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GESTAO DE SUCESSO
O PAPEL Do SISTEMA IMUNE DA ME NA ACEITAo oU REJEIo Do FETo

LATINSOTCK

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Como evitar a rejeio de um feto pelo sistema imunolgico da me? Na gestao, esse sistema est em contato direto com o feto, que possui material gentico no apenas da me, mas tambm do pai. Para evitar que o feto seja identicado como um corpo estranho e rejeitado, o sistema imune materno deve se adaptar a essa situao, induzindo alteraes que mantenham a gestao e levem a um desfecho de sucesso: o nascimento do beb. Este artigo descreve a atuao do sistema imunolgico e as adaptaes que este exibe para que o feto, mesmo com material gentico estranho, seja aceito e possa crescer sem ser atacado pelas clulas que nos defendem contra agentes causadores de doenas.
Priscila Vianna Laboratrio de Imunogentica, Departamento de Gentica, Programa de Ps-graduao da Universidade Federal do Rio Grande do Sul Jos Artur Bogo Chies Laboratrio de Imunogentica, Departamento de Gentica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul

evoluo da gestao, o nascimento do beb e a produo de leite para alimentlo compem uma sequncia natural e bem planejada, com vistas a acolher um novo ser. A interao imunolgica entre me e filho que acontece ao longo da gestao mantida at o perodo de amamentao. O aleitamento transfere anticorpos da me para o filho e esses anticorpos permitiro criana reconhecer agentes causadores de doenas, protegendo-a durante seu desenvolvimento. Neste artigo, vamos rever os aspectos imunolgicos que variam ao longo da gestao, com destaque para a possibilidade de rejeio do feto pelo sistema imune materno, o que demonstra que, em toda relao, mesmo as mais harmnicas, podem ocorrer crises. Na gestao, o corpo feminino sofre diversas alteraes hormonais e fsicas, alm de mudanas no perfil imunolgico. O sistema imune materno precisa aprender a conviver com o feto, que pode ser comparado a um transplante, pois a presena de 50% de material gentico paterno o torna, para o organismo da me, um estranho. Em 1953, o imunologista ingls, nascido no Brasil, Peter Medawar (1915-1987), ganhador do Nobel de Medicina em 1960, foi o primeiro a propor que o embrio se comporta, no organismo materno, como um transplante, estando, portanto, sujeito rejeio ou tolerncia imunolgica. Nesse caso, por que o feto no rejeitado pela me?

Defesa contra estranhos

O sistema imune composto por um conjunto de diferentes tipos de clulas (os glbulos brancos, ou leuccitos) e molculas (anticorpos, citocinas, quimiocinas e as chamadas protenas do complemento, entre outras) que circulam por todo o corpo na linfa e no sangue. Esse sistema defende o organismo contra elementos estranhos: capaz de reconhecer molculas ou seres vivos que possam ser lesivos e de eliminar esses invasores, evitando ou combatendo infeces e doenas. Tais elementos estranhos so denominados imungenos, pois so capazes de iniciar uma resposta imune (ou de defesa), como as respostas infeco por parasitos, bactrias, fungos e vrus ou presena de multiplicaes anormais de clulas (tumores). Tecidos e rgos transplantados tambm podem ser reconhecidos como estranhos pelo sistema imune e rejeitados. Portanto, muito importante que esse sistema esteja em equilbrio, para atuar com rapidez e eficincia. As clulas desse sistema (os leuccitos) esto organizadas de modo que diferentes tipos celulares desempenham funes distintas, entre elas as de reconhecer uma rea infectada, recrutar outras clulas para essa rea, capturar e apresentar o imungeno para as clulas responsveis e neutralizar esse imungeno, alm de eliminar clulas
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Figura 1. A maturao das clulas T, muito importantes na proteo do organismo contra elementos estranhos e tambm no processo de aceitao ou no do feto durante a gravidez, ocorre no timo, um rgo do sistema imune (A). Na gestao, a placenta isola parcialmente o feto da me, para proteg-lo, atuando como um ltro semipermevel que permite a troca de oxignio e nutrientes, assim como a comunicao imunolgica ao longo da gestao (B)

