Guia N3

MINISTERIO DE LA PROTECCIN SOCIAL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGA
Recomendaciones para la tamizacin de neoplasias del cuello uterino en mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasora o invasora) en Colombia
ISBN_978-958-98496-4-4 Guas de prctica clnica (No. 3)
Bogot D.C., diciembre de 2007
DIEGO PALACIO BETANCUR Ministro de la Proteccin Social CARLOS VICENTE RADA ESCOBAR Director General Instituto Nacional de Cancerologa, E.S.E. RAL HERNANDO MURILLO MORENO Subdirector General de Investigaciones, Vigilancia Epidemiolgica, Promocin y Prevencin Instituto Nacional de Cancerologa, E.S.E. ALEJANDRO GARRIDO SERRANO Subdirector General de Atencin Mdica y Docencia Instituto Nacional de Cancerologa, E.S.E. JUAN JOS PREZ Subdirector General Administrativo y Financiero Instituto Nacional de Cancerologa, E.S.E.
Coordinacin
Mara Elvira Olmos Parra
Participantes (orden alfabtico)

Jess Antonio Acosta Pealosa Surella Acosta Preciado Samuel Andrs Arias Valencia Mnica Patricia Ballesteros Silva Juan Sebastin Castillo Londoo Lilina Alejandra Chicaiza Jorge Augusto Daz Rojas scar Andrs Gamboa Garay Mario Garca Molina Alejandro Gmez Aul Mauricio Gonzlez Castaeda Giovanna Alexandra Hernndez Gustavo Hernndez Surez Joaqun Gustavo Luna Ros Mnica Molano Luque Ral Hernando Murillo Moreno Natascha Ortiz Ortiz Marion Pieros Petersen Ricardo Snchez Pedraza Sandra Lourdes Tovar Murillo Lina Mara Trujillo Marco Aurelio Venegas Mario Carolina Wiesner Ceballos
Declaracin de conflictos de inters

Grupo organizador
Ninguno de los organizadores del presente consenso declar conictos de inters.
Grupo de trabajo
Joaqun Luna, Lina Mara Trujillo, Natascha Ortiz y Mauricio Gonzlez declararon haber recibido apoyo para investigacin de Merck Sharp & Dohme. Natascha Ortiz y Mauricio Gonzlez declararon haber actuado como asesores cientcos de QuimioLab (representante de Digene en Colombia):
Participantes en el Consenso
Mara Cristina Franklin, Mnica Medina, Catalina Hoyos, Gonzalo Prez, Alfonso Correa, Ivette Maldonado, Jaime Enrique Ruiz, ngela Mara Ruiz, Andrs Velsquez e Incola Ambrosi declararon haber recibido apoyo para investigacin de Merck Sharp & Dohme. Carlos Humberto Prez (presidente de la Sociedad Colombiana de Colposcopia y Patologa del Tracto Genital Inferior) declar actuar en representacin de los colposcopistas.
Financiacin
La realizacin del consenso de expertos con revisin sistemtica de la literatura fue nanciada por el Instituto Nacional de Cancerologa, E.S.E., a travs de dineros de inversin de la Nacin. Todo el trabajo producido por el Instituto en relacin con el presente consenso es editorialmente independiente de sus fuentes de nanciamiento.
Derechos de autor y propiedad intelectual

El presente documento y las ilustraciones adjuntas son propiedad del Instituto Nacional de Cancerologa, E.S.E (INC), y no se podrn reproducir sin permiso escrito del INC. El INC se reserva los derechos de autor y en cualquier momento puede cambiar o revocar esta autorizacin. El INC ha velado por la validez y transparencia de la informacin contenida en este documento; sin embargo, se espera que cualquier persona que intente aplicar o consultar las recomendaciones generadas por el consenso de expertos tenga en cuenta el contexto en el que se encuentra y las circunstancias clnicas individuales y que emplee su juicio crtico para evaluar la utilidad de stas en su entorno particular.
Referencia de este documento

Se sugiere citar este documento as: Instituto Nacional de Cancerologa (INC). Recomendaciones para la tamizacin de neoplasias del cuello uterino en mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasora o invasora) en Colombia. Bogot: INC; 2007.
Contenido
8 10 15 23 38 52
Resumen.......................................................................... Introduccin.................................................................... Seccin I: Recomendaciones............................................ Seccin II: Revisin sistemtica de la literatura................ Seccin III: Consenso de expertos.................................... Seccin IV: Evaluacin econmica................................... Anexos: disponibles en el sitio www.cancer.gov.co
RECOMENDACiONES PARA LA TAMiZACiN DE NEOPLASiAS DEL CUELLO UTERiNO
Resumen
Antecedentes: En general, el cncer de cuello uterino es la tercera causa de cncer, y la segunda en mujeres. En Colombia es la principal causa de incidencia de neoplasias malignas en mujeres (TAE 36,4 por 100.000), lo que representa 6.800 casos nuevos al ao, con una mortalidad de 18,2 por 100.000. La mayora de los casos de cncer de cuello uterino se presentan en los pases en vas de desarrollo, pues su incidencia se relaciona con la pobreza y las malas condiciones sanitarias. Su deteccin precoz es una medida costo-efectiva que permite salvar muchas vidas. Los programas organizados de tamizacin en pases desarrollados han logrado reducir las tasas de mortalidad hasta en 80%; sin embargo, los pases en desarrollo no han logrado mayor descenso de la mortalidad. Debido a las mltiples causas de la falta de impacto de la deteccin temprana en los pases en desarrollo, resulta importante que cada pas disee programas de tamizacin con base en la situacin especca de la enfermedad y de los servicios de salud, de forma que se generen guas apropiadas sobre los mtodos de tamizacin que se van a utilizar, la poblacin objetivo, los intervalos de tamizacin y el abordaje de grupos poblacionales especiales. 8
INSTiTUTO NACiONAL DE CANCEROLOGA
Objetivo: Generar recomendaciones apropiadas para Colombia sobre la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres sin antecedente de patologa cervical (preinvasora o invasora). Mtodos: El proceso se desarroll en tres fases. La primera consisti en una revisin sistemtica de la literatura mdica, que permiti determinar los hallazgos cientcos de calidad disponible sobre el tema. La segunda fue una reunin de consenso nacional tipo panel, en la cual se generaron recomendaciones a partir de la opinin de los expertos y de los hallazgos cientcos sintetizados. La tercera consisti en una evaluacin econmica de las recomendaciones del consenso mediante un modelo probabilstico. Las recomendaciones tomaron en cuenta los resultados de las tres fases, pues se buscaba la complementariedad de ellas para resolver las diferencias en los resultados mediante la evidencia cientca. Se conformaron cinco grupos de trabajo: un comit organizador (desarrollo, diseminacin, implementacin, evaluacin y revisin); un equipo de revisin sistemtica de la literatura con forma-cin en medicina basada en la evidencia, responsable de la bsqueda, seleccin, evaluacin y anlisis de la literatura; el grupo de
expertos (panel), con la res-ponsabilidad de brindar su opinin en el tema; el grupo de evaluacin econmica encargado de realizar el estudio de cos-to-efectividad para el contexto local, y el grupo de diseminacin e implemen-tacin encargado de analizar la situacin y generar estrategias para trasladar las recomendaciones al escenario clnico real. En el proceso se involucr tanto un equipo multidisciplinario de expertos tcnico-cientcos como representantes de los entes territoriales, las sociedades cientcas, las aseguradoras, las entida-des privadas sin nimo de lucro y las asociaciones de usuarios. Poblacin objeto: Mujeres colombianas que han tenido o tienen vida sexual activa sin antecedente de patologa cervical (preinvasiva o invasiva).
Usuarios potenciales: Profesionales sanitarios, poblacin femenina colombiana, tomadores de decisiones clnicas, administrativas y polticas. Recomendaciones: Se generaron recomendaciones sobre la citologa cervicouterina covencional, la citologa de base lquida, las pruebas del virus del papiloma humano (VPH) y las tcnicas de inspeccin visual. Se revis la tamizacin en poblaciones especiales como inmunosuprimidas, embarazadas, entre otras. Se hacen recomendaciones sobre la tamizacin de cncer de cuello uterino en Colombia, que comprenden las tecnologas para deteccin temprana, las poblaciones objetivo, los intervalos de tamizacin y la organizacin de los programas.
GUA DE PRCTiCA CLNiCA (NO. 3), DiCiEMBRE DE 2007
Introduccin
Colombia, con una tasa de incidencia ajustada por edad de 36,4 por 100.000 y una tasa de mortalidad ajustada por edad de 18,2 por 100.000, se ubica en la franja de ms alto riesgo para incidencia de cncer de cuello uterino en el mundo y en el grupo de pases con riesgo alto para mortalidad (1-3). Aunque analizar la tendencia de la mortalidad es complejo, por el alto volumen de cnceres de tero sin especicar, los ndices cambiantes de subregistro, el cambio en la calidad de la certicacin y el cambio en la codicacin en 1998, es posible armar que la mortalidad en los ltimos quince aos se ha mantenido sin mayorvariacin(4),apesardequeen1991 se cre un Programa Nacional de Deteccin Precoz (5) y que dentro del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS), las actividades para el control de esta patologa han sido una prioridad en salud pblica (6-7). Esta situacin general no es uniforme en el pas, ya que algunas regiones,comoelDistritoCapital, smues-tran tendencia a la reduccin del riesgo de muerte por este cncer (8). En general, el patrn de distribucin geogrca de la mortalidad por cncer de cuello uterino en Colombia presenta las tasas ms altas en departamentos con mayor retraso social y econmico, como los ubicados en los antiguos territorios 10
nacionales; pero simultneamente otros departamentos, como los del Eje Cafetero, que presentan un buen comportamiento de los indicadores sociales y tienen programas de deteccin temprana reconocidos, se encuentran tambin dentro de la franja de alto riesgo de mortalidad por esta causa en el pas (8). La informacin del Registro Poblacional de Cncer de Cali seala que la incidencia especca por edad tiene un incremento constante con la edad, sin que se observe reduccin del riesgo en ninguna edad, lo que contrasta con el comportamiento de la enfermedad en pases desarrollados, donde se observa un riesgo aceptable a partir de los 30 aos. La situacin ideal dentro de un programa de prevencin es tener una alta incidencia de cnceres in situ y una baja o nula incidencia de cnceres invasores. Nuestro pas slo tiene datos de incidencia de cnceres in situ e invasores para el rea urbana de Cali. En esta ciudad, ambos estados del cncer de cuello uterino muestran una tendencia paralela entre las dcadas de los setenta y de los noventa. Por ello, en razn a la situacin ideal descrita y a pesar de los cambios en la clasicacin de enfermedades preneoplsicas (sistema Bethesda), es posible suponer que tal comportamiento sea el reejo de pro-
blemas en la cobertura de la deteccin temprana y, por lo tantom de una baja deteccin de carcinomas in situ que luego se expresa en tasas de mortalidad que no disminuyen. Los programas de deteccin temprana de cncer de cuello de tero se han basado durante ms de 40 aos en el uso de la citologa repetida como prueba primaria de tamizacin. Los programas organizados de tamizacin en pases desarrollados han logrado reducir las tasas de mortalidad hasta en 80%. Este impacto se ha logrado mediante estrategias que incluyen la educacin de la poblacin, la implementacin de sistemas de informacin, la bsqueda activa de las mujeres, la entrega oportuna de resultados de citologa y el aseguramiento del diagnstico denitivo y el tratamiento (9-11). Los pases han diseado sus propios programas de tamizacin y han generado indicaciones precisas sobre los intervalos de edad en los cuales aplicar la prueba, su periodicidad y su uso en grupos poblacionales especiales (12-21). Desafortunadamente, en muchos pases en vas de desarrollo no se ha logrado el mismo impacto y la mortalidad no ha mostrado el descenso esperado (11). Diferentes problemas estn relacionados con el bajo impacto de los programas de tamizacin. Parte de ellos son las caractersticas inherentes a la citologa, en relacin con que esta es operadordependiente y exige un estricto control de calidad. Un metaanlisis publicado
encontr que la sensibilidad promedio de la citologa para detectar neoplasia intraepitelial cervical (NIC) o cncer es del 51%, con una especicidad promedio del 98% (22). En consecuencia, el alto nmero de falsos negativos se plantea como una limitacin mayor, atribuible a errores de interpretacin y a fallas en la toma y procesamiento de las muestras. Por otra parte, a pesar de la alta especicidad de la prueba, en poblaciones con baja prevalencia de NIC o cncer los falsos positivos son comunes. Esta situacin induce procedimientos innecesarios y frecuentemente agresivos, los que a su vez aumentan la ansiedad de las mujeres y los costos de los programas (23). En Colombia, desde mediados de la dcada de los sesenta, el sistema de salud pblica y algunas organizaciones privadas (Profamilia y la Liga Colombiana de Lucha contra el Cncer) iniciaron la toma de citologa. A nales de la dcada de los ochenta y dentro del Sistema Nacional de Salud (SNS) se cre un Programa Nacional de Tamizacin para la Prevencin y la Deteccin Precoz de Cncer de Cuello Uterino (PNPDCU), el cual estuvo bajo la coordinacin y administracin del Instituto Nacional de Cancerologa y tuvo vigencia hasta 1993. Dentro del SGSSS, las actividades para el control de cncer de cuello uterino se asignaron a los nuevos actores, segn criterios administrativos. Todas las mujeres entre 25 y 69 aos de edad y las menores que hayan iniciado vida
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sexual y estn aliadas al SGSSS tienen derecho a la citologa sin ningn costo. De acuerdo con la norma, la meta de cumplimiento para la realizacin de citologas es del 80%. En 2005, el 75,6% de las mujeres colombianas reportaron haberse realizado la citologa en los ltimos tres aos, con deciencias en algunos departamentos y en grupos poblacionales especcos (14). A pesar de una cobertura aceptable, como se mencion, la mortalidad por esta causa no muestra una tendencia clara al descenso. Un aspecto crtico puede ser el insuciente control de calidad de los laboratorios de citologa, ya que actualmente no hay un mecanismo establecido y en funcionamiento para el control de calidad externa y muchos centros contratan este con base en criterios esencialmente econmicos. Otro elemento relevante es el inadecuado seguimiento de las mujeres con citologa positiva y, por lo tanto, deciencias en el acceso a los servicios de diagnstico y tratamiento. El establecimiento de la infeccin por virus del papiloma humano (VPH), como condicin necesaria para el desarrollo de cncer de cuello uterino, ha abierto nuevos horizontes para el control de la enfermedad (25-26). En forma paralela se ha avanzado en el desarrollo de nuevas tcnicas de citologa y de otras pruebas ms sensibles que el tradicional Papanicolau para la identicacin lesiones precursoras del cncer de cuello de tero de basadas en la deteccin del VPH. 12
Los mtodos de citologa en base lquida y la lectura automatizada se han propuesto como alternativas a la citologa convencional y se est evaluando si su sensibilidad y especicidad son mejores. Por otra parte, los mtodos que permiten identicar el ADN viral han tenido un desarrollo muy importante y han pasado de ser tcnicas de laboratorio molecular para investigacin a ser pruebas de aplicacin clnica altamente sensibles, con un valor predictivo negativo del 100%, que permiten identicar la poblacin en riesgo para aplicar sobre ellas las estrategias para diagnosticar y tratar oportunamente las lesiones precursoras del cncer de cuello de tero (27). De la misma forma, se han incorporado las tcnicas de inspeccin visual a los programas de tamizacin en reas de escasos recursos con alta incidencia de cncer, como alternativas ms econmicas y que permiten hacer la tamizacin y el tratamiento en una sola visita. El futuro prximo con el desarrollo de las pruebas rpidas de identicacin de virus de alto riesgo, los mtodos de autotoma de las muestras y de los marcadores biolgicos y genticos de riesgo, prometen un panorama muy op-timista en la prevencin y seguimiento del cncer de cuello de tero, y hacen necesario revisar, adaptar e implementar estas nuevas tecnologas que nos van a permitir aplicar las pruebas en perodos ms espaciados, con una alta seguridad, lo que seguramente disminuir costos, permitir alcanzar mayores coberturas y permitir implementar tratamientos ms oportunos con mejor impacto en la salud pblica (28).
En razn a lo expuesto, el Instituto Nacional de Cancerologa emprendi una iniciativa orientada a generar recomendaciones para la deteccin temprana de cncer de cuello uterino, tendiente a incorporar con base en mtodos cientcos el conocimiento de punta sobre el tema. El trabajo comprendi una revisin sistemtica de literatura mdica, un consenso de expertos y un ejercicio de anlisis econmico que de forma integrada favorecen un elevado grado de conanza en los resultados obtenidos. Este documento incluye las recomendaciones finales y tres captulos dedicados cada uno a los componentes descritos (revisin sistemtica, consenso, anlisis econmico), los cuales esperamos ilustren de forma amplia la situacin y las propuestas contenidas en l. La poblacin objeto de las recomendaciones son las mujeres colombianas que han tenido o tienen vida sexual activa y quienes no tienen antecedente de patologa cervical (preinvasora o invasora). Los usuarios potenciales son los profesionales sanitarios, la misma poblacin de mujeres y los tomadores de decisiones en los mbitos clnico, administrativo y poltico.
Referencias
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Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. J Low Genit Tract Dis. 2003;7(2):67-86. 22 Davey E, Barratt A, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Mannes P, et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet. 2006; 367(9505):122-32. 23.Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, et al. Accuracy of the Papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med. 2000; 132(10):810-9. 24. Profamilia. Salud sexual y reproductiva en Colombia. Encuesta Nacional de Demografa y Salud (ENDS 2005). Bogot: Ministerio de Salud; 2005. 25.Bosch FX, Manos MM, Muoz N, Sherman M, Jansen AM, Peto J, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst. 1995; 87(11):796-802. 26. Muoz N, Bosch FX, de Sanjos S, Tafur L, Izarzugaza I, Gili M, et al. The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: a population-based case-control study in Colombia and Spain. Int J Cancer. 1992; 52(5):743-9. 27. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine. 2006; 24 Suppl 3:S78-89. 28. Denny L, Quinn M, Sankaranarayanan R. Chapter 8: Screening for cervical cancer in developing countries. Vaccine. 2006; 24 Suppl 3:571-7.
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Seccin I Recomendaciones
Independientemente de la posible aplicacin en escenarios diversos, las recomendaciones aqu presentadas se proponen para el contexto colombiano y son producto del anlisis conjunto de los tres componentes mencionados en la introduccin de este documento y que comprenden la revisin sistemtica de la literatura mdica, el consenso de expertos y el anlisis econmico. En esa medida, lo consignado como recomendacin no se cie a ninguno de los tres mtodos en particular; por ello cada armacin puede, de hecho, representar un resultado diferente para uno o dos de los componentes, pero estar siempre en consonancia con al menos uno de ellos. En el desarrollo de la presentacin se explican, de forma breve, los argumentos y el anlisis que generan la recomendacin. Si se tiene inters en profundizar en el aporte de cada uno de los componentes utilizados en la metodologa, se puede consultar el captulo correspondiente. En razn al gran dinamismo de la investigacin en relacin con el cncer de cuello uterino y a la introduccin de las vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH), se propone como vigencia de las actuales recomendaciones el perodo comprendido entre su fecha de publicacin y el primero de enero de 2010.
Recomendaciones sobre las alternativas tecnolgicas

