante

Las enfermedades cardiovasculares son la causa principal de mortalidad en los pacientes diabticos y aunque la diabetes es un factor de riesgo cardiovascular independiente, su asociacin a otros factores de riesgo condiciona que la mortalidad cardiovascular sea hasta cuatro veces superior que en no diabticos. Es por ello que el abordaje de otros factores de riesgo en el contexto de la diabetes, como la dislipemia, mejora el pronstico cardiovascular. Las anormalidades lipdicas que se observan en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 con mayor frecuencia que en no diabticos son niveles plasmticos de colesterol HDL (HDLc) disminuidos, hipertrigliceridemia y a pesar que la cantidad de colesterol total o colesterol LDL (LDLc) es normal las partculas LDL se corresponden con el llamado fenotipo B, es decir con mayor proporcin de lipoprotenas LDL pequeas y densas. Esta trada se conoce como dislipemia diabtica y probablemente en el origen se halla la resistencia a la insulina. La hipertrigliceridemia es consecuencia del aumento de lipoprotenas ricas en triglicridos, quilomicrones y VLDL, pero tambin de sus remanentes. Estas ltimas confieren elevado potencial aterognico. El incre111

mento de la produccin de VLDL es debido a la insulinresistencia y condiciona el resto de alteraciones lipdicas. En presencia de grandes cantidades de VLDL, la protena transferidora de steres de colesterol, intercambia triglicridos de las VLDL por steres de colesterol de las LDL y las HDL. El efecto neto sobre LDL es un descenso en el tamao y un aumento de la densidad, transformndolas en LDL pequeas y densas. Al mismo tiempo, las HDL ricas en triglicridos son un sustrato para las lipasas por lo que su degradacin est acelerada y el resultado es el descenso de los niveles plasmticos de HDL. El tratamiento de la hiperglucemia ha permitido el control de las complicaciones microangiopticas, pero no el de las macroangiopticas. En stas ltimas, el control de otros factores de riesgo como la hipertensin o la dislipemia ha permitido la mejora de los eventos cardiovasculares. Es por ello que el dintel del tratamiento de estos factores hay que establecerlo a partir de donde se ha objetivado el beneficio cardiovascular segn la medicina basada en la evidencia, es decir que los objetivos de tratamiento de la dislipemia diabtica se sitan en el escaln de bajo riesgo (tabla 1).
Tabla 1. Riesgo cardiovascular segn cifras de lipoprotenas en diabticos adultos
Riesgo cardiovascular Alto Moderado Bajo
* Valores de HDL en hombres / mujeres.

LDLc 130 100-129 < 100

HDLc* Triglicridos < 40 / 50 400 40-49 / 50-69 150-399 60 / 70 < 150

El riesgo cardiovascular de un diabtico es equivalente al de un paciente no diabtico que ha a presentado un evento cardiovascular, es decir mayor del 20% en los prximos 10 aos de su vida. Sin embargo estudios de intervencin sobre la dislipemia han aportado una reduccin del nmero de eventos cardiovasculares y su fatalidad, permitiendo modificar la evolucin natural del diabtico (tabla 2). Estas observaciones condicionan los objetivos y las estrategias de tratamiento. El objetivo principal de tratamiento de la dislipemia diabtica es la concentracin de LDL y objetivos secundarios son obtener elevaciones de las cifras de HDL y reduccin de las de triglicridos. Algunos grupos proponen el manejo de la dislipemia basado en las cifras de apoprotena
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B (partcula aterognica) y dado que no es una tcnica estandarizada en la mayora de los centros, recomiendan su valoracin a partir del clculo del colesterol no-HDL (colesterol total menos HDLc).
Tabla 2. Principales estudios de intervencin en dislipemia con grupos de pacientes diabticos
Estudio AFCAPS/TexCAPs HPS HHS CARE 4S LIPID VA-HIT Frmaco Lovastatina Sinvastatina Gemfibrozilo Pravastatina Sinvastatina Pravastatina Gemfibrozilo Prevencin Primaria Primaria Primaria Secundaria Secundaria Secundaria Secundaria n 155 3985 135 586 202 782 627 Reduccin del riesgo CV 43 % 26 % 68 % 25 % 42 % 19 % 24 %

Tabla 3. Estrategia de tratamiento de la dislipemia diabticas segn prioridades de las alteraciones lipdicas y sus opciones de intervencin
Prioridad 1. 2. Objetivos LDLc < 100 HDLc > 40 Opciones a) Estatinas. b) Resinas, fibratos. a) Reduccin de peso, ejercicio, abandono del tabaco. b) Fibratos. a) Control de glucemia, peso y reduccin del alcohol. b) Fibratos si triglicridos > 400. c) Estatinas a altas dosis si asocia LDLc elevada. a) Control glucmico y estatinas a altas dosis. b) Control glucmico, estatinas y fibratos. c) Control glucmico, resinas y fibratos.

3.

Triglicridos < 150

Hiperlipemia combinada

LDLc 100 mg/dl es la concentracin mxima a partir de la cual se considera hay que realizar intervencin. Si la diabetes se asocia a cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovascular, isquemia arterial perifrica o aneurisma de aorta, se recomienda iniciar medidas higinico-dietticas y frmacos. En cambio, se sigue el mismo esquema teraputico cuando la diabetes no se asocia a estas complicaciones y LDLc 130. En el caso que la diabetes no se asocie a estas complicaciones y la cifra de LDLc sea
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100 - 129 se recomendar slo medidas higinico-dietticas encaminadas a aprender y mantener cambios en el estilo de vida con reevaluacin para valorar asociar frmacos si despus de 3 a 6 meses no se ha alcanzado el objetivo propuesto. Las estrategias teraputicas y sus opciones se resumen en la tabla 3. Toda intervencin farmacolgica debe ir precedida o acompaada de tratamiento con medidas higinico-dietticas, la reduccin de peso y el aumento moderado de la actividad fsica, puesto que contribuyen a reducir las cifras de LDLc, triglicridos e incrementar las de HDLc. Se debe descartar otras causas secundarias de hiperlipemia y la toma de frmacos como los estrgenos que incrementan los triglicridos. El mejor control glucmico tambin contribuye positivamente sobre la dislipemia y en el futuro tambin habr que considerar en el esquema de tratamiento hipoglucemiante el papel de las glitazonas por sus acciones sobre la insulinresistencia. Como conclusiones, se debe tener en cuenta el diagnstico y tratamiento de las alteraciones lipdicas en el paciente diabtico. La presencia de stas condiciona una progresin acelerada hacia las complicaciones macrovasculares, pero al mismo, la intervencin sobre la dislipemia diabtica contribuye favorablemente en reducir el nmero de episodios cardiovasculares. .

Bibliografa
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16. HIPERTENSIN Y DIABETES


Dr. Vicente Campos Alborg
Servicio de Endocrinologa y Nutricin Hospital Universitario La Fe.de Valencia

El objetivo del desarrollo de este caso clnico es el de presentar, mediante diferentes preguntas, cual debe ser actualmente el manejo del paciente que presenta hipertensin arterial (HTA) junto con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), todo ello a la luz de los resultados de diferentes estudios publicados en la literatura. No se pretende con este caso establecer posiciones absolutas, sino que sirva como repaso de la situacin actual en el tema del tratamiento de la HTA en el paciente con DM2.

Caso clnico
1. Paciente de 50 aos, tratado de hipertensin arterial desde hace 15 aos, actualmente con Verapamil 240 mg, furosemida 20 mg y fosinopril 40 mg. Toma regularmente la medicacin. Diabetes mellitus tipo 2 conocida hace 10 aos, inicialmente tratada con dieta y actualmente con frmacos orales. No tiene antecedentes de enfermedad cardiovascular (cardiopata isqumica, ACV). No fumador, ni bebedor. Siempre con sobrepeso moderado. La exploracin fsica muestra nicamente disminucin de
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la sensibilidad en ambos pies. Las pruebas de laboratorio muestra: Glucemia basal 108 mg/dl, BUN 32 mg/dl, creatinina 1,9 mg/dl, HbA1C 9,1%. Colesterol total 234 mg/dl, HDL 38 mg/dl, LDL 164 mg/dl. Actualmente su TA es de 154/82 mm Hg, que el paciente refiere como valores habituales en tomas que realiza en su domicilio. Ante este hecho considera: a) El grado de control de la HTA es adecuado, ms teniendo en cuenta que se encuentra tratado con tres frmacos antihipertensivos. b) El objetivo de tensin arterial en este paciente debe ser 130/80. c) Antes de considerar cambios en el tratamiento hay que evaluar la funcin renal. d) Lo prioritario es mejorar el control glucmico. En un principio la situacin clnica de este paciente puede parecer bastante controlada, dado que no presenta ningn sntoma, esta siendo tratado con frmacos adecuados y su presin arterial, segn los criterios tradicionales (140 mm Hg de sistlica) se encuentran ligeramente elevados. Sin embargo presenta dos procesos, la HTA y la DM2, que de forma silente aumentan de una forma muy importante el riesgo vascular. Actualmente esta demostrada la importancia de iniciar el tratamiento de la HTA en los pacientes con DM2 de una forma precoz, cuando los valores de presin arterial superen los 130 mm Hg de sistlica y 80 mm Hg de diastlica. Un inicio, en estas condiciones, del tratamiento consigue mejorar la progresin del dao renal, independientemente de la mejora del riesgo vascular. Adems de lo referido existen datos que sugieren que una intervencin precoz hace ms fcil el control de la HTA, de forma que si el paciente comienza a ser tratado con estos ltimos criterios normalmente con un frmaco se consigue un adecuado control, en cambio si se demora el tratamiento y se inicia con cifras ms altas de presin arterial, se requieren una media de tres frmacos para alcanzar el mismo control. Esta oportunidad se ha perdido claramente en este paciente, segn los ltimos consensos (Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and treatment of High Pressure JNC VI), el objetivo en este paciente debe ser alcanzar una presin sistlica de 125 mm Hg. No obstante antes de decidirnos a actuar farmacolgicamente sobre este paciente hemos de explorar adecuadamente su funcin renal, mediante la deter118

minacin de proteinuria, aclaramiento de creatinina y la prctica de una ecografa renal. 2. El aclaramiento de creatinina en el paciente es de 50 ml/min, con una excrecin de 4 g/24 horas de protenas. Ecografa renal normal. Cree que se debe modificar el tratamiento antihipertensivo del paciente? a) No, el tratamiento es adecuado. b) Si, es aconsejable retirar furosemida y sustituir por 25 mg de hidroclorotiazida. c) Adems del cambio de la respuesta b, aumentar la dosis de fosinopril. d) No modificara la dosis de fosinopril porque los IECAs pueden disminuir la funcin renal. El paciente presenta, segn estos datos, un sndrome nefrtico, descartndose otras posibles causas de insuficiencia renal. Se plantea ahora qu modificaciones caben en este paciente para alcanzar los objetivos deseables. La mayora de los trabajos existentes en la actualidad recomiendan que a los pacientes diabticos con HTA se les debe bloquear el sistema renina-angiotensina, ya que con ello, no solo conseguimos mejorar la presin arterial, sino que se antagonizan los efectos de la angiotensina II (ATII) dilatando la arteriola eferente y disminuyendo la presin capilar glomerular. Existen suficientes estudios que demuestran el efecto beneficioso, tanto de frmacos inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (IECA) como de los antagonistas del receptor de la AT-II (ARA-II), consiguen mejorar la presin arterial y la proteinuria. Se puede pensar que ambos frmacos actan igual, pero su mecanismo de accin es diferente, y parece que los ltimos estudios muestran mayor utilidad del empleo de frmacos ARA-II en este tipo de pacientes. Existe todava quien tiene precaucin con el uso de IECAs en pacientes con insuficiencia renal, aunque en la actualidad existen suficientes datos que permiten utilizarlos con seguridad, hasta con niveles de creatinina de 3-4 mg/dl. Si es cierto que tanto los IECAs y los ARA-II disminuyen el filtrado glomerular en un 20% aproximadamente. Este paciente est tomando IECAs y se puede plantear como modificacin teraputica el sustituir la furosemida por hidroclorotiazida por su mayor efecto antihipertensivo, incluso en pacientes con insuficiencia renal ter119

minal. Algunos autores abogan por la asociacin de un ARA-II, porque se ha comprobado que potencian su efecto antihipertensivo. Tambin cabe el aumentar la dosis de fosinopril a 60-80 mg/da. 3. El paciente inicia tratamiento con hidroclorotiazida 25 mg y fosinopril 60 mg diarios, tras dos semanas de seguimiento se mantiene una TA de 142/76 mm Hg. Considera que debe modificarse el tratamiento antihipertensivo? a) No, el paciente est adecuadamente tratado. b) Se debe cambiar fosinopril por irbesartan, que ha demostrado su accin beneficiosa en este tipo de pacientes. c) El control de la HTA no es adecuado y no aade ningn beneficio en tratamiento con irbesartan. d) Debe mejorarse el control tensional, siendo prioritario el bloqueo de la angiotensina II, independientemente del tipo de frmaco. Ya se ha comentado previamente cuales son los objetivos de tensin arterial en este paciente, (125/80). Es prioritario el bloqueo de la angiotensina II, dado que ste ya se encuentra bloqueado, se tendr que proceder a asociar un nuevo frmaco. 4. Teniendo en cuenta que hay que mejorar el control tensional Qu estrategia considera ms adecuada? a) Aumentar la dosis de verapamil a 480 mg b) Asociar Amlodipino 5 mg diarios. c) Asociar alfa-bloqueante. d) Asociar beta-bloqueante. Dado que se hace necesario asociar un nuevo frmaco, no parece aconsejable aumentar la dosis de verapamil por la aparicin de efectos adversos como el estreimiento, especialmente en pacientes diabticos. La asociacin de IECA con una dihidropiridina ha demostrado efecto positivo disminuyendo la proteinuria. Probablemente la opcin ms adecuada es la asociacin de un alfa-bloqueante ya que es bien tolerado y metablicamente neutro. 5. Considera que es necesario aconsejar medidas no farmacolgicas para ayudar al control de la tensin arterial?
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a) La dieta es importante, debe conseguirse reduccin de peso en el paciente. b) Es necesaria la reduccin de la ingesta de sodio. c) Un ejercicio fsico es desaconsejable por el riesgo vascular del paciente. d) La modificacin de los hbitos de estilo de vida no modifican los resultados del tratamiento. La dieta juega un papel importante en el tratamiento, tanto de la HTA como de la DM-2. En este sentido es importante que el paciente reduzca el aporte de sodio, el control del aporte calrico para mejorar el sobrepeso, de forma que prdidas de peso porcentualmente no demasiado relevantes consiguen una mejora significativa y tambin recomendar un plan de ejercicio fsico adecuado para las caractersticas del paciente. 6. En el tratamiento de la hipertensin arterial en la diabetes mellitus tipo 2, considera que la afirmacin ms adecuada es: a.) Debe iniciarse el tratamiento, a no ser que existan contraindicaciones mediante el bloqueo farmacolgico de la angiotensina II. b) Cualquier frmaco es adecuado si se consigue controlar adecuadamente la tensin arterial. c) Cuando se precise ms de un frmaco puede ser utilizado cualquiera de ellos. d) Es prioritario alcanzar valores de tensin arterial sistlica inferior a 140 mm Hg. A modo de conclusin recalcar que, en funcin de los conocimientos actuales, parece claro que el bloqueo de la angiotensina II debe ser el primer objetivo, siempre que sea posible, aunque casi con toda seguridad se har necesario utilizar ms de un frmaco. Es importante considerar que, independientemente de ajustar el tratamiento antihipertensivo, es muy importante el mejorar el control glucmico, y el control lipdico en todo paciente con diabetes mellitus tipo 2.

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17. PAUTAS EN EL PACIENTE DIABTICO TIPO 1 RECIN DIAGNOSTICADO


M Antonia Priego Serrano
Servicio de Endocrinologa Hospital Clnico Universitario. Valencia

Introduccin
El diagnstico de DM 1, como sucede con otras enfermedades crnicas, supone un gran impacto para el paciente y su entorno familiar ya que representa un cambio importante en el estilo de vida y la necesidad de la utilizacin continua de gran cantidad de recursos socio-sanitarios, La incidencia varia segn pases, En Espaa est en 10-14 cada 100 mil habitantes, con una prevalencia de 0.5 %. Debutan con cetoacidosis el 1020 % y de estos, del 5-10 % fallecen.

Tratamiento
Debe instaurarse lo antes posible para evitar la evolucin a CAD, si no est instaurada, y aunque el tema que nos ocupa es la Insulinoterapia, son pilares bsicos del tratamiento tambin: Educacin y entrenamiento en el autotratamiento.
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Manejo de la Dieta. Realizacin de ejercicio fsico.

Insulinizacin
Inicio Segn el estado clnico y metablico del paciente, la instauracin del tratamiento debe realizarse de forma ambulatoria medio hospitalario, aunque se recomienda el ingreso en la mayora de los debut para su entrenamiento y control. Pautas La dosis total diaria requerida es de 0,5-1 U/Kg. Para elegir la modalidad debemos de: Informarnos acerca del estilo de vida. Iniciar con dosis moderadas y aumentar progresivamente. Se recomienda utilizar mltiples dosis desde el inicio. Mltiples dosis (MDI) Para la instauracin de esta modalidad, se recomienda: Excelente motivacin Buena educacin diabetolgica. Autocontrol diario de glucemia. Ajuste de la dosis por el paciente. Manejo entre dieta, actividad fsica y dosis de insulina. Contactos frecuentes entre pacientes y unidad de diabetes. Empleo de 3-4 dosis diarias. Utilizacin de <50% de Insulina NPH Uso de pens, mezclas artesanales y bombas de infusin continua de insulina. Como pauta de inicio orientativa podemos utilizar: 50-70% de I. Rpida. Desayuno, 30% Comida, 40% Cena, 30%
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30-50% de I. NPH.- Cena Si optamos por 2 dosis de I. NPH (50-60%). Desayuno, 1/3 Cena, 2/3 con I. Rpida (40-50%). Desayuno, 20%. Comida, 50%. Cena, 30%. El uso de Insulina Lispro en MDI, recomendamos la siguiente pauta: 2 dosis de I. NPH: 50-60 % y 40-50 % de I. Rpida. 3 dosis de I. NPH: 50-70 % y 30-50 % de I. Rpida. Los fracasos de las MDI son debidos a: Mala seleccin del candidato. Ausencia de una motivacin sostenida. Disminucin de la frecuencia de autocontroles. No adecuacin de las dosis a las ingestas. Falta de recursos humanos. Ausencia de programa especfico para usuarios de MDI.

Terapia Convencional
Aunque es actualmente la modalidad ms frecuente, sobre todo en medios no hospitalarios, est indicada en personas con longevidad limitada por enfermedad o no dispuestas a colaborar, ya que es muy difcil alcanzar el control metablico. Se administra : 2/3 de la dosis de I. NPH y de I. Rpida antes del desayuno. 1/3 antes de la cena; siendo de I.Rpida el 10-30 % y de I.NPH el 70-90 %. Si la HbA1c > 8, las hipoglucemias son frecuentes, recomendaremos la MDI aportando educacin diabetolgica, haciendo el cambio progresivamente y con visitas frecuentes.
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Antes de modificar el tratamiento, tenemos que comprobar la tcnica de inyeccin, revisar el tiempo de administracin, ajustar dieta y ejercicio y descartar enfermedades asociadas. Todos los cambios deben ser prudentes.

Objetivos del tratamiento


Establecer y mantener un buen control metablico. Preservar la vida del paciente y aliviar sus sntomas. Conseguir buena calidad de vida. Prevenir las complicaciones crnicas. Disminucin del gasto.

Problemas del control estricto


Aumento de las hipoglucemias (3x en el DCCT). Progresin de la Retinopata en MDI. Aumento de peso: 4,6 Kg en 5 aos en el DCCT. Limitaciones teraputicas por falta de recursos.

Bibliografa
1

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18. MANEJO DEL PACIENTE CON MIEDO A LA HIPOGLUCEMIA


Dr. Evangelina Boix
Seccin de Endocrinologa. Hospital General Universitario de Alicante

La hipoglucemia es sin duda la complicacin ms frecuente del tratamiento con insulina. Una hipoglucemia grave puede llegar a producir prdida de conciencia, convulsiones o incluso secuelas neurolgicas permanentes. Algunos pacientes tras experimentar hipoglucemias graves desarrollan tal miedo a un nuevo episodio que prefieren mantener controles de glucemia supraptimos para minimizar el riesgo de un nuevo evento hipoglucmico. Recientes avances en el arsenal diagnstico-teraputico pueden resultar tiles en el manejo de estos pacientes, minimizando el riesgo de hipoglucemia y mejorando el control metablico global. A continuacin revisaremos cada uno de ellos.

