SECCION II: CAPITULO 11 DROGAS SIMPATICOLITICAS O ADRENOLITICAS

Malgor - Valsecia

Como anteriormente se mencionara, el sistema Simptico o Adrenrgico cumple num erosas e importantsimas funciones biolgicas indispensables para la modulacin y regulacin de organismos y sistemas que son vitales para el mantenimiento de una vida normal. Las drogas simpaticolticas o adrenolticas son un grupo numeroso de frmacos que interfieren con las funciones del sistema simptico, las mismas actan bsicamente de dos maneras diferentes: I - Inhiben la liberacin de las catecolaminas en la terminacin adrenrgica, actuando a nivel presinptico y II - Bloquean los receptores adrenrgicos en las clulas efectoras a nivel postsinptico. Las primeras son drogas simpaticolticas que inhiben la sntesis de catecolaminas. Interfieren con los proceso de depsito y liberacin de las mismas. Algunas actan a nivel central reduciendo la activi dad simptica cerebral. Este grupo de frmacos son los llam ados Simpaticolticos presinpticos. Los simpaticolticos postsinpticos son los bloqueantes de los receptores alfa y beta adrenrgicos. Todos estos agentes adrenolticos son drogas de gran utilidad teraputica, capaces de generar una solucin farmacolgica a numerosos padecimientos clnicos, principalmente en el rea cardiovascular.

Son un grupo de drogas que actan en la terminacin adrenrgica, a nivel axoplasmtico o sobre receptores presinpticos alfa2, salvo estos ltimos agentes, los adrenolticos presinpticos tienen ac tualmente un uso clnico teraputico limitado. CLASIFICACIN DE DROGAS SIMPATICOLTICAS I.SIMPATICOLITICOS PRESINAPTICOS . a.Axoplasmticos: *Reserpina (Serpasol) Deserpidina Rescinamina Guanetidina (Ismelin) Batanidina Debrisoquina (Declinax,Sintiapress) Bretilio IMAO:Pargilina (Eutonil;Tranilcipromina (Parnate)

b.Agonistas alfa 2:(Adrenoliticas de accion central) Clonidina (Catapresan) *Alfa-metil-dopa (Aldomet) Guanabenz (Rexitene) Guanfacina (Estulic,Hipertensal)

II.SIMPATICOLITICOS POSTSINAPTICOS a.BLOQUEADIRES ALFA 1 ADRENERGICOS:

I. FARMACOS SIMPATICOLITICOS PRESINAPTICOS.

*Prazosin (Minipres) Trimazosin Terazosin

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Doxazosin b.BLOQUEADORES ALFA 2 ADRENERGICOS Yohimbina c.BLOQUEADORES ALFA TOTALES (alfa 1 y alfa 2) Fentolamina (Regitina) Fenoxibenzamina Alcaloides dihidrogenados del Ergot,dihidroergotoxina (Hidergina)

no para convertirlo en 5-hidroxitriptamina o serotonina, etc. La metildopa es una droga de un uso extensivo en teraputica antihipertensiva, incorporada para tal fin en la dcada del 60. Mecanismo de accin: La alfa -metildopa, se distribuye am pliamente, sufre el proceso de racaptacin neuronal y es biotransformada por la DOPA-decarboxilasa a alfa-metil-dopamina. Este precursor ingresa como si fuera dopamina al grnulo adrenrgico y all es transformado en alfa-metil-noradrenalina por la enzima dopamino--hidroxilasa (DBH) La metilnoradrenalina liberada en el.proceso exocitsico es un efectivo agonista de los receptores alfa2 presinpticos, que cuando se activan inducen un mecanismo de autorregulacin negativo, inhibiendo la liberacin de noradrenalina con el consiguiente efecto simpaticoltico. La metildopa acta en el SNC a nivel del ncleo tracto solitario y ncleo ambiguo, la respuesta simptica noradrenrgica refleja varios estmulos (barorreceptores por ejemplo), nace en dichos ncleos para alcanzar los centros de control cardiovascular en el bulbo. La alfa-metilnoradrenalina, activando receptores alfa2, produce una inhibicin simptica central y un efecto antihipertensivo importante, entre otras acciones simpaticolticas. Acciones farmacolgicas: La metildopa r educe la resistencia perifrica y la presin arterial. No afecta significativamente la frecuencia cardaca, el volumen minuto y los reflejos v asomotores. Como interfiere con el funcionamiento del sistema simptico puede producir hipertensin ortosttica. La metildopa no afecta el flujo sanguneo renal ni la filtracin glomerular . Ocasiona sin e mbargo retencin de Na+ e incrementa la prolactina plas mtica. Este efecto ocurre porque la dopamina en el SNC produce una modulacin o regulacin inhibitoria de la secrecin de prolactina. La metildopa origina por decarboxilacin, la presencia de _ -metildopamina en las neuronas dopaminrgicas, que se libera como un falso neurotransmisor y no desarrolla dicha accin inhibitoria. Farmacocintica : Se absorbe principalmente por va oral (50% de la dosis aproximadamente). El efec to hipotensor mximo se desarrolla luego de 4 -6 horas. Se liga escasamente a protenas plasmticas y atraviesa la barrera hematoenceflica. La metildopa pasa a travs

