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Immunologie

B 326

Mécanismes et expression
clinique du rejet de la greffe
et de la maladie du greffon contre
l’hôte
Dr Stéphane VIGNES, Pr Dominique FARGE (Mme)
Service de médecine interne, hôpital Saint-Louis, 75475 Paris cedex 10

Points Forts à comprendre code pour l’identité du soi (HLA classe I) et le contrôle du
rejet du non-soi (HLA classe II) ; 3) un ensemble d’autres
systèmes d’histocompatibilité appelés mineurs qui codent
• Les antigènes d’histocompatibilité du donneur pour des antigènes de transplantation présentés sous forme
sont les principales cibles du rejet de greffe de peptides en association avec les produits du complexe
d’organes. majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur ou du rece-
• La réaction du greffon contre l’hôte est le veur.
mécanisme « inverse » du rejet d’allogreffe : les L’expression clinique du rejet d’allogreffe est étroitement
antigènes du receveur deviennent la cible des liée à la nature de l’organe greffé, à l’intensité du rejet (sur-
cellules du donneur. aigu, aigu ou chronique) et aux possibilités de manipuler
• L’IL-2, produite par les lymphocytes CD4+, est la la réponse immunologique du receveur afin d’éviter la réac-
principale cytokine au cours de la réaction de tion de rejet par le receveur en cas de greffe d’organe, ou
rejet. par le greffon lui-même vis-à-vis de son hôte en cas de
greffe de moelle.

Les mécanismes immunologiques complexes du rejet d’une Définitions


allogreffe et de la maladie du greffon contre l’hôte font
• Autogreffe : greffe d’organe ou de tissus lorsque donneur et rece-
intervenir les différents éléments du système immunitaire veur sont le même individu.
qui concourent au rejet du non-soi par deux processus com- • Greffe syngénique (jumeaux homozygotes) : greffe d’organe ou de
plémentaires : l’immunité cellulaire, dépendant principa- tissus d’un donneur à un receveur génétiquement identique.
lement des cellules T et des cytokines, et l’immunité humo- • Allogreffe : greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur
rale, médiée par les anticorps produits par les cellules B. génétiquement différent au sein d’une même espèce.
Le système immunitaire, dont le rôle est de protéger l’in- • Xénogreffe (ou hétérogreffe) : greffe d’organe ou de tissus d’un don-
neur à un receveur appartenant à deux espèces animales différentes.
dividu contre toute substance étrangère, est caractérisé par
sa spécificité pour l’antigène, sa capacité à distinguer les
antigènes du soi et du non-soi et enfin par sa mémoire pour Principaux éléments
permettre une réponse anamnestique plus forte lors de la du système immunitaire impliqués
réintroduction de l’antigène initial. Parmi les nombreuses
substances antigéniques faisant l’objet d’un polymor-
dans le rejet de greffe
phisme au sein de l’espèce (allotypes), la principale cible et de la maladie du greffon
du rejet de greffe est l’ensemble des antigènes itssulaires, contre l’hôte
codés par des gènes exprimés à la surface des membranes
cellulaires, définissant les systèmes d’histocompatibilité. Cellules
Trois principaux systèmes interviennent dans le rejet de
greffe : 1) le système des groupes sanguins ABO et Lewis
1. Cellules présentant l’antigène
correspond à des molécules tissulaires très fortement anti- Les cellules de la lignée monocytes-macrophages, com-
géniques ; 2) le système HLA (Human Leucocyte Antigen) prenant les monocytes du sang circulant et les macrophages

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tissulaires, constituent les principales cellules présenta- ted antigen) avec ICAM 1 (inter cellular adhesion mole-
trices d’antigènes aux lymphocytes T. L’antigène étranger cule), CD2 avec LFA3, CD4 avec HLA II et CD8 avec HLA
est capté, internalisé, puis dégradé par une action enzy- I.
matique. Cette transformation produit des peptides allo-
géniques, qui sont ensuite exprimés à la surface des mono-
cytes-macrophages en association avec les molécules HLA
de classe II. Cette étape s’accompagne, entre autres, de la Les molécules d’adhésion.
sécrétion de cytokines (tumor necrosis factor α, interleu- Les adhésines augmentent la liaison
kine 1, interleukine 6) et d’enzymes (protéases, lysozyme) du recépteur des cellules T à l’antigène
par le monocyte-macrophage. D’autres cellules non pha-
gocytaires peuvent intervenir dans la présentation de pep-
tides allogéniques, notamment les cellules dendritiques du
thymus et des tissus, les cellules de Langerhans de l’épi-
derme et des lymphocytes B.