Monitorizacin continua de glucosa


Diferentes estudios han demostrado que la concentracin de glucosa en el tejido intersticial es fiel reflejo de la concentracin de la misma en sangre capilar y venosa, ya que la glucosa difunde al tejido intersticial equili127

brando ambos compartimentos. A partir de este conocimiento se han desarrollado diferentes sistemas para medir de forma eficaz la concentracin de glucosa en el tejido intersticial de forma ms o menos prolongada y que esta medicin pueda sustituir o complementar a la determinacin de glucosa en sangre venosa o capilar. Actualmente disponemos de dos sistemas de monitorizacin continua de glucosa, comercializadas por dos empresas distintas. El primero de ellos est comercializado por la empresa MiniMed y el segundo por la empresa Menarini. Estos sistemas de monitorizacin continua miden las concentraciones de glucosa mediante una reaccin electroqumica entre el sensor y la glucosa del tejido intersticial. El sensor contiene la enzima glucosa-oxidasa, que reacciona con la glucosa del medio y transforma esta reaccin en una seal elctrica. El sistema recoge un elevado nmero de seales a lo largo del da. Las seales son transferidas posteriormente a un programa informtico que las traduce en grficos. Los grficos facilitados por el sensor nos van a permitir realizar ajustes de insulina ms adecuados, minimizando el riesgo de hipoglucemia.

Terapia con bomba de insulina


Aunque el nmero de publicaciones cientficas que han comparado la frecuencia de hipoglucemias en terapia con bomba de insulina frente a la terapia convencional con mltiples dosis de insulina es limitada, la mayora coinciden en que esta forma de tratamiento consigue disminuir de forma significativa la frecuencia de hipoglucemias. En 1985 Bending y cols publicaron un estudio clnico retrospectivo, controlado pero no randomizado en el cual se analiz el nmero de hipoglucemias graves en 40 pacientes en tratamiento con ICSI frente al mismo nmero de pacientes en tratamiento con mltiples dosis de insulina durante un periodo de 6 meses. Una limitacin seria de este estudio es que no hace referencia al grado de control metablico alcanzado por cada uno de los grupos de tratamiento. Bode et al publicaron en 1996 un estudio cruzado en el cual 55 pacientes que fueron tratados durante un ao con insulinoterapia intensiva con mltiples dosis de insulina iniciaron terapia con bomba y la mantuvieron durante un periodo mnimo de un ao.
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El programa de insulinoterapia intensiva fue idntico en ambas fases del estudio, variando nicamente la forma de administracin de la insulina. La frecuencia de hipoglucemia grave se redujo significativamente durante el ao de tratamiento con bomba. Mientras que durante el ao con mltiples dosis se registraron un total de 76 hipoglucemias graves, durante el ao de tratamiento con bomba slo se produjeron 12. Con respecto al control metablico fue semejante para el grupo total de pacientes con ambos tipos de tratamiento. Sin embargo en los 25 pacientes con HbA1c 8% al inicio de la terapia con bomba se produjo un descenso significativo de la misma, pasando de 8.9 0.8 a 8.1 1, con una p de 0.0004. En 1999 Elizabeth Boland y colaboradores publicaron un estudio prospectivo controlado que incluy un total de 75 pacientes, de los cuales 25 fueron tratados con bomba y 50 con mltiples dosis de insulina segn eleccin de los propios pacientes que tenan edades comprendidas entre los 12 y los 20 aos. Tras un ao de tratamiento los episodios hipoglucmicos graves fueron un 50 % menos frecuentes en el grupo de pacientes con terapia con bomba. El control metablico mejor en ambos casos, no siendo las diferencias estadsticamente significativas. Actualmente una de las indicaciones de la terapia con bomba es la presencia de frecuentes hipoglucemias graves o inadvertidas.

Insulina glargina
La insulina glargina es un anlogo de la insulina de accin larga que se fabrica mediante la tecnologa de ADN recombinante. Las modificaciones en la estructura qumica de la insulina humana resultan en un anlogo de la insulina con una estructura hexamrica y con un cambio del punto isoelctrico desde un PH de 5.4 a 6.7. Estos cambios permiten que esta insulina permanezca soluble en el medio ligeramente cido del vial y precipite en el PH neutro del tejido subcutneo tras su inyeccin, lo que condiciona un retraso en su absorcin y una prolongacin de su efecto. La adicin de una pequea cantidad de zinc a la insulina es necesaria para que se produzca la cristalizacin en el tejido subcutneo y se retrase an ms la absorcin de la misma. La velocidad de absorcin no vara en funcin de la zona de administracin. Una inyeccin diaria de insulina glargina cubre los requerimientos de insulina basal en pacientes con DM tipo 1. Esta insulina no produce picos
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en la concentracin plasmtica de insulina, sino que mantiene concentraciones constantes de la hormona durante 24 horas. La incidencia de efectos adversos en pacientes tratados con insulina glargina es similar a los pacientes tratados con insulina NPH. En algunos estudios la reacciones en el lugar de inyeccin han sido algo ms frecuentes con insulina glargina, sin embargo otros estudios no han evidenciado diferencias. En todos los casos las reacciones en la zona de inyeccin han sido leves y no ha sido necesario interrumpir el tratamiento. En los estudios realizados no se ha detectado una mayor tasa de abandonos en el grupo de pacientes tratados con glargina que con NPH. Tampoco se ha evidenciado una mayor respuesta inmunognica a glargina que a NPH. El empleo de insulina glargina tampoco conlleva un aumento del riesgo de aparicin o progresin de la retinopata diabtica. La insulina glargina est indicada en DM tipo 1 y tipo 2 y slo en USA est tambin indicada en nios mayores de 6 aos con DM tipo 1. La insulina glargina no se debe diluir ni mezclar con otras insulinas. No es preciso agitar el vial previamente a su administracin. Cuando se cambia a un paciente de insulina NPH a glargina se recomienda reducir las dosis de insulina un 20% con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia. De forma semejante a otras insulinas se recomienda rotar en las zonas de inyeccin. En pacientes con alteraciones de la funcin heptica y renal se recomienda reducir las dosis de insulina y realizar una estrecha monitorizacin de glucemias. Al analizar los estudios existentes respecto a eficacia clnica de insulina glargina se evidencia que la mayora de los mismos demuestran que en diabticos tipo 1 esta insulina consigue menores concentraciones de glucemia basal, sin cambios significativos en cuanto a HbA1c y reduccin significativa de los episodios de hipoglucemias, por lo que puede constituir una alternativa teraputica til en los pacientes con miedo a la hipoglucemia.

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19. PAUTAS EN EL DIABTICO EN DILISIS (INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL)


J. Girbs Borrs
Unidad de Endocrinologa. Hospital Arnau de Vilanova

1. Introduccin 1.1. Desarrollo de Insuficiencia renal crnica terminal (IRCT) en la diabetes


DM tipo 11: En 10-15 aos 80 % de los que presentan microalbuminuria desarrollan proteinuria. De stos 50% desarrollan IRCT en 10 aos y > 75 % en 20 aos. DM tipo 21: 20-40 % de pacientes con microalbuminuria desarrollan nefropata establecida. 20 % de stos desarrollan IRCT.
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1.2. Situacin actual


Segn la encuesta realizada en el ao 2002 por la Sociedad Espaola de Nefrologa, la prevalencia de pacientes en tratamiento sustitutivo renal a fecha 31-12-2002 era, en Espaa, de 848 pacientes por milln de habitantes, 441 en hemodilisis, 41 en dilisis peritoneal y 366 trasplantados. El total de pacientes en hemodilisis era de 13817 y en dilisis peritoneal 1285. Por debajo de los 44 aos la causa ms frecuente de enfermedad renal terminal es la glomerulonefritis, pero por encima de esta edad es la diabetes la principal causa. En promedio, la diabetes es responsable de una parte de la incidencia de insuficiencia renal terminal que se ha cifrado en unos 23 pacientes por milln de habitantes.

1.3. Procedimientos de depuracin extrarrenal


Son bsicamente dos2: Hemodilisis Hemodilisis convencional Hemodilisis de alta eficacia Hemodilisis de alto flujo Hemofiltracin Hemodiafiltracin Dilisis peritoneal Regmenes intermitentes

Dilisis peritoneal diurna ambulatoria (DPDA) Dilisis peritoneal intermitente (DPI) Dilisis peritoneal nocturna intermitente (DPNI) Dilisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) Dilisis peritoneal continua cclica (DPCC) En oleadas (TIDAL)

Regmenes continuos

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1.4. Lquido de dilisis


En la hemodilisis consta de un componente bsico (alcalinizante), a base de acetato o bicarbonato, y un componente cido, con glucosa y electrlitos2. En la dilisis peritoneal se usa habitualmente glucosa como agente osmtico, pero tambin se han utilizado icodextrina, aminocidos y otras (glicerol, fructosa, sorbitol, etc.)2,3. La concentracin de la glucosa en las soluciones habituales de dilisis peritoneal son de 1.36 a 3.86 g/dl.

2. Manejo general de la glucemia en el diabtico con insuficiencia renal terminal 2.1. Objetivos glucmicos en el paciente con enfermedad renal terminal
Los beneficios del control riguroso son discutibles y discutidos, ya que tienen mayor riesgo de hipoglucemias y con peores consecuencias4. Adems es ms difcil de controlar monitorizar la efectividad del tratamiento5, debido a que la vida media menor de los hemates, las hemoglobinas carbamiladas pueden interferir con la determinacin de HbA1c. Por ello se recomienda usar el promedio de glucemia preprandial y a la hora de acostarse mejor que HbA1c, aunque se citan como objetivos recomendados una HbA1c< 8 % y una glucemia preprandial entre 100 y 150 mg/dl6.

2.2. Factores que influyen en las necesidades y efecto de la insulina en la insuficiencia renal terminal
De la insulina subcutnea se elimina por el rin el 40-50 % en un primer paso, la insulina portal lo es por el hgado. La uremia disminuye la degradacin perifrica de la insulina, y hay una menor gluconeognesis renal (30 % en el estado postabsortivo en el sujeto normal). Los pacientes con insuficiencia renal terminal tienen menor apetito y prdida de peso. Adems, tienen marcada resistencia a la insulina (que mejora con la dilisis, ms con la DP que con la HD)7. La consecuencia prctica sobre las necesidades de insulina subcutnea es que la insulina se enlentece, as, la insulina rpida se hace "intermedia" en la cintica de eliminacin.
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Las necesidades de insulina estimadas son: Descenso de 25 % si FG est entre 50 y 10 ml/min. Descenso de 50 % si FG<10 ml/min Se recomienda no utilizar insulina ultralenta en la insuficiencia renal terminal. En caso de hiperglucemia no habr glucosuria ni diuresis osmtica. Por ello en el tratamiento no est indicado un gran volumen de fluidos. As es aconsejable utilizar la insulina casi como nico tratamiento: 2u/h i.v., con monitorizacin de glucemia y K8. En caso de hipoglucemia hemos de considerar que el aclaramiento de la insulina est disminuido, que la malnutricin es frecuente y que hay dficit de precursores (alanina), de gluconeognesis y de hormonas contrarreguladoras. A ello hemos de aadir la hiperinsulinemia inducida por la glucosa de la dilisis y la extraccin de la glucosa en la hemodilisis. Por ello en los diabticos se recomienda que la solucin de hemodilisis contenga 200 mg/dl de glucosa8.

3. El diabtico con IR terminal en hemodilisis


En los pacientes con diabetes tipo 17: Algunos estudios han mostrado mayor inestabilidad. Por ello se han probado los anlogos rpidos de la insulina, habindose mostrado tiles en algunos trabajos9. Los das sin dilisis suelen necesitar ms dosis (2 a 20 U/da), pudindose establecer pautas distintas para los das con y sin dilisis. Otros dicen que no han diferencia entre los pacientes en hemodilisis y el resto de diabticos. En los pacientes con diabetes tipo 27: 33 % que llevaban insulina la dejan en el primer ao de HD 18 % que no llevaban insulina la requieren

4. Diabetes y dilisis peritoneal 4.1. Ventajas e inconvenientes de la insulina intraperitoneal


El diabtico en tratamiento con dilisis peritoneal puede tratarse del mismo modo que el tratado con insuficiencia renal en trminos genera134

les, pero por tratarse de pacientes disciplinados y que tienen una va de acceso permanente al peritoneo, se puede utilizar la insulina intraperitoneal. Por va intraperitoneal la insulina se absorbe por difusin a travs de peritoneo visceral a la vena porta y tambin a travs de la cpsula heptica10. Son posibles ventajas de esta va de administracin: Se mantiene la razn insulina portal/perifrica 3/1 Perfiles lipdicos menos atergenos (discutido) Menor frecuencia de hipoglucemias No mayor incidencia de peritonitis Pero tambin puede presentar inconvenientes: Esteatosis heptica subcapsular Posible induccin de proliferacin de fibroblastos peritoneales El 10 % de la insulina se une a los reservorios de clorhidrato de polivinilo en el primer minuto, y 20 % en 15 minutos, teniendo la unin relacin directa con la superficie de los reservorios e inversa con la concentracin de insulina. Experimentos con insulina marcada han mostrado que el 65 % quedaba en el reservorio y 35 % pasaba a la cavidad abdominal. Es debido a ello que se han publicado dosis elevadas de insulina cuando se utiliza la va intraperitoneal10,11. La administracin de insulina directamente a la cavidad peritoneal antes de la administracin del lquido de dilisis hace que la biodisponibilidad de la insulina sea mayor y se requieran menores dosis y ms estables de insulina. La administracin de insulina intraperitoneal se ha demostrado tan til como la subcutnea y se ha asociado a mejores perfiles glucmicos10.

4.2. Pautas para la insulina intraperitoneal


Las bases de las pautas recomendadas son4: Objetivo: glucemias preprandiales <140 mg/dl, posprandiales <200 mg/dl. Comenzar con la dosis s.c. previa dividida en 4 dosis i.p. iguales (o la ltima que sea 50-70 % menor). La insulina se puede poner en 100 ml de SF antes del dializado.
135

Los 4 cambios de dializado se harn 1 hora despus de las comidas Ajustes: Una unidad ms por cada 50 mg/dl que sobrepase 150 mg/dl. Si es menor de 80 mg/dl reducir la dosis de insulina 2 ms unidades. Por cada 2 litros de glucosa 1.5 %: 2 u ms. Por cada 2 litros de glucosa 2.5 %: 4 u ms. Por cada 2 l de glucosa 4.25 %: 6 u ms. Si hay un procedimiento que requiere ayuno: reducir dosis a la mitad Ajustar insulina a ingesta y actividad La figura 1 resume la forma y cronologa de administracin de la insulina por va intraperitoneal en los pacientes con dilisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA).
Figura 1. Administracin de insulina i.p. en los pacientes diabticos en tratamiento con DPCA.
Ingesta Ingesta Ingesta Ingesta

Insulina Cambio dializado

Insulina Cambio dializado

Insulina Cambio dializado

Insulina Cambio dializado

Bibliografa
1

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20. DIABETES EN EL ANCIANO, OBJETIVOS TERAPUTICOS Y TRATAMIENTO


Dr. Jorge Sales Sanz
Hospital de la Vega Baja. Orihuela

La Diabetes Mellitus puede ser considerada como la gran epidemia del siglo XXI1. Los resultados del estudio americano NHANES III mostraron que las tasas de prevalencia de la DM aumentan desde un 1-2 % en las poblaciones de 20-39 aos hasta un 18-20 % en las personas de 60-74 aos de edad . La mayor esperanza de vida, junto con el aumento de la prevalencia de obesidad y el estilo de vida sedentario condicionan un aumento progresivo de esta enfermedad. Clnicamente la DM en el anciano es una entidad heterognea y se pueden diferenciar cuatro subgrupos2: en primer lugar, la DM tipo 2 tpica con resistencia insulnica hereditaria, y con fracaso paulatino de la secrecin compensatoria de insulina. En segundo lugar, pacientes en los que predomina la disminucin de clulas beta y el consecuente fallo de secrecin, en relacin con el envejecimiento. En tercer lugar, DM secundaria a otras enfermedades o tratamientos (pancreatitis, corticoides...). En cuarto lugar, destruccin autoinmune de la clula beta, en el caso de DM tipo 1 y LADA (latent autoinmune diabetes of the adult). Las medidas para el tratamiento de los pacientes ancianos con diabetes mellitus no difieren del resto de la poblacin diabtica, pero hay algu139

nas consideraciones especiales. En primer lugar, el objetivo de control glucmico est en gran medida condicionado por la expectativa de vida, y por la posible menor influencia sobre las complicaciones crnicas. En segundo lugar, la existencia de pluripatologa y polifarmacia, condicionan el grado de control metablico, y dificultan la seguridad y el cumplimiento teraputico. En tercer lugar, el anciano presenta con frecuencia situaciones como hipoacusia, disminucin de visin, prdida de memoria, depresin, limitaciones de la movilidad, que sin duda influyen en el tratamiento. No existen estudios controlados y randomizados en la edad geritrica que permitan establecer unos niveles de control glucmico ptimos, que retrasen las complicaciones diabticas y ofrezcan seguridad en la terapia, y cualquier recomendacin de control metablico debe estar justificado por la esperanza de vida. Sin embargo, hay estudios epidemiolgicos que muestran una fuerte correlacin entre niveles de HbA1c y el riesgo de complicaciones en la poblacin anciana3. El objetivo bsico del tratamiento es mantener al paciente libre de sntomas, con un control tan bueno como sea posible, sin interferir en su calidad de vida y sin aumentar el riesgo de efectos secundarios, es especial la hipoglucemia4. Las directrices de la ADA recomiendan un nivel de HA1c menor del 7 %, glucemias preprandiales entre 80 y 120 mg/dl, y postprandiales entre 100 y 140 mg/dl5. Las guas de actuacin de las Sociedades Cientficas, no suelen hacer menciones especficas a las directrices en los pacientes diabticos ancianos. Si bien los objetivos antes mencionados son los ideales, son difciles de conseguir, y por tanto, puede ser asumible que un anciano diabtico pudiera estar controlado con HA1c de 7-8 % , con glucemias preprandiales entre 100-140 mg/dl y postprandiales entre 120 y 180 mg/dl6. Adems, no tenemos datos del efecto del control glucmico intensivo sobre las complicaciones diabticas en los ancianos7. En pacientes con discapacidad funcional o enfermedades severas asociadas, parece razonable mantener glucemias menores de 200 mg/dl, evitando sntomas, y disminuyendo el riesgo de infecciones genitourinarias, respiratorias, lceras por presin, y prdida de masa muscular8. Pero adems de intentar conseguir un control glucmico los ms estricto posible para las circunstancias de cada diabtico anciano, es primordial tratar de modo vigoroso los otros factores de riesgo cardiovascular asociados, como son la hipertensin arterial, la dislipemia y el tabaquismo. Diversos ensayos clnicos han demostrado que se necesitan aproximada140