b.BLOQUEADORES BETA ADRENERGICOS Bloqueadores beta 1-2: *Propanolol (Inderal) Timolol (Proflax) Nadolol (Corgard) Pindolol (Visken) Sotalol (Betacardone) Bloqueadores beta 1:(cardioselectivos) *Atenolol (Prenormine) Metoprolol (Lopresor) Acebutolol (Rodhiasectral) Bloqueadores beta 2: Butoxamine Zinterol Bloqueadores alfa y beta: Labetalol (Labelol) * AGENTES PROTOTIPOS.

1.Agonistas de los receptores alfa 2 presinpti cos: -Alfa-metil-dopa -Clonidina -Guanfacina -Guanabenz ALFA-METIL-DOPA: es un agonista anlogo de la DOPA (dihidroxifenilalanina), inhibidor de la dopa-decarboxilasa o decarboxilasa de aminocidos aromticos. Esta enzima decarboxila la DOPA para convertirla en dopamina. Ta mbin decarboxila otra aminas como el triptofa-

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de la placenta y se excreta en la leche materna. La metildopa se metaboliza formando conjugados (metildopa- mono-O-sulfato) en el hgado e intestino, que parecen ser activos. Se eliminan por filtracin glomerular en forma inalterada o por sus conjugados. Su vida media plasmtica es de 2 horas. Usos teraputicos: La metildopa se usa para el tratamiento de la hipertensin arterial moderada o grave. Actualmente los inhibidores adrenrgicos de este tipo se utilizan en la 2 etapa del tratamiento para pacientes que no responden a terapia con monodrogas. Es ms efectiva generalmente, si se la administra conjuntamente con diurticos tiazdicos. Puede usarse tambin la combinacin con otras drogas. La metildopa es probablemente una de las drogas de mayor uso como anti hipertensivo. Esta droga tambin es til en el manejo de la hipertensin de la embarazada.

Estas reacciones son irreversibles si el tratamiento se suspende rpidamente.

Otros efectos adversos: nuseas, vmitos y sequedad de boca, urticaria, eczema, hiperqueratosis, congestin nasal, pueden ocurrir con el uso crnico de metildopa. Tambin ginecomastia, galactorrea e hiperprolactinemia. Ocasionalmente puede observarse tambin impotencia, signos de parkinsonismo y depresin psquica. Los pacientes que se encuentran con tratamiento crnico de metildopa deben controlarse la funcin heptica y las transaminasas cada 2-3 meses.

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA. Clonidina es un derivado imidazlico. Guanfacina y guanabenz son drogas qumicamente relacionadas derivadas de la fenilacetilguanidina. El agente de mayor uso es la clonidina. Son drogas liposolubles que atraviesan fcilmente la barrera hematoenc eflica.

