Anda di halaman 1dari 14

DEFINISI Kolestasis secara fisiologi dapat didefinisikan sebagai suatu penurunan pada aliran empedu kanalikuli yang secara

Kolestasis primer adalah bermanifestasi semua sebagai yang

hiperbilirubinemia

terkonjugasi.

kondisi

menyebabkan terganggunya sekresi berbagai substansi yang seharusnya disekresikan ke dalam duodenum, sehingga menyebabkan tertahannya bahanbahan atau substansi tersebut di dalam hati dan menimbulkan kerusakan hepatosit. Kolestasis juga dapat didefinisikan sebagai suatu kegagalan aliran cairan empedu masuk kedalam duodenum. Dari segi klinis kolestasis dapat didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat yang diekskresikan ke dalam empedu seperti bilirubin, asam empedu, dan kolesterol di dalam darah dan jaringan tubuh. Secara patologianatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel hati dan sistem bilier. Parameter yang paling sering digunakan untuk menilai seorang anak menderita kolestasis adalah kadar bilirubin. Kadar bilirubin yang dikatakan sebagai kolestasis adalah apabila didapatkan kadar bilirubin direk serum > 1 mg/dL bila bilirubin total < 5 mg/dL atau kadar bilirubin direk > 20% dari kadar bilirubin total apabila kadar bilirubin total > 5 mg/dL. Secara klinis kolestasis ditandai dengan adanya ikterus, tinja berwarna pucat atau akolik, dan urin yang berwarna kuning tua seperti teh. Apabila proses tersebut berjalan dalam jangka waktu yang lama maka akan dapat menimbulkan manifestasi klinis lainnya seperti pruritus, gagal tumbuh, dan lain-lain akibat dari penumpukan zat-zat yang seharusnya diangkut oleh empedu untuk dibuang ke usus. EPIDEMIOLOGI Secara umum insiden kolestasis pada bayi kurang lebih 1:25000 kelahiran hidup. Penyebab kolestasis dikatakan sangat beragam, akan tetapi atresia bilier ekstrahepatik dikatakan sebagai penyebab tersering untuk terjadinya kolestasis. Insiden atresia bilier dikatakan 1:10000 kelahiran hidup, sedangkan rasio atresia bilier pada anak perempuan lebih besar 2 kali dibandingkan pada anak laki-laki.

KLASIFIKASI Adapun klasifikasi kolestasis pada bayi: I. Kelainan Ektrahepatik A. Atresia bilier B. Striktur saluran empedu C. Kista koledokal D. Anomali pada choledochopancreaticoductal junction E. Perforasi spontan pada saluran empedu F. Massa (Neoplasia, batu) II. Kelainan Intrahepatik A. Idiopatik 1. Hepatitis nenoatus idiopatik 2. Kolestasis intrahepati, persisten a. Displasia arteriohepatik ( sindrom Alagilles) b. Nonsyndromic paucity dari saluran intrahepatik c. Kolestasis intrahepatik berat dengan penyakit hepatoseluler progresif 3. Kolestasis intrahepatik, berulang a. Kolestasis intrahepatikberulang yang jinak b. Kolestasis keturunan dengan lymphedema (Aagenaes) B. Anatomi 1. Fibrosis hepatik kongenital atau penyakit polikistik infantil (dari hati dan ginjal) 2. Penyakit Carolis (dilatasi kista pada saluran intrahepatik) C. Kelainan metabolik atau endokrin 1. Kelainan dari metabolisme asam amino a. Tirosemia 2. Kelainan dari metabolisme lemak a. Penyakit Wolmans / penyakit penyimpanan kolesterol ester b. Penyakit Niemann-Pick c. Penyakit Gauchers 3. Kelainan dari metabolisme karbohidrat