Citologa convencional del cuello uterino Existe evidencia suciente acerca de la utilidad de la citologa cervicouterina para reducir la mortalidad por cncer de cuello uterino (Nivel de evidencia II, grado de recomendacin C). Sin embargo, la evidencia sugiere que la tamizacin de oportunidad (espordica) con esta tecnologa no tiene impacto en la mortalidad y, por ello, su implementacin como mtodo base para la tamizacin de cncer de cuello uterino slo tiene sentido si se realiza en el contexto de programas organizados con bsqueda y seguimiento activo de todas las mujeres pertenecientes a la poblacin objetivo. Son condiciones crticas dentro de los programas de tamizacin con esta tcnica el alcanzar coberturas poblacionales no inferiores al 70% (lo que indica que al menos el 70% de las mujeres en la poblacin objetivo debe haberse realizado la prueba en el intervalo de tiempo denido); la implementacin de sistemas de control de calidad centralizados y con independencia tcnica y econmica de los laboratorios de citologa, y el seguimiento estricto a mujeres con citologa
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positiva (clulas escamosas atpicas de signicado incierto [ASCUS, por su sigla en ingls] o ms) para asegurar su acceso a la complementacin diagnstica y el tratamiento que les corresponda. La edad de inicio para la tamizacin con citologa convencional debe ser a los 21 aos de edad. Existen argumentos a favor de iniciarla desde la adolescencia o tres aos luego del comienzo de las relaciones sexuales, en razn a la aparicin de lesiones preneoplsicas y cncer invasor en mujeres jvenes. Tambin existen argumentos en contra del inicio de la tamizacin con citologa convencional antes de los 25 aos de edad, particularmente en pases con recursos medios o bajos, debido al alto nmero de lesiones de bajo grado detectadas y a la alta tasa de regresin de estas lesiones en este grupo de edad, lo que implica una elevada inversin de recursos con baja efectividad sobre la mortalidad. La evidencia soporta de la misma forma el inicio de la tamizacin a los 21 o a los 25 aos, y el consenso de expertos sugiri el inicio de la tamizacin a los 21 aos en Colombia, por la falta de sistemas de informacin que permitan diagnosticar adecuadamente la situacin y, por lo tanto, por la posibilidad de tener sin control una situacin problemtica potencialmente importante. La edad de nalizacin de la tamizacin con citologa convencional debe ser a los 69 aos. La citologa debe realizarse dentro de un esquema 1-1-3, es decir, si se tienen dos citologas normales con diferencia de un ao entre ellas, la prueba se debe continuar cada tres aos. El anlisis eco16
nmico mostr que el costo incremental (vase Glosario) ms bajo es para una estrategia de tamizacin con pruebas de ADN de VPH, y el costo incremental al pasar de esta estrategia a la tamizacin con citologa es mayor para el esquema 1-1-3 que para el esquema 1-1-1-3; sin embargo, la comparacin simple de los dos esquemas con citologa mostr que el esquema 1-1-3 tiene una mejor relacin costo-efectividad. Adicionalmente, el consenso de expertos tambin consider que el esquema ideal para el pas es el 1-1-3, en razn a que la mejor costo-efectividad que pudiera tener el esquema 1-1-1-3 estara dada primordialmente por su mayor efectividad al incrementar la sensibilidad de la citologa. En un escenario con grandes limitaciones en el control de calidad, no se tiene certeza del efecto real de adicionar otra citologa, ya que la efectividad podra ser mucho menor que la esperada, mientras que los costos se sostendran injiriendo negativamente en la razn costo-efectividad. Pruebas de deteccin de VPH Existe evidencia suciente acerca de la capacidad potencial de las pruebas de deteccin de VPH para reducir la mortalidad por cncer de cuello uterino (Nivel de evidencia II, grado de recomendacin B). Al momento no hay resultados de ensayos clnicos-aleatorizados ni evidencia histrica sobre reduccin de la mortalidad con este mtodo; sin embargo, los resultados de estudios transversales son consistentes al mostrar una mayor
sensibilidad de las pruebas de deteccin de VPH frente a la citologa, que se acompaa a su vez de una menor especicidad; pero en este ltimo parmetro la diferencia entre las dos pruebas es menor que la observada para la sensibilidad. En el momento existen pruebas de deteccin de ADN de VPH basadas en amplicacin y pruebas basadas en hibridacin. Estas recomendaciones contemplan la necesidad de utilizar pruebas que hayan sido validadas en estudios clnicos y que adems cuenten con la aprobacin de la autoridad competente (INVIMA) para su uso en la prctica clnica, lo cual diere del uso en estudios de investigacin. Las pruebas de deteccin de VPH pueden tener efectos importantes en los programas de tamizacin por dos razones: en primer lugar, por no ser observadordependiente y, por lo tanto, por la posibilidad de reducir los problemas de calidad, y, en segundo lugar, porque permiten usar intervalos de tiempo mayores entre las pruebas y, en consecuencia, tienen la potencialidad de reducir la complejidad del seguimiento. No obstante, las pruebas de deteccin de VPH requieren, igual que la citologa, la implementacin de un programa organizado donde son factores crticos la necesidad de coberturas altas (como con la citologa) y la necesidad de seguimiento para conrmacin diagnstica y tratamiento. A la fecha, las evaluaciones de las pruebas de deteccin de VPH se han realizado incorporando la citologa en serie o en paralelo con ellas, por lo que
se recomienda que su uso se haga en un programa que si bien puede tener como base las pruebas de deteccin de VPH, necesita a su vez la incorporacin de la citologa en los algoritmos de manejo. Un aspecto importante en relacin con la utilizacin de las pruebas de deteccin de VPH como base para la tamizacin son los efectos adversos potenciales de un resultado positivo. Esto en razn a la conexin que hace la poblacin general entre infeccin y cncer; as como a la condicin de transmisin sexual de la infeccin. En razn a ello, las estrategias de comunicacin y educacin como parte de los programas son fundamentales en la implementacin de esta tecnologa para nuestro medio. La edad de inicio para la tamizacin con esta tecnologa deben ser los 30 aos, y la edad de nalizacin, los 65 aos de edad. Existe controversia sobre la edad de inicio, y recientemente se ha propuesto que sta pudiera estar alrededor de los 20 a 25 aos de edad; sin embargo, la evidencia que soporta esta recomendacin es ms dbil que para su uso a partir de los 30 aos de edad. Los argumentos en contra de realizar la prueba en menores de 30 aos plantean que la prevalencia de infeccin por debajo de esta edad es muy alta y, por lo tanto, el uso de este tipo de pruebas en esa franja de edad podra inducir un elevado nmero de falsos positivos con un incremento sustancial de los costos de seguimiento sin mayor impacto en la mortalidad. De utilizarse las pruebas de deteccin de VPH como base de la tamizacin,
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el intervalo de tiempo para su aplicacin debe ser de cinco aos. El anlisis econmico mostr que la periodicidad quinquenal es ms costo-efectiva que la realizacin de la prueba cada tres aos. Citologa de base lquida Existe evidencia sucientes sobre la capacidad potencial de la citologa de base lquida para reducir la mortalidad por cncer de cuello uterino (Nivel de evidencia II, grado de recomendacin C); sin embargo, la evidencia a favor o en contra de reemplazar la citologa convencional por esta tecnologa es insuciente. La implementacin de la citologa de base lquida como estrategia de tamizacin primaria para cncer de cuello uterino no ha mostrado ventajas frente a la citologa convencional en los anlisis de costo-efectividad realizados para otros escenarios. A pesar de ello, diversos autores plantean ventajas para la operacin de los programas de deteccin temprana con el uso de esta prueba, por reducir los problemas de calidad en la toma y en la lectura. El anlisis econmico para Colombia no incluy esta tecnologa en razn a que el consenso de expertos concluy que no deba considerarse como una alternativa para el pas. Tcnicas de inspeccin visual Existe evidencia suciente acerca de la capacidad de la inspeccin visual directa con cido actico al 5% o con lugol yodado para reducir la mortalidad por cncer de cuello uterino (Nivel de evidencia I, grado de recomendacin B). Se cuenta con 18
estudios transversales cuyos resultados presentan una gran variabilidad en los valores de sensibilidad y especicidad, lo que se debe parcialmente a la elevada dependencia del observador que tiene la prueba. El consenso de expertos concluy que estas pruebas no se deben incorporar como estrategia de tamizacin primaria y sugiri esperar por los resultados de los estudios en curso. No obstante, los resultados de investigacin que comparan la citologa con estas tcnicas reportan mejores valores de sensibilidad y menores valores de especicidad. A su vez, las evaluaciones econmicas que analizan la utilizacin de tcnicas de inspeccin visual con tratamiento inmediato, las reportan consistentemente como la alternativa ms costo-efectiva cuando existen grandes limitaciones en el acceso a los servicios y dicultades para el seguimiento de las mujeres. Recientemente fue publicado un ensayo clnico realizado en la India, en el que se observ una reduccin del 35% en la mortalidad por cncer de cuello uterino frente a no hacer tamizacin. Este resultado se increment al 66% cuando el anlisis se restringi al grupo de mujeres de 30 a 39 aos de edad. En consecuencia, las tcnicas de inspeccin visual deben considerarse una alternativa para uso restringido a escenarios de demostracin en poblaciones que cumplan con las condiciones de deciencia en el acceso a los servicios y problemas para el seguimiento. Las tc-
nicas de inspeccin visual tienen utilidad como estrategia de tamizacin si se ligan al tratamiento inmediato de las lesiones mediante crioterapia o asa electroquirrgica, y representan un reto en trminos de la organizacin de programas. La implementacin de una estrategia de tamizacin basada en tcnicas de inspeccin visual debe prestar especial atencin al control de calidad, el cual constituye un punto crtico. La edad de inicio para el uso de tcnicas de inspeccin visual debe ser a los 30 aos de edad, y la edad de nalizacin para la tamizacin con esta tcnica son los 50 aos, debido a que despus de esta edad la visualizacin de la zona de transformacin del cuello uterino se diculta y altera el rendimiento de la prueba. Su recomendacin para poblaciones con condiciones especiales de acceso y seguimiento implica que las tcnicas de inspeccin visual no se deben incorporar como mecanismos regulares de tamizacin o seguimiento. En esencia, todos los anlisis econmicos evalan esta alternativa considerando su realizacin una o dos veces en la vida de la mujer con un intervalo de tiempo de hasta diez aos y no inferior a cinco.
de pruebas alternativas; en consecuencia, las recomendaciones generadas se remiten especcamente a esta prueba. Tamizacin en mujeres inmunocomprometidas (VIH positivo, inmunosuprimidas) La tamizacin con citologa cervicouterina para cncer de cuello uterino en mujeres inmunocomprometidas se debe realizar en el mismo rango de edad que la poblacin general. El esquema de tamizacin debe incluir la realizacin de una primera citologa que de ser normal debe repetirse cada seis meses durante el primer ao. Si estas son normales, permitirn continuar luego con una citologa anual (Nivel de evidencia II, grado de recomendacin A). Tamizacin en mujeres embarazadas La tamizacin con citologa cervicouterina para cncer de cuello uterino en mujeres embarazadas se debe realizar en el mismo rango de edad y con los mismos intervalos propuestos para la poblacin general (Nivel de evidencia III, grado de recomendacin B). La asistencia de las mujeres embarazadas a los programas de control prenatal constituye una importante oportunidad para su ingreso en los programas de tamizacin. En razn a ello, las mujeres embarazadas deben integrarse al esquema regular de tamizacin en cualquier momento del embarazo, lo que implica la toma de citologa en cualquier trimestre, pero en consonancia con los antecedentes de tamizacin de la mujer (esquema 1-1-3).
Recomendaciones sobre tamizacin en poblaciones especiales