Efectos adversos: SNC: el efecto adverso ms comn es la sedacin, aunque con el uso prolongado tiende a desaparecer por tolerancia. Tambin se observ disminucin de la memoria y dificultad para concentrarse, astenia, cefalea, vrtigo y debilidad. Aparato cardiovascular: La hipotensin ortosttica aparece con frecuencia, acompaada de bradicardia, si no se adminis tra junto con un diurtico puede observarse retencin de Na+ y agua y edemas. Este efecto puede agravar una insuficiencia cardaca. Efectos hematolgicos: Luego de 6-12 meses de tratamiento puede aparecer un test de Coombs positivo, que no indica necesidad imprescindible de suspender el tratamiento. Raramente puede aparecer anemia hemoltica, debiendo suspenderse la metildopa en este caso. Tambin leucopenia (granulocitopenia) reversible. La anemia hemoltica puede aparecer con ms frecuencia en pacientes con deficiencia gentica de glucosa-6-fosfato deshi drogenasa. Reacciones de hipersensibilidad y hepatotoxicidad : El tratamiento prolongado con metildopa puede producir fiebre y eosinofilia por hipersensibilidad. Esta reaccin puede acompaarse con alteracin de la funcin heptica, incremento de fosfatasa alcalina y ms raramente ictericia colestsica o hepatocelular.

Mecanismos de accin: Al igual que la metildopa estos agentes son agonistas a adrenrgicos, que actan a nivel central desencadenando un efecto simpaticoltico sobre los centros vasomotores, hipotensin arterial y bradicardia. Con dosis altas o cuando se administran por va i.v. pueden activar tambin los receptores alfa2 postsinpticos del msculo liso vascular, ocasionando vas oconstric cin y efecto hipertensivo, solo inicial, que posteriormente es seguido por el efecto hipotensor ms prolongado. Acciones farmacolgicas: Son similares a la alfa-metildopa: descenso de la presin sistlica y diastlica, disminucin del volumen minuto y bradicardia. Este efecto tambin puede ser originado en un es tmulo p arasimptico central. La clonidina puede desarrollar hipotensin ortosttica por disminucin del retorno venoso. El flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular no se altera con estos agentes y puede ocurrir retencin de agua y sodio, por lo que tambin en este caso es conveniente el uso conjunto de un diurtico tiazdico. Los efectos antihipertensivos de los diurticos tiazdicos y los agonistas alfa2, son aditivos. Lo mismo ocurre con la mayora de los otros agentes antihipertensivos.

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La clonidina puede ser especialmente til para tratar las reacciones hipertensivas de la mujer menopasica, en las que el uso de estrgenos est contraindicado y en el tratamiento de los sntomas cardiovasculares de la supresin del alcohol y el tabaco en pacientes adictos. Efectos adversos: Las siguientes acciones indeseables pueden observarse con estos agentes: Sedacin (aproximadamente 50% de los pacientes experimentan este efecto en el inicio del tratamiento), sequedad bucal y de otras mucosas (nasal y ocular por ejemplo), bradicardia (que puede ser intensa), bloqueo auriculo-ventricular (por inhibicin de la conductibilidad) y disfuncin sexual. M uchos de los efectos adversos para la alfametildopa , tambin ocurren con clonidina, guanfacina y guanabenz. La brusca supresin de un tratamiento prolongado con clonidina y agentes relacionados puede ocasionar un efecto rebote con sntomas como taquicardia, dolor abdominal, temblores, crisis hipertensivas, cefaleas, sudoracin intensa. Por lo que la suspensin del tratamiento debe hacerse lentamente. Ocasionalmente la clonidina puede agravar o desencadenar un cuadro de depresin psquica. Los antidepresivos tricclicos pueden interferir y anular el efecto antihipertensivo de estos agentes. 2.RESERPINA: Es un alcaloide obtenido de la Rawolfia serpentina. Con sus derivados deserpidina y rescinamina, constituyeron agentes de importante uso para el tratamiento de la hipertensin arterial en la dcada del 60 y 70.Actualmente su utilizacin se ha r educido marcadamente debido a la aparicin de nuevos agentes antihipertensivos con menores efectos adversos. Mecanismo de accin: La reserpina produce una deplecin de catecolaminas en el grnulo adrenrgico por inhibicin del proceso de recaptacin granular. Se une en forma irreversible a la membrana granular e inhibe los procesos de trans porte activo. Las catecolaminas que llegan al axoplasma por recaptacin axonal son rpidamente metabolizadas por la MAO. Los grnulos adrenrgicos se destruyen por lo que la recuperacin del funcionamiento simptico requiere la sntesis de nuevos grnulos en la neurona. Un efecto similar ocurre en las neuronas serotoninrgicas. Esta accin se desarrolla a nivel perifrico y tambin en el