a. Galaktosemia b. Fruktosemia c. Penyakit penyimpanan glikogen 4. Kelainan dari metabolisme asam empedu primer a. 3-hidroksisteroid 5- C27 steroid dehidrogenase/isomerase b. 5 3-oxosteroid 5 -reduktase 5. Kelainan dari metabolisme asam empedu sekunder a. Sindrom Zellwegers (sindrom serebrohepatorenal) b. Enzimopati peroximal spesifik 6. Hepatopati mitokondria 7. Penyakit metabolik yang dimana defeknya tidak dapat dikarakteristikkan a. Defisiensi 1-antitripsin b. Fibrosis kista c. Hipopituitari idiopatik d. Hipotiroid e. Penyakit penyimpanan zat besi neonatal f. Kelebihan tembaga infatil g. Familial erythrophagocytic lymphohistiocytosis (FELS) f. Defisiensi arginase 8. Racun a. Kolestasis yang berhubungan dengan nutrisi parenteral D. Kolestasis yang berhubungan dengan infeksi 1. Sepsis dengan kemungkinan endotoxemia 2. Sipilis 3. Toxoplasmosis 4. Listeriosis 5. Infeksi virus kongenital E. Genetik atau Kromosomal 1. Trisomi E 2. Sindrom Down 3. Sindrom Donahues F. Miscellaneous

1. Histiositosis sel langerhans 2. Syok atau hipoperfusi 3. Obstruksi intestinal 4. Lupus neonatus PATOFISIOLOGI Empedu adalah cairan yang disekresi oleh hati, berwarna hijau kekuningan merupakan kombinasi produksi dari hepatosit dan kolangiosit. Empedu mengandung asam empedu, kolesterol, fosfolipid, toksin yang terdetoksifikasi, elektrolit, protein, dan bilirubin terkonjugasi. Kolesterol dan asam empedu merupakan bagian terbesar dari empedu, sedangkan bilirubin terkonjugasi merupakan bagian terkecil. Bagian utama dari aliran empedu adalah sirkulasi enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel epithelial dimana permukaan basolateralnya berhubungan dengan darah portal, sedangkan permukaan apikal (kanalikuler) berbatasan dengan empedu. Hepatosit adalah epitel terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan pompa bioaktif memisahkan racun dari darah dengan cara metabolisme dan detoksifikasi intraseluler, mengeluarkan hasil proses tersebut kedalam empedu. Salah satu contohnya adalah penanganan dan detoksifikasi dari bilirubin terkonjugasi (bilirubin indirek). Bilirubin yang tidak terkonjugasi yang larut dalam lemak diambil dari darah oleh transporter pada membran basolateral, dikonjugasi oleh enzim UDPGTa yang mengandung P450 menjadi bilirubin terkonjugasi yang larut air dan dikeluarkan ke dalam empedu oleh transporter mrp2 yang bertanggung jawab terhadap aliran bebas asam empedu. Walaupun asam empedu dikeluarkan dari hepatosit ke dalam empedu oleh transporter lain yaitu, pompa aktif asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu menurun, sekresi dari bilirubin terkonjugasi juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi. Proses yang terjadi di hati seperti inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik, dan iskemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier yang menyebabkan penurunan aliran empedu dan hiperbilirubinemia terkonjugasi.

MANIFESTASI KLINIS Gambaran klinis kolestasis pada umumnya disebabkan karena adanya keadaan seperti dibawah ini: 1. Terganggunya aliran empedu memasuki usus: Tinja berwarna dempul Urobilin dan sterkobilin tinja menurun Urobilinogen urin menurun Malabsorpsi lemak dan vitamin yang larut dalam lemak Hipoprotombinemia

2. Akumulasi empedu dalam darah Ikterus Gatal-gatal Hiperkolesterolemia Kerusakan sel hepar sebagai akibat penumpukan garam empedu SGOT, SGPT, Alkali phospatase, glutamil transpeptidase meningkat

Gambar 1. Manifestasi umum kolestasis


KOLESTASI

RETENSI/REGURGITASI 1. Asam Empedu Pruritus Hepatotoksik 2. Bilirubin Ikterus 3. Kolesterol Xantaplasma Hiperkolesterolemia 4. Penumpukan trace elements Tembaga dll PENYAKIT HATI PROGRESIF (SIROSIS BILIER) GAGAL HATI