Los anlisis y la discusin acerca de la tamizacin en poblaciones especiales hicieron hincapi en los esquemas de tamizacin con citologa, ms que en el uso
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Mujeres con historial sexual exclusivo con mujeres La tamizacin con citologa cervicouterina para cncer de cuello uterino en mujeres con historial sexual exclusivo con mujeres se debe realizar en el mismo rango de edad y con los mismos intervalos propuestos para la poblacin general (Nivel de evidencia II, grado de recomendacin B). Mujeres con antecedente de histerectoma total La tamizacin con citologa cervicouterina para cncer de cuello uterino en mujeres con histerectoma total debe continuar en el mismo rango de edad y con los mismos intervalos propuestos para la poblacin general durante los diez aos posteriores a la histerectoma para aquellas mujeres en quienes se sabe que este procedimiento se realiz como tratamiento de lesiones preneoplsicas o para aquellas mujeres de quienes no se conoce la razn de la ciruga. Las mujeres en quienes se llev a cabo por una patologa benigna no requieren continuar en esquemas de tamizacin (Nivel de evidencia III, grado de recomendacin C). Mujeres vacunadas contra el virus del papiloma humano El consenso de expertos concluy que la tamizacin con citologa cervicouterina para cncer de cuello uterino en mujeres vacunadas contra el VPH debe continuar en el mismo rango de edad y con los mismos intervalos propuestos para la poblacin general (Nivel de evidencia III, grado de recomendacin C). 20
Debido a la introduccin reciente de las vacunas contra el VPH, no existe momento evidencia sobre el impacto de la vacunacin en los programas de tamizacin. No obstante, los anlisis apuntan a que la vacunacin produce un doble efecto en la tamizacin: por la reduccin de los valores predictivos positivos de la citologa dada la menor prevalencia de lesiones y por la reduccin de la sensibilidad dada tambin la menor prevalencia de lesiones y la consecuente menor capacidad diagnstica por ser una prueba operador-dependiente. En seguimiento de lo expuesto, los expertos internacionales recomiendan sustituir la citologa cervicouterina por la pruebas de deteccin de VPH en las mujeres vacunadas. Independientemente del mtodo de tamizacin, existe consenso general acerca de la necesidad de continuar la tamizacin en las mujeres vacunadas, debido a que los biolgicos disponibles no coneren proteccin total sobre la infeccin ni sobre el desarrollo de lesiones.
Recomendaciones generales sobre la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en la poblacin de mujeres colombianas sin antecedentes de patologa cervical (preinvasora o invasora)
Consideraciones sobre el contexto Colombia es un pas con una amplia variacin en su desarrollo social, eco-
nmico y de los servicios de salud. En consecuencia, es posible encontrar regiones que tienen esperanzas de vida y perles epidemiolgicos similares a los de los pases con menor desarrollo en el mundo, pero simultneamente es posible encontrar regiones con esperanzas de vida y perles epidemiolgicos similares a los de naciones industrializadas. Adicionalmente, existe una gran diversidad en trminos geogrficos y culturales, que presenta tambin una amplia variacin en los sistemas de valores y creencias entre las distintas regiones de Colombia. Como consecuencia de ello, y a pesar de que no existen estudios especcos sobre el tema, es posible esperar que la aceptabilidad de las pruebas de tamizacin para el cncer de cuello uterino tanto por sus caractersticas tcnicas (toma de muestras) como por su representacin sobre los imaginarios de la salud (vinculacin a enfermedades de transmisin sexual) tengan variaciones importantes entre sectores urbanos y rurales o entre regiones, lo que genera un potencial impacto en las tasas de participacin y la adherencia a los programas de tamizacin. Consideraciones sobre los programas de salud pblica Los anlisis realizados apuntan a que el mayor impacto en los programas de tamizacin de cncer de cuello uterino lo tienen las condiciones del seguimiento tanto en lo econmico como en la efectividad para reducir la mortalidad por esta causa. Por ello, la eleccin de alternativas
debe tomar en cuenta de forma prioritaria los benecios potenciales sobre este componente. Con base en la realidad del pas, en la revisin de literatura mdica y en el anlisis econmico, el Instituto Nacional de Cancerologa recomienda para Colombia no usar un nico mtodo para la tamizacin del cncer de cuello uterino: sugiere valorar alternativas diferenciales que comprenden la citologa convencional, las pruebas de ADN de VPH y la inspeccin visual con tratamiento inmediato, esta ltima particularmente para las regiones que tienen mayor retraso en el desarrollo de los servicios, lo que a su vez representa limitaciones importantes para el acceso y seguimiento de las mujeres en la poblacin objeto y coincide con aquellas reas de menor desarrollo social y econmico y menor escolaridad entre las mujeres. El consenso de expertos concluy, sin tener en cuenta los aspectos econmicos, que el mtodo base para la tamizacin primaria en un programa organizado en Colombia debe ser como primera opcin la citologa convencional y como segunda opcin las pruebas de deteccin del VPH. Los anlisis econmicos mostraron que la estrategia ms costo-efectiva para la deteccin temprana de cncer de cuello uterino en Colombia son las pruebas de deteccin de VPH en los rangos de edad y con la periodicidad descrita en el aparte correspondiente. En consecuencia, el Instituto Nacional de Cancerologa recomienda que se
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inicie la introduccin de las pruebas de deteccin de VPH en clulas del cuello uterino como base de la tamizacin para cncer de cuello uterino en Colombia. Los anlisis realizados no tomaron en cuenta los costos de la transicin a una tecnologa diferente de la citologa cervicouterina, sino que asumieron la comparacin entre programas en funcionamiento. Debido a ello se recomienda una transicin gradual con escenarios de demostracin donde se puedan valorar de manera precisa los requerimientos del sistema, de los servicios, de las instituciones, de los programas, del recurso humano y de las mujeres para la introduccin de esta nueva tecnologa. De manera ideal, los escenarios de demostracin deberan corresponder a espacios de poblacin (municipios)
donde se produjera la interaccin necesaria de todos los actores del sistema; sin embargo, en atencin a las caractersticas del SGSSS, es posible que estos escenarios estn dados por la poblacin perteneciente a una o ms instituciones de aseguramiento, entendiendo como tal los entes territoriales en lo que a ellos compete. Finalmente, las recomendaciones presentadas deben entenderse en el contexto de los requerimientos que tendran los programas organizados de tamizacin descritos en las recomendaciones particulares sobre cada tecnologa. Est demostrado que para el cncer de cuello uterino la tamizacin espordica de oportunidad y sin el soporte de un programa organizado no tiene mayor efecto en la mortalidad.
Correspondencia Carlos Vicente Rada Escobar Director General del Instituto Nacional de Cancerologa. Av. 1 N 9-85, Bogot, Colombia. Telfono: 3340762, fax: 3340785. Correo electrnico: crada@cancer.gov.co Ral Hernando Murillo Moreno Subdirector General de Investigaciones, Vigilancia Epidemiolgica, Promocin y Prevencin del Instituto Nacional de Cancerologa. Av. 1 N. 9-85, Bogot, Colombia. Telfono: 3341360, fax: 3341360. Correo electrnico: rmurillo@cancer.gov.co
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Seccin II Revisin sistemtica de la literatura