mente 8 aos para que el control glucmico produzca un beneficio a nivel de las complicaciones microvasculares, como la retinopata y la nefropata9-11. En cambio, parece que slo con 2-3 aos de actuacin sobre los lpidos y la presin arterial ya obtenemos un claro beneficio a nivel macrovascular12-15. El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) demostr que el control de la hipertensin arterial no solo influye positivamente en la aparicin de complicaciones macrovasculares, sino que tambin lo hace a nivel de complicaciones microvasculares, como la retinopata y la nefropata13. Estudios realizados en poblacin anciana12 han demostrado que reduciendo la presin arterial sistlica se consigue una reduccin significativa de los eventos cardiovasculares, y este efectos se doblan en la poblacin diabtica. El objetivo teraputico recomendado en la poblacin diabtica es de <130/85 mm de Hg en la mayora de las guas terapticas (JNC, OMS)16,17, si bien la ADA recomienda una presin diastlica 80 mm de Hg18. No hay recomendaciones especficas para la poblacin diabtica anciana, excepto las realizadas recientemente por la Sociedad Americana de Geriatra, que propone cifras objetivo de 140/80 mm de Hg7. En el primer escaln de tratamiento farmacolgico se sitan los ARAII y los IECAS, siendo recomendable vigilar la funcin renal y el nivel de potasio peridicamente7. La elevada prevalencia de hipertensin sistlica en los ancianos, hace necesario frecuentemente el uso de frmacos con mayor eficacia a este nivel como son los diurticos y calcioantagonistas. Varios ensayos clnicos han demostrado que el tratamiento farmacolgico hipolipemiante tiene efectos beneficiosos reduciendo significativamente la incidencia de infarto de miocardio y muerte de origen cardiovascular14,19,20. Tambin el tratamiento hipocolesterolemiante enrgico ha demostrado una disminucin de eventos coronarios e ictus, en poblacin de ms de 65 aos con IAM previo 19. El National Cholesterol Education Program21, incluye en su ltimo informe a los pacientes diabticos en el grupo de mayor riesgo, junto a los pacientes que ya tienen aterosclerosis diagnosticada, como un equivalente de riesgo cardiovascular. En este grupo de pacientes , el riesgo de sufrir un evento cardiovascular es de ms del 20 % en 10 aos. Se establece como objetivo niveles de colesterol LDL < 100 mg/dl. Ahora bien, habitualmente no se incluyen pacientes mayores de 75 aos en los estudios en los que se basan las recomendaciones antes descritas. Por tanto, es difcil extrapolar estos objetivos a este grupo de edad.
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Adems, el riesgo cardiovascular calculado para establecer los objetivos teraputicos es de 10 aos, cifra que con frecuencia va a superar la expectativa de vida de numerosos ancianos, por lo que su aplicacin puede considerarse dudosa22. Hay pocos datos sobre la influencia del tratamiento sobre el colesterol HDL y triglicridos. En hombres diabticos de 65 aos , con HDL baja, se ha demostrado que el tratamiento con fibratos aumenta el nivel de HDL, baja los triglicridos , y una reduccin de las tasas de eventos cardiovasculares23,24. La ADA y la Sociedad Americana de Geriatra proponen como objetivos de tratamiento niveles de triglicridos de 150 mg/dl y colesterol HDL de 40 mg /dl25,7. Hay numerosas evidencias que han demostrado que el uso de aspirina tiene un efecto positivo sobre la prevencin de eventos cardiovasculares de diversa ndole26-28. La Sociedad Americana de Geriatra recomienda el uso de aspirina (81-325 mg/da), en todo diabtico anciano que no tenga alguna contraindicacin o reciba tratamiento con anticoagulantes 7 Hay pocos estudios destinados a valorar la intervencin diettica en los ancianos diabticos3,29, y han demostrado efectos beneficiosos sobre el peso, la presin arterial, los lpidos y el control glucmico. Aunque la obesidad es menos frecuente en los pacientes ancianos que en las personas de mediana edad, la mayora de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un cierto grado de sobrepeso, y se pueden beneficiar de una prdida moderada de peso, con restricciones de 250-500 caloras sobre su ingesta previa22. Las recomendaciones dietticas para el anciano diabtico no difieren de las directrices de la dieta equilibrada de la poblacin general, pero es conveniente para evitar hipoglucemias, repartir adecuadamente la toma de hidratos de carbono. La ADA recomienda que las protenas sean el 15-20 %, la grasa saturada < 10 %, < o igual 10 % como grasas poliinsaturadas, y el 60-70 % restante como grasa monoinsaturada y carbohidratos25. El contenido de fibra recomendado es de 20 a 35 gramos al da. Es conveniente recomendar un mnimo de 30 ml/kg de agua, por la tendencia a la deshidratacin y a la hipeosmolaridad que con frecuencia presentan los ancianos diabticos. En cuanto a los micronutrientes, hay un riesgo incrementado de deficiencia de ciertos elementos, y se ha descrito que la suplementacin con magnesio y zinc puede mejorar el control glucmico30. Se ha asociado la hiperglucemia en pacientes ancianos diabticos con un aumento del stress oxidativo31, y pequeos estudios han demostrado que la suplementacin con antioxidantes Vitamina C y E pueden mejorar el control glucmico3.
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Pero si el paciente realiza una dieta variada consumiendo alimentos de todos los grupos no suele ser necesaria la suplementacin con vitaminas y minerales, quiz con la excepcin del calcio y la vitamina D. Los suplementos de otras vitaminas y minerales nicamente estaran indicados si se objetiva deficiencia, o en situaciones que puedan producirla, como en el caso de ingestas calricas inferiores a las 1500 kcal . Los beneficios del ejercicio en pacientes ancianos con diabetes son importantes, y se dan a diferentes niveles: disminuyen el nmero de cadas, reduce la depresin, previene la osteoporosis, aumenta la longevidad, reduce el riesgo coronario, mejora el control glucmico, mejora los lpidos, produce prdida ponderal, mejora la presin arterial y aumenta la resistencia muscular y la flexibilidad32-34. La prescripcin del ejercicio requiere una valoracin inicial para adaptarlo a las caractersticas del sujeto, teniendo en cuenta las limitaciones por su situacin funcional y la presencia de complicaciones micro y macrovasculares. Como mnimo se debe recomendar en la vida diaria cualquier medida que implique un aumento de la actividad fsica. Para ancianos con un buen condicionamiento fsico se puede recomendar ejercicio aerbico, como andar rpido, correr, nadar, bicicleta...tres veces por semana. Tambin se ha demostrado que los ejercicios de resistencia ejercen un efecto beneficioso en la poblacin diabtica anciana35. Los frmacos utilizados en el control de la hiperglucemia se dividen en cuatro grupos. En primer lugar, los secretagogos, que estimulan la secrecin de insulina, como las sulfonilureas y las meglitinidas (repaglinida y nateglinida) En segundo lugar, los inhibidores de las alfa glucosidasas (acarbosa y miglitol). El tercer grupo lo constituyen los sensibilizadores de la insulina, como las biguanidas (metformina) y las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona), Y finalmente el cuarto grupo lo constituye la insulina. De las sulfonilureas de primera generacin no se recomienda el uso de clorpropamida7 por sus efectos secundarios. En cambio la tolbutamida sigue vigente por su bajo riesgo de hipoglucemia36. De entre las sulfonilureas de segunda generacin, los frmacos mas usados en nuestro medio son la glibenclamida, la glipicida y la glicacida, y en menor medida gliquidona y glipentida. No se recomienda su uso cuando hay deterioro significativo de la funcin renal con niveles de creatinina en torno a 1.8-2 mg/dl6, excepto con la gliquidona por su eliminacin biliar. No habiendo diferencias sustanciales en la eficacia, el factor limitante para el uso en los
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ancianos es la hipoglucemia. Las circunstancias favorecedoras de hipoglucemia en los ancianos son la realizacin de ejercicio, alimentacin limitada, abuso de alcohol, deterioro de la funcin renal o cardaca, enfermedad gastrointestinal recurrente, interacciones con otros frmacos (salicilatos, gemfobrocil, warfarina..), y tras el alta hospitalaria37,39. Sin duda, la glibenclamida es la sulfonilurea que ocasiona mayor nmero de hipoglucemias y mas graves, ocupando el segundo lugar la glipicida37.La glicacida ha sido recomendada por la Asociacin Canadiense de Diabetes y por la Sociedad Geritrica Britnica, en parte por la menor incidencia de hipoglucemia38. La glimepirida es la sulfonilurea de aparicin mas reciente, y se le incluye en las de tercera generacin. Posee unas ventajas que hacen su uso recomendable en los ancianos diabticos. Tiene una eficacia similar a otras sulfonilureas, pero con una menor secrecin de insulina. Adems la administracin en una sola dosis facilita su cumplimentacin . Por ltimo, diferentes estudios demuestran una baja incidencia de hipoglucemias40,41. La repaglinida es un derivado del cido carbamoilmetilbenzoico, que administrado antes de las comidas, tiene un rpido comienzo de accin y una vida media corta, lo que produce una perfil de secrecin de insulina ms fisiolgico. Diversos estudios han demostrado menor nmero de hipoglucemias que las sulfonilureas. Su farmacocintica no se afecta con la edad42. En ancianos diabticos ha demostrado una eficacia similar a pacientes ms jvenes43, y tambin un nivel similar de hipoglucemias. Aunque faltan ms ensayos clnicos en este grupo de poblacin, se puede considerar el uso de repaglinida en tres circunstancias: cuando hayan hbitos irregulares de alimentacin, si hay hipoglucemias con otras sulfonilureas, y en situaciones de insuficiencia renal leve . La nateglinida es un secretagogo derivado de la fenilalanina, que tiene una duracin de accin ms corta que la repaglinida, y que produce un pico postprandial de insulina ms precoz44. Sus ventajas e indicaciones son similares a la repaglinida, pero el descenso de HA1c es inferior, y de momento solo est aprobado en asociacin con metformina. Los inhibidores de las alfa glucosidasas actan disminuyendo la glucemia postprandial. En un ensayo realizado en poblacin diabtica anciana y recientemente publicado, la acarbosa produca un descenso de la HbA1c de 0.6 % versus placebo45. La limitacin para su uso lo impone la alta tasa de efectos secundarios digestivos (flatulencia, diarrea y dolor abdominal).
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La metformina es la nica biguanida recomendada para el tratamiento de la DM tipo 2. Es tan potente en monoterapia como las sulfonilureas, y acta fundamentalmente disminuyendo la produccin heptica de glucosa. Se sita como primer escaln teraputico en los pacientes diabticos obesos. Con frecuencia produce efectos secundarios digestivos, raramente produce hipoglucemia, y la acidosis lctica es el problema ms temido con su uso, aunque infrecuente (3 por 100.000 pacientes-ao de tratamiento). No parece que el envejecimiento condicione de modo significativo la eficacia y efectos secundarios si la eleccin del paciente es correcta3,46. Sin embargo, se tiende a poner un lmite de edad para el uso de metformina. Este dintel ha ido aumentando y algunos recomiendan poner el punto de corte en 80 aos47. Igualmente cifras de creatinina >1.5 mg/dl en hombres y >1.4 mg/dl desaconsejan su uso. Hay otras situaciones que contraindican su indicacin, y que son frecuentes en pacientes ancianos, como la insuficiencia cardaca, insuficiencia heptica, otras condiciones asociadas a hipoxemia, y transitoriamente cuando se administran contrastes iodados, o hay enfermedad grave, ciruga mayor o sepsis48. Las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) constituyen el ltimo grupo de frmacos incorporado al arsenal teraputico en la DM tipo 2. Se unen a los receptores PPAR-gamma, mejorando la accin de la insulina mediante la potenciacin de la sensibilidad de la captacin perifrica de glucosa, y posiblemente, reduciendo la produccin heptica de glucosa. Se ha demostrado con rosiglitazona una eficacia similar en pacientes mayores y menores de 65 aos, con reduccin de HA1c de hasta 1.6 %49. En nuestro pas est aprobado su uso en combinacin con metformina o con sulfonilureas, y proximamente se aprobar la monoterapia; en Europa an no est aprobada la asociacin con insulina. El candidato ptimo es el paciente con predominio de resistencia a la insulina y suficientes cantidades de insulina endgena. Se han publicado efectos secundarios similares en pacientes diabticos ancianos (edemas, ganancia ponderal, anemia)49, pero parece que el edema y la anemia es ms frecuente en el grupo de poblacin mayor de 70 aos50. Dado que la prevalencia de insuficiencia cardaca no diagnosticada es ms alta en los diabticos ancianos, parece prudente la realizacin de ms estudios en este grupo poblacional. El tratamiento con insulina con frecuencia se retrasa en los ancianos, y en cambio, debe ser considerado como un recurso previsto en el curso natural de la diabetes si persiste una hiperglucemia significativa6. Existen circunstancias frecuentes que pueden condicionar la eleccin de la pauta y
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sistema de tratamiento, como son alteraciones de la agudeza visual, sordera, temblor o disminucin de la movilidad de las manos, depresin y alteraciones cognitivas. Por ello, en muchos casos se hace necesario la colaboracin de un cuidador que supervise o administre la insulina. Los dispositivos tipo pluma precargada de insulina son bien tolerados y eficaces, y tienen una elevada aceptacin en los ancianos, y con frecuencia evitan los errores de dosificacin que pueden ocurrir con las jeringuillas51,52. El riesgo de hipoglucemia severa aumenta fundamentalmente en pacientes mayores de 70 aos; ello se debe al deterioro progresivo de las hormonas contrarreguladoras (fundamentalmente glucagn), a una alteracin en la percepcin de los sntomas autonmicos, y finalmente a una disminucin de la capacidad psicomotora que le dificulta tomar medidas para resolver la hipoglucemia. En pacientes con insulinopenia, se debe utilizar una pauta de dos o tres dosis de insulina, combinando insulina de accin intermedia en insulina rpida o ultrarrpida. En la mayora de los casos de pacientes con DM tipo 2 se puede empezar con un rgimen ms sencillo. En pacientes con glucemias basales <250 mg/dl y con suficiente reserva endgena de insulina, se puede empezar con una sola dosis de insulina administrada antes de la cena o bedtime, habitualmente combinados con un secretagogo o metformina durante el da. Este sistema suele ser bien aceptado por el paciente y familiares, y suele producir menos ganancia ponderal y menos hipoglucemias56, si bien es ms caro y aumenta la polifarmacia. En gran parte de los pacientes se necesitan dos dosis de insulina de accin intermedia con o sin rpida, y las mezclas 10/90, 20/80 y 30/70 son las ms utilizadas en estos pacientes53,54. En ocasiones de hace necesario un rgimen con inyecciones mltiples para conseguir un control adecuado. Los nuevos anlogos de insulina de accin ultrarrpida, como la insulina lispro y la aspart, mejoran el control de la glucemia postprandial con respecto a la insulina rpida, y pueden ser de utilidad en estos pacientes. Prximamente sern comercializados en nuestro pas la insulina glargina y la insulina detemir, que son anlogos de accin prolongada que suministran un aporte basal de insulina, sin picos, y con menor riesgo de hipoglucemia que las insulinas de accin intermedia . El UKPDS ha demostrado que la historia natural de la DM tipo 2 hace que la monoterapia fracase con el avance de la enfermedad y que haga necesario la combinacin de frmacos. Las combinaciones ms utilizadas son un segretagogo (sulfonilureas o meglitinidas) y metformina, y sulfonilu146

reas con inhibidor glicosidasas. Con la introduccin de las glitazonas est aprobado el uso de metformina con glitazona y sulfonilureas con glitazona. Tanto la asociacin de sulfonilureas (preferentemente glimepiride) y de metformina con insulina han demostrado mejorar el control glucmico, y disminuir los requerimientos de insulina55. La triple asociacin quedara reservada a casos muy concretos y no parece justificada en esta poblacin diabtica. Siendo un problema creciente, es necesario realizar ms estudios dirigidos a evaluar los objetivos de control metablico en la poblacin diabtica anciana, as como la seguridad y eficacia de los tratamientos actuales y futuros.

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21. DISLIPEMIA EN EL ANCIANO, PERFIL LIPIDICO DESEABLE Y OPCIONES TERAPEUTICAS


Dr. Carlos Snchez Juan
Hospital de Sagunto. Valencia

Introduccin
El aumento de la esperanza de vida en nuestro pas en los ltimos aos ha ido parejo a un incremento de la esperanza de vida con buena salud, es decir, que se ha retrasado bastante el momento en el que aparece la morbilidad, por ejemplo, una enfermedad crnica. Y todo ello a pesar de que las enfermedades cardiovasculares han tendido a cronificarse y, en la poblacin mayor de 65 aos, son la primera causa de muerte y de discapacidad en Espaa, incluyendo la enfermedad coronaria y el ictus como principales exponentes de las mismas. De hecho, el progresivo incremento porcentual del grupo de poblacin mayor de 65 aos, ha ocasionado y seguir produciendo un aumento de estas enfermedades en personas mayores si no se establecen medidas preventivas. Esa prevencin de las enfermedades cardiovasculares pasa inevitablemente por una valoracin exhaustiva del riesgo de esa persona para lo cual, desde hace unos aos, existen diferentes tablas de valoracin del
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mismo en funcin, entre otros, de una serie de condicionantes que predisponen al desarrollo de la enfermedad y que se conocen como factores de riesgo cardiovascular. La presencia o ausencia de los mismos puede ayudar a los mdicos a determinar individualmente el riesgo de desarrollar un problema coronario o un ictus en los aos siguientes. En los ancianos, los factores de riesgo incluyen aquellas situaciones no modificables (sexo, historia familiar, edad, etc.), los riesgos modificables y los hbitos de vida (tabaco, inactividad fsica, estrs, etc.). Nos centraremos en los factores modificables y en concreto en las alteraciones lipdicas.

Alteraciones lipdicas en el anciano


La dislipidemia es un factor de riesgo mayor, causal, reversible y modificables cuya prevalencia alcanza valores de casi el 40 % en la poblacin espaola con edades superiores a los 65 aos. Los objetivos teraputicos dependen de las cifras lipdicas obtenidas as como de la presencia o no de factores de riesgo concomitantes o equivalentes de riesgo (aterosclerosis no-coronaria o diabetes mellitus) segn los ltimos consensos europeos y americanos. Sin embargo, el control de la dislipidemia es deficiente ya que slo el 31 % de los pacientes con una alteracin lipdica tiene controlado este trastorno y eso a pesar de que el grado de tratamiento farmacolgico de la dislipidemia en nuestro pas es moderadamente alto un 73 % en comparacin con datos provenientes de Estados Unidas o Reino Unido.

Enfoque teraputico
En las alteraciones lipdicas del anciano, junto con las actuaciones higinico-dietticas, el tratamiento farmacolgico en general y el uso de estatinas como frmacos hipolipemiantes es ampliamente aceptado como opcin teraputica para reducir el impacto de las enfermedades cardiovasculares en este grupo de poblacin. La reticencia pasada al uso de estatinas en ancianos se basaba en varios factores. En primer lugar, en los escasos datos disponibles hasta mediados de los aos 90 ya que, la mayora de ensayos clnicos efectuados al efecto, se realizaron en personas con edades medias. Sin embargo, en los ltimos diez aos han aparecido datos a partir de los grandes estudios con
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estatinas (CARE, LIPID, 4S, HPS) y de otros especficamente diseados para comprender mejor sus efectos en esta poblacin (PROSPER), que apoyan el uso de las mismas como prevencin primaria y secundaria independientemente de la edad. Otro factor a tener en cuenta fue la posibilidad de que el tratamiento concomitante de estatinas con otros frmacos de uso frecuente en esta poblacin podra incrementar el riesgo de efectos adversos. Los ancianos toman en muchas ocasiones antidepresivos, antidiabticos orales, antinflamatorios y antihipertensivos, que son metabolizados a travs de vas metablicas comunes, por ejemplo el citocromo heptico P450, y que pueden incrementar los niveles plasmticos de algunos de ellos con el consiguiente efecto perjudicial. Sin embargo, el perfil de seguridad de las estatinas est actualmente bien establecido y su uso, junto con otros frmacos, no aumenta la posibilidad de efectos adversos si se conoce y se tiene en cuenta esa posible interaccin. As mismo y en contra con lo apuntado hace aos, el uso de estatinas no incrementa los casos de cncer ni la morbi-mortalidad no-vascular. Todos estos datos sobre las estatinas en general y sobre su uso en ancianos en particular influyeron en la elaboracin de las guas del Tercer Panel Americano sobre el Colesterol (ATP III). De acuerdo con las mismas, las personas de 65 y ms aos deberan tratarse sus cifras de colesterol-LDL de forma tan agresiva como las de edad media. Sin embargo, la adherencia al tratamiento con estatinas en los ancianos es, en algunos casos, un problema importante sobre todo en los primeros seis meses de iniciado el mismo. Para intentar conseguir un mayor grado de cumplimentacin teraputica el equipo sanitario en general debera identificar aquellos pacientes con riesgo de abandono del tratamiento e intervenir sobre ellos precozmente.

Conclusiones
A pesar de que estudios epidemiolgicos haban mostrado que la importancia del colesterol-LDL como factor de riesgo de futuros eventos cardiovasculares disminua con la edad, se han acumulado recientemente suficientes datos basados en ensayos que incluyen poblacin anciana para que esta visin previa haya cambiado. En definitiva, las personas ancianas, como la poblacin adulta en general, se benefician de un tratamiento intensivo de la dislipidemia que precisa en
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muchos casos de estatinas, con lo que se reduce el riesgo de episodios cardiacos en un periodo corto de tiempo. Los beneficios sobre el ictus precisan de un tiempo algo mayor aunque s se observa un efecto temprano y positivo sobre el ataque isqumico transitorio. Como ocurre en poblacin adulta, los ancianos que ms pueden beneficiarse del tratamiento con estatinas son los que presentan un mayor riesgo cardiovascular.

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22. OBESIDAD EN EL ANCIANO. LNEAS DIRECTRICES EN SU TRATAMIENTO


Dr. Jos Fco. Martnez Valls
Hospital Clnico Universitario. Valencia. Departamento de Medicina, Facultad de Medicina

La obesidad es uno de los problemas metablicos que ms debates, controversias y posturas genera entre la comunidad cientfica. Actualmente, est considerada, como una de las epidemias del siglo XXI (cada especialidad genera su propia epidemia v.g.; la osteoporosis es, para epidemilogos, reumatlogos, gineclogos, y endocrinlogos la epidemia silente del s.XXI, etc.). La prevencin de las enfermedades, se constituye en el objeto de la medicina del maana. Los datos de que disponemos, respecto al tema que nos ocupa, resultan desalentadores: en la poblacin adulta espaola (22-65 aos) la prevalencia de obesidad (IMC 30) se sita alrededor del 13 % en la Comunidad Valenciana llega al 15 %, cifras que aadidas al sobrepeso (IMC 25-30), hacen que los sujetos afectos se siten entorno al 50 % de la poblacin; lo ms grave es que la situacin entre nuestros nios y adolescentes se superpone a la de los adultos (el estudio ENKID, cuya poblacin estudiada abarca a sujetos entre los 2-17 aos, pone de manifiesto que la prevalencia de sobrepeso y obesidad es la misma ); de esta manera, es lgico que los esfuerzos preventivos
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vayan dirigidos al ncleo de poblacin que ms se puede beneficiar de estas actuaciones. Sin embargo, conforme la medicina preventiva avanza, la expectativa de vida aumenta y las enfermedades crnicas se hacen ms prevalentes (diabetes, hipertensin arterial, dislipemia, etc. ) y todas ellas, suelen acompaarse la mayora de las veces de exceso de peso; desgraciadamente no existen estudios de prevalencia de obesidad en sujetos por encima de los 65 aos. En nuestro pas, slo existe un estudio que relaciona el peso corporal con la calidad de vida en ancianos no institucionalizados en Espaa (IJO 2003;27: 701-9). Muchos factores influyen en los estudios acerca de la morbimortalidad en el anciano obeso: La mayora de los trabajos sobre factores de riesgo asociados a exceso de peso, sitan el punto de corte en los 60-65 aos; Hay trabajos que apuntan el efecto protector que un discreto sobrepeso tiene sobre el anciano; Los parmetros que nos informan acerca del la adiposidad visceral (como es el permetro de la cintura), pueden ser mejores predictores de riesgo que el IMC en estos grupos de edad; Otros factores como la historia de la evolucin de peso a lo largo de la vida tambin resultan de inters en la evaluacin final de los factores de riesgo); En la mayora de ensayos clnicos dirigidos al control del exceso de peso, entre los criterios de exclusin figuran los sujetos de edad superior a los 65 aos, con lo cual la experiencia acerca de las diferentes estrategias teraputicas, dietticas o farmacolgicas, es pobre. Existe, sin embargo, ms informacin acerca de los efectos beneficiosos del ejercicio fsico regular. En esta exposicin trataremos de las "posibles" ventajas e inconvenientes del tratamiento del exceso de peso en el "anciano" (incluyendo los problemas de su definicin y diferentes estrategias: dieta hipocalrica vs. VLCD, ejercicio fsico, frmacos, terapia de comportamiento e inclusive ciruga baritrica), as como los objetivos encaminados a: Garantizar una buena calidad de vida.
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Reducir los problemas metablicos asociados. Incrementar la expectativa de vida. De la misma forma, ofreceremos los resultados obtenidos en nuestra unidad, en los ltimos tres meses de actividad, para hacernos una idea del problema al que nos enfrentamos y que sern sin duda objeto de comentarios y discusin. As, los 68 pacientes analizados (9,7 % de la consulta de obesidad en el perodo de tiempo estudiado), presentaban una edad media de 68,8 aos, y un IMC medio de 43,9; de todos ellos el 74,3 % estaban afectos de diabetes tipo 2 e hipertensin arterial; el 64,1 presentaban problemas osteoarticulares crnicos; el 33,3 % algn tipo de dislipemia, y el 28,2 % SAOS. Slo en dos pacientes encontramos patologa tiroidea asociada, que por otro lado estaba bien controlada.