2. Lymphocytes
Ils ont un rôle majeur dans la réponse immunitaire cellu-
laire et agissent directement comme cellules effectrices.
Chez l’homme, tous les lymphocytes T expriment le récep-
teur CD2, mais la voie majeure d’activation lymphocytaire
T dépend de l’acquisition d’un récepteur TCR (T Cell
Receptor) spécifique de l’antigène et couplé au CD3 sous
la forme d’un complexe CD3/TCR à la surface cellulaire,
qui rend les cellules T immunologiquement fonctionnelles.
Le complexe CD3 transmet à l’intérieur de la cellule un
signal d’activation lorsque le TCR est stimulé par l’anti-
gène.
• Trente pour cent des lymphocytes T circulants expri- 3. Lymphocytes B
ment le récepteur CD8, qui reconnaît les antigènes d’his-
Les lymphocytes B matures expriment à leur surface des
tocompatibilité de classe I. Deux types de lymphocytes T
immunoglobulines IgM ou IgD, qui jouent le rôle de récep-
portent le marqueur CD8 : les lymphocytes T cytotoxiques
teurs spécifiques de l’antigène, et différents marqueurs de
exerçant une cytotoxicité directe sur les cellules cibles sans
surface, dont les molécules HLA de classe I et de classe II.
l’intermédiaire d’une cellule présentatrice d’antigènes et
Après stimulation antigénique, ils prolifèrent en présence
les lymphocytes T suppresseurs qui modulent l’activité des
d’IL-4, puis se différencient en plasmocytes en présence
cellules B et T.
d’IL-6. Le plasmocyte sécrète initialement des immuno-
• Soixante-dix pour cent des lymphocytes T circulants globulines de type M, de même spécificité que l’IgM de
expriment le marqueur CD4. Ils sont appelés lymphocytes surface exprimée par le lymphocyte B, puis lors d’une
T auxiliaires ou « helper » et reconnaissent les antigènes seconde stimulation antigénique (réponse secondaire) des
d’histocompatibilité de classe II. Ils participent à la trans- IgG ou d’autres immunoglobulines d’isotype différent (IgA
formation des lymphocytes B en cellules productrices d’an- ou E) exprimant la même région variable qui caractérise la
ticorps et à la différenciation des cellules T cytotoxiques. reconnaissance de l’antigène.
On distingue 2 types de sous-populations lymphocytaires
CD4+ selon leur profil de sécrétion de cytokines après sti- 4. Cellules NK (natural killer)
mulation antigénique : 1) les CD4+ Th1 sécrètent de l’in-
et cellules K (killer)
terleukine 2 (IL-2), de l’interféron γ (IFγ), activent les
macrophages et sont également responsables de l’hyper- Les cellules NK représentent environ 2 % des lymphocytes
sensibilité retardée ; 2) les lymphocytes CD4+ Th2 secrè- périphériques circulants. Non restreintes par le système
tent de l’IL-4, de l’IL-5 et de l’IL-10, entraînent la pro- majeur d’histocompatibilité, elles nadhèrent pas et ne pha-
duction d’IgE, la stimulation des éosinophiles et des gocytent pas, mais peuvent reconnaître par leur récepteur
mastocytes. Les lymphocytes T CD4+ Th1 exercent une pour le fragment Fc des immunoglobulines, différentes cel-
action inhibitrice sur les Th2 et réciproquement. lules cibles recouvertes d’anticorps. Leur cytotoxicité cor-
• Molécules d’adhésion : les interactions cellulaires font respond alors au phénomène de cytotoxicité dépendante
intervenir avec l’adhésion des lymphocytes T, différents des anticorps (ADCC : antibody dependent cellular cyto-
types de cellules : les macrophages, les cellules B avec les- toxicity), à médiation cellulaire en l’absence de complé-
quelles ils coopèrent, et les cellules-cibles d’une réaction ment. Ces cellules sont alors appelées cellules K.
de cytotoxicité. Le CD3/TCR établit une liaison spécifique
avec ces différentes cellules, mais d’autres molécules ou Cytokines
adhésines favorisent l’adhésion en se fixant sur leurs Les cytokines, glycoprotéines solubles, sont sécrétées par
ligands spécifiques : LFA I (lymphocyte function associa- certaines sous-populations lymphocytaires T et par les