La tamizacin del cncer de cuello uterino ha tenido un gran desarrollo en las ltimas tres dcadas. La existencia de ms de 25 mil referencias relacionadas y la expansin reciente de la investigacin hace que la integracin del conocimiento en esta rea sea una necesidad. Previo a la reunin de consenso, se llev a cabo una revisin sistemtica de la literatura mdica en los aspectos ms relevantes de la tamizacin del cncer de cuello uterino, donde se hizo hincapi en las tecnologas disponibles, su utilidad e impacto clnico. En este documento se sintetizan los aspectos metodolgicos ms relevantes del proceso y se presentan los resultados. La metodologa de la revisin sistemtica se fundament en los lineamientos propuestos para este n por The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The Centre for Reviews & Dissemination (CDR) y The Cochrane Collaboration. Preguntas de investigacin Se identicaron puntos clave del proceso de tamizacin de cuello uterino a partir de los cuales se denieron las siguientes preguntas de investigacin: Pregunta 1: cul es el momento apropiado para iniciar y para terminar la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en la poblacin de mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva)? Pregunta 2: cules son las caracters ticas operativas y los esquemas de los diferentes mtodos de tamizacin para neoplasias de cuello uterino en la poblacin de mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva, invasiva)? Pregunta 3: cul es el esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en la poblacin de mujeres inmunocomprometidas (VIH positivo, inmunosuprimidas) sin antecedentes
Metodologa
Para la revisin sistemtica de la literatura el Instituto Nacional de Cancerologa (INC) convoc a un grupo de expertos en el campo de inters y en los aspectos metodolgicos. Este grupo, integrado por profesionales de las reas de enfermera, epidemiologa, estadstica, ginecologa, ginecologa oncolgica, biologa del cncer, medicina familiar, patologa y salud pblica (Anexo 1), recibi un entrenamiento previo y rm los respectivos acuerdos legales. Ninguno de los integrantes del grupo declar un conicto de intereses que lo inhabilitara para participar en el proceso.
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de patologa cervical (preinvasiva o invasiva)? Pregunta 4: cul es el esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres embarazadas sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva)? Pregunta 5: cul es el esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en las mujeres con historial sexual exclusivo con mujeres y sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva)? Pregunta 6: cul es el esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres con histerectoma total en quienes no se conoce la razn de la histerectoma? Pregunta 7: cul es el esquema para tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva, invasiva) que han sido previamente vacunadas contra virus del papiloma humano (VPH)? Pregunta 8: cules son los efectos adversos de la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva)? Proceso de bsqueda La estrategia de bsqueda comprendi la denicin de trminos, la seleccin de fuentes de datos y la bsqueda 24
propiamente dicha. Para encontrar la informacin relevante se consultaron las fuentes electrnicas relacionadas en la Tabla 1. Se realizaron tres fases de bsqueda: una exploratoria, una bsqueda tentativa y una bsqueda denitiva. Luego de haber concluido la revisin, pero previo a la publicacin de este documento, los servicios de alerta a los que se encuentran suscritos los miembros del grupo de consensos y guas de prctica clnica aportaron informacin sobre la publicacin de tres artculos relevantes. Dos de ellos publicados en el New England Journal of Medicine, correspondientes a ensayos clnicos que evalan las pruebas de VPH (1-2), y uno publicado en Lancet, que evala la inspeccin visual con cido actico (3). Debido al efecto sobre las recomendaciones, dado por la evaluacin sobre desenlaces, como la incidencia y la mortalidad por cncer de cuello uterino, se decidi incluir el estudio acerca de la inspeccin visual directa con cido actico. Para ms detalle de las estructuras y criterios de bsqueda, se remite al Anexo Revisin sistemtica de la literatura. Seleccin de la literatura Una vez efectuada la bsqueda denitiva en las fuentes elegidas, se identicaron las principales guas de prctica clnica, los consensos formales de expertos y los estudios tanto primarios como secundarios relevantes en el tema. Para tal efecto, se consolidaron la mayora de las citas
Tabla 1. Fuentes de bases de datos empleadas para las bsquedas Medline, plataforma Pubmed Experta Medica data Base (Embase) Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (Lilacs) Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature (CINAHL) Cochrane Library Plus Current Controlled Trials Estudios secundarios y primarios Centre for Reviews and Dissemination Database (CRD) Salud en la Adolescencia (ADOLEC) Base de Datos de Enfermera (BDENF) Base de datos del Programa Regional de Biotica OPS/OMS (BIOTICA) Legislacin Bsica de Salud de la Amrica Latina y del Caribe (LEYES) Literatura del Caribe en Ciencias de la Salud (Medcarib) Catlogo de la Biblioteca Sede de la OPS (PAHO) Sistema de Informacin de la Biblioteca de la OMS (Wholis) Guas de practica clnica, consensos de expertos Registros de investigacin Investigadores y fabricantes Internet Bases de datos genricas y meta buscadores Organismos compiladores, registros o clearinghouses Organismos elaboradores CRD, Colciencias Conciencias, contactos interpersonales con fabricantes e investigadores Google Scholar
Bases de datos electrnicas
obtenidas en Reference Manager, con el n de eliminar las duplicadas y facilitar los procesos de revisin. Se cruzaron los resultados obtenidos en cada una de las bases de datos para eliminar las referencias duplicadas. Para seleccionar la literatura relevante se cumplieron tres pasos: lectura de ttulos, lectura de resmenes y lectura de artculos en texto completo. Para realizar dicha seleccin se aplicaron los criterios de elegibilidad que se presentaron al inicio de la seccin. Esta seleccin la
efectuaron un experto metodolgico y un experto tcnico cientco, de forma pareada e independiente. Los desacuerdos, entre tanto, se resolvieron por consenso. Los resultados del proceso se presentan en la Tabla 2. Con el n de evaluar la calidad del proceso de seccin de la literatura, se determin el grado de acuerdo entre los expertos (evaluacin pareada independiente) formalmente mediante una medida de concordancia (Kappa de Cohen). La concordancia fue de 0,9.
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Tabla 2. Resultado de la seleccin de la literatura Citas potencialmente relevantes identificadas 924 1.137 72 135 10 55 74 60
Pregunta
Citas excluidas con razones
Citas seleccionadas para contextualizar la situacin 10 11 3 3 5
Citas seleccionadas para evaluacin, sntesis y anlisis 14 49 6 1 1 5 2 2
Pregunta 1 Pregunta 2 Pregunta 3 Pregunta 4 Pregunta 5 Pregunta 6 Pregunta 7 Pregunta 8
900 1.077 66 131 5 50 69 53
Evaluacin de la literatura La literatura seleccionada fue evaluada por dos revisores independientes (experto metodolgico y experto tcnicocientco), quienes con el n de brindar consistencia al proceso emplearon instrumentos estandarizados: Para las guas de prctica clnica: instrumento AGREE (4), que permiti determinar su calidad. Los resultados de la evaluacin se presentan en los anexos. Para los estudios primarios y secundarios se aplicaron las plantillas de evaluacin de SIGN (5) diseadas para tal n: permitieron realizar una valoracin global (calidad metodolgica), valorar la validez y hacer una descripcin de cada uno de los estudios. 26
Sntesis de la literatura Para la sntesis de la evidencia se construy una tabla con la sinopsis de la evaluacin de cada uno de los artculos revisados (Anexo 2). Anlisis de la literatura Una vez efectuada la sntesis de la evidencia, se analiz su cantidad, su calidad y consistencia, as como la posibilidad de generalizar los hallazgos de tales estudios, su aplicabilidad a la poblacin objetivo y su impacto clnico. Para llevar a cabo dicho anlisis se emple el formato de consideracin del juicio crtico informado de SIGN (5). Una vez considerados estos juicios, el grupo asign un nivel de evidencia, el cual se discuti para producir nalmente un grado de recomendacin (Anexo 2).
La clasificacin de los niveles de evidencia y de los grados de recomendacin (6) elegida fue la misma escala seleccionada por la Norma Tcnica para la Deteccin Temprana del Cncer de Cuello Uterino, Resolucin 412 del Ministerio de la Proteccin Social colombiano.
Resultados
Despus de todo el proceso de revisin sistemtica para las preguntas propuestas, se determin: Primera pregunta El momento apropiado para iniciar y terminar la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en la poblacin de mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva) debe ser: a. Edad de inicio: (i) a partir de los 25 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin A. (ii) A partir de los 21 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin A. b. Edad de nalizacin: (i) a los 69 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin A. (ii) A los 65 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin A. Para la edad de inicio de la tamizacin se tuvieron en cuenta los estudios sobre historia natural de la infeccin por el VPH y la edad de presentacin de le-siones avanzadas. Se incluyeron en la
re-visin cuatro estudios, de los cuales dos eran cohortes, uno calicado como (++) (7) y otro calicado como (+) (8); un ensayo clnico (9-10), calicado como (+), y un cross-sectional (11), calicado como (++). Adems, se evaluaron cuatro guas de prctica clnica y un consenso de expertos que sugeran comenzar la tamizacin tres aos despus del inicio de relaciones sexuales o, en caso contrario, desde los 21 aos. Para la edad de nalizacin, las cuatro guas y el consenso sugirieron suspender la tamizacin despus de los 65-70 aos, siempre y cuando la paciente tuviera un historial de citologas negativas previas. Segunda pregunta Segn Las caractersticas operativas y los esquemas de los diferentes mtodos de tamizacin para neoplasias de cuello uterino en la poblacin de mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva, invasiva) debe ser: citologa convencional, pruebas de deteccin de ADN-VPH, tcnica de inspeccin visual directa y citologa en base lquida.
Citologa convencional
a. Las caractersticas operativas de la prueba permitiran su uso en un escenario de tamizacin para neoplasias de cuello uterino. Nivel de evidencia II, grado de recomendacin C. b. Esquema-intervalo: 1-1-3. Nivel de evidencia II, grado de recomendacin A.
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1-1-1-3. Nivel de evidencia II, grado de recomendacin A. 1-3. Nivel de evidencia III, grado de recomendacin B. La efectividad de la citologa se ha demostrado a partir de estudios observacionales, comparaciones geogrcas y cambios de tendencia en la magnitud del problema. Se evaluaron 19 estudios, adems de un metaanlisis, de los cuales todos cuentan con un patrn de referencia, aunque este es diferente entre los diversos estudios y slo en tres de ellos el patrn es la biopsia independientemente del resultado de la colposcopia (12-13). Todos los estudios usan la citologa convencional como tcnica para comparar con las dems pruebas. Uno de los estudios evaluados, publicado en el 2004 por Sankaranarayanan y cols. (14), es un estudio multicntrico de corte transversal, cuyo objetivo era evaluar la exactitud de la citologa convencional para detectar lesiones de bajo y alto grado en mujeres entre 25 y 65 aos, utilizando como patrn de referencia la colposcopia o la biopsia. Se reclutaron a 22.663 mujeres entre 1999 y 2003, en cinco centros diferentes de India. La sensibilidad de la prueba fue de 64,5% (IC 95%: 59,3-69,5) para detectar clulas escamosas atpicas de signicado incierto (ASCUS, por su sigla en ingls) y de 58% (IC 95%: 52,7-63,2) para lesiones escamosas intraepiteliales de bajo grado (LSIL, por su sigla en ingls). El artculo de Shastri y cols. (15), publicado en el 2005, evala simultneamente las caractersticas operativas 28
de la citologa convencional, las tcnicas de inspeccin visual y las pruebas de deteccin de ADN-VPH de tipo captura hbrida de segunda generacin (CH2), utilizando como patrn de referencia, ante la anormalidad, la colposcopia y la biopsia. El estudio, que se realiz en India, con 4.039 mujeres, entre los 30 y los 65 aos de edad, fue calicado como (+). En este estudio se observa una especicidad de la citologa convencional superior a la de las otras pruebas (98,6% frente a 93,5% para deteccin de ADNVPH y entre 84,3% y 88,4% para las tcnicas de inspeccin visual), aunque con ms baja sensibilidad (57,4% frente a 62% para deteccin de ADN-VPH y entre 59,7% y 75,4% para las tcnicas de inspeccin visual). El valor predictivo positivo de la citologa fue el mejor entre las pruebas evaluadas (37,8) y el valor predictivo negativo fue 99,4, muy similar en todas las pruebas evaluadas. Se debe tener en cuenta que la citologa convencional es la nica tcnica de tamizacin en la cual la mortalidad por cncer de cuello uterino es el desenlace. Pruebas de deteccin de ADN-VPH a. Las caractersticas operativas de la prueba permitiran su uso en un escenario de tamizacin para neoplasias de cuello uterino. Nivel de evidencia II, grado de recomendacin B. b. Esquema: Intervalo: cada 3 aos: nivel de evidenciaII,grado de recomendacinB;
cada 5 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin B. Rango edad: desde los 25 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin B; desde los 30 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin A; hasta los 65 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin A,y hasta los 69 aos: nivel de evidencia II, grado de recomendacin B. Se revisaron 18 estudios con diferentes niveles de evidencia, as: siete crosssectional, cinco cohortes, tres ensayos clnicos y tres metaanlisis. En cuanto a la calidad metodolgica, cinco estudios se calicaron como (-); nueve, como (+), y cuatro, como (++). Dentro de los metaanlisis, el de Koliopoulos y cols. (16), publicado en el 2007 y calicado como (++), pretenda evaluar las caractersticas operativas de las pruebas de deteccin de ADN-VPH para NIC2 o mayor, en mujeres entre 18 y 70 aos de edad. Incluy 25 estudios no aleatorizados y se compararon la citologa convencional (CCV), la prueba de ADN-VPH (CH2), la prueba de ADN-VPH por PCR y la citologa en base lquida (CBL). Los autores concluyen que al compa rarcontra la citologa, los test de ADNVPH tanto por CH2 como por PCR son sustancialmente ms sensibles para NIC2, pero menos especcos (16). La combinacin de HC2 y de la citologa tiene la sensibilidad ms alta, pero la especicidad es menor. Sin embargo, la reduccin de la
mortalidad por cncer cervical invasor, debida al uso de las pruebas de ADN-VPH, todava no se ha demostrado. El estudio de Cuzick y cols. (17), publicado en el 2006, revisa la literatura que comparaba la citologa con la prueba de deteccin de ADN-VPH (CH2), e incluye datos de pases desarrollados con programas de tamizacin en funcionamiento, como Francia, Reino Unido, Alemania, Holanda, Estados Unidos y Canad. El patrn de referencia fue la colposcopia ms biopsia, slo si la citologa era positiva. Se analizaron datos de ms de 70 mil mujeres entre los 30 y los 60 aos de edad, y a partir de ah se registr una sensibilidad para deteccin de NIC2 o ms con el test de ADN-VPH del 96,1% y para la CCV del 53%, con una especicidad del test de ADN-VPH del 90,7% y para la CCV del 97,6%. Hay que tener en cuenta que los estudios incluidos se seleccionaron de manera no sistemtica y presentaban amplia variabilidad en sus resultados, lo que afect la calidad metodolgica de este estudio. Sin embargo, las conclusiones fueron muy interesantes, pues reeren que:
mientras que los programas de investigacin bien conducidos basados en la citologa han conducido indudablemente a una reduccin grande del cncer cervical en algunos pases, la alta variabilidad en la sensibilidad indica la necesidad del control de calidad terminante. La prueba de HPV es altamente reproducible y al ser supervisada ms fcilmente, proporciona un resultado objetivo de la prueba que se puede automatizar. (17)
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El estudio del grupo de Morelos (18), publicado en la revista de Salud Pblica de Mxico, muestra los resultados del estudio de VPH (CH2) e indican que su prueba tiene una mayor sensibilidad para detectar los casos de NIC2/3 y cncer cervical, que la prueba de citologa convencional. Adems, reeren una aceptabilidad menor al uso de la prueba de citologa que al uso de la prueba de VPH automatizada. La investigacin de Kjaer y cols. (7), publicada en el 2006, es un estudio de cohorte cuyo objetivo es encontrar el riesgo absoluto de desarrollar anormalidades cervicales en presencia de un test de ADN-VPH (CH2) positivo con citologa normal durante un perodo de diez aos. El reclutamiento se hizo entre 1991 y 1993, a partir del registro poblacional de mujeres danesas, con un total de 11.000 mujeres entre los 22 y los 32 aos de edad y 2.200 entre los 40 y los 50 aos. A todas se les realiz CCV y prueba ADN-VPH (CH2) con enmascaramiento del resultado del test para el grupo de clnicos. Los autores encontraron un valor predictivo negativo alto (99%) a largo plazo (5 aos) de una sola prueba negativa de HPV para NIC2 y NIC3. Una sola prueba positiva de VPH est asociada con un alto riesgo absoluto de desarrollo de anormalidades citolgicas, ya que 1 de 10 en el plazo de 5 aos y 1 de 5 en el plazo de 10 aos de las mujeres de 40 a 50 aos de edad desarrollaron NIC3. Concluyen que una sola prueba del test del VPH en las mujeres con citologa negativa es predictora de LIE 30
del alto grado, y sugieren que el VPH puede ayudar a estraticar a mujeres en diversas categoras del riesgo para las anormalidades cervicales de alto grado. Los estudios de Ronco y cols. (9-10), publicados en 2006, fueron diseados como ensayos clnicos aleatorizados que compararon el procedimiento estndar (citologa convencional) con un procedimiento experimental (CBL ms ADN-VPH [CH2]), con el n de evaluar la presencia de NIC2 como desenlace, y que usaron como patrn de referencia la colposcopia ms biopsia. Tales estudios se llevaron a cabo en dos grupos de mujeres segn la edad: el primer grupo entre los 25 y los 35 aos y el segundo entre los 35 y los 60 aos. Para las mujeres menores de 35 aos los resultados muestran una mejor sensibilidad para el procedimiento experimental que para la citologa convencional (razn de sensibilidades de 1,61, IC 95%: 1,052,48), con lo que concluyen los autores que el tamizaje con VPH slo o con citologa base lquida podra ser una alternativa factible a la citologa convencional para las mujeres menores de 35 aos. Para el segundo grupo de edad, mujeres entre 35 y 60 aos, los resultados muestran una sensibilidad mayor para el procedimiento combinado de CBL ms deteccin de VPH, que para citologa convencional (razn de sensibilidades de 1,47, IC95%: 1,03-2,09). Sin embargo, al dejar sola la prueba de VPH, se encontr que la sensibilidad sigue siendo mejor que la de la citologa
convencional (razn de sensibilidades de 1,43, IC95%: 1,00-2,04), con lo que los autores concluyen que el uso de CBL mejora la sensibilidad slo marginalmente, pero con el costo de un aumento en los falsos positivos. Es de tener en cuenta que estos son resultados slo del primer ao de seguimiento de este estudio, por lo cual se deben evaluar los resultados denitivos. Tcnica de inspeccin visual directa (cido actico, solucin de lugol) a. Las caractersticas operativas de la prueba permitiran su uso en un escenario de tamizacin para neoplasias de cuello uterino: nivel de evidencia I, grado de recomendacin B. b. Esquema: Intervalo: una vez en la vida: nivel de evidencia II, grado de recomendacin B; hasta dos veces en la vida con intervalo de 10 aos: nivel de evidencia III, grado de recomendacin B. Rango edad: a partir de los 30 aos hasta los 50 aos: nivel de evidencia III, grado de recomendacin B; a partir de los 25 aos hasta los 55 aos: nivel de evidencia III, grado de recomendacin B. Se encontraron 15 estudios, la mayora de los cuales evaluaron con inspeccin visual con cido actico (VIA, por su sigla en ingls), en comparaciones con mltiples tcnicas. Los tipos de es-
tudios incluidos fueron: 11 estudios de prueba diagnstica, 2 ensayos clnicos aleatorizados y un ensayo comunitario. Al realizar la evaluacin metodolgica, 2 estudios se calicaron como (-); 10, con (+), y 3, estudios con (++). En los estudios existen uctuaciones normales en las caractersticas operativas, por ser una prueba operador-dependiente. La posibilidad de ver y tratar posee el riesgo que puedan pasar inadvertidas lesiones microinltrantes e inltrantes. El estudio de Belinson y cols. (12), publicado en 2001, fue calicado como (++). Tena como objetivo evaluar las caractersticas operativas de las tcnicas de inspeccin visual directa, utilizando como patrn de referencia la biopsia. Cont con 1.997 pacientes chinas, con rango de edad entre los 35 y los 45 aos. Se encontr una sensibilidad estimada del 71% para cualquier anormalidad y una especicidad del 74%, con valor predictivo positivo (VPP): 11% y valor predictivo negativo (VPN): 98% para cualquier anormalidad. Los autores concluyen que el VIA iguala o excede la sensibilidad reportada de la citologa convencional y posee una especicidad similar a la colposcopia para NIC2 o ms. El estudio de Shastri y colaboradores del 2005 (15), ya referenciado, concluye que como prueba nica, el examen citolgico supone el mejor compromiso entre sensibilidad y especicidad, pero las pruebas visuales son prometedoras en los entornos con pocos recursos, como India. La sensibilidad de la citologa y la prueba del VPH (CH2) aumentaron signicatiGUA DE PRCTiCA CLNiCA (NO. 3), DiCiEMBRE DE 2007
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vamente cuando se combin con la VIA o la inspeccin visual con lugol yodado (VILI, por su sigla en ingls). El estudio LAMS, realizado en Brasil y Argentina (19), publicado en el 2005, evala las tcnicas de inspeccin visual con cido actico y con lugol (VIA/ VILI), la citologa y las pruebas de VPH como herramientas de tamizacin en Amrica Latina. Es un estudio de corte transversal que incluy a 11.834 mujeres entre 18 y 60 aos de edad. La sensibilidad ms baja encontrada fue para VIA (45,5%) y la ms alta para la deteccin de ADN-VPH (97%). La especicidad mayor la tuvo la citologa, con 99,5%, y la menor, la prueba de ADN-VPH, con 86%. Los valores predictivos tanto positivo como negativo fueron mejores con la citologa convencional. Por ltimo, en el 2007 se publicaron los resultados de un ensayo clnico aleatorizado realizado en India por Sankaranarayanan y cols. (3), el cual evalu el efecto de la tamizacin con tratamiento inmediato, mediante el uso de la VIA, sobre la incidencia y mortalidad por cncer de cuello uterino. Este estudio incluy aproximadamente 80 mil mujeres, entre 30 y 59 aos de edad y demostr una reduccin en la incidencia del cncer de cuello uterino del 25% (HR 0,75 [IC95%: 0,55-0,95]), as como una reduccin en la mortalidad de 35% (HR 0,65 [IC95%: 0,47-0,89]) en los pacientes intervenidos. Con estos hallazgos los autores concluyen, que si se cuenta con un buen entrenamiento al personal de salud que realiza la intervencin, y un 32
adecuado control de calidad, la inspeccin visual es un mtodo efectivo para prevenir el cncer de cuello uterino en pases en vas de desarrollo.
Citologa en base lquida