SNC. La accin simpaticoltica es determinada por la deplecin y carencia de neurotransmisor en el proceso de liberacin de los mismos. Acciones farmacolgicas: El efecto simpaticoltico produce una disminucin de la resistencia vascular perifrica y pequea disminucin del volumen minuto cardaco. La frecuencia cardaca disminuye. El efecto hipotensor se desarrolla lentamente en 2-3 semanas. La secrecin de renina disminuye y puede desarrollarse retencin de sodio y agua, si no se administra conjuntamente un diurtico. La reserpina tambin produce un efecto tranquil izante mayor con dosis altas, posiblemente por la deplecin de catecolaminas (NA y AD) y serotonina en el SNC. La reserpina se distribuye ampliamente en todos los tejidos, pasa fcilmente la barrera hematoenceflica y se metaboliza completamente. La eliminacin de los metabolitos inactivos se realiza lentamente por orina y heces. Efectos adversos: SNC: La reserpina produce sedacin, fatiga y en pacientes predispuestos depresin psquica. Ocasionalmente se han comunicado intentos de suicidio en pacientes tratados con r eserpina. Por eso la reserpina est contraindicada en pacientes con historia de depresin psquica previa. Tambin puede observarse cefalea, nerviosismo, pesadilla, ansiedad y aumento del apetito. Aparato cardiovascular: Bradicardia, a v eces severa, hipotensin y vasodilatacin perifrica. Este ltimo efecto puede ocasionar congestin nasal y obstruccin de las vas respiratorias altas. Sntomas parasimpticos: ocurren por liberacin del sistema colinrgico: dolores abdominales por espasmo, nauseas, vmitos. Tambin aumento de la secrecin gstrica y produccin o agravacin de gastritis o lcera gastroduodenal. Miosis, visin borrosa y a umento de secreciones exocrinas. Impotencia y disfuncin sexual. Ms raramente se han descripto reacciones adversas como tras tornos hematolgicos (prpura trom bocitopnica), ginecomastia y galactorrea. La deplecin de dopamina de los ncleos de la base (caudado, putamen, sustancia nigra) puede causar signos de parkinsonismo en pacientes tratados con reserpina.

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3.GUANETIDINA Y DERIVADOS . (Guanadrel, betanidina, y debrisoquina) La guanetidina puede ser definida como un agente simpaticopljico postganglionar. Los frmacos derivados guanadrel, betanidina y debrisoquina poseen mecanismos de accin similares. Mecanismo de accin : La guanetidina produce una intensa deplecin de noradrenalina en los grnulos adrenrgicos y un efecto simpaticoltico marcado. La guanetidina es captada por el mecanismo de transporte activo de catecolaminas en la mem brana axonal. Prcticamente ocupa la bomba de catecolaminas, luego se liga a la membrana granular e ingresa al grnulo desplazando progresivamente a la noradrenalina de los deps itos. Se convierte as en un falso neurotransmisor que se libera al espacio intersinptico en el proceso de exocitosis. En el inicio de su accin farmac olgica la guanetidina inhibe tambin la liberacin de noradrenalina, posiblemente por su accin anestsica local y estabilizadora de membranas neuronales. Los agentes que bloquean la recaptacin axonal como la cocana, clorpromazina y fenotiazinas, imipramina y antidepresivos tricclicos y otros, tambin bloquean la captacin axonal de la guanetidina y por supuesto originan la prdida del efecto farmacolgico. Acciones farmacolgicas: La guanetidina reduce la presin arterial, sobre todo la sistlica. Tambin produce bradicardia y venodilatacin y disminucin del volumen minuto. La resistencia perifrica no sufre cambios significativos. Como la guanetidina produce una reaccin simpaticoltica importante, el m ecanismo modulador del sistema simptico y los reflejos cardiovasculares tienden a anularse, por lo que la hipotensin ortosttica ocurre frecuentemente. Tambin se desarrolla una retencin de Na+ y H2O, expansin plasmtica y eventualmente edemas, ello si no se administran diurticos tiazdicos conjuntamente. Efectos adversos: Pueden ser numerosos y moles tos; ocurren por simpaticolisis y liberacin parasimptica, los ms comunes son: hipotensin ortosttica, efectos gastrointestinales (dolores espasmdi cos, diarrea, hiperacidez gstrica), conges tin nasal por v asodilatacin y bradicardia. Adems disfu ncin sexual con trastornos y retardo en la eyaculacin. Los agentes que producen una liberacin