PENURUNAN ALIRAN EMPEDU KE USUS HALUS KONSENTRASI ASAM EMPEDU INTRALUMINAL MALABSORPSI 1. Lemak Malnutrisi Retardasi pertumbuhan 2. Vitamin larut dalam lemak A : Kulit tebal D : Osteopenia E : Degenerasi Neuromuscular K : Hipoprotombinemia 3. Diare/steatorea

HIPERTENSI PORTA Hipersplenisme Asites Perdarahan (varises)

DIAGNOSIS Tujuan utama evaluasi bayi dengan kolestasis adalah membedakan antara kolestasis intrahepatik dengan ekstrahepatik sendini mungkin. Diagnosis dini obstruksi bilier ekstrahepatik akan meningkatkan keberhasilan operasi. Kolestasis intrahepatik seperti sepsis, galaktosemia atau endrokinopati dapat diatasi dengan medikamentosa. Anamnesis a. Adanya ikterus pada bayi usia lebih dari 14 hari, tinja akolis yang persisten harus dicurigai adanya penyakit hati dan saluran bilier. b. Pada hepatitis neonatal sering terjadi pada anak laki-laki, lahir prematur atau berat badan lahir rendah. Sedang pada atresia bilier sering terjadi pada anak perempuan dengan berat badan lahir normal, dan memberi gejala ikterus dan tinja akolis lebih awal. c. Sepsis diduga sebagai penyebab kuning pada bayi bila ditemukan ibu yang demam atau disertai tanda-tanda infeksi. d. Adanya riwayat keluarga menderita kolestasis, maka kemungkinan besar merupakan suatu kelainan genetik/metabolik (fibro-kistik atau defisiensi 1antitripsin). Pemeriksaan fisik Pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar bilirubin sekitar 7 mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama. Warna kehijauan bila kadar bilirubin tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi biliverdin. Jaringan sklera mengandung banyak elastin yang mempunyai afinitas tinggi terhadap bilirubin, sehingga pemeriksaan sklera lebih sensitif. Dikatakan pembesaran hati apabila tepi hati lebih dari 3,5 cm dibawah arkus kota pada garis midklavikula kanan. Pada perabaan hati yang keras, tepi yang tajam dan permukaan noduler diperkirakan adanya fibrosis atau sirosis. Hati yang teraba pada epigastrium mencerminkan sirosis atau lobus Riedel (pemanjangan lobus kanan yang normal). Nyeri tekan pada palpasi hati diperkirakan adanya distensi kapsul Glisson karena edema. Bila limpa membesar, satu dari beberapa penyebab seperti hipertensi portal, penyakit storage, atau keganasan harus dicurigai. Hepatomegali yang besar tanpa pembesaran organ lain dengan gangguan fungsi

hati yang minimal mungkin suatu fibrosis hepar kongenital. Perlu diperiksa adanya penyakit ginjal polikistik. Asites menandakan adanya peningkatan tekanan vena portal dan fungsi hati yang memburuk. Pada neonatus dengan infeksi kongenital, didapatkan bersamaan dengan mikrosefali, korioretinitis, purpura, berat badan rendah, dan gangguan organ lain Alagille mengemukakan 4 keadaan klinis yang dapat menjadi patokan untuk membedakan antara kolestasis ekstrahepatik dan intrahepatik. Dengan kriteria tersebut kolestasis intrahepatik dapat dibedakan dengan kolestasis ekstrahepatik 82% dari 133 penderita. Moyer menambah satu kriteria lagi gambaran histopatologi hati.