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monocytes. Elles agissent à distance lors d’une réaction des macrophages et des lymphocytes B. Il augmente éga-
inflammatoire mais surtout permettent l’activation des cel- lement l’activité des lymphocytes cytotoxiques et des cel-
lules du système immunitaire (lymphocytes B, T, macro- lules NK ainsi que sa propre synthèse.
phages), des cellules responsables des réponses cyto-
toxiques et de celles liées à l’hypersensibilité retardée. Antigènes exprimés
• L’interleukine I (IL-1), sécrétée par les monocytes- par les cellules du greffon
macrophages, est la première cytokine intervenant dans la
Trois groupes d’antigènes exprimés en abondance à la sur-
maturation et l’activation des lymphocytes B et T après
face des membranes cellulaires sont impliqués dans les
contact antigénique et contrôle l’induction des récepteurs
mécanismes immunologiques du rejet de greffe.
de l’IL-2.
• L’interleukine 2 (IL-2) est au centre de la réaction de
1. Antigènes du complexe pajeur
rejet de greffe et représente la cible de plusieurs traitements
immunosuppresseurs (ciclosporine, anticorps monoclo- d’histocompatibilité (CMH)
naux). Elle est produite par les lymphocytes T CD4+ Th1 Les gènes codant les antigènes d’histocompatibilité, qui
après stimulation antigénique en présence d’IL-1. L’IL-2 interviennent dans l’identité du soi (HLA classe I) et le
n’agit que sur les lymphocytes T activés exprimant un contrôle du rejet du non soi ou régulation de la réponse
récepteur de haute affinité pour cette cytokine (IL-2 R). immune (HLA classe II), sont situés sur le bras court du
Elle stimule leur prolifération, ainsi que la production de chromosome 6 et réunis dans le complexe majeur d’histo-
cytokines par les lymphocytes T CD4+ et la cytotoxicité compatibilité (CMH) découvert par Jean Dausset en 1958.
des lymphocytes T CD8+. Elle est indispensable à l’ex- Le typage HLA d’un individu, initialement par technique
pression de l’hypersensibilité retardée. Elle stimule égale- sérologique ou de microlymphotoxicité et maintenant par
ment la prolifération des lymphocytes B et la production biologie moléculaire, permet de définir les produits
d’immunoglobulines. géniques issus de chaque chromosome parental et donc ses
• L’interleukine 4 (IL-4) synthétisée par les lymphocytes 2 haplotypes. Les antigènes HLA de classe I, sont la cible
T CD4+ Th2, agit sur la prolifération des lymphocytes B, de la lymphototoxicité due aux cellules T CD8+. Les anti-
la production d’immunoglobulines et induit l’expression gènes HLA de classe II, qui présentent l’antigène aux cel-
des antigènes de classe II. L’IL-4 peut également agir sur lules T CD4+, induisent la transformation blastique des
les macrophages en augmentant leur cytotoxicité. cellules T dans la réaction lymphocytaire mixte.
• L’interleukine 6 (IL-6) synthétisée par les monocytes- Les antigènes HLA de classe I sont constitués de 2 chaînes
macrophages et les lymphocytes B et T, induit la prolifé- polypeptidiques : une chaîne lourde de 45 kDa, codée dans
ration des lymphocytes B et la différenciation en plasmo- le CMH, qui porte la variabilité et est associée de façon non
cytes avec production d’immunoglobulines. Elle active les covalente à une chaîne légère, codée en dehors du CMH
lymphocytes T, induit la différenciation des lymphocytes (chromosome 5), identique pour toutes les molécules : la β2
cytotoxiques et des monocytes en macrophages avec aug- microglobuline. Les antigènes HLA A et B sont les princi-
mentation de la phagocytose. paux antigènes HLA de classe I et correspondent aux pro-
• L’interféron γ (IFNγ), produit par les lymphocytes T acti- duits des 2 locus majeurs de classe I du CMH: HLA A et
vés, est un puissant activateur des macrophages. Il aug- HLA B. Il existe un troisième locus de classe I, HLA C, situé
mente l’expression des molécules de classe II à la surface entre HLA A et B. Les antigènes HLA C sont moins immu-

Cellules productrices des cytokines


et principales actions
Cytokines Cellules sécrétrices Actions principales

IL-1 Lymphocytes B, T, macrophages Prolifération des lymphocytes T activés par l’antigène


