Diapocompletadiaza

Desarrollo de Ciclos de Liofilizacin Aplicando Conceptos de Calidad por Diseo (QbD)
Abraham Daz Cientfico Principal II Tecnologa Wyeth-Carolina, Puerto Rico
Documento propiedad de su autor. Prohibida su reproduccin por cualquier medio para fines distintos a la imparticin de este curso sin la aprobacin de su autor por escrito.
Agenda
n n n n n
Principios de Liofilizacin Calidad por Diseo Tecnologa Analtica de Proceso Determinacin del Punto Final de Secado Espectroscopa de Absorcin Armoniosa de Lser de Diodo (TDLAS) Preguntas
Wyeth
Pharmaceuticals
Principios en Liofilizacin
n
Convertir un producto lquido en un slido liofilizado

Estabilidad del producto
Envuelve los principios de transferencia de calor y masa Pasos Bsicos

Congelamiento
- Convertir el medio o disolvente (agua) en
slido (hielo). - El producto es enfriado por debajo de la temperatura de transicin vtrea (material amorfo) o punto eutctico (material cristalino) de la solucin
Secado Primario
- Remover medio o disolvente (agua)

Secado Secundario
congelado del producto por medio del proceso de sublimacin
- Remover medio o disolvente (agua)

absorbida
Wyeth
Pharmaceuticals
Proceso de Desarrollo Actual versus Calidad por Diseo

n
Paradigma Actual
La calidad se reta en el producto final Las especificaciones del producto
Paradigma de Calidad por Diseo

La calidad es diseada en el producto Se hace uso de control de calidad a
estn basadas en resultados del lote
tiempo real, basado en tecnologa analtica de proceso

Las especificaciones del producto se
La validacin fija el proceso
basan en capacidad de proceso, ajustadas al uso.

Cambios en los procesos dentro del
Procesos de mejora requiere pre-
aprobacin
espacio definido no requiere preaprobacin. El proceso de validacin es uno redundante
Wyeth
Pharmaceuticals
Calidad por Diseo

Qu significa?
n
Segn la Administracin de Drogas y Alimentos de EEUU (FDA):

la calidad se debe incorporar a un producto con una comprensin
cuidadosa del producto y del proceso por los cuales es desarrollada y fabricada junto con un conocimiento de los riesgos implicados en la fabricacin del producto y de cmo mejor atenuar esos riesgos.
FDA: Pharmaceutical Quality for the 21st Century - A Risk-Based Approach Progress Report (May 2007)
Wyeth
Pharmaceuticals
Calidad por Diseo
Mitigacin de Riesgos en el Desarrollo Farmacutico
Decimos que conocemos un proceso cuando:
Todas las fuentes primarias de variabilidad (en el proceso) estn identificadas y conocidas La variabilidad es controlada por el proceso Se puede predecir, de manera precisa y confiable, los atributos de calidad de un producto dentro de un marco de referencia o espacio. Esto es, al considerar, de manera sinergstica, los materiales usados, parmetros de proceso, la condiciones de manufactura y ambientales, entre otros.
Guidance For Industry PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance (Sept 2004)
Wyeth
Pharmaceuticals
Sinerga entre QbD y PAT

Metas de QbD Asegurar la calidad de producto por diseo del proceso Procesos dinmicos que responden a la variabilidad por el control de parmetros crticos Alejarse del concepto tradicional de validacin Mejoramiento contnuo Cmo PAT apoya QbD? Permite monitorear y ajustar los atributos de calidad de los procesos crticos en tiempo real Permite monitorear la variabilidad Permite evaluar de manera contnua la operacin rutinaria en los procesos Permite el uso de herramientas estadsticas para identificar oportunidades de la mejora de proceso
Wyeth
Pharmaceuticals
Quality by Design: The Way Forward
Reducir INCERTIDUMBRE
Incertidumbre Inhabilidad de determinar o ambigedad en el estado verdadero de un sistema causado por una combinacin de variabilidad y de conocimiento incompleto
Control VARIABILIDAD
Identificar y controlar las fuentes de variabilidad Materia Prima Proceso Ambiente Manejar la variabilidad con el proceso
Mitigar riesgos Transferencia de conocimientos a entes de Manufactura y Regulatorio
Wyeth
Pharmaceuticals
Qu necesito para un Programa Exitoso de Calidad por Diseo?