a. Las caractersticas operativas de la prueba permitiran su uso en un escenario de tamizacin para neoplasias de cuello uterino: nivel de evidencia II, grado de recomendacin C. b. Esquema-intervalo: 1-1-3: nivel de evidencia II, grado de recomendacin C; 1-2: nivel de evidencia II, grado de recomendacin C. Cinco estudios evalan la CBL: en tres se comparan las caractersticas operativas contra la citologa convencional, y de estos en dos tambin se compara con la deteccin de VPH. El estudio de Taylor y cols. (13), publicado en el 2006, compara la citologa convencional y la CBL en Sudfrica utilizando como patrn de referencia la biopsia del hocico de tenca y el endocervix. Incorpor a 5.652 mujeres entre los 35 y los 65 aos y los resultados muestran una sensibilidad para deteccin de una lesin intraepitelial escamosa de grado alto (HSIL, por su sigla en ingls) mejor para la CCV que para CBL (83,6% contra 70,6%) y unas especicidades muy similares para ambas pruebas (85,1% para CCV y 84,8% para CBL). El VPP es mejor para CCV (11,4 contra 9,4) y los VPN son muy similares (99,6 para CCV y 99,2 para CBL).
Karnon y cols., en el 2004 (20), publicaron en el Reino Unido una revisin sistemtica y un anlisis econmico de la tamizacin cervical con la CBL, que es parte de el proyecto Health Technology Assessment (HTA). El anlisis de efectividad, la revisin sistemtica de la evidencia econmica y un modelo del impacto econmico en el Reino Unido causaron que se incorporara esta tcnica dentro del sistema de salud. Sin embargo, la calicacin metodolgica dada por nuestro grupo fue (-). Coste y cols. (21), en Francia, publicaron un estudio de corte transver sal que evaluaba CCV, CBL y la prueba de deteccin de ADN-VPH (CH2) en la tamizacin del cncer cervical, utilizando como patrn de referencia la colposcopia o biopsia, si presentaba anormalidad. Se incluyeron a 1.757 mujeres entre los aos 1999 y 2000, con una edad media de 37,8 aos. Se encontr una sensibilidad igual tanto para la CCV como para la CBL (51%) e igual especicidad (99%); mientras la prueba de ADN-VPH tuvo una sensibilidad de 96% y una especicad del 85%. En este artculo concluyen que la CBL no presenta benecios operativos frente a la citologa convencional. Sera necesario contar con los datos de los ensayos clnicos aleatorizados que estn en curso. Existe una adecuada consistencia en los resultados de los estudios respecto a las caractersticas operativas de la CBL, as como la comparacin frente a otras pruebas y no ha demostrado ser ms sensible ni tener
una mayor especificidad frente a la CCV; sin embargo, podra mejorar la calidad de las muestras (al disminuir el nmero de citologas inadecuadas), as como obtener una muestra para detectar el ADN-VPH. Al revisar la evidencia no se encontraron estudios donde se evaluara la costo-efectividad de la CBL, comparada con las otras pruebas de tamizacin. Tercera pregunta El esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en la poblacin de mujeres inmunocomprometidas (HIV positivo, inmunosuprimidas) sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva, invasiva) puede ser: a. En un esquema anual. Nivel de evidencia III, grado de recomendacin C. b. En el primer ao cada 6 meses y despus anual. Nivel de evidencia II, grado de recomendacin A. c. Con colposcopia simultnea en esquema anual. Nivel de evidencia III, grado de recomendacin E. Al revisar la literatura se encontraron dos estudios de cohorte en mujeres VIH positivas (22-23) de calidad adecuada (+). Entre los dos estudios se evaluaron a 1.482 mujeres. Adems de estos, se valor una gua de prctica clnica acerca del VIH y dos guas de la prctica clnica acerca del tamizaje de cncer de cuello uterino, en las cuales se contemplaba esta pregunta. No es razonable la geneGUA DE PRCTiCA CLNiCA (NO. 3), DiCiEMBRE DE 2007
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ralizacin absoluta, ya que no se cuenta con ensayos clnicos aleatorizados; sin embargo, son estudios que sirven como referencia, a pesar de sus limitaciones. Se continuara con el mismo esquema de tamizaje y con la misma tecnologa. Debido a esto el impacto clnico es mnimo. Cuarta pregunta El esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres embarazadas sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva) debe realizarse de la misma forma que en las mujeres no embarazadas: nivel de evidencia III, grado de recomendacin B. Se encontr una gua de prctica clnica en la cual se evala el tema y se presenta una buena metodologa. No se considera que las mujeres embarazadas sean diferentes en una u otra regin. La gua est basada en la opinin de expertos; luego la generalizacin tiene lmites. No se encontraron estudios donde la poblacin objetivo fueran las mujeres embarazadas para evaluar el rendimiento de las diferentes tecnologas de tamizaje. Quinta pregunta El esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en las mujeres con historial sexual exclusivo con mujeres y sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva) debe realizarse de la misma forma que en las mujeres heterosexuales: nivel de evidencia II, grado de recomendacin B. 34
Se encontr una gua de la prctica clnica en la cual se evala el tema y que presenta una buena metodologa.No parece que existan diferencias entre las mujeres homosexuales. Una de las guas se basa un artculo original que evala la prevalencia de VPH en mujeres homosexuales. De las guas y artculos evaluados slo hubo una recomendacin. El impacto clnico es importante, ms all del porcentaje de mujeres homosexuales, dado que la historia sexual incluye los contactos heterosexuales previos que han tenido las mujeres. Sexta pregunta El esquema para la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres con histerectoma total en quienes no se conoce la razn de la histerectoma debe continuar durante diez aos: nivel de evidencia III, grado de recomendacin C. Se evaluaron cuatro guas de prctica clnica y un consenso de expertos, los cuales contestaban la pregunta. Las guas dan un nivel de evidencia insuciente, pero se pueden hacer recomendaciones sobre otros supuestos, como la opinin de expertos. Dado que no se presentaron diferencias en las recomendaciones presentadas, dentro de los lmites de la evidencia se considera pertinente la generalizacin de las recomendaciones. Todos los estudios presentan la misma recomendacin. Sptima pregunta El esquema para tamizacin de neopla sias de cuello uterino en mujeres
sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva) que han sido previamente vacunadas contra VPH debe realizarse: a. De la misma forma que en mujeres no vacunadas: nivel de evidencia III, grado de recomendacin C. b. Con intervalos ms prolongados: evidencia dada por modelos matemticos. Se revisaron dos artculos narrativos de modelos matemticos, que evalan el impacto de la vacunacin en la prevalencia de anormalidades citolgicas y que proponen un programa de tamizacin para poblacin vacunada con prueba ADN-VPH y triage con citologa. De igual manera, se evala el impacto de la vacunacin tanto epidemiolgicamente como econmicamente y la importancia de modicar las estrategias de tamizacin en esta poblacin. An no se puede extrapolar esta informacin de modelos matemticos, pues no estn disponibles, ni estarn en el corto plazo los datos de los estudios fase IV de pacientes vacunadas para valorar los cambios en los esquemas de tamizacin. Ambos artculos proponen que los programas de tamizacin basados en citologa, para las pacientes vacunadas deben ser replanteados, tanto por anlisis matemticos de costo-benecio como por la disminucin que tendra el rendimiento operativo de la citologa en el diagnstico de anormalidades, una vez la prevalencia de lesiones disminuya.
Octava pregunta Los efectos adversos de la tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva o invasiva) son en su mayora de carcter psicolgico y psicosocial: nivel de evidencia III, grado de recomendacin B. Se evaluaron dos estudios: uno era un resumen narrativo y el otro aportaba datos sobre el impacto psicosocial que puede presentar la inclusin de la deteccin con la prueba de ADN-VPH. Son muy aplicables si se decide implementar la prueba de deteccin de ADN-VPH, ya que se debe realizar una educacin a la poblacin general de forma previa, as como paralela a la inclusin de esta. A pesar de que la evidencia es limitada al parecer es consistente, sobre todo en el impacto psicolgico y psicosocial y en la necesidad de educacin de la poblacin. Presenta un impacto clnico importante, ya que de incluirse cambiara la perspectiva con la cual la poblacin general se aproximara a la enfermedad.
Agradecimientos
Al doctor Juan Manuel Lozano, por sus observaciones respecto a la metodologa de la revisin sistemtica. A los doctores Andrs Duarte, ngela Escobar, lvaro Rojas, Constanza Gmez, Carlos Bonilla, Jairo Amaya, Jos Ivo Montao, Gonzalo Prez y Mara Mercedes Bravo, por su participacin en la elaboracin de las preguntas y la seleccin de artculos.
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Referencias
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Correspondencia Mnica Ballesteros Coordinadora del Grupo de Investigacin Clnica del Instituto Nacional de Cancerologa. Av. 1 N. 9-85, Bogot, Colombia. Telfono: 334 0093, fax: 334 2467. Correo electrnico: moballesteros@cancer.gov.co GUA DE PRCTiCA CLNiCA (NO. 3), DiCiEMBRE DE 2007
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Seccin III Consenso de expertos

En Colombia, y teniendo en cuenta las limitaciones de la citologa de crvicouterina para reducir la mortalidad por cncer de cuello uterino, el Instituto Nacional de Cancerologa (INC) hizo una revisin sistemtica sobre la ecacia de otras tecnologas, como la citologa de base lquida, la prueba ADN-VPH y las tcnicas de inspeccin visual de cuello uterino. La metodologa y los resultados de esta revisin se presentan en un captulo independiente. La revisin sistemtica de la literatura permiti encontrar evidencias contradictorias en el tema. Por esta razn se seleccion un mtodo til que contribuyera en la toma nal de las decisiones, como es el consenso de expertos. Esta metodologa participativa busca generar sugerencias a partir de la opinin de personas con experiencia, conocimientos cientcos, tcnicos y prcticos en el control del cncer de cuello uterino (1). Se plante como objetivo del consenso discutir las conclusiones alcanzadas en la revisin sistemtica de la literatura para llegar a un acuerdo respecto a la estrategia ptima de tamizacin en Colombia, la edad de inicio y la nalizacin de la tamizacin, as como las necesidades en grupo especiales por ejemplo, las mujeres inmunosuprimidas, las mujeres 38
homosexuales, las mujeres con histerectoma sin antecedente de patologa cervical y las adolescentes. Este consenso de expertos, realizado con tcnicas formales, se constituy en uno de los insumos de las recomendaciones nales que servir de fundamento para que el Ministerio de la Proteccin Social de Colombia pueda tomar decisiones en salud en el tema del control de cncer de cuello uterino, que constituye un importante problema de salud pblico en el pas.
Metodologa
Para desarrollar la reunin del consenso y para estructurar el panel de expertos se utilizaron los lineamientos metodolgicos sugeridos por varias instituciones internacionales con experiencia en el tema (2-4). El consenso se llev a cabo en dos fases: en la primera se conform y prepar el panel y en la segunda se dio la reunin del consenso propiamente dicha.
Conformacin y preparacin del panel