IL-2 Lypohocytes T CD4+ Prolifération des lymphocytes CD4+
Différenciation en lymphocytes cutotoxiques
Prolifération des lymphocytes B
IL-4 Lymphocytes T CD4+ Augmentation de l’expression du HLA classe II
à la surface des lymphocytes B
IL-6 Monocytes-macrophages Différenciation en lymphocytes cytotoxiques
Différenciation des lymphocytes B en plasmocytes
IFγ Lymphocytes T activés Augmentation de l’expression du HLA classe II
à la surface des macrophages et des lymphocytes B
TNFα Monocytes-macrophages, Activation et chimiotactisme
lymphocytes T des polynucléaires neutrophiles

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nogéniques et, en pratique, ont une importance moindre dans érythrocytaire Lewis et des antigènes mâles, codés par le
les typages tissulaires réalisés. Les antigènes HLA de classe chromosome Y, pourraient être impliqués dans le rejet de
I sont exprimés par toutes les cellules nucléées de l’orga- greffe d’organe et dans la maladie du greffon contre l’hôte.
nisme. Les cellules lymphoïdes expriment beaucoup plus
d’antigènes HLA de classe I que les cellules parenchyma-
teuses. À ce jour, plus de 120 allèles de HLA classe I ont été Mécanisme du rejet de greffe
mis en évidence. De nouveaux gènes appartenant au sys- L’étape initiale majeure de la réaction de rejet est la recon-
tème HLA classe I ont été récemment mis en évidence : E, naissance des antigènes étrangers du greffon par les éléments
F, G, H, J et pourraient avoir un rôle dans le rejet de greffe. du système immunitaire après présentation par les cellules
Les antigènes HLA de classe II sont des glycoprotéines présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T CD4+ qui per-
transmembranaires, hétérodimériques comportant une met alors l’activation en cascade et la différenciation des dif-
chaîne α et une chaine β associées de manière non cova- férentes cellules du système immunitaire. L’importance rela-
lente. La région du CMH codant les antigènes de classe II, tive des différents mécanismes effecteurs du rejet est difficile
appelée HLA D, est subdivisée en 3 sous-régions : HLA à apprécier, mais tous concourent à l’apparition des lésions
DP, DQ et DR. Les antigènes HLA de classe II sont expri- histologiques caractéristiques du rejet d’allogreffe.
més par certaines types cellulaires seulement : lymphocytes
B, macrophages, cellules endothéliales et cellules dendri- Anticorps et complément :
tiques. À ce jour, plus de 150 allèles ont été mis en évi- mécanisme humoral
dence. L’expression des antigènes HLA, notamment de Les anticorps présents chez le receveur se fixent sur un anti-
classe II, est augmentée pendant le rejet. Les infections gène du greffon. Le complexe antigène-anticorps active le
virales associées à un rejet jouent le rôle d’inducteur puis- système du complément, avec afflux et activation des poly-
sant pour l’expression des antigènes HLA par l’intermé- nucléaires neutrophiles et des macrophages, aboutissant à la
diaire d’une sécrétion d’IFNγ. lyse cellulaire qui représente l’étape finale. Ce mécanisme
explique le rejet vasculaire suraigu. Les anticorps préformés
2. Antigènes des groupes sanguins après sensibilisation préalable aux alloantigènes (notamment
• Système ABO : les antigènes de groupes sanguins éry- HLA de classe I et groupes sanguin A, B, O) sont détectés