Producto Robusto
Proceso Formulacin y Materiales Equipo
Wyeth
Pharmaceuticals
Excelencia en Produccin
LANZAMI ENTO
Calidad por Diseo (QbD)

Aprendizaje antes de ejecutar Aprendizaje mientras ejecutas
NIVELES DE EXCELENCIA EN PRODUCCION
Mejora Continua
TIEMPO
Wyeth
Pharmaceuticals
Retos a Nivel Regulatorio

ICH Q8
n
Demostrar un alto nivel de conocimiento de los procesos de manufactura y sus controles

Decisiones regulatorias en base a anlisis de riesgo
(revisiones e inspecciones)
Mejoramiento de proceso dentro del espacio diseado, sin la necesidad de evaluaciones regulatorias adicionales Controles de calidad en el proceso (tiempo real) para reducir o eliminar pruebas de calidad en el producto final
Courtesy : FDA/CDER
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Pharmaceuticals
Lmites a Definir Calidad por Diseo

n
Determinar el (los) punto(s) de fallo, experimentando con parmetros agresivos

Temperatura
- Producto - Tablilla
Presin de la cmara Velocidad de sublimacin
Evaluar la operacin de equipo

Capacidad de refrigeracin / calentamiento (transferencia de calor) Capacidad del condensador Limitaciones en la dinmica de flujo de vapor de agua a travs del sistema
Wyeth
Pharmaceuticals
Determinacin de los Puntos de Fallo
Time, hours
Pressure, microns
Time, hours
Pressure, microns
Temperature, C
Pressure, microns
Temperature, C
Temperature, C
Time, hours
Time, hours
Pressure, microns
Temperature, C
Time, hours
Time, hours
Wyeth
Pharmaceuticals
Pressure, microns
Temperature, C
Pressure, microns
Temperature, C
Punto de Fallo Calidad por Diseo

n
Proceso
Evaluacin Cualitativa en el
Equipo
Comparacin entre equipo de
producto - Colapso total - Colapso parcial - Decoloracin

Evaluacin cuantitativa en el
laboratorio y produccin - Temperatura mxima / mnima de
tablilla - Capacidad condensador - Capacidad de transferencia de masa - Capacidad de transferencia de calor
producto - Potencia - Pureza - Degradantes - Contenido de Agua Residual - Tiempo de Preconstitucin

Anlisis termal Microscopa del liofilizado
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Pharmaceuticals
Diseo de Experimentos (DoE)
Analizar Datos / Revisar Teora
Establecer Teora
El conocimiento en los procesos aumenta con cada corrida realizada, pero cuntas corridas son suficientes?
Planificar Experimentos / Colectar Datos
Wyeth
Pharmaceuticals

n n
Identificar las pocas fuentes primarias de variacin (Xs) Cuantificar los efectos e interacciones de las fuentes primarias de variacin (Xs) Cuantificar la relacin entre Xs y Y
Wyeth
Pharmaceuticals

n
Un-factor-a-la-vez no considera la combinacin de todos los factores Diseo Factorial

Cubre todo el espacio experimental Produce al menos 4 veces la informacin de un-factor-a-la-vez Puede identificar interacciones entre factores Puede cuantificar la relacin entre variables dependientes e
independientes (Xs y Y)
Fcil uso y planificacin Experimentos con tres factores (variables) representan un cubo Nmero de corridas aumenta exponencialmente con cada factor o
variable a considerar
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Reto simultneo de mltiples variables n Se consideran dos condiciones por variable (parmetro mximo / mnimo) n Se pueden retar todas las posibles combinaciones, segn las variables identificadas n Usar variacin de causa comn para determinar que factores son importantes durante la replicacin de pruebas n Usar mtodos de bloqueo o aleatorizacin para poder lidiar con aquellos factores que no son controlados en el experimento
n
Wyeth
Pharmaceuticals
Diseo Factorial Completo para 3-Factores (23)

Orden 1 2 3 4 5 6 7 8 Factor 1 + + + + Factor 2 + + + + Factor 3 + + + +
(-) Condicin Estndar (+) Nueva Condicin Cada factor tiene dos variables: - y +
Wyeth
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Diseo Espacial (Calidad por Diseo)

-x, +y, +z +x, +y, -z +x, +y, +z
-x, +y, -z
-x, -y, +z +x, -y, +z -x, -y, -z +x, -y, -z
Wyeth
Pharmaceuticals
Optimizacin de Procesos - Calidad por Diseo

Regin donde el proceso es robusto Proceso ms estable (Valores deseados)
Regin donde el proceso no es estable
Wyeth
Pharmaceuticals
Fundamentos Tecnologa Analtica de Procesos

n
Segn la Administracin de Drogas y Alimentos de EEUU (FDA), la tecnologa analtica de procesos incluye:
Sistemas para el anlisis y control de procesos de manufactura basados
en medidas de parmetros crticos de calidad y atributos de materias primas y materiales de proceso.