El primer paso se bas en asegurar la participacin de expertos de diversas disciplinas (en biologa del cncer, citotecnologa, colposcopia, enfermera, epidemiologa, ginecologa, ginecologa
oncolgica, medicina, familiar, patologa, pediatra y salud pblica), en contar con representatividad de distintas regiones del pas y en el respaldo acadmico, que estuvo dado por tener publicaciones cientcas relacionadas, formacin acadmica o experiencia certicada en el rea, o pertenecer a una sociedad cientca o grupo acadmico. El grupo seleccionado fue de 120 expertos nacionales, de los cuales 84 conrmaron su participacin y diligenciaron la documentacin correspondiente para asegurar su independencia. Ellos recibieron la documentacin relacionada con un mes de antelacin.
del consenso. Se solicit no considerar los aspectos de ndole econmico en el momento de efectuar su votacin. Los temas de votacin fueron: Poblacin objeto: edad de inicio y edad de nalizacin. Programa de tamizacin: organizado, de oportunidad. Mtodos y esquemas de tamizacin: citologa convencional, citologa de base lquida, prueba de ADN-VPH, tcnicas de inspeccin visual. Grupos de poblaciones especiales: mujeres infectadas con VIH e inmunosu primidas, embarazadas, mujeres con relaciones sexuales exclusivas con mujeres, mujeres con histerectoma por causas desconocida y mujeres vacunadas. La metodologa empleada para calicar la votacin se bas en la iteracin y la retroalimentacin controladas de sometimiento de los enunciados (hasta dos rondas de votacin), al igual que en la calicacin de la respuesta del grupo en forma cuantitativa tomando en cuenta una escala de uno a nueve (4). Posterior a la votacin de cada pregunta se presentaron los resultados obtenidos, que indicaron el grado de acuerdo alcanzado entre los panelistas. Los criterios de no consenso se denieron como: No diferencia estadstica en la puntuacin asignada a los tems de una pregunta con slo dos alternativas.
Reunin de consenso
La reunin de consenso se realiz en Bogot, el 7 de febrero de 2007, en una jornada de un da completo. Previo a la votacin, se inform sobre la independencia del panel, se presentaron cuatro conferencias acerca de problemtica del cncer de cuello uterino en Colombia, as como el consolidado de la revisin de guas existentes para tamizacin de cncer de cuello uterino y el consolidado de la revisin sistemtica de la literatura. Posteriormente, se discutieron los postulados en cuatro grupos multidisciplinarios. Cada uno de los moderadores present al panel en pleno una sntesis de los aspectos discutidos en cada grupo. El voto de cada experto fue pblico y se realiz con base en un formulario en el cual estaban organizados los enunciados referentes a los temas objetivos
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No diferencia estadstica en la puntuacin asignada a ms de dos de las alternativas con la mayor votacin, en una pregunta con ms de dos alternativas. En caso de haber opciones con medianas menores que seis (considerando los intervalos de conanza), estas no se incluyen en la declaracin de acuerdo. Para el anlisis estadstico de las respuestas del panel se realizaron pruebas para comparar medidas de localizacin central (medianas). La prueba de Kruskal-Wallis fue empleada considerando las caractersticas de distribucin no simtrica en los puntajes de votacin de todas las preguntas. Para ubicar las diferencias entre los pares de medianas se utiliz la prueba de comparaciones mltiples de Kruskal-Wallis con ajuste de Bonferroni. En todos los casos de pruebas de hiptesis se estableci un nivel de signicacin de 0,05. Para los estimadores de los puntajes de votacin se midi la precisin de estos con intervalos de conanza al 95%.
debe iniciar en todas las mujeres que han tenido o tienen vida sexual activa a partir de los 21 aos, sin tener en cuenta la edad de inicio de la vida sexual (Tabla 1). La edad de nalizacin en Colombia de la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino debe ser a los 69 aos (Tabla 2).
Mtodos de tamizacin
Con base en la evidencia cientca sobre las pruebas de tamizacin primaria para neoplasias de cuello uterino (rendimiento, caractersticas operativas, ventajas y limitaciones), y sin tener en cuenta los aspectos econmicos, el mtodo base para la tamizacin primaria en un programa organizado en Colombia con mayor votacin fue la citologa convencional y en segundo lugar la prueba de ADNVPH (Tabla 3). Citologa convencional
Resultados
El panel de expertos estuvo conformado por 42 gineclogos, 16 patlogos, 16 profesionales en salud pblica o epidemiologa, 6 investigadores de biologa del cncer, 2 mdicos familiares, una citotecnloga y un enfermero (Anexo 1). Edad de inicio y nalizacin de la tamizacin En Colombia, la tamizacin primaria para neoplasias de cuello uterino se 40
La citologa convencional para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia se debe utilizar si se cuenta con los recursos necesarios para un programa organizado de tamizacin (Tabla 4). El esquema en Colombia para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino con la citologa convencional debe ser en primera instancia el esquema 1-1-3, y como opcin alterna el esquema 1-1-1-3 (Tabla 5).
Tabla 1. Edad de inicio de la tamizacin
Edad de tamizacin
A partir de 21
A partir de 25
Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)
Cul debe ser en Colombia la edad para iniciar la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en mujeres que han tenido o tienen vida sexual activa?
Me 8 IC95%: 7-9
Me 6 IC95%: 47,4
p=0,0019
Tabla 2. Edad de finalizacin de tamizacin
Edad de tamizacin
A los 69
A los 65
Cul debe ser en Colombia la edad para terminar la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en mujeres que han tenido o tienen vida sexual activa?
Me 9 IC95%: 9-9
Me 4 IC95%: 2-4
p=0,0001
Tabla 3. Mtodo de tamizaje
Cual debe ser el mtodo
Prueba DNA-VPH
Inspeccin visual
Cul debe ser el mtodo base para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en un programa organizado en Colombia?
Me 9 IC95%: 9-9
Me 7 IC95%: 7-7
Me 4 IC95%: 2-4
Me 2,5 IC95%: 1,2-4
p=0,0001
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Tabla 4. Citologa convencional
Programa organizado
Programa de oportunidad
Cuando se debe utilizar la citologa convencional para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia?
Me 9 IC95%: 9-9
Me 4 IC95%: 3-6,4
p=0,0001
Tabla 5. Esquemas de tamizacin con citologa primaria Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)
1-3
1-1-3
1-1-1-3
Cul debe ser el esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia con la citologa convencional?
Me 1 IC95%: 1-2
Me 8 IC95%: 5,5-9
Me 7 IC95%: 6,7-8
p=0,0001
Pruebas de deteccin de ADN-VPH Las pruebas de deteccin de ADNVPH, debidamente aprobadas por las autoridades gubernamentales en Colombia, para uso en tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino se deben incorporar como primera opcin en un programa organizado de tamizacin, y como segunda opcin en escenarios demostrativos. No se observan diferencias entre un programa de oportunidad y el no incorporar las pruebas (Tabla 6). El rango de edad en Colombia para hacer tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino con pruebas de deteccin de ADN-VPH debe ser como primera opcin a partir de los 30 aos 42
de edad y hasta los 69 aos; opcionalmente, la edad de nalizacin podra disminuirse a 65 aos (Tabla 7). El intervalo en Colombia para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterinoconpruebasdedeteccindeADNVPH debe ser cada cinco aos (Tabla 8). Tcnicas de inspeccin visual directas (cido actico, solucin de lugol) Las tcnicas de inspeccin visual directas (cido actico, solucin de lugol) en la actualidad no se deben incorporar en Colombia como prueba de tamizacin primaria para neoplasias de cuello uteri-no, y se deben esperar los resultados de los estudios en curso (Tabla 9).
Tabla 6. Prueba de deteccin de ADN-VPH Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)
Pruebas ADN-VPH
Programa organizado
Escenarios demostrativos
No incorporar
Cundo se deben utilizar las pruebas de deteccin de ADN-VPH, debidamente aprobadas por las autoridades gubernamentales en Colombia, para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia?
Me 7 IC95%: 6-8
Me 5 IC95%: 4-7
Me 4 IC95%: 3-5
Me 4 IC95%: 1,6-5
p=0,0001
Tabla 7. Rango de edad para tamizacin Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)
Pruebas ADN-VPH
30 a 69 aos
30 a 65 aos
25 a 69 aos
25 a 65 aos
Cul es el rango de edad para hacer tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia con pruebas de deteccin de ADN-VPH?
Me 7 IC95%: 5-8
Me 6 IC95%: 4-8
Me 2 IC95%: 1-4
Me 2 IC95%: 1-2
p=0,0001
Tabla 8. Intervalo de tamizacin Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)
Pruebas ADN-VPH
Cada 5 aos
Cada 3 aos
Cul es el intervalo para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia con pruebas de deteccin de ADN-VPH?
Me 8,5 IC95%: 7-9
Me 6,5 IC95%: 3,9-8
p=0,031
43
Tabla 9. Uso de las tcnicas de inspeccin visual Diferencia entre No Escenarios Sin Con medianas incorporar demostrativos tratamiento tratamiento (prueba de Kruskal-Wallis)
Tcnicas de inspeccin visual directa
Cundo se deben utilizar la tcnica de inspeccin visual directa (cido actico, solucin de lugol) como prueba de tamizacin primaria para neoplasias de cuello uterino en Colombia?
Me 6 IC95%: 4-9
Me 5 IC95%: 4-7
Me 2 IC95%: 1-4
Me 2 IC95%: 1-3,5
p=0,031
El rango de edad en Colombia para hacer tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino con tcnicas de inspeccin visual directas (cido actico, solucin de lugol) no pudo denirse en la reunin; despus de dos rondas de votacin no hubo consenso (Tabla 10). El intervalo en Colombia para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino con tcnicas de inspeccin visual directas (acido actico, solucin de lugol) es hasta dos veces en la vida, con un intervalo de diez aos (Tabla 11). Citologa en base lquida El consenso no deni cundo se pueden incorporar las tcnicas de citologa en base lquida, debidamente aprobadas por las autoridades gubernamentales en Colombia, para su uso en tamizacin primaria de cncer de cuello uterino. Despus de realizar dos rondas de votacin no hubo consenso. Se pregunt al panel de expertos en pleno si se realizaba una tercera ronda de votacin o si se 44
declaraba esta pregunta sin consenso. Los expertos escogieron la segunda opcin, y se declar as ausencia de consenso para esta pregunta (Tabla 12). El intervalo recomendado en Colombia para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino con citologa en base lquida es un esquema 1-1-3 (Tabla 13).
Grupos especiales
Mujeres VIH positivas e inmunosuprimidas El esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en mujeres VIH positivas y en mujeres inmunosuprimidas ser con la citologa convencional, como primera opcin en el primer ao cada seis meses, y despus anual (Tabla 14). Puede verse que la opcin menos recomendada es colposcopia simultnea en esquema anual.
Tabla 10. Rango de edad para tcnicas de inspeccin visual directa Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)
30 a 50 aos
25 a 55 aos
Cul debe ser el rango de edad para hacer tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia con tcnicas de inspeccin visual directas (cido actico, solucin de lugol)?
Me 1 IC95%: 1-4
Me 1 IC95%: 1-3
p=0,44 (No consenso)
Tabla 11. Intervalo de tamizaje con tcnicas de inspeccin visual directa
Hasta dos veces
Una vez
Cul debe ser el intervalo para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia con tcnicas de inspeccin visual directas (acido actico, solucin de lugol)?
Me 4 IC95%: 1-7
Me 1 IC95%: 1-2
p=0,0019
Tabla 12. Citologa de base lquida: consenso sobre su uso
Escenarios demostrativos
No incorporar
Programa organizado
Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal- Wallis)
Cundo se debe utilizar la citologa en base lquida debidamente aprobada por las autoridades gubernamentales en Colombia para tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia?
Me 5 IC95%: 4-6
Me 5 IC95%: 3,6-6
Me 4 IC95%: 3-6
Me 2 IC95%: 1,2-4,7
p=0,02 (No consenso)
45
Tabla 13. Tamizacin con citologa de base lquida Diferencia entre medianas (prueba Kruskal-Wallis)
1-1-3
1-2-2
Cul debe ser el intervalo para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia con citologa en base lquida?
Me 5 IC95%: 3-7
Me 2 IC95%: 1-4