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23. DISFUNCION ERECTIL. NUEVAS MODALIDADES TERAPEUTICAS


Dr. Enrique Cuat Albert
Hospital General de Castelln. Castelln

La salud sexual preocupa cada vez ms al varn. La alteracin de la ereccin, es un problema que puede influir de forma importante al bienestar fsico, psquico y social. As, puede ser el sntoma centinela que nos avisa de la existencia de patologa orgnica no diagnosticada; a nivel psquico, afecta provocando una disminucin de la autoestima, de la confianza en s mismo, de fracaso anticipado, una sensacin de inferioridad ante sus iguales, mina la base ntima de la relacin de pareja, etc. Consecuencias stas que hacen de la Disfuncin Erctil (DE) una patologa muy importante. La DE se define como la dificultad para lograr y/o mantener una ereccin suficientemente firme para conseguir una relacin sexual satisfactoria. El trmino DE ha reemplazado al trmino ms tradicional de impotencia, que es inespecfico y tiende a asociarse con estigmas peyorativos. La DE tiene varias etiologas posibles. Puede deberse primariamente a factores orgnicos, como enfermedad vascular o diabetes, o a factores psicolgicos, como estrs o ansiedad. En muchos casos coexisten los dos tipos de factores.
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Entre 1987 y 1989 se realiz un estudio epidemiolgico con base poblacional en Massachussets, el MMAS, que incluy 1.290 hombres de edades comprendidas entre 40 y 70 aos. Los resultados mostraron que el 52% padeca algn grado de disfuncin erctil; de ellos, un 17 % presentaba una disfuncin erctil leve; un 25 %, moderada y un 10 %, grave. Adems se observ que la incidencia era mayor en diabticos, enfermos coronarios, o hipertensos. El riesgo de padecer DE era cuatro veces mayor entre los 60 y 69 aos que entre los 40 y 49 aos. En Espaa el estudio EDEM Epidemiologa de la Disfuncin Erctil Masculina incluy 2476 varones entre 25 y 70 aos, de los que un 12% padeca DE; un 5% de grado leve, otro 5% de grado moderado y un 1,9% de grado completo.

El pene est constituido por tres estructuras cilndricas: dos cuerpos cavernosos (CC) que contienen el tejido erctil dentro de la tnica albugnea, y un cuerpo esponjoso que alberga la uretra y su porcin distal engrosada es el glande. La unidad funcional erctil es el sinusoide cavernoso, que son unas cavidades alveolares cuyas paredes (trabculas) de msculo liso se hallan cubiertas por endotelio. La ereccin es un fenmeno eminentemente neurovascular. El estmulo sexual puede ser percibido, por los rganos de los sentidos, o generado en el cerebro a partir de recuerdos o fantasas sexuales. Este estmulo desencadena una repuesta neurolgica que finaliza con la liberacin de neurotransmisores, como xido ntrico (NO) y de factores de relajacin por las clulas endoteliales, que conduce a relajacin del msculo liso en
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las arterias, arteriolas y trabculas del pene, lo que permite el llenado rpido de los espacios sinusoidales y el agrandamiento del pene. El aumento de tamao del espacio sinusoidal tambin permite la compresin de las venas emisarias entre las trabculas y la tnica albugnea, lo que conlleva la oclusin casi total del flujo de salida venoso (mecanismo corporovenooclusivo). Esto facilita un aumento en el flujo sanguneo de hasta unas 5 veces, que rpidamente llena los espacios sinusoidales y agranda el pene. Por tanto, durante la ereccin se produce un atrapamiento de sangre a presin dentro de los cuerpos cavernosos del pene.

En el estado de flacidez, las arterias peneanas estn contradas. Adems el msculo liso trabecular est contrado de manera que los espacios lacunares (sinusoidales) estn colapsados y la resistencia al flujo de salida venoso es muy baja. Todo ello conlleva que en el estado de flacidez, entre muy poca sangre y que sta salga libremente por el sistema venoso. El xido ntrico (NO) liberado por los nervios dilatadores y por el endotelio que tapiza los espacios lacunares, es el principal responsable de la dilatacin del msculo trabecular. Atraviesa con facilidad la membrana plasmtica de las clulas, donde se une al enzima guanilato ciclasa produciendo un aumento de su actividad. Esta activacin estimula la conversin del GTP a GMPc. La acumulacin de GMPc en la clula lleva a una cascada de sucesos a nivel intracelular cuyo resultado final es la relajacin del msculo liso trabecular.
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Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas que regulan la concentracin intracelular de nucletidos cclicos. Las PDE hidrolizan al AMPc y al GMPc en las clulas de msculo liso del pene y reducen as su concentracin, lo que conduce a la prdida de la tumescencia (flacidez). La PDE5 es especfica para la va de NO/GMPc en tejido cavernoso humano (CC) y sus concentraciones son elevadas en l.

Tabla 1. Patrones de expresin de la PDE


PDE PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5 PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE9 PDE10 PDE11 Localizacin tejido principal Cerebro, corazn, msculo liso vascular. Corteza suprarrenal, cerebro, cuerpo cavernoso. Corazn, cuerpo cavernoso, hgado, msculo liso vascular. Pulmn, mastocitos, msculo liso vascular. Cuerpo cavernoso, msculo liso vascular, plaquetas. Retina. Msculo esqueltico, clulas T No caracterizada. Expresada ampliamente, no caracterizada. Expresada ampliamente, no caracterizada. Cerebro, testtulos. Testtulos, prstata, riones y msculo esqueltico. Localizacin tejido principal Vasodilatador, aumento de la frecuencia cardaca. Desconocido. Inotropismo positivo, vasodilatacin, agregacin de plaquetas. Broncodilatacin, antiinflamatorio. vasodilatacin,

Vasodilatacin, ereccin. Trastorno de la visin. Desconocido. Desconocido. Desconocido. Desconocido. Desconocido.


Boolell M

Taher A et al (1997) World J Urol 15: 32-35 et al (1996) Int J Impot Res, 8:47-52.

Beav oJA (1995) Physiol Rev 75:725

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Existen diferentes tipos de fosfodiesterasas (PDE) y la concentracin de cada uno de esos tipos en los tejidos es diferente. Las fosfodiesterasas al degradar el GMPc, se oponen a la relajacin del msculo liso (disminuyen la rigidez peneana). Por tanto, una manera de aumentar la concentracin del GMPc (aumentar la rigidez) es inhibir la fosfodiesterasa. Este es el mecanismo de accin de las ltimas novedades en para el tratamiento de la DE, los inhibidores de la PDE5.

Los inhibidores de la PDE5 inhiben la degradacin de GMPc en tejido cavernoso, por lo que aumenta su concentracin, amplificando la va neural de NO/GMPc, que es esencial para la relajacin del msculo liso y la subsecuente tumescencia del pene. Este mecanismo de accin confiere a los inhibidores de PDE5 su efecto teraputico en el tratamiento de la DE. El vardenafilo (levitra), sildenafilo (viagra) y tadalafilo (cialis) son inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), que se encuentra en concentraciones relativamente elevadas en el cuerpo cavernoso humano y en las plaquetas. No existen estudios clnicos comparativos entre las tres molculas, pero en estudios bsicos se ha demostrado una mayor potencia del vardenafilo (x10) respecto a sildenafilo Tambin se ha observado una mayor selectividad por inhibir la PDE tipo 5 y no otros tipos. As inhibe menos la PDE6 que el sildenafilo (menos alteraciones de la visin), y menos la PD11 que el tadalafilo (con menos molestias musculares), por lo que en general, sus efectos secundarios deberan de ser menores en la clnica.
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Vardenafilo y sildenafilo tienen una ventana terapetica de unas 5-6 horas y el tadalafilo de casi 40 horas. Los efectos secundarios ms frecuentes son la cefalea, rubor facial, dispepsia, congestin nasal, alteraciones de la visin. Con el tadalafilo es ms probable (7 %) observar lumbalgias y mialgias en piernas. No se han observado diferencias en la respuesta a la prueba de esfuerzo con levitra respecto a placebo. Hay un estudio con pocos pacientes en el que se concluye que el sildenafilo aumenta la reserva coronaria en un 13 %.

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24. HIPERTIROIDISMO SUBCLNICO Y SU TRATAMIENTO


Dr. Juan Francisco Merino Torres
Hospital Universitario "La Fe". Valencia

El hipertiroidismo subclnico se define por la asociacin de concentraciones sricas bajas de TSH con valores normales de T4 y T3 libres. La ausencia de sntomas form parte inicialmente de la definicin pero, actualmente se acepta que pueden haber signos y/o sntomas ms o menos importantes de tirotoxicosis. El valor de TSH a partir del cual se puede hablar de hipertiroidismo subclnico ha sido motivo de diversos debates. En la actualidad, la mayora de las Sociedades Cientficas han propuesto el valor de TSH inferior a 0,1 mU/L, medido por un anlisis de segunda o tercera generacin, como punto de corte. La frecuencia del hipertiroidismo subclnico depende de la edad de la poblacin estudiada y del mtodo utilizado para la determinacin de TSH. Cuando se analizan las diversas publicaciones en relacin con el hipertiroidismo subclnico, la edad utilizada como punto de corte es amplia y siempre cuestionable, oscilando entre los 55 y 100 aos. En cualquier caso diversos estudios transversales, muestran por trmino medio una frecuencia inferior al 2 %, y en uno de ellos en que se separ por sexos se encuentra un claro predominio en el sexo femenino (3,3 %).
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Las causas del Hipertiroidismo subclnico van a ser las mismas que las del hipertiroidismo: Hipertiroidismo Subclnico Exgeno

Sobredosificacin en tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea Tratamiento supresor con hormona tiroidea Hiperproduccin autnoma de la glndula tiroidea Adenoma tiroideo Bocio multinodular

Hipertiroidismo Subclnico Endgeno

Enfermedad de Graves-Basedow Tras tratamiento quirrgico o con I131 Tras antitiroideos de sntesis durante la "remisin" Oftalmopata de Graves-Basedow eutiroidea

Tiroiditis de Hashimoto Hipertiroidismo secundario Sndrome eutiroideo enfermo Tratamiento con glucocorticoides o dopamina Interferencia con concentraciones elevadas de gonadotropina corinica en tcnicas inmunomtricas de determinacin de la TSH Error de laboratorio.

TSH suprimida no asociada con hipertiroidismo subclnico


Siempre se deben excluir estas ltimas dado que no seran hipertiroidismo subclnico. Entre las restantes, las causas ms frecuentes son las exgenas. Clnicamente el hipertiroidismo del anciano se caracteriza por su carcter paucisintomtico, siendo ya clsica la descripcin de Lahey en 1931 del Apathetic Hyperthyroidism in the Elderly. No obstante, y dentro del cuadro clnico de hipertiroidismo subclnico en el anciano, tres son las caractersticas clnicas que se deben tener en consideracin: 1. Riesgo de Progresin del hipertiroidismo subclnico a hipertiroidismo franco: Diversos estudios con un periodo de seguimiento
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de entre 4 meses y 4 aos, sugieren que los sujetos ancianos con hipertiroidismo subclnico tienen un elevado porcentaje de progresin a hipertiroidismo franco, que oscila entre el 6-30 %. No obstante, tambin es cierto que tienen un alto porcentaje de regresin a la normalidad, que oscila entre el 10-47 %. Estos datos hacen que se deba hacer un seguimiento de las cifras de TSH antes de decidir tratar el hipertiroidismo subclnico en el anciano. 2. Manifestaciones Cardiacas: destacan sobre todo el aumento de frecuencia cardiaca, palpitaciones y el mayor riesgo de fibrilacin auricular. En un estudio llevado a cabo en Framingham sobre 2.007 personas mayores de 60 aos y seguidas 10 aos, entre los que tenan una concentracin basal de TSH inferior a 0,1 mU/L con tiroxina normal, el riesgo relativo de desarrollar fibrilacin auricular fue de 3,1 frente a los que tenan una TSH normal. 3. Osteoporosis: El riesgo de osteoporosis en pacientes hipertiroideos es bien conocido. Estudios en pacientes con hipertiroidismo subclnico exgeno no demuestran claramente que este sea un factor de riesgo de osteoporosis y fractura en todas las poblaciones. Por otra parte, es cuestionable que los efectos del hipertiroidismo exgeno sobre el hueso sean comparables a los del hipertiroidismo endgeno. Junto a estas manifestaciones se deben tener en cuenta otros aspectos, a saber: aumento en la masa ventricular izquierda, disminucin en la calidad de vida y mayor riesgo de demencia. Finalmente, en cuanto el tratamiento todas las guas de prctica clnica aconsejan la confirmacin seriada de los valores suprimidos de TSH antes de plantearse el tratamiento y descartar las causas no relacionadas con hipertiroidismo exgeno y endgeno. Una vez confirmado este, el tratamiento no difiere a grandes rasgos con el tratamiento del hipertiroidismo franco. Bibliografa
1

Sawin CT, Geller A, Wolf PA et al. Low serum thyrotropin concentration as a risk factor for atrial fibrilation in older persons. N Engl J Med 1994; 331: 1249-52. Utiger RD. Subclinical Hyperthyroidism. Just a low serum thyrotropin concentration, or something more? N Engl J Med 1994; 331: 1302-3.
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25. TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA EN LA MENOPAUSIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR. EVIDENCIAS CLINICAS


Dr. Antonio Cano Snchez
Hospital Clnico Universitario. Valencia

Los reajustes producidos recientemente en las indicaciones de la terapia hormonal de sustitucin (THS) en la mujer climatrica proceden esencialmente de la publicacin de dos estudios aleatorizados y controlados con placebo, el Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)1, y el Womens Health Initiative (WHI)2. Ambos estudios fueron diseados para aclarar si, de acuerdo con los resultados de los innumerables estudios de observacin disponibles y de las modificaciones favorables en indicadores biolgicos subordinados, el uso de hormonas era seguido de reduccin en el riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Los objetivos del estudio HERS se circunscribieron a prevencin secundaria. Por tanto, el estudio incluy a 2.763 mujeres con enfermedad cardaca coronaria (ECC) establecida. Por el contrario, el estudio WHI se plante en el campo de la prevencin primaria. Para ello, incluy a una elevada poblacin de mujeres distribuidas en distintos estudios principales y unos cuantos estudios accesorios. La prevencin cardiovascular fue tratada en dos ramas, una de mujeres no histerectomizadas (16.608 muje171

res) y otra de mujeres histerectomizadas. La pauta usada en HERS y en las mujeres con tero intacto del WHI fue la misma, una dosis diaria de 0.625 mg de estrgenos conjugados equinos asociados a 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP). La rama de mujeres histerectomizadas us solo 0.625 mg de estrgenos equinos como comparacin frente al placebo. Contrariamente a las expectativas generadas, el estudio HERS dio un resultado global neutro en cuanto a ECC tras algo ms de 4 aos de seguimiento. Como aspecto a destacar, se detect una tendencia distinta en los grupos tratado y placebo, pues mientras en el primero hubo un incremento de acontecimientos coronarios en el primer ao y un descenso progresivo en cada ao de seguimiento, en el grupo placebo se observ una tendencia neutra, de acuerdo a las expectativas. Este comportamiento del grupo tratado sirvi para acuar la hiptesis del dao inicial (early harm), cuyo fundamento fisiopatolgico es an motivo de conjetura. El hecho de que las pacientes del estudio HERS padecieran ya ECC al inicio, y por tanto se les presumiera una alta prevalencia de aterosclerosis, sirvi para hipotetizar que posiblemente el papel de la THS se limitase a la reduccin del riesgo de aterosclerosis. Esto no tendra, en esa perspectiva, por qu venir acompaado de una limitacin en el riesgo de desencadenamiento de procesos obstructivos agudos en la luz vascular cuando ya la aterosclerosis est establecida. Ms an, y a la luz de la hiptesis del dao inicial, pareca que incluso sobre una pared vascular con placas ateromatosas la THS potenciase el riesgo. Los argumentos a favor de esta interpretacin, y de la falta de proteccin general observada en el estudio, barajaron posibles efectos sobre parmetros hemostticos o rasgos especficos de la pauta seleccionada, pues el AMP es un gestgeno que en estudios experimentales ha mostrado un balance global perjudicial para la fisiologa de la pared vascular. El estudio HERS ha sido enriquecido posteriormente con los datos del llamado HERS II3, procedentes del seguimiento a ms largo plazo de las mujeres que continuaron con el tratamiento originalmente asignado, bien fuese THS o placebo. No se demostr en estas mujeres que la reduccin progresiva de riesgo del estudio HERS se mantuviese con posterioridad. Si el resultado negativo del HERS se deba, como algunos argumentaron, a que la proteccin de la THS se concentraba en la reduccin del riesgo de aterosclerosis, era previsible que esta proteccin se hiciera evidente en prevencin primaria. En una estimacin a priori el estudio WHI deba res172

ponder a esta necesidad, pues se dise con el propsito de incluir a mujeres sin acontecimientos coronarios previos. Nuevamente, sin embargo, las expectativas terminaron en decepcin, pues el brazo de las mujeres tratadas con la pauta combinada (no histerectomizadas que reciban estrgenos y AMP) fue interrumpido prematuramente, tras un seguimiento medio de 5.2 aos. Aunque el motivo desencadenante fue el alcance del umbral pactado con las participantes para incremento de cncer de mama (que por cierto no era estadsticamente significativo), la realidad es que se observ un leve aumento, y no una disminucin, en ECC y en ictus. Tambin como en el estudio HERS, se encontr una acumulacin discreta de acontecimientos en el primer ao de tratamiento. Aunque hubo una proteccin evidente para fracturas osteoporticas y cncer colorectal, el balance global fue negativo. Distintos subanlisis publicados con posterioridad han confirmado que tampoco se confirma proteccin frente al deterioro cognitivo o en cuanto a mejora de calidad de vida en mujeres que, no se olvide, eran asintomticas como requisito para su participacin en el estudio4,5. Como consecuencia de estos hallazgos, las sociedades cientficas que se pronunciaron sobre la cuestin (Sociedad Americana del Corazn, Sociedad Norteamericana de Menopausia, y la propia Asociacin Espaola para el Estudio de la Menopausia6,7 recomendaron abandonar el uso de THS si el nico propsito para su uso era la prevencin de enfermedades crnicas. Por igual razn, se puso especial nfasis en sealar que estas conclusiones no eran aplicables a mujeres ms jvenes, como las que se encuentran en los aos inmediatos tras la menopausia, y que fueran sintomticas. Actualmente, de hecho, no hay ningn preparado que tenga eficacia comparable a los estrgenos en el control del sndrome sintomtico climatrico. Tampoco estos datos deberan extrapolarse a otras pautas (la rama con estrgeno solo sigue abierta), a otras dosificaciones ms bajas, o a otras vas de administracin, como puede ser la transdrmica, muy utilizada en Europa6. Cmo pudo obtenerse un resultado tan contrario a las expectativas avaladas por estudios de observacin y a multitud de efectos favorables sobre parmetros subordinados (lpidos, tono vascular, hemostasia, reduccin de aterosclerosis en modelos experimentales, etc.)? Aunque las causas siguen en el terreno de las hiptesis, parece que, al margen de lo antes considerado sobre la desafortunada eleccin de la pauta de tratamiento, la edad de las pacientes es un argumento a tener presente. Tanto HERS como
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WHI eligieron mujeres con edad media superior a los 60 aos, un detalle que debe ser tenido en cuenta a la hora de preguntarse por el estado de su pared arterial. De hecho, hay evidencias crecientes sobre el papel perjudicial que los estrgenos pueden tener sobre la estabilidad de las placas ateromatosas avanzadas o inestables. El incremento en la actividad de metaloproteinasas a nivel local y sistmico, o de la propia protena C reactiva, son detalles que apuntan hacia un efecto perjudicial de los estrgenos cuando la pared vascular se encuentra ya afectada. Menos claro est el efecto a nivel de la hemostasia, sobre todo de la agregacin plaquetar, un factor relevante en este escenario. Por el contrario, el conjunto de datos favorables asociados al uso de estrgenos (vasodilatacin, reduccin de oxidacin de LDL y del estrs oxidativo en su globalidad, etc.) parecen confluir en un efecto protector frente al desarrollo de la placa, y no tanto hacia su estabilidad. En conclusin, ste sigue siendo un campo de muy activa investigacin por sus evidentes repercusiones a nivel de una amplia capa de poblacin. En tanto esta cuestin no quede clara, deben seguir vigentes las recomendaciones sobre limitacin de uso en mujeres no sintomticas o que ya han superado el climaterio inmediato. Queda sin resolver la actitud a tomar ante mujeres que, a pesar de haber pasado varios aos tras el climaterio, siguen siendo sintomticas. Es evidente que un adecuado asesoramiento debe preceder a una toma de decisin compartida, donde la interesada sea consciente del balance beneficio/perjuicio. Ante pacientes sanas en fases iniciales de su postmenopausia y con sntomas que afectan a su calidad de vida, la THS sigue siendo la opcin ms vlida y eficaz.