del sistema colinrgico y simpaticolisis como la reserpina y guanetidina pueden agravar o precipitar un ataque asmtico, en pacientes susceptibles. Los frmacos simpaticolticos presinpticos, axoplasmticos, aunque de uso limitado actualmente han sido agentes de gran valor para el tratamiento de la hipertensin y deben considerarse drogas de reserva para esta patol oga cardiovascular.

II- FARMACOS SIMPATICOLITICOS POSTSINAPTICOS o BLOQUEADORES ADRENERGICOS Los agentes simpaticolticos postsinpticos son drogas antagonistas competitivas de las catecolaminas, que desarrollan su accin farmacolgica a nivel de las clulas efectoras del sistema adrenrgico, sobre los receptores y y sus distintos subtipos.

1.Bloqueadores adrenrgicos alfa. Estos agentes actan en forma selectiva oc upando los receptores alfa. Poseen afinidad por el receptor pero carecen como todos los antagonistas competitivos de actividad especfica o eficacia. Por lo tanto solo ocupan el receptor sin iniciar actividad celular, e impiden la activacin de los mismos por las catecolaminas especficas. Los bloqueadores a adrenrgicos totales pueden bloquear ambos tipos de receptores, a1 y a2, como la fentolamina o la fenoxibenzamina. Otros solo producen el bloqueo de los receptores como el prazosin o de los receptores a como la yohimbina. a-Bloqueadores adrenrgicos 1: Prazosin Terazosin Doxazosin Trimazosin El prazosin es un derivado quinazolnico, desarrollado en la dcada del 60. Es el nico agente de amplio uso teraputico en Argentina. El terazosin, doxazosin y trimazosin, son derivados del prazosin, desarrollados en la dcada del 80 y solo se diferencian del mismo en la mayor duracin de la accin farmacolgica. Por lo dems son drogas de efectos farmacolgicos similares.

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Mecanismo de accin: El prazosin es un antagonista competitivo de las catecolaminas en los receptores a1 de arteriolas y vnulas. Acciones farmacolgicas: su principal a ccin es antihipertensiva. Produce una disminucin de la resistencia perifrica y descenso de la presin arterial por sus acciones vasodilatadoras. Su efecto es mayor sobre la tensin diastlica. El prazosin bloquea adems los efectos presores de las catecolam inas endgenas. El bloqueo alfa y la hipotensin consecutiva origina a partir de los barorreceptores, un reflejo simptico que desencadena taquicardia, aumento del volumen minuto y retencin hidrosalina. Este efecto reflejo es ms marcado si el bloqueo alfa es total, es decir de los receptores alfa 1 y alfa 2. Por ejemplo la administracin de fentolamina, que es un bloqueador 1 y 2, desarrolla estas ac ciones con mayor intensidad que el prazosin (bloqueador selectivo 1). Esto oc urre porque la fentolamina al bloquear tambin a los receptores 2 presinpticos produce por autorregulacin un incremento de la liberacin de noradrenalina, mayor e stimulacin de los receptores 1 cardacos, que desencadena los efectos cardiovasculares mencionados. En pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, el prazosin reduce la presin arterial, la presin venosa pulmonar (por venodilatacin) y la presin auricular derecha. Ello ocasiona un aumento del volumen minuto y una mejora del cuadro clnico. Por eso el praz osin puede ser un agente alternativo en la insuficiencia cardaca congestiva, solo, o en combinacin con digitlicos y diurticos. Como dijimos, el prazosin puede ocasionar retencin de Na+ y agua y una tendencia a desarrollar edemas. Este efecto, como ocurre con otros agentes antihipertensivos, puede suprimirse con la administracin simultnea con diurticos tiazdicos. En casos de hipertensin m oderada o severa refractarias a tratamientos con un solo frmaco, el prazosin tambin puede combinarse racionalmente con un bloqueante. El flujo sanguneo renal no sufre modificaciones importantes con la administracin de prazosin, incluso en casos crnicos. Es interesante destacar que los antagonistas 1 selectivos, producen un descenso del colesterol plasmtico total, del LDL, de los triglicridos y aumento del colesterol HDL. En este sentido

son los nicos antihipertensivos que producen este efecto. An no existe sin embargo, una evaluacin totalmente aceptable acerca de si este efecto produce en el largo plazo una reduc cin de la ateroesclerosis en hipertensin tratada con prazosin.