throcytaires ABO sont de puissants antigènes de trans- par la positivité du cross match avant la transplantation
plantation. Le locus ABO a 3 allèles A, B et O : gènes A (sérum du receveur mis en présence avec les lymphocytes B
et B condominants, gène O récessif avec 4 génotypes pos- et T du donneur) qui contre-indique la greffe.
sibles (A, B, AB, O). Les antigènes A et B sont présents
sur les hématies, mais aussi sur certaines cellules épithé- Cellules t cytotoxiques
liales et endothéliales. Des anticorps anti-A ou anti-B Les cellules T CD8+, en collaboration avec les cellules T
immuns, encore appelés allo-anticorps, peuvent apparaître CD4+ qui sécrètent de l’IL-2, détruisent les cellules du
à la suite d’une immunisation (grossesse, transfusions). La greffon par reconnaissance des antigènes HLA de classe I
compatibilité dans le système ABO doit être rigoureuse- (ou parfois de classe II), après contact, synthèse de perfo-
ment respectée pour toute transplantation d’organe. rine et lyse de la membrane de la cellule-cible, ou bien par
• Autres systèmes antigéniques des groupes sanguins : de induction d’une apoptose (mort cellulaire programmée).
nombreux autres alloantigènes sont portés par les globules Ce type de rejet, fréquent, avec infiltration du greffon par
rouges notamment antigène Rhésus, antigènes des groupes des cellules mononucléées, notamment des cellules T acti-
Kell, Duffy et Kidd. À la différence des antigènes A et B, vées, peut entraîner une fibrose mutilante.
il n’existe pas d’anticorps naturels contre ces autres sys-
tèmes antigéniques érythrocytaires, qui peuvent être néan- Cytotoxicité dépendante des anticorps :
moins responsables d’allo-immunisation. En pratique, la ADCC
compatibilité dans tous ces autres systèmes antigéniques Les cellules NK sont en nombre très important dans le gref-
des groupes sanguins n’est pas requise pour réaliser une fon au cours des réactions de rejet. Les cellules K du rece-
transplantation d’organe. veur se fixent, par l’intermédiaire de leur récepteur du frag-
ment Fc, sur les cellules du greffon recouvertes d’anticorps
3. Antigènes mineurs d’hostocompatibilité et entraînent leur lyse sans intervention du complément.
Le rôle de certains antigènes indépendants du CMH et du Ce mécanisme pourrait être mis en jeu dans les lésions de
système ABO dans le rejet des greffes est démontré par la vascularite observées au cours du rejet chronique.
survenue de rejet chez des receveurs d’allogreffe HLA
identiques. La nature des antigènes mineurs d’histocom- Hypersensibilité retardée
patibilité est encore mal connue. Il s’agit principalement Les lymphocytes CD4+ reconnaissant les antigènes HLA
d’antigènes exprimés par les cellules endothéliales vascu- de classe II du greffon permettent de recruter et d’activer
laires et par les monocytes du donneur. Les cellules endo- des macrophages. Ces derniers libèrent des enzymes lyso-
théliales qui expriment les antigènes de classe I et II, les somiales et entraînent la luse de la cellule cible du greffon.
antigènes du système ABO sont des cibles privilégiées des Peu de lymphocytes T sont nécessaires pour recruter un
réactions de rejet. Le rôle des antigènes mineurs d’histo- grand nombre de macrophages et entraîner des dégâts cel-
compatibilité est variable selon l’organe greffé. L’antigène lulaires importants.