Bibliografa
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26. PAPEL DE LA CIRUGIA EN EL TRATAMIENTO DE LA ACROMEGALIA EN LA ACTUALIDAD


Dr. Jos Garca Ura
Hospital Clnica Puerta de Hierro, Madrid.

En los ltimos aos se han desarrollado nuevos y diferentes mtodos de tratamiento para la acromegalia. La administracin de diferentes anlogos de la Somatostatina, o de antagonistas de los receptores de hormona de crecimiento, as como formas especiales de radioterapia, constituyen modalidades teraputicas cada vez ms eficaces. Sin embargo en el momento actual, la ciruga se mantiene como el tratamiento de primera lnea para la mayora de los acromeglicos.

Material y mtodos
Se analizan los aportes de la tecnologa en el campo de la tcnica quirrgica y su repercusin en los resultados. Microciruga, endoscopia, drill de alta velocidad, coagulacin bipolar, contribuyen a mejorar las posibilidades de la intervencin de forma paralela a los progresos de la investigacin farmacolgica y su mayor eficacia teraputica. Se analizan los resultados de una serie de 400 acromeglicos intervenidos en C.P.H. desde 1975 hasta el ao 2000.
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Resultados
Los resultados demuestran la necesidad de una curva de aprendizaje y de una experiencia mantenida en el tiempo por parte del cirujano. Las posibilidades de reduccin del nivel de GH postoperatorio por debajo de 2 ng/ml con IGF-I normal superan el 90% en los casos de pacientes con microadenomas. En estas series la insuficiencia pituitaria inducida por el acto quirrgico fue inferior a 1 %, la mortalidad 0,25 % y la aparicin de fstula de l.c.r. postquirrgica de 1 %.

Discusin
Los adenomas son tumores histolgicamente benignos pero susceptibles de infiltrar las paredes de dura de la silla con clara repercusin en el pronstico de la enfermedad acromeglica. La mera observacin o el tratamiento mdico pueden conllevar riesgo evolutivo que desaparece con una reseccin quirrgica del tumor. Los adenomas sangran entre un 3 % y un 6 % al ao y un aumento brusco de tamao puede suponer un riesgo de compromiso para la funcin visual. Adems el tratamiento quirrgico es en el momento actual el ms eficiente, si valoramos el grado de eficacia y su coste econmico.

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27. CRITERIOS DE CURACION DE LA ACROMEGALIA. REVISION CRITICA DE LOS ULTIMOS CONSENSOS


Dr. Juan Soler Ramn
Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona

La acromegalia es una enfermedad que raramente se cura con una primera actuacin, de forma que para el control del proceso es necesario recurrir a diversas terapias como la ciruga, la radioterapia, los anlogos de la somatostatina, los agonistas dopaminrgicos, o los novedosos antagonistas del receptor de GH . Cada profesional genera su algoritmo particular segn su experiencia y segn sus disponibilidades, pero en general es necesario aplicar ms de uno de los posibles tratamientos. De esta manera el control de la acromegalia se centra en cuatro aspectos interelacionados: la masa tumoral, la actividad de la enfermedad, los dficits secretores y las comorbilidades. Los diversos consensos establecen el concepto de curacin/control de un paciente, definindose si est perfectamente controlado, inadecuadamente controlado o mal controlado, aunque en ocasiones surgen muchas dudas. En el ao 2000 y recientemente en el 2002, se han publicado varios consensos que pueden orientar en el concepto de control de los pacientes
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acromeglicos. Una editorial publicada recientemente por Trainer y de lectura recomendada ofrece un algoritmo de actuacin en el diagnstico de la acromegalia que tambin sirve para detectar la actividad de los pacientes acromeglicos. Se considera que un paciente est controlado cuando se obtiene una normalizacin de los dos marcadores utilizados como parmetros de control: GH tras sobrecarga oral de glucosa (SOG), e IGF-I. Otros pacientes se clasifican tambin como curados porque presentan la IGF-I normal pero la GH est disregulada, existe normalizacin de la secrecin global de GH pero no se ha recuperado toda la cintica de regulacin. Otros pacientes se consideran claramente no curados porque presentan la GH y la IGF-I elevadas, y otros pacientes, con IGF-I elevada y GH normal, tambin se consideran no curados. Esta ltima situacin se presenta sobre todo si se valora la determinacin de la GH por mtodos modernos ms sensibles, como IRMA, y se referencia con los consensos antiguos que utilizaban determinaciones de GH por RIA que obtienen valores ms altos, como publico Freda en 1998. En algunas series hasta un 40 % de las muestras de los pacientes presentan alguna de estas discordancias. Si se valora el eje somatotropo como expresin de la hiperproduccin de la hormona del crecimiento por el tumor causante de la acromegalia, se puede detectar exceso de secrecin directamente o bien analizando alguno de los pptidos efectores, protenas que se sintetizan por la accin de la GH sobre el hgado y otros tejidos. Adems de la IGF-I, buen marcador y quizs menos variable que la GH, tambin puede valorarse la IGFBP-3, protena transportadora que se encuentra aumentada en la acromegalia, o tambin la subunidad formada conjuntamente con las otras dos del complejo ternario, ALS, que tambin est aumentada en la acromegalia. Aunque en esta enfermedad hay una buena correlacin entre IGF-I e IGFBP-3, esta ltima infraestima la actividad hasta en un 50 % de muestras, por lo que se descarta la posibilidad de utilizar la determinacin de la protena transportadora IGFBP-3 como parmetro para valorar la actividad o no actividad del proceso. Un estudio publicado por Parkinson en el ao 2001 confirma que, no slo en controles normales si no tambin en la acromegalia, existe una correlacin lineal entre las concentraciones de GH y su producto de sntesis, IGF-I, aunque a concentraciones muy elevadas esta linearidad se pierde. Adems, insiste en el hecho de que las mujeres, por la conocida accin de resistencia de los estrgenos frente a la GH, presentan unas concentracio180

nes promedio de IGF-I 82 ng/ml inferiores a las de los hombres, y si se trata de mujeres tratadas con estrgenos, la diferencia es de 130 ng/ml menos que el promedio de los hombres. As, es importante recordar que en las mujeres, a igualdad de concentracin de GH o de actividad de la acromegalia, la concentracin de IGF-I ser inferior a la de los hombres. En conclusin, las concentraciones de IGF-I deben interpretarse en funcin del sexo de los pacientes, adems de la edad. Estas situaciones discordantes son especialmente complejas en pacientes que han sido sometidos a tratamientos que lesionan continuamente la hipfisis, como la radioterapia. Existe datos en la literatura que sugieren que la radioterapia consigue normalizar ms rpida y frecuentemente la GH que la IGF-I, de forma que en el seguimiento de pacientes sometidos a radioterapia es muy frecuente que presenten la GH normal pero la IGFI elevada, contrariamente a lo observado tras ciruga. De todos estos estudios se pone en evidencia que no slo hay que vigilar la globalidad del paciente acromeglico, sino tambin las posibles discordancias teniendo en cuenta el mtodo utilizado para determinar la GH y la IGF-I y referenciarlo a valores de normalidad adecuados, si no que tambin hay que tener presente el tipo de tratamiento que se le ha practicado.

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28. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA ACROMEGALIA Y OPCIONES DE FUTURO


Dr. Csar Varela da Costa
Hospital Ramn y Cajal. Madrid

Tras los intentos fallidos de la dcada de los 60 usando Estrgenos o Progesterona, el primer tratamiento mdico de la Acromegalia, digno de tal nombre, surgi a inicios de los 70 con la Bromocriptina (Parlodel ). En dosis superiores a 20 mg/dia, el frmaco consigui descensos de GH en, al menos, 31 Series que totalizaban 549 casos1. Sin embargo, habia pocos efectos sobre el tamao del tumor, y solo el 5 % de los casos alcanzaban valores de GH que cum-plieran los criterios actuales de control de la enfermedad2. La respuesta a los nuevos Agonistas Dopaminrgicos (AD) es algo mejor. En 3 Series que totalizaron 93 casos3-5, la Cabergolina (Dostinex ), normaliz los niveles de GH e IGF1 en 0-28 % de los casos y hubo disminucin del tumor en 0-16 %. Los mejores resultados se dieron en pacientes que presentaban co-secrecin de Prolactina. El primer avance clnicamente significativo en el tratamiento mdico de la Acromegalia se pro-dujo en 1992 con la comercializacin de la Octretida (Sandostatin ). Este Anlogo de Soma-tostatina (AS) es un octapptido cclico sinttico. Tiene mayor afinidad por los receptores
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trans-membrana (SST) que la Somatostatina nativa, por lo que su potencia es 45 veces mayor sobre la secrecin de GH. Adems es muy resistente a las proteasas plasmticas, por lo que su vida media es de 120 min, a diferencia de los 3-4 min de la Somatostatina. La inyeccin sc de 50-150 mg / 8 h normaliz la secrecin de GH en el 53 % de los casos y los valores de IGF1 en el 68 % de los casos6. El tamao del tumor disminuy en el 19 % de los casos con dosis baja y en el 37 % de los casos con dosis alta6. Tres aos despus se comercializ otro octapptido cclico sinttico, la Lanretida, de caracte-rsticas estructurales similares a la Octreotida. Su ligazn a microesferas lctico-glicdicas (lanretida SR) (Somatulina) permiti usarla en inyeccin depot de 30 mg cada 14 das7,8. En 1997 se consigui unir la Octretida a microesferas lctico-glicdicas (Sandostatin LAR)8-10. Se emplea en inyeccin im en dosis de 10, 20 o 30 mg / 28 das. Hace 2 aos apareci una atractiva presentacin galnica de Lanretida pura en forma de gel (Autogel)11. El nuevo especfico tiene igual potencia isodsis que la Lanretida unida a microesferas. Se emplea en inyeccin sc de 60, 90 o 120 mg / 28 das. Estas formulaciones (Sandostatin LAR y Autogel)) son los dos AS actualmente empleados en la Acromegalia. Con ellas se consigue normalizacin de la secrecin de GH en el 68 % de los casos y de los valores de IGF1 en el 61 % de los casos, aproximadamente7-11. El tamao del tumor, medido por simulacin esfrica mediante la frmula de Di Chiro y Nelson, disminuye, aproximadamente en el 33 % de los casos7-11. Este clculo debe tomarse con cautela, porque la frmula de Di Chiro y Nelson tiene un margen de error del 20 %. Las actuales mquinas de RNM de alta resolucin hacen cortes finos en 3 planos ortogonales, que, analizados mediante paquetes de Software, permiten calcular el volumen del tumor con un error inferior al 5 %. Tal nivel de precisin es uno de los objetivos del Estudio ACROS que pretende medir evoluti-vamente el volumen tumoral en 35 acromeglicos nuevos tratados solo con Sandostatin LAR. Los efectos secundarios de los AS actuales son diarrea inicial, eventual disminucin de TSH con hipotiroidismo y clculos biliares en el 13-16 % de los casos sometidos a tratamiento prolongado7-11. La caracterizacin de los 5 subtipos de SST ha permitido saber que ambos octapptidos se unen preferentemente a los SST5 y SST212 que son los principalmente implicados en la secrecin de GH y en el control de la proliferacin de las clulas Somatotropas. Existen evidencias que sugieren mayor potencia de Octretida LAR con respecto a Lanretida SR13-15. Existen tambin tra184

bajos preliminares que sugieren mayor potencia de Lanretida Auto-gel con respecto a Octretida LAR16-18. Es posible obtener ventaja del empleo combinado de AS + AD. Nuestro grupo, trabajando in vitro con clulas procedentes de tumores humanos secretores de GH, pudo comprobar en va-rios sujetos, efecto aditivo dsisdependiente de Bromocriptina en placas cultivadas con una dosis fija de Octretida o Lanretida19. Lo mismo ocurra con Quinagolida (Norprolact). Para algunos autores relevantes20 los actuales AS superan a la Radioterapia convencional, ocupando el segundo lugar despus de la ciruga, en el flujo de decisiones teraputicas en la Acromegalia. Incluso se ha considerado el papel de los AS como alternativa a la ciruga en la primera lnea del tratamiento21. La disponibilidad de AS ha coincidido con la aparicin de nue-vas tcnicas de Radioterapia Hipofisaria. La Radiocirugia mediante LINAC o Gamma Knife ofrece buenas perspectivas para el control Acromegalia. Es curioso que algunas variables dependientes de GH, como la Lp(a), no bajen incluso con el control estricto de la enfermedad22. Sin embargo, debe prevalecer el hecho de que bastan grados "aceptables" de control de la Acromegalia, para hacer su curva de mortalidad superponible a la de la poblacin normal, en seguimientos de hasta 20 aos23. Con los medios disponibles hoy en dia podemos aspirar al sueo de conseguir el control de ca-si todos los acromeglicos. A ello va a contribuir el Pegvisomant24,25. Es una molcula de diseo que se une al receptor de GH. Tras la unin se forman dmeros por la presencia de Polieti-lenglicol en el preparado. Se bloquea as el receptor de GH y, por lo tanto, la hipersecrecin de GH deja de hacer efecto tisular. Tambin la GH srica deja de ser una variable til en la evolucin de la enfermedad. Se han seguido durante aproximadamente 2 aos, varias cohortes que totalizan ms de 167 casos, sin que se apreciase aumento significativo del tamao del tumor24. Los niveles de IGF1 se normalizaron en el 97 % de los casos24,25.El frmaco se aplica en inyeccin sc diaria y ser prximamente comercializado en Espaa con el nombre de Somavert , para tratamiento mdico de segunda lnea en la Acromegalia. Examinando los trabajos publicados en ciencias bsicas, las mejores expectativas de futuro para el tratamiento mdico de la Acromegalia se centran en los nuevos AS. El SOM-230 es un AS que se comporta como ligando casi universal26,27. Se une a los SST1, SST2; SST3 y SST5. Tiene una afinidad por los SST1 y SST5 30-40 veces superior a la Octretida27.
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Su vida media es muy larga (24 h)27. En estudios in vivo en la rata tiene una potencia reductora de GH e IGF1 que supera en un 28 % a la de la Octretida27.Se estn llevando a cabo estudios en Fase I en otros animales, con resultados similares26,27. El BIM-23244 es un AS desarrollado por S. Melmed; uno de los investigadores que ms ha trabajado en la caracterizacin de los SST27. Se liga con la mayor afinidad conocida a los SST2 y SST527. Puede usarse en combinacin con el SOM-230. La quimera BIM-23A387 se liga selectivamente a los SST2 y a los receptores de Dopamina DA228, mostrando efectos hbridos AS y AD en una sola molcula. En cultivos celulares de tumores humanos secretores de GH, su EC(50) para suprimir la secrecin de GH es 50 veces ms baja que la de cualquier AS (SST2) y cualquier AD (DA2) de los estudiados, tanto individualmente como en combinacion28. La eficacia del BIM-23A387 es mayor en los tumores que presentan co-secrecin de Prolactina28. Estos nuevos AS hacen especular con la posibilidad futura de controlar el 100 % de los casos de Acromegalia empleando solo tratamiento mdico. La investigacin bsica sobre nuevos AS se est desarrollando con mucha rapidez. El RC-160 (Vapretida) es un AS SST2 acetilado, 100 veces ms potente que la Somatostatina nativa en la inhibicin de la secrecin de GH en la rata29. Sin embargo, el aspecto ms atractivo del RC-160 es su potencial antiproliferativo, que se ha demostrado en el carcinoma endometrial humano29 y en el carcinoma de prstata avanzado30. Otro AS SST2, el RC121, se est probando en oncologa bsica como transportador de citotxicos (Doxorrubicina)31-33. El compuesto obtenido se llama AN-238 y ha demostrado su utilidad, ex vivo, en lneas celulares tumorales de procedencia animal31 y humana32,33. Es autor de todos esos trabajos29-33 AV Shally, el veterano neuroendocrinlogo y Premio Nobel de Medicina. Se concluye que las nuevas molculas AS de diseo son mucho ms potentes que las actuales AS y ofrecen excelentes perspectivas de futuro para el control la Acromegalia, y de las otras indicaciones presentes de los AS. Se espera adems que abran horizontes en el campo de la Teraputica Oncolgica.

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29. TRATAMIENTO CON GH EN ADULTOS


Dr. J. Girbs Borrs
Hospital Arnau de Vilanova. Valencia

El sndrome de dficit de GH del adulto


El dficit de GH en el adulto es un sndrome que est comprobado que se asocia a un conglomerado de factores de riesgo vascular1. Entre stos estn el aumento de grasa corporal total, preferentemente de distribucin abdominal, mayor prevalencia de HTA, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, alteraciones de la fibrinolisis y desarrollo precoz de arteriosclerosis. Los pacientes con dficit severo de GH presentan una mayor mortalidad de causa cardiovascular1,2. Asimismo, el dficit de GH se asocia a una mayor prevalencia de fracturas y una menor densidad mineral sea, y adems a una menor calidad de vida como se evidencia por los cuestionarios generales y especficos diseados al respecto3. Cabra pues preguntarse si el efecto deletreo del dficit de GH en el adulto se resuelve con el tratamiento sustitutivo con dicha hormona. Diversos ensayos clnicos aleatorizados con placebo han mostrado que el tratamiento con GH en el adulto deficitario revierte varias de las alteraciones observadas4,5. Sobre la base de dichos estudios el tratamiento con GH para
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esta indicacin ha sido aprobado en Estados Unidos y en la Unin Europea. En Espaa se aprob en 19986.

La secrecin de GH en el adulto normal


La secrecin de GH en el adulto normal vara segn factores como la edad, el sexo y el ndice de masa corporal. La secrecin de GH es mayor en mujeres que en hombres jvenes, y disminuye con la edad y la adiposidad corporal. La secrecin de GH disminuye con la edad, y es menor en caso de obesidad7. Esta variacin en los sujetos normales debe tenerse en cuenta en el tratamiento, ya que con se suele dosificar en funcin del peso o la superficie corporal.

Diagnstico del dficit de GH en el adulto


Las guas de consenso recomiendan estudiar aquellos pacientes que presenten una evidencia de enfermedad hipotlamo-hipofisaria, aquellos pacientes con antecedente de irradiacin craneal, traumatismo craneal, y aquellos pacientes con diagnstico de dficit de GH en la infancia. El nivel basal de GH, IGF-1, IGFBP3, as como la secrecin integrada de GH o la excrecin urinaria de GH no se han mostrado suficientemente tiles para el diagnstico de dficit severo de GH, debido fundamentalmente a la superposicin de resultados entre sujetos normales y enfermos8-10. Es necesario recurrir a estmulos de la secrecin de GH para demostrar dficit del mismo. Las pruebas de estmulo con clonidina y levodopa no se recomiendan, debido a superposicin de resultados con los normales. El estndar oro para realizar el diagnstico es la hipoglucemia inducida con insulina. Un resultado inferior a 5 ng/dl se considera anormal, y el inferior a 3 ng/dl indicara dficit severo. La prueba de hipoglucemia insulnica est contraindicada en los pacientes con antecedente de cardiopata isqumica o de epilepsia. Otros estmulos utilizados son arginina, GHRH y el pptido GHRP-6 (GH Releasing peptide 6), as como las combinaciones arginina+GHRH o GRH+GHRP-611.