infectadas. Essas clulas so produzidas diariamente, na medula ssea. Entre os diversos tipos de leuccitos esto os linfcitos B e T os primeiros formam-se na prpria medula e os segundos passam por um processo de amadurecimento no timo, rgo do sistema linftico situado na caixa torcica, logo acima do corao. As respostas imunolgicas podem ser classificadas como celulares (respostas diretas realizadas pelos leuccitos) ou humorais (produo de anticorpos e protenas do complemento para induzir outras respostas ou regular o processo). O processo iniciado quando clulas especializadas, denominadas clulas apresentadoras de antgeno, englobam um imungeno e o digerem, apresentando-o s outras clulas do sistema imunolgico. Se o imungeno for reconhecido como nocivo, a clula responsvel pela captura o apresenta s clulas T, e estas produzem e liberam protenas capazes de desencadear e regular uma resposta de defesa contra o invasor. Os linfcitos T, peas centrais do sistema imune, so os principais responsveis pela imunidade celular. Essas clulas desempenham funes diferentes, de acordo com o padro de citocinas (protenas sinalizadoras solveis) que produzem. Os tipos principais so as clulas T citotxicas, as auxiliares e as reguladoras. As citotxicas (ou seja, capazes de destruir outras clulas) agem no combate a infeces por patgenos que se ocultam dentro de clulas do
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corpo e no combate a clulas anormais (como as dos cnceres). As auxiliares (clulas TH, do ingls T helper) so responsveis por dois tipos principais de respostas celulares: TH1 e TH2. A diferena entre essas respostas est no perfil das citocinas produzidas (tanto em quantidade quanto no tipo de citocina) em reao a um antgeno (figura 1A). J os linfcitos reguladores, tambm de grande importncia, produzem citocinas capazes de regular a proliferao de outras clulas T, evitando respostas imunes excessivas (como alergias e doenas autoimunes), danosas ao organismo.

Um ambiente de aceitao
Para que uma gestao se desenvolva com sucesso, importante que o sistema imune materno reconhea o feto, sem rejeit-lo, e induza uma resposta de aceitao, gerando um ambiente adequado para a boa evoluo do futuro beb. A relao harmoniosa entre me e filho envolve a interao de aspectos da imunologia celular e humoral (por meio de citocinas e anticorpos) e de outros componentes. Vrios mecanismos protetores regulam a resposta imune materna ao feto e garantem sua aceitao, entre eles (1) a

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As clulas T auxiliares podem induzir duas diferentes respostas imunolgicas. Na resposta do tipo 1 (das clulas TH1), so liberadas molculas (citocinas) que induzem respostas inamatrias, levando interrupo da gravidez. Na resposta do tipo 2 (das clulas TH2), so liberadas citocinas que induzem respostas anti-inamatrias, criando um ambiente favorvel ao desenvolvimento do feto. As clulas T reguladoras participam do processo de proteo ao feto produzindo citocinas que inibem a resposta exacerbada do tipo 1 (C)

presena da placenta (tecido de origem embrionria), que isola fsica e imunologicamente o feto da me, e (2) a presena de uma resposta do tipo TH2 na me, que evita um ataque do sistema de defesa ao feto. A placenta atua como um filtro semipermevel, que permite a troca de nutrientes entre me e feto. Isso ocorre em uma camada especial (no h ligao direta entre vasos sanguneos maternos e fetais), que isola o feto, protegendo-o de um possvel ataque do sistema imunolgico materno (figura 1B). Para que essa aceitao do feto ocorra, o corpo da mulher apresenta alteraes imunolgicas ao longo da gestao: mudanas no padro de produo e liberao de citocinas, inibio localizada da proliferao de certas clulas do sistema imune (as que atacam corpos estranhos) ou induo da expresso de certas molculas protetoras na superfcie das clulas. As citocinas so protenas que auxiliam na comunicao entre as clulas em um organismo. Ao serem liberadas pelos componentes do sistema imune, elas induzem as clulas do corpo a responder a diversos estmulos (a presena de um patgeno, por exemplo). As citocinas liberadas pelos linfcitos T exercem um importante papel na aceitao do feto dentro do organismo materno. A liberao de citocinas do tipo TH2 induz, graas s caractersticas moduladoras dessas molculas, uma resposta imune menos agressiva ao feto, que permite a ele se desenvolver corretamente, sem ser visto como um corpo

