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METABOLISMO DELLETANOLO
L'etanolo un combustibile dietetico che viene metabolizzato ad acetato principalmente nel fegato, con la generazione di NADH, che viene utilizzato per la generazione dellATP attraverso la fosforilazione ossidativa. La via principale per il metabolismo dell'etanolo avviene attraverso le alcool deidrogenasi epatiche, che ossidano l'etanolo in acetaldeide nel citosol. Lacetaldeide viene ulteriormente ossidata dalla acetaldeide deidrogenasi in acetato, principalmente nei mitocondri. Lacetaldeide, che tossica, pu anche entrare nel sangue. La maggior parte dellacetato entra nel sangue e viene captato dai muscoli scheletrici e da altri tessuti, dove viene attivato ad acetil-CoA dallacetil-CoA sintetasi ed ossidato nel ciclo di Krebs.

Circa il 10-20% delletanolo ingerito viene ossidato mediante un sistema microsomiale di ossidazione dell'etanolo (MEOS), comprendente il citocromo P450 nel reticolo endoplasmatico (in particolare CYP2E1). CYP2E1 ha un'alta Km per l'etanolo ed inducibile dalletanolo. Pertanto, la parte di etanolo metabolizzato attraverso questo percorso funziona ottimamente ad elevate concentrazioni di etanolo, e ancora meglio dopo consumi cronici di etanolo. Gli effetti acuti causati dallingestione dellalcool aumentano principalmente dalla generazione di NADH, che aumenta notevolmente il rapporto NADH/NAD+ nel fegato. Come conseguenza, lossidazione degli acidi grassi risulta inibita, e pu verificarsi la chetogenesi. L'elevato rapporto NADH/NAD+ pu causare anche acidosi lattica e inibire la gluconeogenesi. Il metabolismo dell'etanolo pu provocare malattie del fegato indotte dallalcool, come la steatosi epatica (fegato grasso), epatiti indotte dallalcool e la cirrosi.

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I principali prodotti tossici del metabolismo dell'etanolo includono lacetaldeide e i radicali liberi. Lacetaldeide forma addotti con proteine e altri composti. Il radicale idrossietile prodotto da MEOS e altri radicali prodotti durante linfiammazione causano danni irreversibili al fegato. Molti altri tessuti sono influenzati negativamente dalletanolo, dall'acetaldeide o dalle conseguenze del dismetabolismo e delle lesioni epatici. Polimorfismi genetici negli enzimi del metabolismo dell'etanolo possono essere responsabili di singole variazioni nello sviluppo dellalcolismo o di quello della cirrosi epatica.

L'etanolo una piccola molecola sia lipidica che solubile in acqua. , quindi, facilmente assorbito dallintestino tenue per diffusione passiva. Una piccola percentuale di etanolo ingerito (0 - 5%) entra nelle cellule della mucosa gastrica del tratto gastrointestinale superiore (lingua, bocca, esofago e stomaco), dove viene metabolizzato. Il resto entra nel sangue. Di questo, 85-98% viene metabolizzato a livello epatico, e solo il 2-10% escreto attraverso i polmoni o i reni. La principale via di metabolismo dell'etanolo nel fegato avviene attraverso la alcol deidrogenasi epatica, un enzima citosolico che ossida l'etanolo in acetaldeide con riduzione di NAD+ in NADH. Se non viene rimossa dal metabolismo, lacetaldeide causa effetti tossici nel fegato e pu entrare nel sangue ed esercitare i suoi effetti tossici in altri tessuti. Circa il 90% dellacetaldeide che viene generata ulteriormente metabolizzato ad acetato nel fegato. L'enzima principale coinvolto una acetaldeide deidrogenasi mitocondriale (ALDH), che ossida lacetaldeide ad acetato con generazione di NADH. Lacetato, che non ha effetti tossici, pu essere attivato in acetil-CoA nel fegato (dove pu entrare sia nel ciclo di Krebs che nella via per la sintesi degli acidi grassi). Tuttavia, la maggior parte dellacetato che viene generato entra nel sangue ed attivato ad acetil-CoA nei muscoli scheletrici e in altri tessuti.

L'altra principale via di ossidazione dell'etanolo nel fegato il sistema microsomiale di ossidazione delletanolo (MEOS), che ossida l'etanolo in acetaldeide. Il principale enzima microsomiale coinvolto unossidasi a funzione mista del citocromo P450 (CYP2E1), che utilizza NADPH come donatore di elettroni e O2 come accettore di elettroni. Questa via rappresenta solo il 10-20% dellossidazione di etanolo nel caso di un individuo che beve moderatamente.

Il destino dellacetato Il metabolismo dellacetato richiede lattivazione ad acetil-CoA dallacetil-CoA sintetasi in una reazione simile a quella catalizzata dallacil-CoA sintetasi. Nel fegato, la principale isoforma di acetil-CoA sintetasi (ACSI) un enzima citosolico che genera acetil-CoA per le vie citosoliche del colesterolo e di sintesi degli acidi grassi. Lingresso di acetato in queste vie sotto la regolazione di meccanismi che coinvolgono il colesterolo o linsulina. Cos, la maggior parte dellacetato generato entra nel sangue.