Tratamiento a largo plazo: Beneficios y riesgos


Hay pasado ya ms de 12 aos desde los primeros estudios y las cohortes seguidas por Salomon y Gibney, que muestran que los beneficios de este tratamiento objetivados por la composicin corporal, los parmetros lipdicos, y por los cuestionarios de calidad de vida, se mantienen y son sig192

nificativamente diferentes de los observados en los pacientes seguidos sin tratamiento7. La principal preocupacin del empleo de la GH se centra en la posibilidad de que su administracin a largo plazo aumente el riesgo de padecer procesos neoplsicos. Por otro lado est el conocido efecto de la GH sobre el metabolismo hidrocarbonado. El conocimiento de la seguridad a largo plazo de este tipo de tratamiento solo puede analizarse en el estudio de los registros postcomercializacin de los pacientes tratados. Hasta la fecha tenemos una experiencia limitada sobre el tratamiento sustitutivo con GH de pacientes adultos en comparacin con la que tenemos con los nios. El efecto adverso ms frecuente fue la retencin hdrica que en la mayora de los casos fue transitoria. No se observ mayor incidencia de la esperada para una poblacin adulta de eventos cardiovasculares o trastornos del metabolismo hidrocarbonado. Finalmente y atendiendo a nuestra principal preocupacin, globalmente no se ha observado un aumento de la incidencia de tumores de novo ni de recurrencia o progresin tumoral. El anlisis de los distintos tipo tumorales mostr que nicamente los tumores intracraneales muestra una incidencia mayor que la esperada, sin embargo no se ha observado mayor incidencia de tumores del tracto gastrointestinal, mama y prstata que son los que se asocian con niveles elevados de IGF-I srica. En conclusin, hasta la fecha el tratamiento sustitutivo con GH de pacientes adultos ha demostrado un buen perfil de seguridad12. Equilibrando riesgo beneficio, no hay datos que aconsejen suspender el tratamiento en pacientes mayores de 60 aos, creando un agravio asociado con la edad. Se aconseja durante el tratamiento sustitutivo con GH mantener los niveles de IGF-I, dentro de los lmites de la normalidad para la edad.

La utilizacin de la GH dentro del Sistema Nacional de Salud


El Sistema Nacional de Salud aprob la utilizacin de hormona de crecimiento en el adulto en 1998, quedando, al igual que con la utilizacin de la misma hormona para otras indicaciones, sujeta a visado de inspeccin para su dispensacin, previa aprobacin por el Comit Asesor de la Administracin. Cada comunidad autnoma que tuviera transferidas las competencias en materia de sanidad tena su propio comit asesor, y exista un comit del INSALUD para aquellas comunidades que no tenan transferidas estas competencias. En estas ltimas se crearon nuevos comits cuando se produjo la transferencia de las competencias en materia de sanidad a todas las comunidades autnomas.
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La Sociedad Espaola de Endocrinologa aprovech este momento para realizar recomendaciones consensuadas mediante el Grupo de Trabajo de GH de la SEEN13, en colaboracin con representantes de los comits de todas las comunidades autnomas, acordes con la evidencia cientfica disponible y la indicacin aprobada por el ministerio, con el objetivo de que se utilizaran criterios nicos de tratamiento que evitaran diferencias geogrficas.

Recomendaciones de la SEEN
Las indicaciones de tratamiento se resumiran en: Pacientes adultos con deficiencia grave de hormona de crecimiento (GH) causada por una enfermedad hipotlamo-hipofisaria, y asociada a otro dficit que no sea prolactina (PLR). Antes debern estar adecuadamente sustituidas las otras deficiencias hormonales hipofisarias (excepto prolactina). Pacientes diagnosticados en la infancia de deficiencia aislada de GH de origen hipotlamo-hipofisario. La deficiencia de GH deber ser confirmada en la edad adulta. Pacientes diagnosticados de dficit de GH por delecin del gen de GHRH, del receptor de GHRH y del gen de GH. Pacientes diagnosticados durante la infancia de deficiencia de GH de origen hipotlamo-hipofisario asociada a deficiencia de alguna otra hormona hipofisaria. Estos casos no necesitarn ser reevaluados. Establecimiento del diagnstico: Se practicar una prueba de estmulo farmacolgico de GH y se determinar IGF-1. En el dficit aislado de inicio en la infancia se debern realizar dos pruebas de estmulo farmacolgico de GH ms la determinacin de IGF-1.Se considerar que existe deficiencia grave de GH cuando el mximo valor de GH tras estmulo adecuado sea igual o inferior a 3 ng/ml (IRMA con el estndar 88/624, 1 mg = 3 UI). Si se utilizase como estmulo GRHP6+GHRH, el mximo valor de GH deber ser 15 ng/ml. Pruebas recomendadas De primera lnea: Hipoglucemia Insulnica. De segunda lnea: Cualquier otro estmulo farmacolgico internacionalmente admitido. Se desaconseja el empleo de la prueba de clonidina.
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Contraindicaciones Enfermedad tumoral hipotlamo hipofisaria no controlada Enfermedad maligna activa. Hipertensin intracraneal. Retinopata diabtica proliferativa o preproliferativa. Hipersensibilidad a la GH o alguno de los excipientes del preparado. Dosis de GH recomendadas Dosis inicial para las 4 primeras semanas: 0,15-0,3 mg/da, subcutnea al acostarse. Dosis inicial mxima: 0,5 mg/da. La dosis de inicio tendr en cuenta la edad, sexo y va de administracin de tratamiento estrognico, en su caso. Dosis de mantenimiento: En general, no superior a 1 mg/da. Se recomienda ajustar mensualmente la dosis los 3 primeros meses, dependiendo de las concentraciones de IGF-1. En caso de aparicin de efectos secundarios (retencin hdrica, sndrome del tnel carpiano, artralgias, hiperglucemia, hipertensin intracraneal benigna, etc.) se recomienda reducir la dosis a la mitad o suspender el tratamiento.

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12Garca-Mayor

13Girbs

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30. OPCIONES TERAPEUTICAS EN LA TALLA BAJA EN EL NIO


Dr. Vicente Albiach Mesado
Hospital Universitario La Fe. Valencia

Introduccin
La estatura es una caracterstica distintiva de cada individuo, que resulta de la particular dinmica del crecimiento longitudinal y que corrientemente se utiliza para conocer o reconocer a cada persona. En una cultura como la actual, con tanta preocupacin por el cuerpo, la estatura genera determinadas repercusiones socioculturales y psicolgicas. Ha sido estudiada la autopercepcin de la estatura en comparacin con la talla medida y se ha encontrado que la diferencia entre ambas (autoestimadamedida) es mayor en las personas ms bajas y tambin que la mayora de los participantes en el estudio querran haber sido ms altos por considerar que as habran tenido ms facilidades prcticas y sociales, en su vida1. Esta valoracin positiva de las tallas altas y el conocimiento de que hoy existen tratamientos mdicos que pueden conseguir aumentar la estatura en determinados casos, hace que la talla baja sea uno de los motivos ms frecuentes de consulta en Endocrinologa Peditrica.
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Crecimiento longitudinal y maduracin sea


La coordinacin del crecimiento de los distintos tejidos, rganos y sistemas que constituyen el organismo est regulada por un complejo sistema hormonal y de factores de crecimiento, determinada genticamente e influida por diversos factores ambientales. El crecimiento implica la sntesis de nuevas molculas y, por tanto, es un proceso dependiente de la nutricin. En el cartlago epifisario, autntico rgano efector del crecimiento longitudinal, tienen lugar, regulados por la hormona de crecimiento (GH), el factor 1 de crecimiento insulinoide (IGF-1) y otras hormonas, los procesos de crecimiento y maduracin seos. Ambos son inseparables y, respectivamente, promotor y limitativo del crecimiento longitudinal. La GH induce la proliferacin de los condrocitos menos diferenciados, ms prximos a la epfisis, y adems los faculta para producir IGF-1. ste, a su vez, promueve la multiplicacin y diferenciacin de los condrocitos ms diferenciados y la sntesis de matriz extracelular. Tanto las hormonas tiroideas como los esteroides sexuales estimulan la secrecin de GH y, en el cartlago de crecimiento, favorecen la mineralizacin. Los andrgenos incrementan la proliferacin de los condrocitos, la T3 no la estimula y el estradiol la disminuye. La estimulacin de los receptores de estrgenos conduce a una progresin acelerada de la maduracin sea hasta llegar a la detencin del crecimiento longitudinal2,3. Desde el nacimiento hasta la edad adulta se distinguen tres fases de crecimiento diferentes: La primera abarca los tres primeros aos de vida y se caracteriza por un crecimiento rpido, con gran desaceleracin, regulado por factores prenatales, nutricionales y, desde el final del primer ao, por el eje GH-IGF-1. La segunda fase se prolonga hasta la pubertad y, en ella, el crecimiento es ms lento y dependiente de la GH. La tercera fase se caracteriza por el brote puberal, regulado por la GH y los esteroides sexuales, y que consiste en una gran aceleracin seguida de una desaceleracin que concluye cuando cesa el crecimiento. En las tres fases se requieren una nutricin adecuada, una situacin psicosocial satisfactoria y una funcin tiroidea normal para que el crecimiento sea normal4.

Talla baja y retraso de crecimiento


Se considera talla baja (TB) aquella inferior al percentil 3 (2 SD) y retraso de crecimiento cuando este se produce a una velocidad (VC) inferior al
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percentil 25 durante ms de seis meses. Una VC lenta tiene mayor significacin que la talla baja, como indicador de una patologa subyacente. Generalmente la TB y la VC lenta se manifiestan conjuntamente. La mayora de los pacientes con TB, e incluso con VC lenta, no presentan un trastorno endocrinolgico. En una revisin de 114.881 escolares, el 12 % presentaba una talla inferior al percentil 3. De los 79.495 que fueron medidos un ao ms tarde, 578 presentaban una talla < percentil 3 y una VC < 5 cm / ao. De estos fueron estudiados 555 y solo el 45% presentaban un trastorno endocrinolgico: dficit de GH (3%), S. de Turner (3% de las nias) o hipotiroidismo (<1%). Las otras causas fueron: talla baja familiar (37%), retraso constitucional del crecimiento y la maduracin (27%), combinacin de ambos (17%), otros procesos (9%) y talla baja idioptica (5%). La clasificacin y el diagnstico de los retrasos de crecimiento se complica por el hecho de que algunas de las categoras no estn bien delimitadas, se superponen con frecuencia (RCCM y TBG) y, en ocasiones, la causa del retraso no est clara5.
Tabla 1. Clasificacin de los retrasos de crecimiento
Osteocondrodisplasias (Hipocondroplasia, Acondroplasia, otras) Cromosomopatas (S. Turner, S. Noonan, otras) Retraso de crecimiento intrauterino (RCIU) Secundarios: Malnutricin Enfermedades crnicas (Insuficiencia renal crnica, otras) Trastornos endocrinolgicos: Dficit de IGF-1: Dficit de GH (DGH): hipotalmico / hipofisario GH bioinactiva Insensibilidad a la GH (primaria, secundaria) Defectos primarios de sntesis de IGF-1 Defectos primarios de transporte /aclaramiento de IGF1 Resistencia al IGF-1 (receptor, postreceptor) Retraso constitucional de crecimiento y maduracin (RCCM) Talla baja gentica (TBG) Talla baja idioptica (TBI)
* Defecto intrnseco del cartlago de crecimiento.

Primarios*:

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Tratamiento con GH
La GH se utiliza para el tratamiento del DGH desde hace, al menos, 45 aos. Inicialmente se trataba de GH extractiva (hipfisis humanas) y era muy escasa. Desde 1985 se dispone de GH biosinttica en grandes cantidades y, ante la presin social y el mayor conocimiento de los efectos de la GH en diversas situaciones, se han ido ampliando tanto el nmero de indicaciones como el de pacientes en tratamiento con dicha hormona8. Consideraremos las indicaciones para el uso de la GH, actualmente aprobadas por la Administracin de nuestro pas.

Dficit de GH
Puede ser congnito o adquirido, aislado o asociado a otros dficit de hormonas hipofisarias. Forma clsica. En ella el dficit es severo y se manifiesta por un importante retraso del crecimiento, TB, crecimiento lento, retraso de la edad sea (EO), ausencia de otras etiologas que expliquen el cuadro clnico y secrecin escasa de GH. Puede deberse a alteraciones de diversos genes (GH, GHRH, POU1F1, Pit-1, Prop-1, HESX-1), a alteraciones anatmicas hipotlamo-hipofisarias congnitas (defectos de la lnea media, displasia septo-ptica) o adquiridas (craneofaringioma, glioma, histiocitosis), a infecciones, a traumatismos o a la radioterapia (tambin la quimioterapia) en supervivientes de tumores, principalmente intracraneales. En el estudio diagnstico, la resonancia nuclear magntica (RNM) pone en evidencia las alteraciones orgnicas existentes. Pero an as, son frecuentes las formas idiopticas9, 10, 11. Si el DGH es congnito, el recin nacido puede presentar hipoglucemias, especialmente severas si se asocia un dficit de ACTH y que pueden persistir an tras el inicio del tratamiento con glucocorticoides. En este caso el tratamiento con GH debe iniciarse de inmediato. Los recin nacidos varones pueden presentar micropene, especialmente si existe un dficit asociado de gonadotropinas. Un nivel de GH < 20 ng/ml, en el recin nacido, es sugestivo de hipopituitarismo6, 11.
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Las siguientes caractersticas sugieren la posibilidad de un trastorno gentico: retraso de crecimiento de inicio temprano, historia familiar, talla baja extrema (-3SD), mnima o nula respuesta de la GH a los secretagogos y niveles muy bajos de IGF-1 e IGFBP3(-2SD). Si se trata de un dficit adquirido es necesario estudiar la posibilidad de que la causa sea tumoral. En este caso, ante una tumoracin activa estara contraindicado el tratamiento con GH. Cuando el DGH se asocia a otros dficit hipofisarios, estos son, por orden de frecuencia: FSH y LH, TSH, ACTH. El dficit asociado de ADH ocurre en los hipopituitarismos adquiridos. DGH idioptico. Suele ser espordico y en la mayor parte de los casos se debe a una disfuncin hipotalmica. El diagnstico se basa en la auxologa, retraso de la EO, ausencia de otros procesos (p.ej. enfermedad celiaca), niveles de IGF-1 e IGFBP3 y una respuesta de GH a dos tests de estmulo < 10 ng/ml. Este ltimo es un criterio arbitrario y resultados ligeramente superiores o inferiores no definen una situacin fisiolgica claramente diferenciada6,10,11. Los tests de estimulacin de GH ms usados son: insulina, clonidina, l-Dopa, glucagn y arginina. Se considera que existe un dficit completo si la respuesta de GH es < 5 ng/ml y parcial si es < 10 y > 5 ng/ml. Si existe hipotiroidismo la respuesta ser baja y en la obesidad tambin6, 10, 11. Durante el periodo prepuberal, la respuesta de GH suele ser baja y se incrementa con el inicio de aquella; tambin lo hace tras la administracin de esteroides sexuales, por lo que diversos autores recomiendan realizar una primacin o cebamiento con esteroides sexuales previamente a la realizacin de tests en este periodo. De todos modos no hay consenso al respecto11, 12. GH bioinactiva. Existe un cuadro clnico sugestivo de DGH, respuesta normal de GH a los tests de estimulacin y respuesta clnica a la administracin de GH. Se interpreta como la posible existencia de una GH de bioactividad disminuida, pero algunos autores sugieren que puede tratarse de una forma parcial de DGH13 o una forma de disfuncin neuroendocrina6.
201

Tratamiento. la GH se administra por va subcutnea, vespertina, seis o siete das a la semana, hasta el final del crecimiento. La dosis recomendada es de 0.070.1 UI / Kg / da (0.025-0.035 mg / Kg / da). Se ajusta la dosis en funcin de la respuesta, la cual es mayor durante el primer ao y se sustituyen las dems hormonas deficitarias10,14.

Sndrome de Turner
Afecta a 1/2000 nacidas vivas y se debe a una monosoma X parcial o completa. Las dos manifestaciones ms frecuentes son el retraso de crecimiento y la disgenesia gonadal. El 95-100 % de las pacientes presentan retraso de crecimiento que se debe a la suma de tres factores: un moderado retraso de crecimiento intrauterino, un crecimiento lento durante la infancia (4.44 cm / ao) por disfuncin del cartlago de crecimiento y cierta resistencia a la GH y la ausencia del brote puberal. La talla final, sin tratamiento, es unos 20 cm inferior a la media de la poblacin general (143 cm)6, 15. La sintomatologa es muy variable y en muchos casos los estigmas caractersticos del sndrome apenas son evidentes. Debe realizarse un cariotipo a cada nia con retraso de crecimiento sin otra causa obvia que lo explique. La presencia de cromosoma Y implica riesgo de que se desarrolle un gonadoblastoma. Estas pacientes no tienen DGH y la administracin de esta hormona acelera el crecimiento e incrementa la talla final. Se recomienda iniciar el tratamiento cuando se enlentece la VC y la talla se aproxima al percentil 3, a una dosis de 0.14 UI / Kg / da (0.045-0.05 mg / Kg / da ). Para mejorar la talla final es importante maximizar el crecimiento antes del inicio de la pubertad; algunos autores recomiendan aadir oxandrolona a partir de los 8 aos, sin sobrepasar la dosis de 0.05 mg / Kg / da y vigilando una posible virilizacin; los estrgenos, se recomienda administrarlos tarde, a los 12 o 15 aos15. Adems del retraso de crecimiento, las pacientes con sndrome de Turner presentan otras anomalas a tener en cuenta: trastornos cardiolgico, renales, auditivos, cognitivos, autoinmunes (tiroiditis) e intolerancia a la glucosa, entre otros.
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Insuficiencia renal crnica


En este proceso, la nutricin deficiente, el dficit de zinc, el hiperparatiroidismo secundario, la anemia y la acidosis crnica son la causa del retraso de crecimiento. Se produce un defecto en la transduccin de la seal postreceptor de la GH, disminuye el aclaramiento de las IGFBPs y la biodisponibilidad de la IGF-1 y se produce una insensibilidad a la GH. En dosis farmacolgicas (0.045-0.05 mg / Kg / da), antes del trasplante, la GH mejora el crecimiento de estos pacientes. Ha sido eficaz administrada por via intraperitoneal6, 16.

Sndrome de Prader-Willi
Es una enfermedad minoritaria, con una prevalencia de 1 / 25.000-1 / 52.000, debida a la ausencia de la regin 15q11-13 de origen paterno, que condiciona una alteracin hipotalmica. Se caracteriza por hipotona perinatal, retraso mental leve o moderado, obesidad, Aumento de la masa grasa y disminucin de la masa magra, hipogenitalismo, retraso de crecimiento y tendencia a padecer diabetes. Se considera que estos pacientes tienen un DGH y, de hecho, durante el tratamiento con GH mejora la composicin corporal y tambin el crecimiento. El Ministerio de Sanidad autoriz el uso de la GH en estos pacientes para modificar la composicin corporal, pero la FDA lo hizo como promotor del crecimiento, a la dosis de 0.03 mg / KG / da16.

Retraso de crecimiento intrauterino


Se trata de recin nacidos con un peso inferior a 2.500 g a una edad gestacional de ms de 37 semanas, o bien un peso o una talla inferiores al percentil 3-10 para la edad gestacional. A lo largo de los dos primeros aos la mayora de ellos recupera, pero un 10 % de los lactantes con RCIU siguen creciendo mal y no experimentan ningn crecimiento de recuperacin. El crecimiento lento se atribuye a una resistencia a la GH o al IGF-1. Cuando se administra la GH en dosis altas (0.48 mg / Kg / semana) induce la aceleracin del crecimiento. (16) Es la ltima, y reciente, indicacin de tratamiento con GH aprobada por el Ministerio de Sanidad10, 16.
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Otras procesos en los que se ha usado la GH


En esta Comunidad Autnoma se autoriza el uso de GH en pacientes con talla inferior a 2.5 SD, VC inferior al percentil 25 y talla adulta predicha igual o inferior a 158 cm en varones y 147 cm en mujeres, en ausencia de criterios clsicos de DGH. Recientemente la FDA ha aprobado el uso de GH para tratar pacientes con talla baja idioptica, definida como menor de 2.25 SD, sin criterios de DGH17. La GH ha sido utilizada, con resultados poco concluyentes o todava provisionales en numerosos y diversos procesos: Talla baja familiar y retraso constitucional del crecimiento y maduracin, sndromes de SilverRussell, Noonan y Down, displasias seas, estados catablicos, regeneracin de fracturas, defectos del tubo neural, enfermedades crnicas, envejecimiento y otras6, 16.

Conclusin
La GH es una hormona eficaz y segura, a las dosis utilizadas, en el tratamiento del DGH, total o parcial, y de otros procesos. Cada vez se usa en ms situaciones y a dosis ms altas y ha pasado de utilizarse como sustitucin de una hormona deficitaria a incrementar una hormona ya presente, en parte, al menos, debido a la demanda que genera la presin social derivada del llamado heightismo creencia de que ser alto es ser mejor.