p=0,014
Tabla 14. Esquema de tamizacin para mujeres VIH positivas
Grupos especiales (VIH)
Cada 6 meses, posterior anual
Anual
Anual+colposcopia
Cul debe ser el esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en mujeres inmunocomprometidas (VIH positivas, inmunosuprimidas) con la citologa convencional?
Me 9 IC95%: 7-9
Me 7 IC95%: 6-8
Me 2 IC95%: 1-3
p=0,0001
Tabla 15. Tamizaje en mujeres embarazadas Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)
Grupos especiales (embarazo)
En cualquier momento
En segundo trimestre
En primer trimestre
No realizar
Cul debe ser el esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en mujeres embarazadas que no han cumplido el esquema regular?
Me 9 IC95%: 9-9
Me 6 IC95%: 5-7
Me 5 IC95%: 3,8-7
Me 1 IC95%: 1-1
p=0,0001
46
Mujeres embarazadas
La tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en mujeres embarazadas que no han cumplido el esquema regular se realizar en cualquier momento del embarazo (Tabla 15). Mujeres con historial sexual exclu-sivo con mujeres El esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en las mujeres que tienen historial sexual exclusivo con mujeres debe realizarse de la misma forma en que se realiza en las mujeres hetero-sexuales (Tabla 16). Mujeres con histerectoma total El esquema de tamizacin primaria para neoplasias de cuello uterino en Colombia en mujeres con histerectoma total, en quienes no se conoce la razn de la histerectoma, debe continuar durante diez aos despus de la histe-rectoma (Tabla 17). Mujeres vacunadas previamente contra el virus del papiloma humano El esquema en Colombia para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en las mujeres que han sido previamente vacunadas contra el virus del papiloma humano (VPH) debe realizarse de la misma forma que en mujeres no vacunadas.
Discusin
Esta seccin analiza los argumentos presentados por los participantes en el consenso y las consideraciones generales derivadas de ellas. Los programas de tamizacin de tipo poblacional deben denir la edad de inicio y de nalizacin, por cuanto la tamizacin es una medida de intervencin que implica alcanzar los objetivos planteados, en trminos de reduccin de la mortalidad, mediante un uso racional de los recursos. Existi una gran discusin frente a las dos opciones planteadas respecto a la edad de inicio. Los participantes a favor de iniciarla a los 21 aos se basaron en la racionalidad expuesta en la Gua del Instituto para el Mejoramiento de los Sistemas Clnicos (ICSI) (5) y el consenso de la Sociedad Americana de Cncer (6). Adicionalmente, y teniendo en cuenta el contexto nacional, se basaron en los datos de la encuesta de Profamila, en la que se encontr que cerca de un 24% de las nias de 15 aos ya han tenido relaciones sexuales (7). Un ltimo argumento a favor de este punto fue la preocupacin frente al hecho de que los aseguradores del Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS) en Colombia no autoricen la realizacin de citologas a menores de 25 aos. Los argumentos a favor del inicio de la tamizacin a los 25 aos consideraban la historia natural del cncer de cuello uterino, caracterizado por el hecho de que un porcentaje importante
47
Tabla 16. Tamizaje en mujeres homosexuales
Grupos especiales (historia sexual)
Igual que las dems mujeres
Cada 3 aos
Cada 5 aos
Cul debe ser el esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en las mujeres que tiene historial sexual exclusivo con mujeres?
Me 9 IC95%: 9-9
Me 1,5 IC95%: 1-3
Me 1 IC95%: 1-1
p=0,0001
Tabla 17. Tamizaje en mujeres con histerectoma total
Grupos especiales (histerectoma)
Continuar tamizacin
Suspender tamizacin
Cul debe ser el esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en mujeres con histerectoma total en quienes no se conoce la razn de la histerectoma?
Me 9 IC95%: 9-9
Me 1 IC95%: 1-1
p=0,0001
Tabla 18. Tamizaje en mujeres vacunadas contra el VPH
Grupos especiales (vacunacin VPH)
Igual que en no vacunadas
Con intervalos mayores
Diferencia entre medianas (p de Kruskal-Wallis)
Cul debe ser el esquema para la tamizacin primaria de neoplasias de cuello uterino en Colombia en las mujeres que han sido previamente vacunadas contra el VPH?
Me 9 IC95%: 8-9
Me 4 IC95%: 2-6
p=0,0001
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de lesiones preneoplsicas asociadas con la infeccin por VPH regresan espontneamente (8). El segundo argumento a favor de esta edad fue la perspectiva de la salud pblica, que busca racionalizar las actividades de demanda inducida en un grupo de poblacin con baja probabilidad de tener lesiones malignas de cuello uterino y la necesidad de evitar tratamientos innecesarios. Respecto a la edad de nalizacin, no hubo mayor discusin, pues la mayora de los participantes estuvo de acuerdo con que fuera a los 69 aos, por la expectativa de vida de las mujeres colombianas, por el pico de incidencia de infeccin por VPH en mujeres mayores de 50 aos y por la incidencia registrada por grupos de edad, donde se ve que la incidencia sigue en aumento despus de los 70 aos (9). Las personas que argumentaban que la edad de inicio deba ser a los 65 aos consideraron que si las mujeres han tenido una adecuada tamizacin en los ltimos 10 aos y sus citologas han sido negativas, se podra suspender la tamizacin. Esto es consecuente con el planteamiento de las guas estadounidenses (6). En la discusin acerca de las nuevas tecnologas de tamizacin en la mayora de los grupos de discusin se resaltaron las ventajas que ofrece la citologa en comparacin con sus limitaciones. El panel consider que a pesar de tener una baja sensibilidad, se cuenta con experiencia en su uso y, ante todo, las mujeres colombianas han aprendido a superar las diferentes barreras que im-
plica su prctica. Se resalt la necesidad de mejorar los sistemas para asegurar un adecuado control de calidad. Referente a la citologa en base lquida, los participantes destacaron en la discusin que la revisin de la literatura no mostraba diferencias sustanciales al comparar con las caractersticas operativas de la citologa convencional. Sin embargo, se considera una prueba til frente a la perspectiva de introduccin de la prueba ADN-VPH, ya que implicara la posibilidad de tomar una nica muestra, es decir, una sola visita a los servicios de salud por parte de las mujeres. Los participantes resaltaron la necesidad de valorar su costo-efectividad. Respecto a la prueba de ADN-VPH, el grupo resalt las ventajas que tiene la prueba en trminos de sensibilidad y valor predictivo positivo. Se destac la importancia de estudiar el impacto particularmente en las mujeres, dados los efectos adversos psicosociales. En este sentido, se propuso disear reas demostrativas para su implementacin. Las tcnicas de inspeccin se plantearon como una opcin vlida en ciertas regiones de difcil acceso geogrco a los servicios de salud o para mujeres que han sido vctimas del desplazamiento por el conicto armado y que en general son de difcil seguimiento. Sin embargo, para la gran mayora de los gineclogos presentes en los grupos de discusin esta opcin podra signicar un retroceso tecnolgico: eso sera echar hacia atrs.
49
Igualmente, se expres la preocupacin frente al hecho de que estas tcnicas son operador-dependientes; en este sentido, podra suceder algo similar que con la citologa convencional, donde no hay un adecuado control de calidad. Dado que no est estandarizado el control de calidad respecto a estas tcnicas, los grupos de discusin mostraron una gran preocupacin frente a su implementacin en regiones de difcil acceso geogrco, donde los funcionarios de salud podran hacer el tratamiento. Por otra parte, en el enunciado pre sentado dentro del instrumento de vo tacin, se present como una tcnica vlida para mujeres no aliadas al rgimen contributivo. Esta posibilidad fue considerada por un grupo importante de participantes como una expresin de inequidad en el acceso a los servicios de salud. En este ltimo sentido, la for-mulacin de los enunciados es un tema que merece tambin una discusin. De acuerdo con los participantes, su denicin debera tambin ser producto de consenso, pues estos, as como las opciones de respuesta, podran ser considerados un sesgo. El hecho de basarse en la revisin de la literatura supondra decisiones informadas con base en la evidencia ms que con base en la experiencia. A pesar de no haber indagado entre los participantes sobre aquellos que revisaron la totalidad del material, por el extenso nmero de artculos y el tiempo que para ello gast el comit de expertos en el INC, cabe suponer que la
mayora de los expertos posiblemente seleccionaron para revisin el material de su mayor inters. Ac podra darse un sesgo hacia las tecnologas ms novedosas, como los estudios de prueba de ADN-VPH. Como se mencion en la Metodologa, la votacin en el consenso se realiz bajo la premisa de no tener en cuenta los aspectos econmicos y basarse exclusivamente en la revisin sistemtica de la literatura y en el contexto local. Esta consideracin se hizo con el n de seleccionar las estrategias que sirvieran de insumo para las comparaciones posteriores en el estudio de costo-efectividad. Las recomendaciones finales sustentadas en los insumos de la revisin, el consenso y la evaluacin econmica se presentan en la ltima seccin de este documento. Es necesario considerar que el panel de expertos cont con la participacin de un mayor nmero de gineclogos, y esto puede tener alguna inuencia en los resultados obtenidos, particularmente en torno a las tcnicas de inspeccin visual. Para un mayor de detalle de los comentarios realizados en las sesiones de discusin grupal se adjunta la relatora general de los cuatro grupos de discusin en el Anexo 3.
Agradecimientos
Al doctor Enrique Ardila, por su colaboracin en la moderacin de la reunin de consenso.
50
Referencias
1. Olmos ME, Snchez R, Venegas MA. Los consensos de expertos: una metodologa til en la toma de decisiones en salud. Rev Colomb Cancerol. 2006;10(1):50-60. 2. Royal Society of Canada. Expert panels: manual of procedural guidelines. Ottawa: Royal Society of Canada; 2004. 3. King Baudouin Foundation, Flemish Institute for Science and Technology. Assessment. Participatory methods toolkit: A practitioners manual. Consensus conference. Bruselas. 2005 [acceso abril 2006]. Disponible en: http://www.impactalliance.org/ev_ en.php?ID=21096_201&ID2=DO_TOPIC. 4. Fitch K, Bernstein S, Aguilar M, Burnand B, La Calle JR, Lazaro P, et al. The RAND/ UCLA appropriateness method users manual: RAND monograph report. RAND Corporation; 2001 [acceso abril 2006]. Disponible en URL: http://www.rand.org/ pubs/monograph_reports/MR1269/ 5. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Initial management of abnormal cervical cytology (pap smear) and HPV testing. Bloomington: Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI); 2006. Disponible en: http:// www.guideline.gov/summary/summary. aspx?doc_id=10041. 6. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, Moscicki AB, Smith RA, Eyre HJ, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin. 2002; 52(6):342-62. 7. Ojeda G, Ordez M, Ochoa L, Samper B, Snchez F. Salud sexual y reproductiva: Resultados Encuesta Nacional de Demografa y Salud 2005. Asociacin Probienestar de la Familia Colombiana (Profamilia). Bogot: Profamilia, Bienestar Familiar, United State Agency for Internacional Development, Ministerio de la Proteccin Social; 2005. 8. Molano M, van de Brule A, Plummer M, Weiderpass E, Posso H, Arslan A, et al. Determinants of clearance of human papillomavirus infections in Colombian women with normal cytology: a population-based, 5-year follow-up study. Am J Epidemiol. 2003; 158(5):486-94. 9. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2002: Cancer incidence. Mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; 2004.
Correspondencia Marion Pieros Coordinadora del Grupo rea de Salud Pblica del Instituto Nacional de Cancerologa. Av. 1 N. 9-85, Bogot, Colombia. Telfono: 334 0093, fax: 334 2467. Correo electrnico: mpineros@cancer.gov.co. Carolina Wiesner Coordinadora del Grupo Planicacin y Gestin Programas de Prevencin del Instituto Nacional de Cancerologa. Av. 1 N. 9-85, Bogot, Colombia. Telfono: 334 1353. Correo electrnico: cwiesner@cancer.gov.co. GUA DE PRCTiCA CLNiCA (NO. 3), DiCiEMBRE DE 2007
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Seccin IV Evaluacin econmica