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Lacetato viene captato e ossidato da altri tessuti, in particolare dal cuore e dal muscolo scheletrico, che hanno unelevata concentrazione dellisoforma mitocondriale dellacetil-CoA sintetasi (ACSII). Questo enzima presente nella matrice mitocondriale. Si genera acetil-CoA, che pu entrare direttamente nel ciclo di Krebs, dove viene ossidato a CO2.

EFFETTI TOSSICI DEL METABOLISMO DELLETANOLO La malattia epatica indotta dallalcool, una conseguenza comune e a volte fatale in coloro che abusano di etanolo, pu manifestarsi in tre forme: - Fegato grasso - Epatite indotta dallalcool - Cirrosi Ognuna di queste tre forme pu manifestarsi da sola, oppure possono essere presenti in varie combinazioni nello stesso paziente. Effetti acuti delletanolo derivati dallaumento del rapporto NADH/NAD + Molti degli effetti acuti da ingestione di etanolo derivano dallaumento del rapporto NADH/NAD+ nel fegato. A livelli pi bassi di assunzione delletanolo, lossidazione dell'etanolo regolata dalletanolo in eccesso (a seconda della quantit di etanolo che consumiamo) e dal NADH che viene riossidato nella catena di trasporto degli elettroni. Il NADH non un inibitore molto efficace dellADH o dellALDH, e non c' nessun altro tipo di regolazione a feedback dallATP, ADP o AMP. Come conseguenza, il NADH generato nei mitocondri e nel citosol tende ad accumularsi, portando il rapporto NADH/NAD+ a livelli elevati. L'aumento ancora pi grande se i mitocondri vengono danneggiati dallacetaldeide o dai radicali liberi. Effetti acuti delletanolo sul metabolismo dei lipidi nel fegato 1. Il metabolismo dell'etanolo genera un alto rapporto NADH/NAD+. 2. L'alto rapporto NADH/NAD+ inibisce lossidazione degli acidi grassi e il ciclo di Krebs, causando un accumulo di acidi grassi. 3. Gli acidi grassi vengono riesterificati a glicerolo 3-P dalla aciltransferasi del reticolo endoplasmatico. I livelli di glicerolo 3-P aumentano perch un alto rapporto NADH/NAD+ favorisce la sua formazione a partire da diidrossiacetone fosfato (un intermedio della glicolisi). 4. Il NADH generato dallossidazione dell'etanolo pu soddisfare le richieste della cellula per la generazione di ATP attraverso la fosforilazione ossidativa. Cos, lossidazione dellacetilCoA nel ciclo di Krebs viene inibita. 5. L'alto rapporto NADH/NAD+ sposta lossalacetato (OAA) verso il malato, e lacetil-CoA viene diretto nella sintesi di corpi chetonici.

ACIDOSI LATTICA, IPERURICEMIA, IPERGLICEMIA 6. Un'altra conseguenza dellaltissimo rapporto NADH/NAD+ che l'equilibrio nella reazione della lattato deidrogenasi spostato verso il lattato, causando acidosi lattica. 7. Laumento di lattato nel sangue pu diminuire lescrezione dellacido urico per via renale. Di conseguenza ai pazienti con la gotta (causata da precipitati di cristalli di acido urico nelle articolazioni) si consiglia di non bere eccessive quantit di etanolo.

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Anche laumento della degradazione delle purine pu contribuire alliperuricemia. 8. L'aumentato rapporto NADH/NAD+ pu anche causare ipoglicemia in un individuo a digiuno che ha bevuto e che dipende dalla gluconeogenesi per il mantenimento dei livelli di glucosio nel sangue. Lalanina e il lattato sono i precursori gluconeogenici pi importanti che entrano nella gluconeogenesi sotto forma di piruvato. L'alto rapporto NADH/NAD+ sposta l'equilibrio della lattato deidrogenasi verso il lattato, di modo che il piruvato formato dallalanina viene convertito in lattato e non pu entrare nella gluconeogenesi. L'alto rapporto NADH/NAD+ impedisce anche altri principali precursori gluconeogenici, come lossalacetato e il glicerolo, di entrare nella gluconeogenesi. Al contrario, il consumo di etanolo con un pasto pu provocare una iperglicemia transitoria, probabilmente perch l'elevato rapporto NADH/NAD+ inibisce la glicolisi nella tappa della gliceraldeide 3-P deidrogenasi.