Otra interesante accin farmacolgica es la reduc cin de la masa ventricular izquierda en pacientes hipertensivos, efecto que no se alcanza fcilmente con otras drogas. Bloqueadores adrenrgicos Bloqueadores 1 prazosin trimazosinzosin doxazosin terazosin Bloqueadores 2 : yohimbina Bloqueadores 1 y 2: fentolamina fenoxibenzamina dihidroergotoxina Bloqueadores 1 : atenolol metoprolol acebutolol

Bloqueadores 2: butox amina zinterol

Bloqueadores 1-2 : propranolol timolol nadolol pindolol sotalol Bloqueador y : labetalol

Finalmente el prazosin y los antagonistas producen un efecto relajante en el trgono y esfnter vesical, efecto que puede ser til en ancianos, con signos prostticos disricos y obstruccin por hiperactividad de esos msculos lisos y adenoma de prs tata.

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Usos teraputicos: de acuerdo con sus acciones farmacolgicas el prazosin puede estar mejor indicado en pacientes hipertensos con hipercolesterolemia e hiperlipemia, hipertrofia ventricular izquierda y signos de prostatismo. Para el resto de los pacientes hipertensos el prazosin, debe ser considerado como una droga de reserva, til por sus acciones vasodilatadoras en una teraputica antihipertensiva combinada con un diurtico y un bloqueador beta. En casos especiales el prazosin puede ser usado para el tratamiento de insuficiencia cardaca congestiva severa, con digitlicos y d iurticos. Farmacocintica: el prazosin se absorbe bien por va oral, la presencia de alimento difi culta la absorcin. La concentracin plasmtica mayor se alcanza en 2-3 horas, tiempo en el que tambin se desarrolla el efecto hipotensor. El prazosin se distribuye ampliamente. La vida media plasmtica es de 3-4 horas, pero su efecto hipotensor dura 16-20 horas. Se metaboliza en hgado por metil acin y conjugacin. Se excreta por rin, en forma inalterada y sus metabolitos. Terazosin y los otros derivados poseen una vida media ms prolongada (12 horas aproximadamente). Efectos adversos: el prazosin ocasiona frecuentemente un cuadro llamado fenmeno de la 1 dosis que consiste en una brusca y severa hipotensin postural, taquicardia que puede ser seguida de sncope y prdida de la conciencia. Parece ser un fe nmeno relacionado con la primera dosis, que nunca debe ser alta y aparece con ms frecuencia en pacientes hipovolmicos e hiponatrmicos. En consecuencia se acons eja no adm inistrar una dosis mayor de 0,5 o 1 mg y hacerlo por 1 vez antes de dormir. Despus se incrementan progresivamente las dosis hasta llegar a un total de 15 a 20 mg diarios, en 2-3 dosis. Otros efectos adversos: mareos, palpitaciones, fatiga, nuseas, cefalea, incontinencia urinaria, impotencia, congestin nasal, sequedad de boca, etc.

Fenoxibenzamina Alcaloides dihidrogenados del Ergot(Dihidroergotoxina) Otros: Urapidil, indoramin, ketansern. Fentolamina y Fenoxibenzamina La fentolamina es un derivado imidazlico y la fenoxibenzamina es un haloalkilamina. Ambos son bloqueadores de los receptores adrenrgicos de alfa1 y alfa2. Sus acciones farmacolgicas son similares. En Argentina solo existe la fentolamina. Mecanismo de accin : La fentolamina produce un bloqueo de los receptores alfa por antagonismo competitivo con las catecolaminas. Sus efectos son transitorios. La fenoxibenzamina en cambio produce una inhibicin irreversible de los receptores 1 y 2, por lo que sus efectos son duraderos. La molcula de fenoxibenzamina sufre una ciclizacin metablica en el organismo lo que permite que esta droga se acople por una unin covalente estable con los receptores alfa.