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Expression clinique crine. En cas de greffe combinée rein-pancréas, l’élévation


du rejet d’allogreffe d’organe de la créatininémie est considérée comme le marqueur le
plus fiable du rejet pancréatique. La biopsie à l’aiguille,
Le rejet est un phénomène constant, sans périodicité, dont délicate techniquement et non dénuée de risques, reste d’in-
le diagnostic est avant tout histologique. L’expression cli- terprétation difficile.
nique du rejet de greffe varie selon des facteurs génétiques
et la nature de l’organe transplanté. Rejet chronique
Le rejet chronique, d’étiologie multiple mais avant tout
Rejet suraigu immunologique, est responsable d’une altération progres-
Il se manifeste dans les heures qui suivent le rétablissement sive et irréversible de la fonction du greffon. Histologi-
de la continuité vasculaire par un infarctus du transplant, quement, il réalise une vasculopathie chronique spécifique
parfois associé à une coagulopathie de consommation. Des de l’organe greffé, essentiellement fibrosante et prolifé-
rejets suraigus peuvent survenir en l’absence d’anticorps rante. Les lésions d’artériosclérose accélérée du greffon
préformés détectés par le cross match. diffèrent de celles de l’athérome classique, car elles sont
diffuses et circonférentielles, avec hyperplasie concentrique
Rejet aigu de l’intima, respectant la limitante élastique interne et
Il survient à partir du 4e jour après la greffe et se traduit par d’évolution rapide en quelques mois.
des signes généraux, fonctionnels et biologiques qui varient La symptomatologie du rejet chronique varie selon l’or-
selon l’organe transplanté. gane greffé. Après transplantation rénale, il se traduit par
une insuffisance rénale lentement progressive et une hyper-
1. Après transplantation rénale tension artérielle parfois associées à une protéinurie. Après
Le rejet aigu précoce plus fréquent au cours des premiers transplantation cardiaque, se développe une coronaropa-
mois peut associer : fièvre, augmentation du volume ou de thie chronique indolore, car l’angor est asymptomatique
la sensibilité du greffon, prise de poids avec chute de la sur un cœur dénervé. L’apparition de signes cliniques d’in-
diurèse, apparition ou majoration d’une hypetension arté- suffisance cardiaque est très tardive. Après transplantation
rielle. Biologiquement, apparaissent une insuffisance pulmonaire, apparaissent des lésions de bronchiolite obli-
rénale, une baisse de la natriurèse et parfois une protéinu- térante avec symptômes d’insuffisance respiratoire chro-
rie. La biopsie rénale affirme le diagnostic et apprécie la nique (dyspnée, surinfection). Après transplantation hépa-
gravité et l’étendue des lésions. tique, le rejet chronique se traduit par une cholestase
2. Après transplantation cardiaque biologique isolée, puis par un ictère progressif évoluant
vers une insuffisance hépatocellulaire. Après transplanta-
Le rejet aigu, plus fréquent dans les 6 premiers mois, est tion pancréatique, réapparaissent une insulinodépendance
le plus souvent asymptomatique diagnostiqué par la sur- et (ou) une insuffisance rénale en cas de transplantation
veillance échographique (diminution de la contractilité seg- rein-pancréas.
mentaire ou globale) et histologique systématiques. Les
Dans tous les cas, le seul traitement du rejet chronique est
signes cliniques ou électriques, beaucoup trop tardifs,
la retransplantation avec un risque de récidive accrue sur
témoignent d’un rejet aigu gravissime. La biopsie endo-
le deuxième greffon. Le meilleur traitement est avant tout
myocardique permet d’affirmer le diagnostic et de classer
préventif par le diagnostic et le traitement précoces des épi-
le rejet selon sa gravité histologique.
sodes de rejet aigus et la lutte contre les autres facteurs de
3. Après transplantation pulmonaire risque de la maladie athéromateuse.
Le rejet reste souvent asymptomatique et est diagnostiqué
par la surveillance systématique clinique, spirométrique
(baisse du peak-flow et les débits distaux) et radiologique Mécanismes et expression clinique
(infiltrats interstitiels parfois seulement visibles au scan- de la maladie du greffon contre l’hôte
ner). Les biopsies transbronchiques avec lavage bronchio-
alvéolaire permettent de différencier l’infection du rejet, Lorsque le receveur est incapable de rejeter une greffe allo-
qui peuvent coexister, et d’apprécier la sévérité histolo- génique, par déficit immunitaire pathologique ou consé-
gique des lésions. cutif à l’immunosuppression, et si le greffon contient des
lymphocytes T, ces derniers peuvent reconnaître les anti-
4. Après transplantation hépatique gènes du receveur et induire une réaction du greffon contre
Le rejet aigu peut être asymptomatique ou se traduire cli- l’hôte (GVHD : graft versus host disease). La GVHD
niquement par une asthénie, une fièvre, une hépatoméga- nécessite : 1) une différence d’histocompatibilité entre don-
lie, une ascite ou un ictère. Souvent, seules des anomalies neur et receveur ; 2) la présence de cellules immunocom-
biologiques isolées, cholestase ou cytolyse, motivent la pétentes dans le greffon capables de réagir contre les anti-
biopsie qui va confirmer la diagnostic. gènes d’histocompatibilité de l’hôte et 3) une impossibilité
du receveur de rejeter la greffe.
5. Après transplantation pancréatique Les mécanismes immunologiques sont incomplètement
La survenue du rejet pose un problème diagnostique en connus, mais la GVHD est liée à l’activation des lympho-
l’absence de marqueur précoce du rejet du pancréas endo- cytes T matures du greffon (donneur) qui reconnaissent les