Introduccin
Las nuevas tecnologas para la deteccin temprana de cncer de cuello uterino, como las pruebas de ADN de VPH y la inspeccin visual han mostrado resultados promisorios como alternativas a los programas basados en citologa convencional, ya que estos ltimos no han logrado reducir la mortalidad por cncer de cuello uterino, de la misma forma que lo han hecho los pases desarrollados (1). El consenso nacional de expertos (vase seccin anterior) recomend la citologa cervicouterina y la prueba de ADN de VPH como alternativas vlidas para ser utilizadas como base de la tamizacin en Colombia. A pesar de que este consenso rene las personas de mayor experiencia en el tema desde diferentes disciplinas, tomar una decisin acerca de una de las dos alternativas requiere de anlisis adicionales. Las nuevas tecnologas son prometedoras, pero costosas (2); a su vez, la citologa convencional es menos costosa, pero no ha mostrado mayor efectividad en nuestro medio. Dada la limitada disponibilidad de recursos, los tomadores de decisiones requieren estimar la efectividad y los costos de las diferentes alternativas para la tamizacin, con el objetivo de determinar 52
cul puede ser la mejor opcin para el escenario colombiano (3). Los ensayos clnicos o los estudios de cohorte no son capaces de incorporar la totalidad de estos elementos y, evaluar todas las posibles estrategias para todas las poblaciones, en un solo estudio. Los ensayos clnicos no son capaces de incluir todos los costos y resultados en salud necesarios para permitir que sus resultados se soporten con un conocimiento slido en trminos de poltica. Estos factores junto con la necesidad de tomar una decisin en un escenario particular en el cual la informacin es incompleta convierten a los modelos analticos de decisin en una herramienta til en salud pblica (4). Adicionalmente, este tipo de estudios permite realizar varios anlisis de decisin para formular conclusiones con la mejor informacin disponible y adaptada a las condiciones particulares de cada pas. Hasta donde tenemos conocimiento, actualmente no existen estudios de este tipo en Colombia; sin embargo, evaluaciones similares se han realizado en otros pases (2,5), pero dadas las especicidades de cada regin los resultados de estos estudios no se pueden extrapolar, razn por la que se realiz la evaluacin de alternativas en el mbito econmico (costo-efectividad) para nuestro pas.
Los resultados de este anlisis fueron publicados como artculo cientco en la revista Salud Pblica de Mxico (6); aqu se reproducen datos resumidos e informacin complementaria.
Metodologa
El grupo de evaluacin econmica se encarg de llevar a cabo el estudio de costo-efectividad para el pas, a partir de las recomendaciones generadas por el consenso nacional de tamizacin de neoplasias de cuello uterino en mujeres sin antecedentes de patologa cervical (preinvasiva, invasiva). Tradicionalmente se han empleado tres tipos de herramientas para realizar estudios de evaluacin econmica: los rboles de decisin, los modelos epidemiolgicos y los modelos de Markov (4). A diferencia de los dos primeros, los modelos de Markov permiten representar estados de salud que son recurrentes, cuyas probabilidades de transicin cambian con el tiempo, y con costos y resultados en salud que son diferentes segn el momento en el cual ocurren (7-13). Por las razones anteriormente citadas, los modelos de Markov simulan de forma ms realista la historia natural de las neoplasias de cuello uterino, y permiten hacer mejores estimaciones del costo-efectividad de las diferentes estrategias de tamizacin. Se decidi por tanto construir un modelo de Markov que simulara la historia natural de las neoplasias de cuello uterino, que se compar con cuatro modelos ajustados que incluyeron las diferentes estrategias de tamizacin.
Al modelo se ingres una cohorte hipottica de mujeres sin antecedente de patologa cervical, que se movi a travs de los diferentes estados de acuerdo con las probabilidades de transicin en ciclos anuales, hasta la expectativa de vida de las mujeres colombianas (76 aos). Segn las recomendaciones generadas por los expertos durante la reunin de consenso, se incluyeron cuatro estrategias de tamizacin, dos de ellas basadas en citologa y dos basadas en las pruebas de VPH de tipo captura hbrida de segunda generacin. Para la citologa convencional se utilizaron los esquemas 1-1-3 (citologa anual hasta completar dos citologas negativas en aos consecutivos, continuando la realizacin de la citologa cada tres aos) y 1-1-1-3 (citologa anual hasta completar tres citologas negativas en tres aos consecutivos, continuando la realizacin de la citologa cada tres aos. En ambos casos las pacientes con ASC-US (Clulas Escamosas Atpicas de Signicado Indeterminado), se manejaron con prueba de ADN para el virus del papiloma humano (VPH), y en los resultados positivos de la prueba, la paciente se remita a colposcopia. Para las pruebas de ADN de VPH se utilizaron los esquemas trienal (cada tres aos, si las pruebas son negativas) y quinquenal (cada cinco aos, si las pruebas son negativas); en ambos casos seguida de citologa, si la prueba era positiva. Las pacientes con citologa positiva se remitiran a colposcopia.
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Para la modelacin se asumieron caractersticas de la infeccin y de la enfermedad con base en la revisin de literatura (vase Tabla 1). Todas las mujeres ingresaron de 15 aos y sin infeccin por VPH; los casos de cncer de cuello uterino se originan sin excepcin en infecciones por VPH de alto riesgo (14); la probabilidad de infectarse depende de la edad, al igual que la probabilidad de regresin o progresin de las infecciones y de las lesiones de bajo y alto grado (LSIL y HSIL respectivamente) (15,16); una vez instaurado el cncer invasor no se regresa a estados previos (se permanece en ese estado, se progresa al siguiente o se muere por cncer u otras causas); cinco aos despus de tratado el cncer cervical las probabilidades de morir son iguales a las de la poblacin general. En relacin con el programa se asumieron los siguientes supuestos: La participacin de la poblacin base (personas que ingresan al programa) es del 100%. El efecto de la participacin sobre la efectividad de programa se manej en los anlisis de sensibilidad. Se asumi que no hubo prdidas al seguimiento (personas que inician el programa y no vuelven). El efecto de las prdidas al seguimiento sobre la efectividad del programa se manej en los anlisis de sensibilidad. Para estos anlisis el modelo asume que las mujeres que se pierden en el seguimiento no ingresarn de nuevo al programa, y slo sern detectadas una vez que la enfermedad genere sntomas. 54
Despus de una prueba positiva la mujer vuelve a iniciar el esquema de tamizacin que se est modelando. Los costos de implementacin del programa de tamizacin son iguales para las diferentes estrategias. Las lesiones de bajo grado LSIL no se tratan. La edad de comienzo de la tamizacin fue 21 aos y la de terminacin, 69 aos para los esquemas de citologa. La edad de comienzo y terminacin en los esquemas con prueba de ADN para el VPH fueron 30 y 69 aos, respectivamente. El seguimiento de las lesiones de alto grado fue: una consulta cada cuatro meses en el primer ao, seguida de una consulta cada seis meses, hasta completar cinco aos, seguido de una consulta cada ao, hasta completar 10 aos. Los datos de historia natural se extrajeron de estudios de cohorte, de la cohorte bogotana de VPH (15,16) y de revisiones sistemticas de la historia natural del cncer cervical (17-21). La efectividad se midi en aos de vida ganados, y los valores modelados se obtuvieron de la revisin sistemtica de literatura. Las probabilidades de morir por otras causas se calcularon de acuerdo con la edad de la mujer, con datos del DANE para el ao 2002 (22).
Tabla 1. Probabilidades segn variable en el modelo de evaluacin econmica Incidencia de infeccin segn edad Incidencia anual de VPH alto riesgo (15) 15 16 17 18 19 20 21 31 50 85 0 0,1 0,12 0,15 0,17 0,15 0,12 0,07 0,072 0,0004 Incidencia anual de VPH bajo riesgo (15) 15 16 17 18 19 20 21 51 82 83 84 85 Progresin/Regresin de infeccin y lesiones por edad Tabla de regresin VPH bajo a normal (16) 15 85 VPH alto LSIL (17) 15 85 15 85 LSIL VPH (17) 15 85 0,160518 0,081614 HSIL NORMAL (17) 15 85 HSIL LSIL (17) 15 85 0,0692 0,0692 15 30 85 0,0692 0,0692 15 85 15 85 HSIL VPH (18) 0,05 0,05 HSIL Cncer I (19,20,21) 0,01 0,02 0,0498 0,071682 0,071682 VPH alto HSIL (17) 0,032317 0,042164 15 85 LSIL HSIL (17) 0,017 0,069 15 85 LSIL NORMAL (17) 0,160518 0,081614 0,82 0,82 Tabla de regresin VPH alto a normal (16) 15 85 VPH bajo LSIL (18) 0,036 0,036 0,7 0,7 0 0,0122 0,0244 0,0366 0,0488 0,061 0,059633 0,021 0,052 0,053 0,054 0,055
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Progresin de enfermedad segn edad Cncer I - Cncer II (18) 15 85 0,437 0,437 Cncer III - Cncer IV (17) 0,683 Sntomas (18) Cncer estado I Cncer estado II 0,15 0,225 Cncer estado III Cncer estado IV Supervivencia (17) Cncer estado I 1 ao 2 ao 3 ao 4 ao 5 ao Supervivencia a los 5 aos Cncer estado III 1 ao 2 ao 3 ao 4 ao 5 ao Supervivencia a los 5 aos 0,7074 0,7378 0,861 0,9231 0,9142 0,3787 1 ao 2 ao 3 ao 4 ao 5 ao Supervivencia a los 5 aos 0,9688 0,9525 0,9544 0,976 0,9761 0,839 1 ao 2 ao 3 ao 4 ao 5 ao Supervivencia a los 5 aos Cncer estado IV 0,3986 0,4982 0,7638 0,8652 0,8592 0,1127 Cncer estado II 0,9066 0,876 0,9225 0,9332 0,9604 0,6566 0,6 0,9 15 85 Cncer II - Cncer III (18) 0,535 0,535
Pruebas y tratamiento Citologa umbral ASCUS (24) Sensibilidad Especificidad Colposcopia (25) Sensibilidad Especificidad 87 87 72,7 91,9 Prueba VPH (24) Sensibilidad Especificidad 90 86,5
Efectividad LETZ (26) Efectividad 95
Adaptado de Gamboa, O. et al. (6). La tabla original contiene los rangos utilizados para los anlisis de sensibilidad. ** Para informacin sobre las probabilidades de transicin en los diferentes rangos de edades consultar al autor.
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El estudio tuvo la perspectiva del pagador, y slo se incluyeron los costos directos expresados en pesos colombianos. Los costos incluidos son: de las diferentes estrategias de tamizacin, de los procedimientos de diagnstico, los costos del tratamiento del las lesiones de alto grado (conizacin) y los costos del tratamiento del cncer cervical (cncer invasor, local, regional y metastsico). Los costos asociados al tratamiento incluyen: los costos actuales del personal asistencial, de los procedimientos quirrgicos, de los tratamientos mdicos y del tratamiento de las complicaciones. Los costos asociados al diagnstico incluyen aquellos que se producen por los resultados falsos positivos generados por las pruebas. Se incluyeron los costos de control de calidad para las diferentes estrategias de tamizacin, pero no se incluyeron otros costos de los programas. Los costos se obtuvieron de un estudio de Fedesalud (23) realizado para el INC, y se actualizaron a 2007 (vase Tabla 2). Los anlisis se realizaron con el programa DATA 4,0.
Tabla 2. Costos usados en el anlisis Variable Citologa Prueba VPH Colposcopia Colposcopia + biopsia Tratamiento HSIL (LETZ) Tratamiento cncer estado I Tratamiento cncer estado II Tratamiento cncer estado III Tratamiento cncer estado IV Seguimiento HSIL* Seguimiento cncer invasor Diagnstico de confirmacin LSIL HSIL Costos $14.187,788 $ 27.092 $102.111,6 $ 304.356 $500.774,74 $6.605.553,5 $8.385.383,3 $8.385.383,3 $8.385.383,3 $2.138.836,8 $3.634.504,7 $518.330,25
*La estrategia de seguimiento fue: una consulta cada cuatro meses por un ao, seguida de una consulta cada seis meses hasta completar cinco aos, seguida de una consulta anual hasta completar 10 aos. Los costos incluidos son: consulta especializada, citologa en cada consulta, colposcopia en cada consulta y la toma de biopsia en aproximadamente el 5% de todas las colposcopias. La tabla publicada en Gamboa, O. et al. (6) contiene los rangos utilizados en los anlisis de sensibilidad
Resultados
Reduccin en el riesgo de morir por cncer cervical La reduccin relativa en el riesgo de morir por cncer cervical comparado con no tamizar fue: 82% para el esquema con citologa 1-1-1-3, 79% para el esquema de citologa 1-1-3, 77,6% para el esquema con prueba de deteccin de ADN para VPH cada tres aos y 69,3% para el
esquema con prueba deteccin de ADN cada cinco aos (vase Figura 1). En este anlisis se tomaron las variables no descontadas temporalmente, teniendo en cuenta los siguientes argumentos: Los horizontes temporales de algunas de las alternativas no son comparables, lo que generara un sesgo a favor de las estrategias introducidas ms tardamente.
57
A pesar de su uso frecuente, la tasa de descuento introduce supuestos de valoracin que no son equitativos para las diferentes generaciones, lo cual genera incoherencias al estudiar proyectos de carcter social a largo plazo. La variable de resultado es la esperanza de vida medida en el presente.
1,8% 1,6% 1,4% Riesgo de morir 1,2% 1,0% 0,8% 0,6% 0,4% 0,2% 0,0% 21 26 31 36 41 46 51
En la gura dos se muestran los costos a lo largo de la vida y los aos ganados para cada estrategia de tamizacin. Razones costo efectividad incremental El costo-efectividad de cada una de las estrategias de tamizacin se us para calcular las razones de costo-efectividad incremental (RCEI).
Citologa 113 Citologa 1113 No tamizacin VPH cada 3 aos VPH cada 5 aos
56
61
66
71
Edad
Figura 1. Riesgo de morir por cncer cervical
Costos (miles de pesos)
$1.800 $1.600 $1.400 $1.200 $1.000 $800 $600 $400 $200 $0 53,05
Citologa 113 No tamizacin VPH cada 5 aos VPH cada 3 aos Citologa 1113
53,10 53,15 53,20 53,25 53,30 53,35 53,40 Efectividad (aos de vida ganados)
Figura 2. Costo efectividad de las diferentes estrategias de tamizacin para cncer cervical
58
La ltima columna de la tabla tres muestra cunto cuesta ganar un ao de vida al pasar de una estrategia a la inmediatamente posterior. La estrategia de citologa 1-1-3 est dominada por las dos estrategias vecinas, lo que indica que partiendo de una estrategia con prueba ADN para VPH cada tres aos sera mejor mantenerla o pasar a la estrategia con citologa 1-1-1-3, que implementar citologa 1-1-3. Este anlisis sugiere que
la estrategia citologa 1-1-3 no es recomendable frente a las otras alternativas consideradas en este estudio. La razn costo-efectividad incremental de la tabla cuatro indica que el costo adicional por ao de vida ganado (comparado con la opcin de no tamizar) va de $2.357.724 para la estrategia con prueba ADN para VPH cada cinco aos, hasta $3.846.416 para citologa
Tabla 3. Costo efectividad incremental entre alternativas sucesivas Costos incrementales $580.000 $261.000 $203.000 $83.000 Efectividad incrementales 0,246 0,027 0,01 0,01 Razn C/E $ 9.041 $ 19.874 $ 24.755 $ 28.554 $ 30.103 Razn C/E incremental . $2.357.724 $9.666.667 $20.300.000 $8.300.000
Estrategia Sin tamizacin VPH cada 5 aos VPH cada 3 aos Citologa 113 Citologa 1113
Costos $480.000 $1.060.000 $1.321.000 $1.524.000 $1.607.000
Efectividad 53,09 53,336 53,363 53,373 53,383
Tabla 4. Costo-efectividad de las alternativas comparadas con no tamizar Estrategia Sin tamizacin VPH cada 5 aos VPH cada 3 aos Citologa 113 Citologa 1113 Costos $480.000 $1.060.000 $1.321.000 $1.524.000 $1.607.000 Costos incrementales $580.000 $841.000 $1.044.000 $1.127.000 Efectividad 53,09 53,336 53,363 53,373 53,383 Efectividad incrementales 0,246 0,273 0,283 0,293 Razn C/E $ 9.041 $ 19.874 $ 24.755 $ 28.554 $ 30.103 Razn C/E incremental . $2.357.724 $3.080.586 $3.689.046 $3.846.416
Adaptado de Gamboa, O. et al. (6) GUA DE PRCTiCA CLNiCA (NO. 3), DiCiEMBRE DE 2007
59
1-1-1-3. Por tanto, la opcin de mayor costo-efectividad sera la de prueba ADN para VPH cada cinco aos. Al comparar las estrategias basadas en citologa se observa que la ms costo-efectiva es en el esquema 1-1-3 (Tabla 5). Anlisis de sensibilidad La Figura 3 muestra el efecto de las prdidas al seguimiento sobre la efectividad de las estrategias de tamizacin en la reduccin del riesgo de morir por
cncer cervical. Se observa cmo en esta situacin disminuye la brecha entre el escenario base y las diferentes estrategias consideradas. Las estrategias con prueba ADN para VPH dominan a las estrategias con citologa, para valores de prdidas al seguimiento mayores del 5%. La Figura 4 muestra el efecto de la participacin sobre la efectividad de las estrategias de tamizacin en la reduccin del riesgo de morir por cncer cervical.
Tabla 5. Costo efectividad incremental entre alternativas sucesivas Estrategia Sin tamizacin Citologa 113 Citologa 1113 Costos $480.000 $1.524.000 $1.607.000 Costos incrementales $1.044.000 $83.000 Efectividad 53,09 53,373 53,383 Efectividad incrementales 0,283 0,01 Razn C/E $ 9.041 $ 28.554 $ 30.103 Razn C/E incremental . $3.689.046 $8.300.000
1,8% 1,6% 1,4% Riesgo de morir 1,2% 1,0% 0,8% 0,6% 0,4% 0,2% 0,0% 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 Edad
Figura 3. Riesgo de morir por cncer cervical entre las estrategias de tamizacin con prdidas al seguimiento del 15%.
60
La estrategia con prueba ADN para VPH cada cinco aos sigue siendo la de mayor costo-efectividad para cualquier porcentaje de participacin. Las estrategias con citologa son dominadas por las estrategias con prueba ADN para VPH para porcentajes de participacin menores del 52%. La Figura 5 muestra el efecto de la participacin y las prdidas al seguimien1,8% 1,6% 1,4% Riesgo de morir 1,2% 1,0% 0,8% 0,6% 0,4% 0,2% 0,0% 21 26 31 36 41 46 51
to, sobre la efectividad de las estrategias de tamizacin en la reduccin del riesgo de morir por cncer cervical. Al realizar el anlisis de sensibilidad considerando diferentes opciones de costo de la prueba ADN para VPH, se encontr que la estrategia con prueba ADN para VPH cada cinco aos es costo efectiva para costos por prueba menores de $70.000. Para costos mayores la estrategia de mayor costo-efectividad es la citologa 1-1-3.
56
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Edad
Figura 4. Riesgo de morir por cncer cervical entre las estrategias de tamizacin con participacin del 80% 1,8% 1,6% 1,4% Riesgo de morir 1,2% 1,0% 0,8% 0,6% 0,4% 0,2% 0,0% 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 Edad
Figura 5. Riesgo de morir por cncer cervical entre las estrategias de tamizacin con prdidas al seguimiento del 15% y participacin del 80%. GUA DE PRCTiCA CLNiCA (NO. 3), DiCiEMBRE DE 2007
61
Las estrategias con citologa son dominadas por las estrategias con prueba ADN para VPH, si la sensibilidad de la citologa es menor del 57%.
Discusin
A partir del modelo se encontr que en un escenario ideal la tamizacin con citologa 1-1-1-3 reduce el riesgo de morir por cncer cervical en un 82%, resultado similar al reportado en otros estudios (27), indicando que la tamizacin para este tipo de cncer es efectiva en prevenir la muerte por esta causa. Al comparar las estrategias con la alternativa de no tamizar, la estrategia de mayor costo-efectividad es la prueba ADN para VPH cada cinco aos. Para ganar un ao de vida adicional con esta estrategia se requiere incurrir en un costo adicional por ao de vida ganado de $2.357.724 (pesos de 2007). Cabe anotar que este es el costo total por persona durante toda la duracin del programa (no es un costo anual). Las estrategias que requieren mltiples visitas, como las realizadas con citologa fueron muy sensibles al porcentaje de participacin y a las prdidas al seguimiento. En escenarios reales donde existe la posibilidad de que se presenten porcentajes de participacin bajos y, altas probabilidades de prdidas al seguimiento, la estrategia con prueba ADN para VPH cada cinco aos es la de mayor costo-efectividad. El resultado es robusto ante cambios en los parmetros, excepto para costos 62
por prueba mayores a $70.000, donde la estrategia de mayor costo-efectividad es la citologa 1-1-3 y para sensibilidad de la citologa menor al 57% donde las estrategias con prueba ADN para VPH dominan a las estrategias con citologa. Al comparar las estrategias basadas en citologa con la alternativa de no tamizar, se encuentra que la de mayor costo-efectividad es la estrategia en el esquema 1-1-3. Para ganar un ao de vida adicional con esta estrategia se requiere incurrir en un costo adicional por ao de vida ganado de $3.689.046. Nuestro anlisis tiene limitaciones. Primero, los datos fueron combinados desde mltiples fuentes que varan en el diseo utilizado (cohortes, ensayos clnicos, registros poblacionales, entre otras) con diferentes criterios de elegibilidad de las participantes, cuyas consecuencias se evaluaron en cortos periodos de tiempo y fueron extrapoladas a largos periodos; cabe anotar que esta limitacin es propia de este tipo de estudios. Segundo, el modelo no incluy los costos de implementar un programa de tamizacin organizado, costos que pueden ser importantes al momento de escoger la estrategia de tamizacin.
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Correspondencia Oscar Gamboa Miembro de los grupos de evaluacin econmica y revisin sistemtica de la literatura del consenso; miembro del Programa de Guas de Prctica Clnica y Consensos de Expertos en Cncer, Grupo de Investigacin Clnica, Instituto Nacional de Cancerologa, Bogot, Colombia. Avenida 1 #9-85, telfono: 3340093, fax: 3342467. Correo electrnico: ogamboa@cancer.gov.co. Jorge Daz Miembro del grupo de evaluacin econmica del consenso; coordinador del Grupo de Economa y Gestin de la Salud, Universidad Nacional de Colombia, Bogot. Avenida 1 #9-85, telfono: 3340093, fax: 3342467. Correo electrnico: jorge2025a@yahoo.com.
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MINISTERIO DE LA PROTECCIN SOCIAL INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGA

Bogot D.C., diciembre de 2007

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Citas seleccionadas para contextualizar la situacin 10 11 3 3 5

Citas seleccionadas para evaluacin, sntesis y anlisis 14 49 6 1 1 5 2 2

Pregunta 1 Pregunta 2 Pregunta 3 Pregunta 4 Pregunta 5 Pregunta 6 Pregunta 7 Pregunta 8

900 1.077 66 131 5 50 69 53

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Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)

Tabla 2. Edad de finalizacin de tamizacin

Diferencia entre medianas (prueba de Kruskal-Wallis)

Tabla 3. Mtodo de tamizaje

Cual debe ser el mtodo