estranho, garantindo-lhe um ambiente de tolerncia. J as citocinas TH1, associadas a respostas agressivas contra corpos estranhos, como tumores, so perigosas na gestao. Vrios estudos demonstraram que respostas imunes maternas com citocinas do tipo TH1 esto relacionadas a complicaes na gestao, que podem levar rejeio do feto. Os linfcitos T reguladores tambm exercem papel fundamental nesse processo, inibindo a atividade inflamatria do sistema imune em busca de um ambiente de tolerncia (ou de supresso imunolgica), excelente para o desenvolvimento do feto (figura 1C). No entanto, necessria uma delicada regulao de todo esse equilbrio na produo de citocinas e na inibio de respostas celulares ao longo da gestao. Momentos distintos do tempo gestacional exigem perfis diferentes de equilbrio entre esses vrios fatores. O atraso na ativao ou inibio de qualquer uma dessas vias pode resultar em complicaes da gestao, ou mesmo em aborto.

Conversa entre me e feto

Estudo publicado na revista cientfica Science em dezembro de 2008, liderado pelo imunologista norte-americano Joseph McCune, da Universidade da Cali-
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Uma molcula relevante

Um personagem de grande importncia para a manuteno de uma gestao de sucesso o antgeno G leucocitrio humano, conhecido pela sigla HLA-G (do ingls human leukocyte antigen-G). Essa molcula codificada por genes integrantes do complexo de histocompatibilidade principal do tipo I esse complexo, conhecido pela sigla MHC (do ingls major histocompatibility complex), um conjunto de genes que contm informaes para a produo de protenas (da superfcie das clulas) capazes de apresentar antgenos s clulas do sistema imune. Esses genes desempenham funes muito importantes na regulao do sistema imunolgico. A molcula HLA-G, gerada apenas em alguns tecidos e tipos celulares, est presente em grande quantidade na interface entre me e feto, ou seja, nas clulas do trofoblasto, tecido embrionrio que se liga parede do tero e d origem placenta. Essa molcula tem uma capacidade singular: no apresenta antgenos fetais para o sistema imune materno, isolando imunologicamente o feto. O HLA-G inibe de modo efetivo clulas que poderiam atacar o feto, como, por exemplo, as clulas assassinas naturais, conhecidas pela sigla NK (do ingls natural killer). As NK so leuccitos que atacam outras clulas sem necessidade do reconhecimento prvio de um antgeno elas reconhecem padres moleculares estranhos. So reguladas por citocinas, que interagem com receptores de ativao e inibio presentes em sua superfcie. A expresso da molcula HLA-G na interface materno-fetal pode impedir a reao das clulas NK ao trofoblasto, atuando como um aviso para inibir ataques placenta e ao feto (figura 2). Pesquisa de doutorado desenvolvida desde 2005 pelos autores deste artigo, no Laboratrio de Imunogentica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, demonstra que gestantes apresentam flutuaes no perfil imunolgico, dependendo do tempo de gra videz. Foram analisadas amostras de sangue de mulheres que tinham inteno de engravidar, de gestantes em diferentes perodos da gestao (primeiro, segundo e terceiro trimestres), e de mes no primeiro trimestre de amamentao. As anlises mostraram que o nmero de linfcitos T reguladores aumenta no primeiro trimestre de gestao, fase mais crtica para o desenvolvimento fetal, favorecendo uma gestao de sucesso, pois esses

Figura 2. As molculas HLA-G, presentes na superfcie das clulas da placenta, defendem o feto. Essas molculas so capazes de se ligar a receptores de inibio das clulas assassinas naturais e assim induzi-las a no atacar o feto

fnia em So Francisco, demonstrou que uma funo muito importante do sistema imune do feto evitar o ataque por clulas maternas que conseguem atravessar a placenta. Isso feito por meio da ao de clulas T reguladoras fetais, que reagem presena das clulas da me, liberando citocinas, que podem controlar ou inativar respostas danosas contra as clulas maternas, induzindo o estado de tolerncia. Alm disso, essas clulas do feto podem permanecer em circulao por at 17 anos aps o nascimento, como memria imunolgica, sendo capazes de reconhecer as clulas maternas. Esse evento parece ocorrer por meio dos mesmos mecanismos que o sistema imune da me emprega para evitar, por meio de clulas T reguladoras, a rejeio do feto. O estudo inovador mostrou como me e feto mantm um contato muito mais ntimo do que se imaginava anteriormente. Alm disso, uma prova de que o sistema imunolgico do feto, embora ainda em formao, j bastante ativo antes do nascimento.
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linfcitos agem inibindo uma ativao excessiva do sistema imune e buscando manter um equilbrio. Nesse mesmo perodo de gestao, porm, as clulas assassinas naturais tambm so encontradas em maior nmero, indicando perigo para o embrio. Essas clulas podem no apenas atacar as clulas da placenta e do feto, mas tambm liberar citocinas que induzem inflamao. Embora se possa pensar que a presena das clulas NK poderia induzir uma resposta prejudicial ao feto, estudos recentes, coordenados pelo imunologista Arnold Van der Meer, da Universidade de Radboud, na Holanda, confirmaram que as clulas NK desempenham um importante papel no incio da gestao, produzindo e liberando citocinas inflamatrias que favorecem a correta formao de vasos sanguneos na regio da interface materno-fetal, permitindo o suporte de oxignio necessrio ao desenvolvimento do feto. No segundo trimestre de gestao, tanto o nmero de linfcitos T reguladores quanto o de clulas NK diminui (figura 3).