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antigènes majeurs et mineurs différents du système HLA diagnostic de certitude est histologique : foyers de nécrose,
du receveur. L’activité cytotoxique est, soit directe par les vacuolisation des cellules basales de l’épiderme, œdème et
lymphocytes CD8+, soit indirecte par le recrutement infiltration du sous-épiderme et habituellement mais
d’autres cellules effectrices et la sécrétion de cytokines inconstamment e immunomarquage, des lymphocytes T
(IFNγ, IL-1, TNF). Certains agents microbiens, notamment CD8+.
à partir de la flore digestive, pourraient avoir une antigé-
nicité croisée avec des alloantigènes de l’hôte ou causer 2. Tube digestif
une activation non spécifique des macrophages ou des cel- L’atteinte du tube digestif est souvent retardée. Elle s’ex-
lules présentatrices d’antigènes. prime typiquement par une diarrhée à quantifier, avec dou-
leurs abdominales et vomissements. Des hémorragies
GVHD aiguë digestives sont possibles. En cas d’atteinte colique basse,
Elle survient généralement dans les 100 jours suivant la un syndrome rectal peut être au premier plan. Les biopsies,
greffe, la plupart du temps entre 2 et 5 semaines, avec une rarement indiquées, peuvent révéler une atrophie villosi-
fréquence de 30 à 70 % selon la greffe considérée malgré taire, une destruction des cryptes intestinales et une infil-
le traitement préventif. Les trois organes cibles sont : la tration lymphocytaire de la lamina propria.
peau, le foie et le tube digestif. La GVHD aiguë est clas-
sée en 4 grades de gravité croissante, selon le degré d’at- 3. Foie
teinte des 3 organes-cibles et avec altération plus ou moins L’atteinte hépatique se traduit par un ictère d’intensité
marquée de l’état général : grades I et II de pronostic favo- variable, avec dytolyse initiale régressant progressivement
rable, grade III de pronostic réservé, grade IV presque tou- alors que se développe une cholestase sans insuffisance
jours mortel. hépatocellulaire. L’histologie retrouve des foyers de
nécrose éosinophile, une destruction des canaux biliaires,
1. Peau une hypertrophie des cellules de Küpffer et des infiltrats
Il s’agit d’une éruption maculopapuleuse, puririgineuse, lymphocytaires péribiliaires. Elle est indispensable au pro-
inflammatoire, d’évolution fluctuante, touchant le visage, nostic et guide le traitement.
la paume des mains et la plante des pieds, doulouruse dans
les deux derniers territoires. Elle peut s’étendre au tronc, GHVD chronique
à la racine des membres puis à l’ensemble du tégument. Par définition, la GHVD chronique, généralement mais non
Toutes les formes sont possibles depuis l’éruption locali- constamment précédée par une GVHD aiguë, apparaît plus
sée jusqu’au syndrome de Lyell. Les muqueuses peuvent de 100 jours après la greffe, mais ses manifestations peu-
être atteintes (conjonctive, organes génitaux externes). Le vent être plus précoces. Elle survient chez environ 50 %

Score clinique de sévérité de l’atteinte de l’organes-cibles


au cours de la GVHD aiguë
Sévérité Peau Foie Tube digestif

+ Éruption < 25 % SC Bilirubine : 10-30 mg/L Diarrhée > 500 ml/24 h


++ Éruption 25-50 % SC Bilirubine : 30-60 mg/L Diarrhée > 1 000 ml/24 h
+++ Éruption généralisée Bilirubine : 60-150 mg/L Diarrhée > 1 500 ml/24 h
++++ Épidermolyse bulleuse Bilirubine : > 150 mg/L Douleurs abdominales sévères
ou hémorragies

Grades de sévérité de la GVHD aiguë

Grade Peau Foie Tube digestif Altération de l’état général

I + à ++ 0 0 0
II + à +++ + Foie ou tube digestif Discrète
III ++ à +++ ≥ ++ Foie ou tube digestif Marquée
IV Toute atteinte ≥ ++ avec retentissement sévère sur l’état général Sévère

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des patients et atteint, à des degrés variables, la peau, les 2. Foie


muqueuses et le foie. Elle est classée en formes limitées L’atteinte hépatique, très fréquente (95 % des cas), se tra-
(peau et (ou) maladies hépatiques) ou extensives. La symp- duit par une cytolyse hépatique d’intensité variable et une
tomatologie de la GVHD chronique évoque certaines mala- cholestase parfois responsable d’un ictère. Elle peut mimer
dies systémiques, dites « auto-immunes » (sclédermie, syn- une cirrhose biliaire primitive. Le diagnostic est surtout
drome de Gougerot-Sjögren ou cirrhose biliaire primitive). histologique : atteinte des canaux biliaires mejure avec par-
La GVHD chronique entraîne la persistance d’un déficit fois leur destruction complète, infiltrats inflammatoires
immunitaire responsable d’infections tardives potentielle- péribiliaires avec différenciation plasmocytaire et destruc-
ment mortelles (infections à CMV, aspergillose). tion hépatocytaire au contact des lymphocytes.
1. Peau et muqueuses 3. Autres manifestations
L’atteinte cutanée est quasi constante avec des zones d’hy- La GVHD chronique s’accompagne de l’apparition d’auto-
per ou d’hypopigmentation, planes (type lichen plan) ou anticorps dans 10 à 60 % des cas : anticorps antinucléaires,
associées à des papules, avec de formes lichéniennes ou anticorps anti-DNA et anti-muscle lisse, plus récemment
scléreuses. Il peut s’agir d’une éruption érythémateuse dif- anticorps anticytosquelette et antinucléolaires. Des
fuse avec desquamation survenant après exposition solaire, tableaux évolués peuvent être observés avec différentes
sur un territoire irradié ou sur des lésions infectieuses atteintes évocatrices d’une maladie systématique proche
(zona). L’atteinte muqueuse entraîne un syndrome sec buc- de la sclérodermie. L’atteinte oculaire, parfois asympto-
cal et oculaire de type syndrome de Gougerot-Sjögren. His- matique dépistée par le test de Shirmer, est caractérisée par
tologiquement, existent une nécrose péithéliale, un infil- une kérato-conjonctivite sèche avec irritation et photo-
trat mononucléé riche en cellules CD8+ et une fibrose phobie. L’atteinte pulmonaire grave réalise un tableau de
épithéliale et sous-épithaliale. bronchiolite oblitérante avec pneumopathie obstructive