Tabel 1. Kriteria klinis untuk membedakan kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik

PEMERIKSAAN PENUNJANG Adapun beberapa pemeriksaan penunjang yang dapat membantu dalam penegakkan diagnosis kolestasis yaitu melalui pemeriksaan laboratorium dan dengan pencitraan. Ada beberapa tahapan dalam mengevaluasi dari kolestasis neonatal yaitu: 1. Membedakan kolestasis dari fisiologis atau breast milk jaundice dan menentukan tingka keberatan penyakit a. Evaluasi klinis (riwayat, pemeriksaan fisik, warna tinja). b. Serum bilirubin terfraksi (serum asam empedu). c. Tes untuk penyakit hepatoseluler dan bilier (ALT, AST, Alkali phospatase, GGTP) d. Tes untuk fungsi hati ( serum albumin, protombine time, glukosa darah, amonia) 2. Mengeksklusi pengobatan dan kelainan spesifik lainnya. a. Kultur bakteri (urine dan darah) b. VDRL, dan serologi virus sesuai indikasi c. 1-antitripsin fenotip d. T4 dan TSH (eksklusi hipotiroid) e. Deteksi metabolik (urine-reducing substance, asam empedu urine, asam amino serum, ferritin) f. Klorida keringat/ analisis mutasi 3. Membedakan obstruksi bilier ekstrahepatik dari intrahepatik a. Ultrasonografi b. Hepatobilier scintigrafi c. Biopsi Hati

Pemeriksaan Laboratorium 1. Tes Hati Transaminase Transaminase serum, alanine aminotransferase (ALT) dan aspartat aminotransferase (AST) merupakan tes yang paling sering dilakukan untuk mengetahui adanya kerusakan hepatoseluler karena tes ini spesifik

untuk mendeteksi adanya nekrosis hepatosit, akan tetapi tidak sensitif. AST dijumpai dalam kadar yang tinggi pada berbagai jaringan, antara lain hati, otot jantung, otot skelet, ginjal, pankreas, dan sel darah merah. Apabila ada kerusakan pada jaringan-jaringan tersebut maka akan terjadi kenaikan kadar enzim ini dalam serum. Dibandingkan dengan ALT, AST lebih spesifik untuk mendeteksi adanya penyakit hati karena kadar di jaringan lain relatif lebih rendah dibandingkan dengan kadar di hati. Gamma-glutamyltransferase (GGT) GGT merupakan enzim yang dapat ditemukan pada epitel duktuli biliaris dan hepatosit hati. Aktivitasnya dapat ditemukan pada pankreas, lien, otak, mammae, dan intestinum dengan kadar tertinggi pada tubulus renal. Karena enzim ini dapat ditemukan pada banyak jaringan, peningkatannya tidak spesifik mengindikasikan adanya penyakit pada hati. Pada bayi baru lahir dapat dijumpai kadar GGT yang sangat tinggi, lima sampai delapan kali lebih tinggi dari batas atas kadar normal pada orang dewasa. Pada bayi prematur, kadar GGT dapat lebih tinggi dibanding bayi cukup bulan pada minggu pertama kehidupan. Kemudian secara perlahan akan turun, baik pada bayi prematur maupun cukup bulan dan mencapai kadar normal orang dewasa pada usia 6-9 bulan.Apabila dibandingkan dengan tes serum yang lain, GGT merupakan indikator yang paling sensitif untuk mendeteksi adanya penyakit hepatobilier. Kadar GGT tertinggi ditemukan pada obstruksi hepatobilier, tetapi pada kolestasis intrahepatik (contohnya pada Sindrom Alagille) dapat dijumpai kadar ekstrem yang sangat tinggi. Peningkatan kadar GGT pada kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik bervariasi dan tidak dapat digunakan untuk membedakan diantara keduanya. Tabel 2. Referensi kadar normal GGT Umur 0 5 hari 1 3 tahun 4 6 tahun Jenis Kelamin LP LP LP U/L (persentil 2,5 97,5) 34 263 6 19 10 22