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31. VALORACION DE LA TALLA BAJA EN EL NIO


Dra. Rosa Alpera Lacruz
Hospital Clnico Universitario. Valencia

Es difcil establecer una separacin ntida entre lo que es una talla normal y lo que es una talla baja. La talla, como otras variables biolgicas, se comporta a lo largo del proceso de crecimiento como una variable contina, cuyos valores se distribuyen de una forma simtrica en torno a una media, pudiendo representarse como una campana de Gauss. Siguiendo un criterio estadstico, se aceptan como normales las tallas situadas entre 2 DE de la media para la edad, sexo y grupo tnico del sujeto. Por tanto se considera que una talla es baja cuando se sita por debajo de 2 DE (=P3) de la media, reservando el trmino de talla baja extrema o enanismo para aquellos sujetos cuya talla se encuentra por debajo de 3 DE. Al ser el crecimiento un proceso dinmico y de regulacin multifactorial no puede ser evaluado con una medicin nica y esttica, sino que debe ser siempre valorado de una manera evolutiva y considerando el conjunto de datos antropomtricos y madurativos. Por tanto, para decir si el crecimiento de un nio es normal o anormal, adems de la talla es imprescindible la valoracin de la velocidad de crecimiento que variar en funcin de la edad, sexo y desarrollo puberal.
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En general, cuando la velocidad de crecimiento se encuentra por debajo de 1 DE (@ P25) de la media de una manera mantenida, debe hacernos sospechar la existencia de una patologa de fondo, mximo si se encuentra por debajo de 2 DE (> P3). Para valorar correctamente los datos antropomtricos y madurativos es preciso contar con estndares de referencia para cada poblacin que estn debidamente actualizados, ya que el patrn de crecimiento y de maduracin puberal vara en funcin de factores tnicos y de las distintas condiciones ambientales, socio-econmicas y geogrficas. Pero, adems cada individuo debe ser valorado, en relacin a su familia para tener presente el componente gentico. Por tanto, datos como la talla de los padres son indispensables para el clculo del rango normal para la talla parental, as como del potencial gentico o talla diana. Dado que el crecimiento es un proceso biolgico que viene determinado genticamente, pero modulado por una serie de factores que facilitan o dificultan la consecucin de un determinado potencial gentico, cualquier alteracin de algunos de estos factores puede conducir a un trastorno del crecimiento y como consecuencia a una talla baja. De entre dichos factores se encuentran los siguientes: el estado nutricional y metablico, sistema hormonal, factores de crecimiento peptdico, factores ambientales (psicoafectivos, climticos, socioeconmicos) e integridad de los sistemas y rganos. La mayora de los factores actan de forma simultnea durante todo el proceso, no obstante algunos parecen asumir un papel predominante en determinadas fases. En el ao 1989 Karlberg1 propuso un modelo de curva de crecimiento que resulta de la sumacin de tres componentes: Fetal primera infancia, que se inicia en la segunda mitad de la gestacin y se extiende hasta los tres aos y que no depende prcticamente del genotipo, ni es dependiente de la hormona de crecimiento, ms bien del aporte de sustratos energticos y nutrientes esenciales, as como de la insulina y factores de crecimiento tisulares (IGF-I, IGF-II, factor de crecimiento neuronal, etc) Prepuberal o de la segunda infancia: se inicia hacia el final del primer ao y se extiende hasta que termina el crecimiento; el genotipo en esta fase es determinante y la GH su principal regulador.
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Puberal: este componente se suma al anterior cuando aparecen los esteroides sexuales y se manifiesta por lo que conocemos como estirn puberal, donde tambin es determinante el genotipo del momento que se inicia el componente puberal de la curva de crecimiento, as como la GH como uno de los mecanismos reguladores ms importantes, siendo los esteroides sexuales los responsables directos del estirn puberal, y lo son como resultado de su accin anabolizante directa sobre el cartlago de crecimiento, as como porque modulan (especialmente el estradiol) el incremento de la secrecin de GH que se produce durante este periodo2. Por todo lo anteriormente expuesto creemos oportuno hacer una clasificacin que facilite la orientacin diagnstica en base a los datos obtenidos de la anamnesis y de la exploracin del enfermo. TALLA BAJA "VARIANTE DE LA NORMALIDAD" Talla baja familiar (TBF) Retraso constitucional del crecimiento y desarrollo (RCCP). Asociacin de talla baja familiar y RCCP TALLA BAJA PATOLGICA ARMONICA: o De inicio prenatal Retraso crecimiento intrauterino Cromosopatas. Infecciones prenatales. De origen placentario Drogas Endocrinopatas. o De inicio postnatal Malnutricin crnica Enfermedades sistmicas crnicas Enfermedades endocrinolgicas.
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De origen psicosocial Iatrognicas. Talla baja idioptica. DISARMONICA: Osteocondrodisplasias Enfermedades seas metablicas (raquitismo) Trastornos de columna. Las causas ms comunes de talla baja son el primer grupo denominado variantes de la normalidad (70-80%); las consultas por este motivo, en los ltimos aos se han visto engrosadas por la excesiva valoracin social de la talla, as como por la polmica sobre las posibles repercusiones que esta pueda tener en el desarrollo psicolgico del nio y en su adaptacin psicosocial en la edad adulta. El trmino talla baja familiar hace referencia a individuos sanos de talla baja, que maduran a un ritmo anormal y cuyos familiares ms prximos son de talla baja. El retraso constitucional de crecimiento y pubertad se caracteriza por presentar durante la infancia talla baja asociado a un retraso de la maduracin sea, as como en el inicio de la pubertad, culminando en una talla normal, aunque algunos no alcanzan la talla diana, desconocindose el porqu. ltimamente se est cuestionando el trmino de normalidad de este grupo, ya que se han identificado algunos subgrupos cuyo fallo en el crecimiento se producira por diferentes alteraciones nutricionales3 (deficiencia de micronutrientes, como el zinc), hormonales (deficiencia parcial de GH transitoria o insensibilidad parcial a la GH), seas con escasa expresividad clnica o genticas. Dentro de este subgrupo uno de los hallazgos ms interesante ha sido el descubrimiento del gen shox, localizado en el brazo corto de los cromosomas X e Y; ste ha sido implicado como responsable del hipocrecimiento en algunas familias con talla baja, as como en el sndrome de Turner y en la discondrosteosis (S. De Leri-Weill). Se desconoce el mecanismo por el que este gen influye en el crecimiento pero mutaciones en el mismo que disminuyen su funcionalidad (haploinsuficiencia) son suficiente para inhibir el crecimiento normal, y se espe210

cula con la posibilidad de que variaciones polimrficas en este gen estn implicadas en la variabilidad normal de la talla 4. Por los datos disponibles el grupo denominado variantes normales, sera clnica y etiopatognicamente heterogneo, ya que junto a incidencias de talla baja y retraso de maduracin, que seran normales, existiran subgrupos con patologas diversas, no diagnosticadas o todava desconocidas. De ah que un grupo de expertos5 haya planteado utilizar el trmino de talla baja idioptica para referirse a todas aquellas situaciones de talla baja (incluyendo la TBF y RCCP) de etiologa desconocida y en las que se hayan descartado las causas ms habituales de talla baja. Siguiendo la clasificacin en el grupo de talla baja patolgica, la malnutricin sabemos que es la primera causa, en el mundo, de talla baja; en los pases desarrollados la malnutricin primaria es excepcional, pero de manera secundaria puede aparecer en una gran variedad de enfermedades crnicas contribuyendo al fracaso del crecimiento: en aparato digestivo (la celiaqua, la lambliasis, enfermedad inflamatoria intestinal...); en el sistema respiratorio (fibrosis qustica, asma..); enfermedades del colgeno (artritis crnica juvenil, lupus eritematoso..) La talla baja de origen emocional6, se clasifica en dos subtipos; el tipo I que afecta fundamentalmente a lactantes, se asocia a una escasa ganancia ponderal y en estos casos no se ha demostrado que existe una deficiencia hormonal, siendo por tanto el origen mutricional; y el tipo II ms propio de nios mayores y adolescentes en los que se suman talla baja y retraso en la pubertad, asociando un dficit de GH y tambin de gonadotrofinas (LH y FSH); suelen presentar otros sntomas, como trastornos conductuales, vmitos, polipsia, etc. El tratamiento es separarlos del ambiente que provoca el maltrato psquico y fsico. El tratamiento con GH de estos sujetos no es efectivo. La talla baja secundaria a patologa endocrinolgica, viene a representar el 5% del total y dentro de este grupo la deficiencia de GH (congnita o adquirida), aislada o asociada a otras hormonas hipofisarias (panhipopituitarismo), el hipotiroidismo (aunque desde que se impuso el screening neonatal se ha reducido notablemente), sndrome de Cushing (sobre todo el exgeno por tratamiento de enfermedades crnicas), la pubertad precoz y seudohipoparatiroidismo. Dada la multiplicidad de etiologas para la talla baja, el diagnstico diferencial resulta complejo.
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Metodologa diagnstica
La metodologa diagnstica se inicia con la valoracin de la historia clnica de manera exhaustiva, examen fsico completo y valoracin auxolgica en la que se incluir siempre la maduracin sea. Deber hacerse una historia familiar, que recoger datos tan importante como la talla de los padres y hermanos, as como el ritmo de maduracin (lase edad de menarquia en la madre y edad de pubertad en el padre); historia gestacional (peso y talla del RN, edad gestacional, afecciones durante el embarazo, presentacin de nalgas, episodios de hipoglucemia, ictericia prolongada no filiada y sntomas compatibles con deficiencia de GH). La exploracin general debe atender a todos los aparatos y sistemas, poniendo adems especial atencin en si existen signos carenciales (craneotabes, fragilidad de pelos y uas), en anomalas menores como pueden ser en la cara (hipertelorismo, epicantus, micrognatia...etc.); en las manos (acortamiento metacarpianos, clinodactilia, surcos) y grado de maduracin sexual. Por ltimo en la historia personal constatar si es posible patrn de crecimiento previo a la consulta, hbitos alimentarios, ambiente que rodea al nio, sntomas sospechosos de algn tipo de enfermedad, tomas de frmacos susceptibles de provocar trastornos en el crecimiento. Disponemos de tablas de tallas realizadas en comunidades autnomas, longitudinales de Aragon y pas vasco y trasversales de Madrid, Galicia y Canarias, as como tambin existen estndares de referencia para algunos sndromes (Down, Turner; Nonan..).

Valoracin auxolgica:
Talla, velocidad de crecimiento, permetro craneal Peso, pliegues cutneos, IMC. Proporciones corporales (segmento superior e inferior). Maduracin sea, denticin, cierre fontanelas

Pruebas complementarias
Hemograma,VSG Metabolismo de hierro Electrolitos, Calcio y fsforo.
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Anticuerpos antitransglutaminasa Anlisis de orina Examen parasitolgico de hecs. Cariotipo (si es nia) Hormonas tiroideas IGF-1 y IGF-BP3 Rx de mano y mueca izquierda Test de sudor (opcional) Cortisol libre urinario (opcional) Si las pruebas son normales y la velocidad de crecimiento sigue siendo baja, podemos iniciar el estudio de GH. La incidencia del dficit de GH es baja, se estima entre 1/4000 y 1/10000 nios nacidos vivos y su etiologa es variada.

Deficiencia congnita de GH
Idioptica Gentica: Dficit aislado de GH (1A, 1B, II y III ) Panhipopituitarismo (I, 1B, II) Malformaciones de lnea media: displasia septo-ptica, labio leporino. Disgenesia hipofisaria: hipoplasia, agenesia, hipfisis eptpica. GH biolgicamente inactivo

Deficiencia adquirida de GH:


Idioptica Infecciones SNC Tumores SNC
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Irradiacin craneal Traumatismo craneales graves SIDA

Deficiencia transitoria de GH:


Hipotiroidismo Anorexia nerviosa Deprivacin afectiva RCCP

Insensibilidad a la GH:
Sndrome de Laron Forma adquirida (anticuerpos antiGH). El aspecto general de un nio con deficiencia de GH es muy caracterstico: talla baja, armnico, estado de nutricin bueno, rasgos faciales suaves (cara de querubn) con frente abonbada, nariz chata, raz nasal hundida, voz fina, chillona, pelo fino y ralo, escaso apetito y cierta apata. El trmino de deficiencia clsica o completa de GH, hace alusin a una afeccin de naturaleza congnita o adquirida y que se caracteriza por la ausencia absoluta o relativa de GH en suero o plasma tras la realizacin de dos Tests farmacolgicos de provocacin de la secrecin de GH (pico de GH < 3ng/ml) y se acompaa de valores disminuidos de IGF-I. La deficiencia parcial se establece cuando existe una respuesta a dos Tests farmacolgicos < 10 ng/ml y > 5ng/ml. Los criterios clnicos que la definen son7: Talla baja < -2 DE para edad y sexo Velocidad de crecimiento disminuida < - 1 DE Maduracin sea retrasada (ms de un ao) Valores de IGFI y de IGF BP3 disminuidos
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Tradicionalmente la secrecin de GH es evaluada con test farmacolgicos (insulina, clonidina, arginina, L-Dopa, etc), en la prctica clnica hipoglucemia insulnica y clonidina son los mayoritariamente afectados. Si los resultados confirman la deficiencia de GH se complementa el estudio con RMN, siendo los hallazgos ms frecuentemente encontrados8: hipoplasia de la adenohipfisis con o sin seccin del tallo hipofisario, neurohipfisis ectpica y silla turca vaca. Por ltimo mencionar los estudios moleculares indicados en casos concretos que pueden identificar las bases moleculares que sustentan el diagnstico de deficiencia, como es el caso de los genes Prop I y Pit I que codifican factores de trascripcin implicados en la sntesis de GH y en el desarrollo de la hipfisis.

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32. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA DE ACCION LENTA (GLARGINA Y DETEMIR)


Dr. Jos R. Domnguez Escribano
Hospital de San Juan. Alicante

De igual forma que se ha avanzado notablemente en la sntesis y comercializacin de anlogos de insulina de accin rpida, cuyos principales exponentes son las insulinas lispro y asprtica, tambin se ha hecho un gran esfuerzo en la obtencin de anlogos de insulina de accin lenta, mediante tecnologa DNA recombinante. Fruto de este esfuerzo investigador es la sntesis dos nuevas molculas, denominadas insulina glargina e insulina detemir, cuya comercializacin en nuestro pas est muy prxima. La secrecin fisiolgica de insulina de los sujetos normales, no se consigue reproducir en la mayora de los pacientes diabticos con los preparados comerciales de insulina actualmente disponibles, siendo por tanto, muy difcil mantener las cifras de glucemia dentro de los rangos de normalidad que permitan mantener al paciente asintomtico y disminuir el riesgo de desarrollar complicaciones tardas. Desde hace aos se recomienda la estrategia de tratar al diabtico, especialmente el tipo 1, con una terapia que combine una insulina basal, caracterizada por un perfil de concentracin srica de insulina lo ms estable
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posible a lo largo de las 24 horas del da, con varias inyecciones complementarias subcutneas de insulina de accin rpida antes de las comidas1. Sin embargo, uno de los problemas principales de esta estrategia teraputica es que las formulaciones de insulina disponibles para su uso como insulina basal (NPH, ultralenta, etc.) no logran en la mayora de los casos un aporte estable de insulina a lo largo del da. Ello se debe principalmente a tres motivos: 1) presentan picos en su absorcin, con el riesgo de hipoglucemia 2) la duracin de su efecto es mas limitada de lo deseable, con el consiguiente riesgo de hiperglucemia, especialmente antes del desayuno 3) presentan una gran variabilidad en su absorcin, lo que supone una reproductibilidad individual relativamente baja, que lgicamente dificulta la obtencin de un buen control metablico. La insulina glargina (HOE 901, Lantus) se ha creado mediante el uso de tecnologa DNA recombinante en una cepa no patgena de E. Coli, realizndose 2 modificaciones en la molcula de insulina humana: 1) se prolonga el extremo carboxiterminal de la cadena B de la insulina con 2 residuos adicionales de arginina y 2) se sustituye por glicina el aminocido asparragina situado en posicin 21 de la cadena A. Estos cambios aumentan el punto isoelctrico, que pasa de un pH de 5,4 de la insulina humana natural a un pH de 7 en la insulina glargina. Esto hace que aunque la insulina glargina siga siendo soluble en soluciones debilmente cidas (pH 4), precipite cuando aumenta el pH, como ocurre con el pH neutro del tejido celular subcutneo. Al administrarse de forma subcutnea se produce microprecipitacin de la insulina en el lugar de la inyeccin y se retrasa su absorcin, dando lugar a una tasa de absorcin ms uniforme y estable. Figura 1. Estructura de la Insulina Glargina.

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Al comparar la insulina glargina con la insulina NPH, hoy da la insulina basal ms utilizada, se comprueba como la absorcin de glargina es mucho ms lenta, lo que se traduce en un perfil de insulinemia y accin ms aplanado, pero tambin ms prolongado, que la NPH. Ello puede constatarse en varias experiencias publicadas2,3, como la reseada en la Figura 2 utilizando la tcnica de clamp euglucmico. Figura 2. Perfil de accin de la insulina glargina (comparado con NPH)

Tasas medias de infusin de glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tras una inyeccin subcutnea de 0.3 UI/Kg de insulina glargina o insulina NPH. Casi todos los estudios de fase III randomizados, doble ciego con insulina glargina frente a insulina NPH en la diabetes tipo 1 y tipo 2, han mostrado mejoras significativas en las cifras de glucemia basal y en el porcentaje de hipoglucemias tanto globales como nocturnas. Sin embargo, en la mayora de estos estudios solo se han obtenido modestas mejoras de la HbA1c con la insulina glargina. Aun as estas mejoras deben ser tenidas en cuenta, sobre todo porque no son a costa de incrementar los episodios de hipoglucemia, que de hecho disminuyen notablemente, especialmente las nocturnas que en cierto modo son ms peligrosas4,5,6,7. Se ha postulado que esta ausencia de mejora franca en los niveles de HbA1c con glargina en los primeros ensayos clnicos publicados puede ser debida a la falta de experiencia e inseguridad en el manejo del nuevo frmaco, lo que ha llevado a una utilizacin demasiado cautelosa del mismo, con valores diana de glucemia quizs demasiado elevados. Se han proyectado nuevos ensayos con algoritmos teraputicos ms agresivos a la hora de acercar al paciente a la normoglicemia, cuya publicacin se espera se produzca en breve plazo.
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La disminucin de las hipoglucemias nocturnas es algo que se repite en casi todos los estudios con DM1 que comparan glargina con NPH y tambin ocurre en los estudios realizados con DM27,8, donde quizs tenga mayor importancia dado que suelen ser pacientes de edad mas avanzada, donde es relativamente fcil que pasen desapercibidas y causen deterioro de funciones cognitivas. En muchos pacientes con diabetes tipo 2, gracias al hecho de conservar cierta reserva de las clulas beta, puede conseguirse aceptable control metablico con una sola dosis diaria de insulina glargina, preferentemente nocturna, pudiendo aadirse hipoglucemiantes orales, mejor secretagogos, en las comidas, (repaglinida, nateglinida o sulfonilureas). La formulacin acdica de la insulina glargina limita sus posibilidades de mezclarla con otras insulinas. Se ha postulado tambin que por su bajo pH podra producir molestias locales en el punto de su administracin subcutnea, y en algunos estudios as ha sido referido. Lo cierto es que ello ha sido poco relevante en la prctica clnica, siendo muy elevado el grado de satisfaccin de los pacientes tratados con insulina glargina en casi todos los ensayos clnicos publicados, tanto en diabticos tipo1 como tipo25,6,7,9. En los estudios clnicos publicados hasta la fecha, la insulina glargina fue bien tolerada y mostr un perfil de seguridad similar al de la insulina humana. Su administracin en dosis nica diaria se ha demostrado eficaz independientemente de la hora del da en que se administre: desayuno, comida o cena4, aunque se aconseja darla antes de la cena o antes de acostarse. Aunque su uso durante el embarazo aun no est aprobado por las autoridades sanitarias, se ha publicado su utilizacin con xito en una gestante que sufra frecuentes episodios de hipoglucemia severa nocturna sin prdromos10. En resumen pueden simplificarse las virtudes de la insulina glargina en tres puntos: una sola dosis de insulina glargina al da equivale a 2 dosis/da de NPH. con glargina se consigue un buen descenso de la glucemia basal, con menos hipoglucemias nocturnas y con niveles similares de Hemoglobina glicosilada, que con NPH. glargina es por lo general muy bien tolerada. Otro anlogo de insulina de accin prolongada cuya comercializacin en Espaa se prevee muy prxima es la insulina Detemir (anlogo NN304). Su nombre comercial probablemente sea Levomir. Su espectro de accin es parecido a la glargina: prcticamente no existe pico plasmtico en su absorcin y su duracin es alrededor de 20 horas, caractersticas que le hacen vlida para cubrir los requerimientos basales de insulina. Esta insu220

lina se consigue sustituyendo el ltimo aminocido de la cadena B de la insulina humana por un cido graso, el cido mirstico (Fig. 3). Figura 3. Estructura molecular de la insulina Detemir

En realidad la insulina detemir es el representante ms destacado, por ahora, de un grupo de anlogos de insulina, investigado a partir de las experiencias de Kurtzhals y colaboradores, que comparten una cierta semejanza estructural. Todos ellos basan su efecto en que la acilacin con cidos grasos en el grupo e-amino de la B29 lisina provoca una gran afinidad de la molcula de insulina por la albmina srica, lo que a su vez prolonga su vida media y por tanto su tiempo de accin. Se han sintetizado varios anlogos con diferente afinidad por la albmina. El ms conocido es la LisB29(Ne-tetradecanoyl) des-(B30) insulina, o insulina detemir, pero existen otros anlogos menos difundidos como por ejemplo la LisB29 (N -carboxynonadecanoyl) des-(B30) insulina. Este compuesto, tambin denominado O346, tiene una afinidad por la albmina srica humana 30 a 40 veces superior a la insulina detemir. Ello se traduce en que se prolonga 9 veces la vida media plasmtica despus de su inyeccin subcutnea en animales, si se compara con la administracin subcutnea de la insulina humana. La O346 sigue teniendo accin insulnica incluso cuando se inyecta cada 2 das La alta afinidad de la insulina O346 por la albmina a nivel del lquido intersticial tiene el inconveniente de que reduce su ligazn al receptor de insulina y determina por tanto una relativamente baja eficacia biolgica, equivalente solo al 18 % de la insulina humana. La insulina detemir administrada va subcutnea tiene una vida media plasmtica 7 veces mayor que la insulina humana regular. El cido mirs221

tico de su molcula se une a receptores de cidos grasos presentes en la albmina del paciente, tanto en el tejido celular subcutneo como en el torrente circulatorio y el lquido intersticial, disocindose lentamente con posterioridad de sta protena para ser recaptada por los tejidos efectores. Como es habitual con las hormonas proticas, solamente la fraccin libre de la insulina puede unirse a los recpetores especficos de las clulas diana, provocando la entrada de glucosa y dems acciones de la hormona. Se piensa que la absorcin de la insulina detemir tras su administracin subcutnea est adems notablemente enlentecida por la estabilizacin de las subunidades hexamricas. Al sustituir con insulina detemir a pacientes tratados previamente con NPH es necesario utilizar dosis en torno a 2.5 veces ms elevadas. Las caractersticas farmacodinmicas ms relevantes de la insulina detemir son las siguientes: Duracin ms prolongada que la insulina NPH cuando se administra va subcutnea, en torno a unas 16-20 horas. Perfil de absorcin, y subsiguiente concentracin plasmtica, ms plano que la insulina NPH. Baja variabilidad en la absorcin cuando se administra va subcutnea, menor que la de la insulina NPH. Su accin no se modifica por circunstancias patolgicas relativamente frecuentes como son la insuficiencia renal y/o heptica11. Lgicamente, estas caractersticas farmacolgicas deberan traducirse en una serie de ventajas desde el punto de vista clnico, algunas de las cuales ya han sido comprobadas en la prctica. Resumidamente las ms destacables seran las siguientes: Mejores niveles de glucemia en ayunas que con las pautas insulnicas ms habituales en la actualidad y menor variabilidad en las cifras de glucemia basal12,13, 14. Menor riesgo de hipoglucemias, tanto desde la perspectiva del nmero global como sobre todo de las nocturnas12,13, 15. Hasta la fecha la mayor parte de los estudios publicados con insulina detemir han mostrado una menor ganancia de peso que con los tratamientos alternativos12,15. No hay publicados apenas estudios que comparen detemir y glargina, ya que la mayora de los ensayos clnicos se han realizado casi siempre comparando cada anlogo con NPH. No obstante, parece ser que la insulina
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detemir es de ms corta duracin que glargina pero ms reproducible, es decir con menor variabilidad intra-individual. La insulina detemir puede mezclarse con insulina regular o anlogos de insulina rpida, a diferencia de la insulina glargina, si bien la estabilidad de las mezclas est limitada a unas 72 horas. Adems de los anlogos descritos se est trabajando mediante ingeniera gentica en la obtencin de otros anlogos hepatoselectivos que tericamente permitiran imitar mejor la liberacin de insulina al sistema venoso porta heptico en vez de al tejido celular subcutneo. No obstante su desarrollo est todava en una fase muy inicial. Como conclusin, los anlogos de insulina de accin lenta glargina y detemir van a convertirse, con mucha probabilidad, en una alternativa vlida a la insulina NPH de cara a conseguir una concentracin basal estable de insulina plasmtica las 24 horas del da.