Acciones farmacolgicas del prazosin

+hipotensin sistlica y diastlica (vasodilatacin y venodilatacin) +disminucin resistencia perifrica +bloqueo catecolaminas endgenas (respuesta ) +retencin de Na+ y agua +pocos cambios en funcin renal y FSR +descenso del colesterol total, LDL y triglicridos +ascenso del colesterol HDL +reduccin masa ventricular en hiperten sos con hipertrofia ventrculo izquierdo +relajacin trgono y esfinter vesical +en pacientes con ICC: +disminucin presin sistlica y diastli ca. +disminucin presin venosa pulmonar +disminucin presin A-derecha +aumento del volumen minuto +reflejo simptico barorreceptor: taqui cardia y aumento del VM.

b.Bloqueadores adrenrgicos Bloqueadores alfa 1 y alfa2. Fentolamina (Regitina)

Acciones farmacolgicas: la fentolamina, y su congnere de menor potencia tolazolina, producen un bloqueo de las catecolaminas endgenas, por lo que desencadenan vasodilatacin y disminucin de la resistencia perifrica por una accin directa sobre el msculo

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liso arteriolar, la fentolamina tambin bloquea a los receptores 5-HT. La presin arterial pulmonar disminuye y el flujo sanguneo cerebral no sufre cambio significativos. Como consecuencia de estas acciones la fentolamina produce un descenso de la presin arterial. Por reflejo simptico (originado en los barorreceptores y por el bloqueo a2) tambin puede producir taquicardia, a veces arritmias cardacas, angina de pecho y ocasionalmente infarto de miocardio. La fentolamina tambin produce un ligero estmulo beta adrenrgico, efecto inotrpico positivo, aumento de la frecuencia cardaca y leve broncodilatacin. La fenoxibenzamina tambin bloquea los e rceptores de 5-HT; histamina y acetilcolina. El efecto bloqueante es de mas lenta aparicin que con fentolamina pero mucho ms persistente (dura varios das). Farmacocintica: La fenoxibenzamina se administra por va oral. Sus efectos aparecen progresivamente y se acumula. Una dosis produce un efecto bloqueador alfa que dura 3-4 das. Su vida media es de 24 hs. Se metaboliza por dealquilacin y se elimina por orina. La fentolamina se administra por va parenteral, i.v. o i.m. Se eliminma en forma inalterada o por sus metabolitos en orina. Usos teraputicos: La fentolamina se utiliza para el diagnstico del feocromocitoma: si la severa hipertensin ocurre por la presencia de este tumor adrenal, la administracin i.v. de fentolamina produce un marcado y brusco descenso de la presin arterial. Sin embargo, se han descripto unos falsos positivos o negativos, por lo que la determinacin de la concentracin de catecolaminas en orina o sangre puede ser necesaria para la ratificacin del diagnstico. La fentolamina tambin se usa para el tratamiento de crisis hipertensivas por brusca supresin de la clonidina y otros agentes o por el efecto de la tiramina o simpaticomimticos de accin indirecta en pacientes tratados con IMAO. Tambin para prevenir n ecrosis de piel por extravasacin accidental de infusiones i.v. de agonistas . Este frmac o tambin ha sido usado para el tratamiento de la impotencia vasculognica o neurognica, en inyecciones en el cuerpo cavernoso del pene, en combinacin con papaverina, la ereccin consecutiva