Procesos para asegurar calidad del producto final a travs de su
manufactura
La tecnologa analtica de procesos envuelve:

Aplicaciones de herramientas de qumica analtica Estrategias para controles de los procesos Herramientas del manejo de informacin Estrategias para la optimizacin de procesos / producto
Wyeth
Pharmaceuticals
Beneficios de Tecnologas Analticas de Proceso

n n n n n
Entender el proceso Controlar el proceso Mejorar la eficiencia del proceso Reducir riesgo de fallo Asegurar la calidad del producto e implementar innovacin al proceso de manufactura
Wyeth
Pharmaceuticals
Modelo de Calidad Basado en Ciencia
Lmite Superior de Calidad Lmite Superior de PAT
Formulacin
Llenado
Liofilization
Empaque
Herramienta PAT
Herramienta PAT
Herramienta PAT
Herramienta PAT
Lmite Inferior de PAT Lmite Inferior de Calidad
Wyeth
Pharmaceuticals
Fundamentos Determinacin del Punto Final en Liofilizacin

n
Hoy en da, el punto final del secado primario y secundario es dependiente de la temperatura del producto y tiempo
Una vez se haya cumplido con el tiempo determinado en la etapa de
secado en particular, la etapa se considera completada
La determinacin dinmica del punto final de secado es una herramienta importante para asegurar la reproducibilidad del proceso y la calidad del producto
Wyeth
Pharmaceuticals
Determinacin del Punto Final de Secado Monitoreo de la Temperatura del Producto

n
Medida de la temperatura del producto (parte frontal de la tablilla)

Medida por producto
Termopar Tipo T
- Termopar (TC): Temperatura puntual - Sensor de Resistencia Termal (RTD):

Temperatura promedio
Impacto:
Los sensores de temperatura modifican el
Sensor de Resistencia Termal
patrn de congelamiento y por consiguiente, cambia el patrn de secado. Los viales de producto sin sensor de temperatura requieren: - Mayor tiempo de congelamiento - Mayor temperatura de secado Viales con sensores pierden esterilidad (producto parenteral)
Wyeth
Pharmaceuticals
Determinacin del Punto Final de Secado Mtodo de Verificacin del Aumento en Presin
n
Mtodo de Verificacin de Aumento en Presin

Mtodo de verificacin en el lote Verificacin de la presin de la cmara
Comienzo de la Prueba Cierre la vlvula que contecta la camara con el condensador
luego de retirar la aplicacin de vaco a travs del condensador Secado Primario - Se toman medidas por pocos segundos Secado Secundario - Se toman medidas de ~1 minuto de
duracin
Abra la vlvula que contecta la camara con el condensador
Coteje el cambio de presin de la cmara
No Cumple (p > lmite)
Cumple (p lmite)
Fin de la prueba
Wyeth
Pharmaceuticals
Determinacin del Punto Final de Secado Medida de Temperatura Manomtrica

n
Tecnologa avanzada del mtodo de verificacin de aumento en presin Medida de la temperatura del producto durante secado primario al aislar, por corto tiempo, la cmara del condensador, y analizando el aumento de presin durante este periodo
Cerrar la vlvula que conecta la cmara con el condensador, y monitorear
la presin de la cmara
n
Anlisis de datos Regresin no lineal
Wyeth
Pharmaceuticals
Determinacin del Punto Final de Secado Espectroscopa de Absorcin Armoniosa de Lser de Diodo (TDLAS)
n n n
Mtodo para medir la concentracin del vapor de agua Medida ptica de velocidad de gases Utiliza medidas de concentracin y velocidad para determinar la rapidez de remocin de vapor de agua del producto (gramos/segundo) Integra la rapidez de remocin de vapor de agua para predecir la cantidad total de agua removida (balanceo de masa)
Journal Pharmaceutical Sciences (2007), Vol. 96, No. 7
Wyeth
Pharmaceuticals
Espectroscopa de Absorcin Armoniosa de Lser de Diodo (TDLAS)

Detector
1 2 Detectores
Flujo de vapor
Laser
n n
Tcnica ultra-sensitiva de deteccin de absorcin Caractersticas nicas de lser de diodo en el rango de Infrarrojo cercano (nIR)
Ajuste rpido de longitud de onda Anchura de espectro ultra-estrecho, tpicamente 0.0005 nm
Uso potencial basado en sensor de flujo de masa