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14

15 Long-term

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33. NUEVOS ANALOGOS DE INSULINA RAPIDA


Dra. Pino Navarro Tllez
Hospital General de Alicante

Introduccin
La Diabetes Mellitus (DM) es un trastorno metablico que resulta de un defecto en la secrecin de insulina, accin de la insulina o ambos. Esta alteracin conduce indefectiblemente a una situacin de hiperglucemia crnica con alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y protenas y finalmente la aparicin de complicaciones crnicas. A pesar de la pureza y estabilidad de las preparaciones disponibles de insulina, es evidente que la farmacocintica que se obtiene tras la inyeccin subcutnea de las preparaciones de insulina estructuralmente intacta hace difcil conseguir una situacin de normoglucemia a lo largo de todo el da1.

Anlogos de insulina de accin rpida


En la ltima dcada, se ha prestado especial atencin al desarrollo de anlogos de insulina con un perfil farmacocintico diferente al de las preparaciones de insulina intacta existentes. Intercambiando el residuo lisina en la posicin 28 y prolina en la posicin 29 de la cadena se ha obtenido el
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anlogo de accin rpida Lispro. En el anlogo de accin rpida Aspart, el residuo prolina de la posicin 29 de la cadena b se ha sustituido por cido asprtico. Tras la inyeccin subcutnea de insulina intacta las concentraciones plasmticas de insulina alcanzan el pico a las 2-4 horas, claramente retrasado respecto a la concentracin obtenida por individuos normales con secrecin endgena de insulina. Esta es la principal causa de la hiperglucemia observada tras la ingesta en las personas con diabetes. El retraso en la absorcin de la insulina intacta administrada subcutneamente es debido a que en esta preparacin la insulina tiende a asociarse en clusters hexamricos, por lo que se necesita un tiempo tras la inyeccin para que estos clusters se disocien y puedan pasar al torrente circulatorio2. Los anlogos de accin rpida tienen menor tendencia a la asociacin por lo que se absorben ms rpidamente, consiguiendo una concentracin plasmtica aproximadamente dos veces ms elevada y en la mitad de tiempo que la conseguida con la insulina intacta3, 4.

Ventajas potenciales de los anlogos de accin rpida


El perfil farmacocintico de los anlogos permite disminuir los niveles de glucemia postprandial3, 5 y se ha propuesto que ello puede asociarse con una disminucin de riesgo de complicaciones cardiovasculares6. Otra ventaja es la posibilidad de inyectar la insulina inmediatamente antes de la ingesta ya que parece que esa es la prctica habitual de la mayora de los pacientes diabticos7. Se han propuesto otras ventajas adicionales en relacin con la calidad de vida por la mayor flexibilidad de las pautas de administracin, incluida la inyeccin incluso posterior a la ingesta8. El uso de los dos anlogos de accin rpida disponibles en el mercado se sustenta en la mejora del control metablico y la reduccin de los episodios hipoglucmicos en pacientes con diabetes (tipo 1, tipo 2, nios y gestantes)9-17.

Evidencia cientfica respecto al uso de anlogos de accin rpida


Algunos estudios no han podido demostrar un efecto beneficioso sobre los niveles medios de glucemia con la utilizacin de estos anlogos frente al uso de insulina humana intacta10-12, 14, 18. Los anlogos de accin rpida pueden usarse en tratamiento intensivo o en terapia convencional (insulina basal o mezcla prefijada hasta tres veces al da, con/sin agentes orales asociados), pero slo los pacientes tratados mediante infusin continua subcutnea de
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insulina (CSII) muestran una significativa mejora en la HbA1c cuando se utilizan los anlogos de accin rpida19-20. Respecto a los eventos hipoglucmicos, dos meta-anlisis publicados arrojan resultados contradictorios21-22.

Repercusin econmica del uso de anlogos


Los anlogos son ms caros que la insulina humana intacta. En Espaa la trasferencia de insulina humana a lispro o aspart supone un incremento del gasto de casi el doble anual. Hay datos que apuntan a un 30 % de utilizacin de anlogos de accin rpida en el ao 2000 frente al 70 % de uso de insulina humana intacta, en muchos pases desarrollados.

Puntos oscuros en el uso de anlogos


La homologa estructural de los anlogos de insulina con IGF-1, lleva implcita la preocupacin respecto a la progresin de las complicaciones crnicas y el potencial mitognico con el uso a largo plazo. Por un lado, IGF-1 puede afectar a la progresin de la retinopata23-24 y por otro, algunos anlogos de insulina han mostrado efecto carcingeno sobre la glndula mamaria de ratas hembras25 o efecto mitognico sobre clulas de osteosarcoma26. A pesar de estos posibles efectos slo hay datos muy limitados respecto a la seguridad a largo plazo de los anlogos, entre otras cosas, porque los pacientes con complicaciones microvasculares relevantes han sido excluidos de la mayora de los estudios clnicos. En base a los ensayos clnicos randomizados, meta-anlisis y revisiones publicados14, 21-22, 27-28 y a la experiencia personal tanto en el uso de anlogos en ensayos clnicos29-36 como en la prctica clnica diaria, se intentar aportar informacin acerca de las posibles ventajas del uso de los anlogos de insulina de accin rpida en el manejo de la diabetes mellitus, en espera de la publicacin de los resultados del Protocol for a Cochrane Review37.

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34. PRESENT AND FUTURE OF INSULIN SENSITIZING DRUGS IN THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES
Dr. Enzo Bonora
Endocrinology and Metabolic Diseases University of Verona, Italy

Type 2 diabetes is a very complex, multiple organ disease whose pathogenic factors are a deficient (often inadequate rather than low) insulin secretion and an impaired biological effect of insulin on glucose metabolism (i.e. an insulin resistance). Insulin resistance is a hallmark of type 2 diabetes, but it can be found in several other clinical conditions. As many as 80% of subjects with isolated hypertriglyceridemia and/or isolated low HDL cholesterol are insulin resistant, at least half of subjects with isolated overweight or obesity are insulin resistant, and about 20 % of subjects with isolated high blood pressure or isolated hyperuricemia are insulin resistant (Bonora et al, Diabetes 47:1643, 1998). Yet, there are other common or less common clinical conditions featured by insulin resistance, like endocrine disorders, e.g. polycystic ovary syndrome. Moreover, also 20 % of apparently healthy individuals have insulin resistance. If we think about the epidemiology of insulin resistance of glucose metabolism, we can reasonably estimate that subjects affected are 30 to 40 %, that is a
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large proportion of the general population. Insulin resistance, in other words, is not a problem confined to diabetes, but is a mass phenomenon. Hundreds of millions people have probably insulin resistance throughout the world and millions of Spanish people have insulin resistance. Insulin resistance is not a matter only of glucose, but also of lipids and urate, blood pressure, coagulation and fibrinolysis, inflammation and endothelial function. In other words, insulin resistance impacts not only glucose metabolism, but also other aspects of human physiology and is thought to play a major role in the pathogenesis of several metabolic and non-metabolic abnormalities. Insulin resistance is related to several classic cardiovascular risk factors like diabetes, obesity, triglycerides, HDL cholesterol, blood pressure and microalbuminuria (Bonora et al, Diabetic Med 19:535, 2002). Most importantly, when the general population is stratified according to the number of abnormalities clustering in the same individual, the abnormalities being impaired glucose regulation, hypertension, dyslipidemia, obesity or central fat distribution, microalbuminuria, i.e. the features of the Metabolic Syndrome, insulin resistance increased across categories, and subjects with 4 to 5 abnormalities have the most severe insulin resistance (Bonora et al, Int J Obes Relat Metab Disord 27:1283, 2003) . These data, and also many other data of the literature, clearly indicate that insulin resistance adversely affects several classic cardiovascular risk factors and, hence, drives to cardiovascular disease. There is no doubt that insulin resistance is a risk factor of classic cardiovascular risk factors. There is good evidence that insulin resistance can contribute to cardiovascular disease also independently of classic risk factors. In fact, crosssectional and longitudinal studies documented that insulin resistance is related to coronary, carotid and femoral atherosclerosis in both nondiabetic and diabetic subjects, also independently of classic risk factors. Within the frame of the Verona Diabetes Complications Study we recently found that insulin resistance at baseline can predict cardiovascular disease at follow-up in type 2 diabetes (Bonora et al, Diabetes Care 25:1135, 2002). The question now is: Which are the actors playing in this shortcut? Or, which are the intermediate abnormalities linking insulin resistance and cardiovascular disease independently of classic risk factors? When we compared the most insulin sensitive with the most insulin resistant subjects, i.e. those of the lower quartile vs. those of the upper quartile of
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HOMA from the general population from the Bruneck Study, we found that the latter had higher levels of circulating endothelial adhesion molecules, after adjusting for sex, age, BMI and smoking. These circulating adhesion molecules are a marker of endothelial function and existing atherosclerosis and predict clinical cardiovascular events. The most insulin resistant subjects, i.e. those in the upper quartile of HOMA, had further abnormalities: they had higher fibrinogen, higher urate, higher ESR, higher leptin, and higher oxidized LDL, after adjusting for sex, age, BMI and smoking (Bonora et al, Diabetic Med 2003, in press). We also know from other studies that these patients also have abnormalities in the fibrinolytic system, like higher PAI-1 concentration in blood. They have higher coagulation factor VII, higher white blood cell count, CRP, sialic acid, alfa-1 acid glycoprotein, IL-6, TNF-alfa, vWF. These abnormalities document a state of chronic mild inflammation. Interestingly, many of these parameters are risk factors of cardiovascular disease. Overall, these data suggest that insulin resistance can adversely affect several non-classic cardiovascular risk factors and, hence, drives to cardiovascular disease. There is no doubt that insulin resistance is a risk factor of non-classic CVD risk factors. In a wide angle perspective we might consider insulin resistance as a central disorder affecting several metabolic parameters like glucose, lipids, urate but also adversely affecting blood pressure, fibrinolysis and coagulation, oxidative stress, endothelial function, inflammation and liver function. The association between insulin resistance and cardiovascular disease is supported by many experimental studies, many clinical studies and many observational studies. The conclusive proof that this association is causal and not casual or without any mechanistic implication must come from intervention trials. Unfortunately, no intervention trial specifically addressed the issue of the effect of amelioration of insulin resistance on cardiovascular outcome. There are studies in progress but, no data is available yet. Nevertheless, we have some indirect evidence. In fact, the conclusion that the amelioration of insulin resistance results in a better cardiovascular outcome is indirectly supported by evidence from the UKPDS. In this study intensive treatment with sulphonylureas and insulin did not significantly reduce the incidence of myocardial infarction as compared to conventional treatment in overweight patients, whereas intensive treatment with metformin, a drug capable to improve insulin sensitivity, yielded a significant reduction in the incidence of myocardial infarction.
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In our therapeutical armamentarium we now have a new class of insulin sensitizers: the glitazones, which act though PPARgamma receptors. Glitazones have been successfully introduced for the treatment of type 2 diabetes a few years ago and now millions of people are taking these drugs worldwide. These compounds are insulin sensitizers stronger than metformin. The glitazones not only improve glycemic control, but also have the potential of reducing cardiovascular risk with many mechanisms. They reduce FFA and triglycerides, increase HDL-cholesterol, reduce blood pressure, increase the size of LDL, reduce PAI-1, reduce the oxidative stress, the inflammation and the endothelial dysfunction. In other words, these compounds have potentially favorable effects on several actors on the atherosclerotic scene.

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35. ARTERIOSCLEROSIS E INFLAMACION


Dr. M. Castro Cabezas
University Medical Center Utrecht, F02.126, the Netherlands

Atherosclerosis is an inflammatory disorder in which immunological mechanisms are involved. Postprandial hyperlipidemia is one of the concealed risk factors in patients with premature atherosclerosis and activation of the complement system plays an important role in de clearance of chylomicrons and their remnants. Chylomicrons and their remnants induce activation of the complement system resulting in postprandial increase of complement factor 3 (C3). Especially, fat in the diet leads to activation of the postprandial complement pathway, which is blunted by glucose in the meals (mixed meals). In patients with premature atherosclerosis but without classical risk factors, postprandial hyperlipidemia is accompanied by an exaggerated increase of C3, which is blunted when postprandial lipemia is decreased, for example by statins. In insulin resistant situations, like familial combined hyperlipidemia, the early normal postprandial C3 increase is absent and a delayed but exaggerated C3 increase at later time points after ingestion of fat occurs. The physiological postprandial complement activation is mediated by the classical or the mannose binding lectin (MBL) pathway, as suggested by
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the simultaneous plasma C4 increase, which is a component of both pathways but not of the alternative complement pathway. Involvement of the MBL pathway in postprandial lipemia is likely since subjects with MBL deficiency have severe postprandial hyperlipidemia and premature atherosclerosis. Improvement of postprandial lipemia by modulation of postprandial complement activation may be one of the tools in the battle against atherosclerosis.

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36. IN MEMORIAN DEL PROFESOR D. MIGUEL CARMENA. HUMANISMO Y MEDICINA


Dr. Esteban Gonzlez-Bayo

Miguel Carmena Villarta (31.5.1909 13.2.2003)

Mayo 1982

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Actividad acadmica y profesional:


1931: Premio Extraordinario Complutense de Madrid. de Licenciatura, Universidad

1931-1934: Formacin postgraduada en Alemania (Heidelberg, Berln) y Reino Unido (Londres). Enero 1935: Catedrtico de Patologa General Facultad de Medicina de Cdiz. Octubre 1943-Septiembre 1979: Catedrtico de Patologa General Facultad de Medicina de Valencia. El da que me dispuse a escribir esta conferencia, en memoria de D. Miguel Carmena, me puse en contacto con su hijo el Profesor Carmena, para que me facilitara, si la tena, una biografa de su padre, que de inmediato me remiti. Al recibirla quede sorprendido. Su vida estaba resumida en apenas un folio, en el que de forma precisa, sin ninguna petulancia, se destacaba lo que se consideraba ms importante de ella. La sobriedad con que estaba referida me impresion y de inmediato me pregunt quin podra haberlo escrito y pens que alguien muy allegado a l. Porque all estaba una de sus muchas enseanzas. Hacer lo que tengis que hacer sin presumir. S lo hacis bien ya os lo dirn los dems. Pues bien, yo hoy soy los dems y quien va a tener la fortuna, en este XV Congreso de la Sociedad Valenciana de Endocrinologa, Diabetes y Nutricin, de decir lo bien que lo hizo D. Miguel Carmena. Si se me hubieran consultado sobre el tema a desarrollar en este acto, que vamos a realizar en su memoria, con toda seguridad hubiera escogido el que hoy me ocupa. Porque considero que entre los muchos valores que posea D. Miguel, tal vez, era su humanidad la cualidad ms destacada., por lo que escribir estas lneas, sobre el Humanismo en la Medicina, relacionndolo con su figura, ha sido fcil para m. Probablemente, entre los mltiples captulos que en aquella biografa se destacaban: la obtencin de la Ctedra de Patologa General en Cdiz, las clases prcticas, las sesiones clnicas, etc, el ms importante, al menos as lo estimo yo, fuera la capacidad que tena D. Miguel para transmitir una forma de pensar ante la clnica diaria Desde la confeccin de sus historias clnicas (la santa anamnesis), hasta la forma de acercarse a sus enfermos, que parafraseando al Prof. Lan Entralgo, en l, ms que un acercamiento, era un encuentro.
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Esa forma de pensar no era otra cosa que su humanismo. Porque D. Miguel posea aquel espritu que inspir a los hombres del Renacimiento a desentraar lo esencialmente humano del hombre. Y as, su relacin con el paciente no se limitaba al simple reduccionismo de una patologa determinada, sino que lo ampliaba con el conocimiento de su biografa, su familia o su trabajo. Una visin global, en todas sus dimensiones, que el paciente intua, evocndole la confianza y seguridad que en aquellos momentos necesitaba para poder superar su afliccin. Reconfortado por el sentimiento que le embargaba de sentirse atendido, no slo por un experto mdico, sino tambin por un hombre. Mi ltimo recuerdo de D. Miguel es un silencio. En el acto de mi jubilacin pronuncie unas palabras en las que, lgicamente por mi historia, D. Miguel ocupaba un lugar principal. Al finalizar aquel acto su hijo, el Prof. Carmena, me pidi el texto que haba ledo, que con gusto le facilit. Unos das ms tarde son el telfono de mi casa, era la mujer de D. Miguel que me dijo: "Un momento, que Miguel quiere agradecerte tus palabras" y le pas el telfono. Sigui un largo silencio y a su termino volvi a ponerse su mujer y me dijo: "Perdona, pero no ha podido hablar. Est emocionado". Desde luego no pens que su emocin pudiera relacionarse con lo que yo haba dicho. No, D. Miguel no estaba emocionado por lo que yo haba escrito, sino por lo que yo haba sentido por l al escribirlo. Porque D. Miguel, hasta el final, fue capaz de acercarse a las personas con esa hondura que le permite conocerlas en su intimidad. Slo desde esta perspectiva pude entender aquel silencio, motivado porque D. Miguel haba sido capaz de apreciar el respeto, la devocin y afecto que en lo profundo senta por l y le transmitan mis palabras. El mismo respeto, devocin y afecto que conservo en mi emocionado silencio de hoy, cuando escribo estas lneas y le recuerdo. Not surprisingly, rosiglitazone inhibited MCP-1 directed transmigration of monocytes in human aortic endothelial cells monolayer, one of the first steps in the atherosclerotic process. Yet, rosiglitazone was able to inhibit PDGF-directed migration of rat aortic vascular smooth muscle cells (VSMC) in a dose-dependent manner, another crucial step in the atherosclerotic process. These findings are consistent with the effect of 6-month treatment with troglitazone, the parental compound of the glitazones on the market, on intimal-media thickness (IMT) in type 2 patients.
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In conclusion, several routes seem to link insulin resistance to cardiovascular disease, one is going through classic risk factors, like diabetes, dyslipidemia and hypertension, another one is going through non-classic risk factors (e.g. coagulation and fibrinolytic abnormalities). The glitazones seems to be able to favorably interfere at different levels and make these routes more difficult to go through. These compounds are not only drug for diabetes treatment but also for the prevention of cardiovascular disease.

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