puede durar varios minutos u horas y ocasionalmente puede causar priapismo. La fenoxibenzamina por su mayor duracin de accin, ha sido usada para el tratamiento clnico del feocromocitoma inoperable o para el tratamiento prequirrgico. Es racional la combinacin con propranolol para evitar la excesiva estimulacin adrenrgica, en ambos casos. Alcaloides dihidrogenados del Ergot: Dihidroergotoxina (Hydergina) El ergot es el producto de un hongo que parasita y contamina el centeno y otros granos (cornezuelo del centeno). Los alcaloides del ergot son derivados del cido d -lisrgico, los alcaloides ms importantes son la ergotamina, la ergonovi na y la ergotoxina (que en realidad es una mezcla de 4 alcaloides: ergocornina, ergocristina y alfa y beta ergocristina), estos alcaloides han dado origen a numerosos derivados semisintticos: algunos son dihidrogenados, otros combinados como la bromocristina o metilados (metisergida), la lisurida y el lergotrilo son ergolinas relacionadas. La dihidrogenacin de la ergotoxina produjo un agente con acciones bloqueadoras alfa may ores que sus congneres. Acciones farmacolgicas: La dihidroergotoxina bloquea los receptores a adrenrgicos por antagonismo competitivo tambin bloquea los receptores 5-HT. Sus efectos bloqueantes son persistentes aunque no tan duraderos como la fenoxibenzamina. Pude ser precedidos por un efecto agonista transitorio. La dihidroergotoxina tambin causa una d epresin del centro vasomotor en el SNC. Ambos efectos producen vasodilatacin y un descenso leve de la presin arterial. Se sugiri que la dihidroergotoxina incrementa la circulacin cerebral y la utilizacin de ox geno por el cerebro por estabilizacin del metabolismo neuronal. Estos estudios son discutidos sobre todo en lo referente a su proyeccin teraputica. Farmacocintica: Se absorben bien por va oral. Sufren intenso metabolismo de primer paso (50% se biotransforma en el primer pas aje), se distribuyen ampliamente, su vida media es de 2 -3 horas, en la primera fase del tratamiento y se prolonga despus. Se eliminan por orina y bilis.

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Usos teraputicos: En enfermedades vasculares perifricas: enfermedad de Raynaud, arterioesclerosis, claudicacin intermitente. Sus efectos vasodilatadores pueden ser tiles pero los resultados son variables. En geriatra los alcaloides dehidrogenados han sido utilizados para tratar la decadencia mental y otros sntomas de senilidad (confusin, coma, depresin psquica, alteraciones de la memoria, trastornos de conducta, etc). Estos sntomas han sido asociados a una insuficiencia cerebrovascular. Los resultados no son concluyentes. Otros agentes bloqueadores alfa: En los ltimos aos se han sintetizados algunos agentes con interesantes propiedades farmacolgicas aunque sus usos teraputicos son an limitados. El urapidil es un antagonista 1 que produce por este mecanismo un efecto hipotensor evidente. Tambin ejerce acciones simpaticolticas centrales.

La yohimbina atraviesa la barrera H -E. En el SNC puede producir efectos simpticos que elevan la presin arterial, produce taquicardia, induce aumento de la actividad motora y temblores. Por sus efectos adrenrgicos centrales excitatorios se la uso para el tratamiento de la impotencia y otras disfunciones sexuales. Sus resultados son discutidos. bloqueadores DROGA RECEPTOR USOS 1-2 Hiperreflexia tonmica au-

Fenoxibenzamina

hipertrofia pros ttica, tratamiento de la HTA por feocromocitoma

Fentolamina El indoramin es tambin un antagonista selectivo 1, que tiene adems la propiedad de bloquear los receptores H1 y 5-HT. Tiene acciones antihipertensivas con poca respuesta refleja cardaca (taquicardia) ya que no afecta receptores alfa 2. El ketansern es en realidad un bloqueador de los receptores 5HT2 de la serotonina. Tambin posee importantes acciones antagonistas 1. Sus efectos hipotensores parecen originarse en el bloqueo de ambos tipos de receptores. c.Bloqueadores adrenrgicos 2: Yohimbina Es un antagonista selectivo de los receptores alfa. Tambin es capaz de bloquear los receptores de 5HT. No tiene aplicaciones teraputicas aceptadas. Al producir un bloqueo induce una mayor liberacin de catecolaminas y un efecto simptico general. Se ha postulado que puede ser til en casos de una insuficiencia autonmica simptica para regular la tensin arterial descendida.

1-2

Diagnstico de feocromocitoma

Prazosin Terazosin

1 1

Hipertensin Hipertensin

Los bloqueadores son frmacos de gran importancia en teraputica clnica. Poseen mltiples acciones farmacolgicas de tipo simpaticoltico y contraindicaciones absolutas o relativas que justifican su tratamiento en un apartado especial.

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