esta naturaleza progresiva de) cncer.

En una cervix normal, las clulas de la capa basal se dividen y se diferencian en clulas quiescentes (que no se dividen) que con el tiempo salen de la supcrciede la cervix. A veces, las clulasde la capa basal adquieren mutaciones que les permiten crecer de manera anormal, y pierden parte de su capacidad de diferenciarse y comertirse en quicsccnles. Estas reas con clulas que se dividen de manera anormal se denominan displastas Si un rea de displasia contina asi durante unos anos, con las clulas proliferando todava ms. adquiriendo mutaciones y sin poder diferenciarse, se convierten en lo que se denomina un carcinoma in sm. Hasta este estadio, tratar y curar un carcinoma cervical es rc-lativamente sencillo. Sin embargo, en el 20-30 por ciento de los casos, los carcinomas in siiu progresan gradualmente hasta la m?iignirt>f completa, caracterizada por clula s que se sueltan del tumor, atraviesan la lmina bsale invaden los tejidos adyacentes. En estos estadios tardos, es mucho ms difcil tratar un cncer cervical invasivo. Cada paso de la tumorignesis (el desarrollo de un rumor maligno) parece ser el resultado de una o ms alteraciones genticas que van liberando progresivamente las clulas de los controles que nonualmenle operan sobre la proliferacin y la malignidad. Como se ver en las siguientes secciones de este capitulo, los genes que experimentan las mutaciones que conducen al cncer (denominados oncogenes o genes supresores de tumores) son los que controlan la reparacin del DNA da-nado, el ciclo celular, los contactos cl ula-clula y la muerte celular programada. Ahora se tratar cada uno de estos procesos fundamentales, los genes que los controlan y cmo las mutaciones acaecidas en estos genes pueden conducir al cncer.

genes que controlan estos procesos conduce al cncer. El alto nivel de inestabilidad genmica observado en las clulas cancerosas se conoce como fenotipo mutador. La inestabilidad genmica en las clulas cancerosas se manifiesta en grandes defectos como transtocaciones, ancuploidas, prdidas crornosmicas, amplificacin del DNA y delaciones cromosmicas (Figuras 18.1 y 18.4). I-as clulas cancerosas que crecen en culvos de laboratorio tambin muestran una gran cantidad de inestabilidad genmica, como duplicaciones y prdida o tianslccaciones de cromosomas o de parte de ellos. A menudo las clulas cancerosas muestran defectos crornosmicos especficos, que se usan para diagnosticar el tipo de cncer y el estadio en que se encuentra. Por ejemplo, los glbulos blancos leucrrcosdcpadcntcscctnliiiccmia miclgcna crnica (CML) tienen una translocacin especfica, en la que el gen C-ABL del cromosoma 9 se ha translocado dentro del gen BCR del cromosoma 22. Esta translocacin genera una estructura co(a) dobles Diminutos

(b) Regin de Lineen heterognea

Clulas cancerosas que contienen defectos genticos que afectan a la estabilidad genmica y a la
COMO LO SABEMOS? Cmo nos hemos dado cuenta que el cnceres una enfermedad gentica que se desarrolla en mltiples pasos?

reparacin del DNA

Las clulas cancerosas presentan tasas de mutacin, de anormalidades cromosmicas y de inestabilidad genm ca ms al las que las normales. De hecho, muchos investigadores creen que el defecto fundamental de las clulas cancerosas es una alteracin de la capacidad normal de reparar el DNA daado. Esta prdida de integridad genmica conduce, a inutadoneaeo] gEOU especficos que controlan diversos aspectos de la proliferacin cclular.de la muerte celular programada y de los contactos clula-clula. A su vcx, la acumulacin de mutaciones en los

FIGURA 18.4 Amplificacin de ONAen clulas de neuroblastoma. (a) Dos genes cancerosos {MYCN en rojo y MDM2 en verde) se han amplificado en pequeos fragmentos de DNA que permanecen separados del DNA cromosmico dentro del ncleo. Estas unidades de DNA amplificado se denominan cromosomas diminutos dobles. Los cromosomas normales estn tenidos en color azul, (b) Mltiples copias del gen MYCN estn amplificadas en una gran regin denominada regin de tincin heterognea (en verde). E n los cromosomas paternos normales se pueden ver las copias sencillas del gen MYCN (hechas blancas). Los cromosomas normales estn tenidos en color rojo.