Desarrollo y Transferencia a Escala de Produccin Transferencia de Tecnologa y Validacin Medidas Rutinarias
Wyeth
Pharmaceuticals
TDLAS Liofilizador de Laboratorio
FTS LyoStar II
Ensamble en ducto conector entre la cmara y el condensador del secador de laboratorio LyoStar II
Wyeth
Pharmaceuticals
Determinacin del Punto Final de Secado Espectroscopa de Masa
Sistema de Muestro
n
Componentes de Espectrmetro de Masa
n n
Identificar compuestos desconocidos, cuantificar compuestos conocidos, y determinar la estructura qumica y propiedades de las molculas Medir la razn de masa a carga de flujo de iones Determinar cantidades relativa de compuestos y luego convertir en una lectura de presin parcial Debe instalarse lo ms cercano posible a la cmara, antes del condensador
Wyeth
Pharmaceuticals
Determinacin del Punto Final de Secado Sensor de Humedad

n n
Dependiente de la presin de vapor de agua Muy sensitivo

Produce resultados similares a los que se obtendran con un espectrmetro de masa
No resiste esterilizacin por vapor
Wyeth
Pharmaceuticals
Espectroscopa de Absorcin Armoniosa de Lser de Diodo

Tecnologa Analtica de Proceso
Instalacin del TDLAS

Non-intrusive measurement technology, requires only optical access to gas flow
cmara Seccion de prueba Detectores Cond. ~ - 80C
Cable de fibra ptica
Bomba vaco
www.interscience.wiley.com
Wyeth
Pharmaceuticals
TDLAS Concentracin de Vapor de Agua y Velocidad de Flujo

1.E+16 9.E+15 60 8.E+15 70
[H2O] molecules cm-3
7.E+15 6.E+15 5.E+15 4.E+15 3.E+15 2.E+15 1.E+15 0.E+00 Sublimation Test #1: 060927004-log reanalyzed for correct pressure.xls Chamber Pressure Setpoint: 250 mTorr o Shelf Temperature: 20 C TDLAS Water Removed: 1351.56 grams Gravimetric Water Removed: 1407.18 grams Ratio LyoFlux/Gravimetric: 0.96
Note: Data analysis using the correct pressure. This affected the velocity determination which in turn affected the mass flux determination and the value for total water removed.
50
40
30
20
10
9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 13:30 14:00 14:30 15:00 15:30 16:00 16:30 17:00 17:30 18:00
Date/Time
FD [H2O] Flow Velocity
Wyeth
Pharmaceuticals
Flow Velocity (meters/sec)
Water Vapor Concentration and Gas Flow Velocity
TDLAS Concentracin de Vapor de Agua y Flujo de Masa

1.E+16 9.E+15 1.2E-01 8.E+15 Water Vapor Concentration and Mass Flux 1.4E-01
6.E+15 5.E+15 4.E+15 3.E+15 2.E+15 1.E+15 0.E+00
Sublimation Test #1: 060927004-log reanalyzed for correct pressure.xls Chamber Pressure Setpoint: 250 mTorr o Shelf Temperature: 20 C TDLAS Water Removed: 1351.56 grams Gravimetric Water Removed: 1407.18 grams Ratio LyoFlux/Gravimetric: 0.96
Note: Data corrected for the correct pressure. This affected the velocity determination which in turn affected the mass flux determination and the value for total water removed.
8.0E-02
6.0E-02
4.0E-02
2.0E-02
0.0E+00
9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 13:30 14:00 14:30 15:00 15:30 16:00 16:30 17:00 17:30 18:00
Date/Time
FD [H2O] Mass Flux
Wyeth
Mass Flux (grams/sec)
[H2O] molecules cm-3
7.E+15
1.0E-01
Pharmaceuticals
TDLAS Total de Vapor de Agua Removida

1600 Integrated Mass Removed
1400
Integrated Water Removed (grams)
1200
1000
800 600 Sublimation Test #1: 060927004-log reanalyzed for correct pressure.xls Chamber Pressure Setpoint: 250 mTorr o Shelf Temperature: 20 C TDLAS Water Removed: 1351.56 grams Gravimetric Water Removed: 1407.18 grams Ratio LyoFlux/Gravimetric: 0.96
400
200
0 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 9/27/2006 13:30 14:00 14:30 15:00 15:30 16:00 16:30 17:00 17:30 18:00
Date/Time
FD [H2O]
Wyeth
Pharmaceuticals
TDLAS Prueba de Sublimacin