7 9 tahun 10 11 tahun 12 13 tahun 14 15 tahun 16 19 tahun

LP L P L P L P L P

13 25 17 30 17 28 17 44 14 25 12 33 14 26 11 34 11 28

Alkaline Phosphatase (AP) Alkaline Phospatase dapat ditemukan pada hati, berasal dari membran kanalikular; pada tulang, dari osteoblas; pada intestinum, dari brush border enterosit; dan pada ginjal, dari tubulus proksimal. Peningkatan serum AP terjadi pada kolestasis, baik intrahepatik maupun ekstrahepatik. Namun peningkatan abnormal enzim ini tidak dapat membedakan antara keduanya. Obstruksi biliaris terjadi pada lebih dari 90% pasien dewasa yang mengalami peningkatan kadar serum AP lebih dari dua kali normal dan lebih dari 75% pasien dengan peningkatan kadar lebih dari empat kali nilai normal. Meskipun demikian, lebih dari 20% pasien dewasa dengan hepatitis viral tanpa obstruksi ekstrahepatik mengalami peningkatan kadar serum AP lebih dari empat kali nilai normal. Pada anak yang sedang dalam masa tumbuh kembang, terjadi peningkatan serum AP yang disebabkan oleh influks isoenzim di tulang ke dalam serum. Maka dari itu, penggunaan kadar serum AP dalam penilaian penyakit hati pada anak (terutama pada remaja yang sedang dalam pertumbuhan aktif) kurang bermakna.

2. Tes Fungsi Hati Albumin Albumin merupakan protein utama serum yang hanya disintesis di retikulum endoplasma hepatosit dengan half-life dalam serum sekitar 20 hari. Fungsi utamanya adalah untuk mempertahankan tekanan koloid osmotik intravaskular dan sebagai pembawa (carrier) berbagai komponen dalam serum, termasuk bilirubin, ion-ion inorganik (contohnya kalsium) serta obat-obatan. Penurunan kadar albumin serum dapat disebabkan karena penurunan produksi akibat penyakit parenkim hati. Kadar albumin serum digunakan sebagai indikator utama kapasitas sintesis yang masih tersisa pada penyakit hati. Karena albumin memiliki half-life yang panjang, kadar albumin serum yang rendah sering digunakan sebagai indikator adanya penyakit hati kronis. Pada pasien dengan asites, penurunan kadar albumin lebih disebabkan karena terjadi peningkatan volume distribusi dibanding penurunan sintesis. Penyebab hipoalbuminemia non-hepatik lainnya adalah malnutrisi serta kehilangan yang berlebihan dari urin (pada nefrosis) dan usus (pada protein-losing enteropathies). Tabel 3. Refernsi kadar albumin serum normal pada anak Umur g/dL 1 3 bulan 4 6 bulan 7 12 bulan 13 24 bulan 25 36 bulan 3 8 tahun 9 16 tahun 3,41 3,46 3,62 3,63 4,11 4,0 4,25 Albumin +1 SD 0,72 0,36 0,60 0,80 0,78 0,65 0,70

Lipid dan Lipoprotein Hati merupakan tempat sintesis dan metabolisme utama lipid dan lipoprotein sehingga apabila terdapat gangguan pada hati akan terjadi

abnormalitas kadar lipid dan lipoprotein serum serta munculnya lipoprotein yang normalnya tidak ada pada individu sehat (contohnya Lipoprotein X). Peningkatan kadar kolesterol bebas dan fosfolipid yang ekstrem terjadi pada penyakit hati dengan gejala kolestasis, contohnya pada Sindrom Alagille. Hal ini disertai dengan munculnya LDL yang abnormal, yaitu Lipoprotein X (Lp-X). Faktor Koagulasi Hati memiliki 3 peranan dalam mengontrol koagulasi, yaitu : Produksi semua faktor koagulasi kecuali faktor von Willebrand Produksi dan pemecahan faktor integral menjadi fibrinolisis, seperti plasminogen dan aktivator plasminogen Clearence faktor pembekuan dari sirkulasi

Sintesis faktor II, VII, IX, dan X tergantung pada suplai vitamin K, suatu vitamin larut lemak yang mungkin tidak diabsorpsi dengan baik pada pasien kolestasis, yang adekuat. Vitamin K berperan sebagai kofaktor dalam kaskade homeostasis. Karena kapasitas penyimpanan vitamin K di hati sangat terbatas, maka apabila terjadi gangguan absorpsi maka PT dan PTT akan meningkat.