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GVHD cutanée chronique : forme lichénienne. GVHD cutanée chronique : forme scléreuse.

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1997, 47
MÉCANISMES ET EXPRESSION CLINIQUE DU REJET DE LA GREFFE ET DE LA MALADIE
D U G R E F F O N C O N T R E L’ H Ô T E

résistante aux bronchodilatateurs, qui assombrit le pro- Points Forts à retenir


nostic vital. L’atteinte digestive est rare au cours de la
GVHD chronique, mais peut entraîner des troubles de la
motricité œsophagienne. Des neuropathies périphériques, • Les manifestations cliniques du rejet d’allogreffe
polymyosites voire myasthénies sont possibles. Les arthro- sont tardives après transplantations d’organes et
pathies sont secondaires aux rétractions tendineuses et à le diagnostic de rejet aigu repose avant tout sur
l’amyotrophie d’origine mixte, spécifique liée à la GVHD, l’histologie du greffon.
et cortisonique. ■ • Dans la forme aiguë de la GVHD, les organes-
cibles sont : la peau, le foie et le tube digestif.
• Dans la forme chronique de la GVHD, les
organes-cibles principaux sont la peau et le foie.
Les manifestations cliniques et biologiques
peuvent prendre l’aspect de maladies systémiques
telles qu’un syndrome de Gougerot-Sjögren, une
POUR APPROFONDIR sclérodermie ou une cirrhose biliaire primitive.

Principe de traitement du rejet aigu


du greffon après transplantation d’organe POUR EN SAVOIR PLUS
Il dépend de la sévérité et de la nature de l’organe transplanté et repose Glotz D, Weiss L. Immunologie et mécanismes du rejet
classiquement sur une corticothérapie à fortes doses en bolus intravei- d’allogreffe. In : Carpentier A, Farge D (eds). Transplan-
neux pendant 3 jours. L’efficacité du traitement est jugée rapidement sur tation d’organes. Paris : Flammarion Médecine Sciences,
1992 : 15-33.
la régression des signes cliniques ou biologiques, échographiques ou
radiologiques et (ou) sur les résultats d’une biopsie de contrôle. En cas Charpentier B. Généralités sur les mécanismes immu-
nologiques du rejet des greffes. Rev Prat (Paris) 1994 ;
d’échec, un traitement immunosuppresseur plus important par répétition 44 : 669-73.
des bolus de corticoïdes intraveineux seuls ou associés à une cure de 3 à
10 jours de sérum anti-lymphocytaire poly- ou monoclonal, parfois suivi Blaise D, Fisher A, Gluckman E, Maraninchi D, Stoppa
AM, Vernant JP. Greffe de moelle osseuse allogénique.
d’une augmentation de la corticothérapie per os à la dose de 1 mg/kg par In : Breton-Gorius J, Reyes F, Rochant H, Rosa J, Vernant
jour avec décroissance secondaire, permet en règle générale de contrôler JP (eds). L’hématologie de Bernard Dreyfus. Paris : Flam-
le rejet. Les rejets suraigus irréversibles sont extrêmement rares et sur- marion Médecine Sciences, 1992 : 1361-99.
viennent soit très précocement soit en cas de retard diagnostique. La pré- Ribaud P, Gluckman E. Greffe de moelle allogénique. In :
vention du rejet aigu repose sur le maintien du traitement immunosup- Godeau P, Piette JC, Herson S (eds). Traité de Médecine.
presseur de fond et l’acquisition progressive d’une tolérance du greffon.

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