# Corrida Presin en la Cmara (mTorr) Temp de Tablilla (C) Agua Aadida (gramos) Agua Removida Gravimetra (gramos) Agua Removida TDLAS (gramos) Razon Agua Removida (gramos) TDLAS / Grav
250
20
2797.50
1407.18
1351.56
0.96
100
20
3120.75
2354.93
2276.80
0.97
175
20
3056.29
1322.28
1320.80
1.00
Media (Promedio)
0.98
Wyeth
Pharmaceuticals
TDLAS Resumen
n
Monitoreo, a tiempo real, de la concentracin de vapor de agua y la velocidad de flujo Determina el punto final de las etapas de secado primario y secundario (ciclo de liofilizacin) Herramienta para optimizacin de procesos de liofilizacin
Wyeth
Pharmaceuticals
Seccin de Preguntas
Wyeth
Pharmaceuticals

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Desarrollo de Ciclos de Liofilizacin Aplicando Conceptos de Calidad por Diseo (QbD)

Abraham Daz Cientfico Principal II Tecnologa Wyeth-Carolina, Puerto Rico

Convertir un producto lquido en un slido liofilizado

Envuelve los principios de transferencia de calor y masa Pasos Bsicos

- Convertir el medio o disolvente (agua) en

- Remover medio o disolvente (agua)

congelado del producto por medio del proceso de sublimacin

- Remover medio o disolvente (agua)

Proceso de Desarrollo Actual versus Calidad por Diseo

Paradigma de Calidad por Diseo

estn basadas en resultados del lote

tiempo real, basado en tecnologa analtica de proceso

La validacin fija el proceso

basan en capacidad de proceso, ajustadas al uso.

Procesos de mejora requiere pre-

espacio definido no requiere preaprobacin. El proceso de validacin es uno redundante

Calidad por Diseo

Segn la Administracin de Drogas y Alimentos de EEUU (FDA):

Calidad por Diseo

Mitigacin de Riesgos en el Desarrollo Farmacutico

Decimos que conocemos un proceso cuando:

Sinerga entre QbD y PAT

Quality by Design: The Way Forward

Mitigar riesgos Transferencia de conocimientos a entes de Manufactura y Regulatorio

Qu necesito para un Programa Exitoso de Calidad por Diseo?

Proceso Formulacin y Materiales Equipo

Calidad por Diseo (QbD)

NIVELES DE EXCELENCIA EN PRODUCCION

Retos a Nivel Regulatorio

Demostrar un alto nivel de conocimiento de los procesos de manufactura y sus controles

Lmites a Definir Calidad por Diseo

Determinar el (los) punto(s) de fallo, experimentando con parmetros agresivos

Evaluar la operacin de equipo

Determinacin de los Puntos de Fallo

Punto de Fallo Calidad por Diseo

producto - Colapso total - Colapso parcial - Decoloracin

laboratorio y produccin - Temperatura mxima / mnima de

tablilla - Capacidad condensador - Capacidad de transferencia de masa - Capacidad de transferencia de calor

producto - Potencia - Pureza - Degradantes - Contenido de Agua Residual - Tiempo de Preconstitucin

Diseo de Experimentos (DoE)

Analizar Datos / Revisar Teora

Planificar Experimentos / Colectar Datos

Diseo de Experimentos (DoE)

Diseo de Experimentos (DoE)

Un-factor-a-la-vez no considera la combinacin de todos los factores Diseo Factorial

Diseo de Experimentos (DoE)

Diseo Factorial Completo para 3-Factores (23)

Diseo Espacial (Calidad por Diseo)

-x, -y, +z +x, -y, +z -x, -y, -z +x, -y, -z

Optimizacin de Procesos - Calidad por Diseo

Regin donde el proceso no es estable

Fundamentos Tecnologa Analtica de Procesos

en medidas de parmetros crticos de calidad y atributos de materias primas y materiales de proceso.

La tecnologa analtica de procesos envuelve:

Beneficios de Tecnologas Analticas de Proceso

Modelo de Calidad Basado en Ciencia

Lmite Superior de Calidad Lmite Superior de PAT

Lmite Inferior de PAT Lmite Inferior de Calidad

Fundamentos Determinacin del Punto Final en Liofilizacin

secado en particular, la etapa se considera completada

Determinacin del Punto Final de Secado Monitoreo de la Temperatura del Producto

Medida de la temperatura del producto (parte frontal de la tablilla)

- Termopar (TC): Temperatura puntual - Sensor de Resistencia Termal (RTD):

Sensor de Resistencia Termal