3. Tes untuk pelacakan etiologi Darah : darah rutin, kultur mencari kemungkinan infeksi kadar T4 dan TSH serum, -1 antitripsin serum, asam amino, laktat, amonia mencari kemungkin kelainan metabolik Urin : urinalisis, kultur mencari kemungkinan ISK

USG Abdomen USG abdomen merupakan pemeriksaan radiologis yang paling berguna pada evaluasi awal kolestasis pada bayi. USG dapat menunjukkan ukuran dan keadaan hati dan kandung empedu, mendeteksi adanya obstruksi pada sistem bilier oleh batu maupun endapan, ascites, dan menentukan adanya dilatasi obstruksi atau kistik pada sistem bilier.

Pada saat puasa kandung empedu bayi normal pada umumnya akan terisi cairan empedu sehingga akan dengan mudah dilihat dengan USG. Setelah diberi minum, kandung empedu akan berkontraksi sehingga ukuran kandung empedu akan mengecil. Pada atresia biliaris, saat puasa kandung empedu dapat tidak terlihat. Hal ini kemungkinan disebabkan adanya gangguan patensi duktus hepatikus dan duktus hepatikus komunis sehingga terjadi gangguan aliran empedu dari hati ke saluran empedu ekstrahepatik. Pada keadaan ini USG setelah minum tidak diperlukan lagi. Pada keadaan lain dapat terlihat kandung empedu kecil saat puasa dan setelah minum ukuran kandung empedu tidak berubah. Hal ini kemungkingan disebabkan karena adanya gangguan aliran empedu dari kandung empedu melewati duktus koledoktus komunis ke duodenum. Tanda triangular cord yaitu ditemukan adanya densitas okogenik triangular atau tubular di kranial bifurcatio vena porta sangat sensitif dan spesifik menunjukkan adanya atresia biliaris (sensitivitas 93%, spesifisitas 96%).

Skintigrafi hepatobilier Skintigrafi hepatobilier menggunakan isotop yang dilabel Technetium berguna dalam membantu membedakan antara atresia biliaris dengan penyebab kolestasis lain. Pemeriksaan ini sangat sensitif terhadap atresia biliaris tetapi spesifisitasnya rendah karena pada kolestasis intrahepatal ekskresi isotop dapat pula tertunda (sensitivitas 93%, spesifisitas 40%). Pada atresia biliaris uptake isotop oleh hepatosit normal tetapi ekskresinya tertunda atau tidak diekskresi sama sekali. Sedangkan pada hepatitis neonatal idiopatik uptake isotop oleh hepatosit tertunda tetapi ekskresinya normal. Premedikasi dengan phenobarbital (5 mg/kgBB/hari selama 5 hari) dapat meningkatkan sensitivitas karena phenobarbital diketahui dapat menstimulasi enzim-enzim hati dan meningkatkan aliran empedu.

Biopsi hati Biopsi hati perkutan merupakan tes diagnostik definitif untuk evaluasi kolestasis pada bayi (sensitivitas 100%, spesifisitas 95%). Pada atresia biliaris dapat ditemukan gambaran proliferasi duktus biliaris, bile plug, portal track edema, dan

fibrosis. Sedangkan pada hepatitis neonatal idiopatik dapat ditemukan gambaran pembengkakan sel difus, transformasi giant cell, dan nekrosis hepatoseluler fokal. Selain itu dapat pula ditemukan badan inklusi virus yang menunjukkan adanya infeksi CMW atau herpes simpleks.

Kolangiografi Kolangiografi merupakan prosedur yang tidak secara rutin direkomendasikan pada bayi dengan kolestasis karena sulit dilakukan dan berbahaya namun memiliki akurasi yang tinggi (98%), dengan sensitivitas 100% dan spesifisitas 96% dalam penegakan diagnosis atresia biliaris. Metode ini menggunakan agen paramagnetik negatif untuk menekan cairan yang ada di usus sehingga visualisasi duktus pankreatobilier dapat terlihat jelas.

Gambar 2. Algoritme diagnosis kolestasis

Anda mungkin juga menyukai