TOSSICIT DELLACETALDEIDE Molti degli effetti tossici del consumo cronico di etanolo sono risultato dellaccumulo di acetaldeide, prodotta dalletanolo sia dalle alcool deidrogenasi sia da MEOS. L'acetaldeide si accumula nel fegato e viene rilasciata nel sangue dopo pesanti dosi di etanolo. altamente reattiva e si lega covalentemente a gruppi amminici, gruppi sulfidrilici, nucleotidi e fosfolipidi a formare "addotti." Epatite indotta da acetaldeide e alcool Uno dei risultati della formazione delladdotto di acetaldeide con amminoacidi una diminuzione generale della sintesi delle proteine epatiche. Calmodulina, ribonucleasi e tubulina sono alcune delle proteine interessate. Anche le proteine del cuore e di altri tessuti possono essere influenzate dallacetaldeide che appare nel sangue. Come conseguenza della formazione di addotti dellacetaldeide con la tubulina vi una diminuita secrezione di proteine del siero e delle lipoproteine VLDL dal fegato. Infatti, il fegato sintetizza molte proteine del sangue, incluso lalbumina serica, fattori della coagulazione del sangue e proteine di trasporto per le vitamine, steroidi e ferro. Queste proteine si accumulano nel fegato, insieme ai lipidi. L'accumulo delle proteine provoca afflusso di acqua all'interno degli epatociti e gonfiore del fegato, che contribuisce allipertensione portale e alla distruzione dellarchitettura epatica. Acetaldeide e danni dei radicali liberi La formazione di addotti di acetaldeide intensifica i danni dei radicali liberi. Lacetaldeide si lega direttamente al glutatione e diminuisce le sue capacit di protezione contro H2O2 e prevenzione della perossidazione lipidica. Essa si lega anche agli enzimi di difesa contro i radicali liberi. A causa del consumo cronico di etanolo, i mitocondri si danneggiano, il tasso di trasporto degli elettroni viene inibito e la fosforilazione ossidativa tende a diventare disaccoppiata. Lossidazione degli acidi grassi diminuisce ulteriormente, rafforzando in tal modo laccumulo lipidico.

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Letanolo e la formazione di radicali liberi Laumento di stress ossidativo nel fegato durante lintossicazione cronica da etanolo deriva dalla aumentata produzione di radicali liberi, soprattutto da CYP2E1. FAD e FMN nella reduttasi e l'eme nel sistema del citocromo P450 trasferiscono singoli elettroni, lavorando, quindi, attraverso un meccanismo in grado di generare radicali liberi. Il radicale idrossietile (CH3CH2O.) viene prodotto durante il metabolismo dell'etanolo e pu essere rilasciato come un radicale libero. Linduzione di CYP2E1, cos come di altri enzimi del citocromo P450, pu aumentare la generazione di radicali liberi dal metabolismo dei farmaci e dallattivazione di tossine e sostanze cancerogene. I fosfolipidi sono lobiettivo primario della perossidazione causata dalla liberazione di radicali liberi. La perossidazione dei lipidi nella membrana mitocondriale interna pu contribuire allinibizione del trasporto degli elettroni dei mitocondri, portando a infiammazione e necrosi cellulare. Linduzione di CYP2E1 e di altri citocromi P450 aumenta anche la formazione di altri radicali e l'attivazione di carcinomi epatici. Cirrosi epatica e perdita delle funzioni del fegato Il danno al fegato diventa irreversibile quando inizia a svilupparsi la cirrosi epatica. Inizialmente il fegato aumenta di dimensioni, essendo pieno di grasso. Una volta che la funzione del fegato viene persa, esso si riduce di dimensioni (cirrosi di Laennec). Durante lo sviluppo della cirrosi, molte delle normali funzioni metaboliche del fegato vengono perse, comprese le vie di biosintesi e detossificazione. La sintesi di proteine del sangue, tra cui i fattori di coagulazione del sangue e lalbumina serica, diminuita. La capacit di incorporare gruppi amminici allurea viene diminuita, causando un accumulo di ammoniaca nel sangue. La formazione e lescrezione del pigmento giallo bilirubina (un prodotto della degradazione dell'eme) sono diminuite, e la bilirubina si accumula nel sangue. Essa viene depositata in molti tessuti, tra cui cute e sclere degli occhi, facendo diventare il paziente visibilmente giallo. Tale paziente detto di essere itterico.

Lo sviluppo dellepatite indotta dallalcool 1. La formazione di addotti di acetaldeide fa diminuire la sintesi proteica e indebolisce la secrezione di proteine 2. Lesioni da radicali liberi causano in parte la formazione di addotti di acetaldeide con il glutatione 3. Linduzione di MEOS aumenta la formazione di radicali liberi, che porta alla perossidazione lipidica e al danno cellulare. 4. Il danno mitocondriale inibisce la catena di trasporto degli elettroni, che diminuisce lossidazione dell'acetaldeide 5. Il danno ai microtubuli aumenta le VLDL e laccumulo di proteine 6. Il danno cellulare porta al rilascio degli enzimi epatici alanina amminotransferasi (ALT) e aspartato amminotransferasi (AST)