Um modo de prevenir doenas

Uma das complicaes gestacionais mais frequentes, que ocorre principalmente no primeiro trimestre, nas mulheres em primeira gestao, a pr-eclmpsia. Essa doena envolve aumento da presso sangunea e excreo de protenas na urina, colocando em risco

a sobrevivncia tanto do feto quanto da me. A preclmpsia uma complicao comum da gravidez. a segunda causa de morte materna no mundo e a primeira no Brasil, sendo responsvel por at 10% das mortes de fetos ou mes durante a gravidez. Muitos fatores so apontados como possveis indutores da pr-eclmpsia, e entre eles est uma disfuno imunolgica. A doena surgiria, segundo a teoria da mal-adaptao imunolgica, porque o organismo da me no conseguiria se modificar pa ra aceitar o feto lembrando que, para o sistema imunolgico materno, o embrio equivale a um transplante, que deve ser rejeitado. Assim, se o corpo da me no adapta suas respostas imunolgicas para manter o feto, uma das alteraes geradas, na tentativa de eliminar o corpo estranho, seria o aumento da presso sangunea. Se a pr-eclmpsia diagnosticada corretamente, o tratamento simples: muito repouso, reduo da ingesto de sal e aumento da ingesto de lquidos. Como essa doena inclui aspectos imunolgicos, torna-se bvio que molculas como a HLA-G podem ter alguma relao com ela. Estudo realizado pelos autores no Laboratrio de Imunogentica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul demonstrou que a presena de uma alterao especfica (a ausncia de 14 pares de nucleotdeos as unidades do material gentico) em um determinado trecho do gene que contm as informaes para a produo da HLA-G provoca menor expresso dessa molcula, e que essa condio est associada ao desenvolvimento de pr-eclmpsia em mulheres em primeira gestao. Essa relao entre a alterao no gene de HLA-G e o desenvolvimento de pr-eclmpsia pode ser til para prever o risco de ocorrncia da doena em uma gestao. A anlise laboratorial de uma amostra de sangue bastaria para sugerir a maior ou menor tendncia ao desenvolvimento de doenas como a pr-eclmpsia.

Sugestes para leitura

MICHELON, T. e outros. Imunologia da gestao, in Revista da AMRIGS, v. 50. p. 145, 2006. SARAFANA, S. e outros. Aspectos da imunologia da gravidez, in Acta Mdica Portuguesa, v. 20, p. 355, 2007. SOUZA, S. e outros. Imunologia da reproduo humana, in Medicina, v. 30, p. 277, 1997. VIANNA, P. e outros. Immunogenetics of pregnancy: role of a 14-bp deletion in the maternal HLA-G gene in primiparous pre-eclamptic Brazilian women, in Human Immunology, v. 68, p. 668, 2007.

Gestao tranquila e feliz

Considerando que a gravidez pode ser afetada pelas muitas alteraes que ocorrem no sistema imunolgico materno durante esse perodo, muito importante conhecer os parmetros desse sistema e a cronologia dessas alteraes ao longo de uma gestao. Conhecer o nosso corpo e suas alteraes pode auxiliar na preveno de problemas gestacionais associados a respostas imunolgicas excessivas ou inadequadas, permitindo sua correo e o desenvolvimento de uma gestao de sucesso, tanto para a me quanto para o beb. n

Figura 3. No primeiro trimestre da gestao, observado aumento no nmero de clulas do sistema imune que agem para criar um ambiente agradvel para o feto. Logo depois que o feto est bem estabelecido, essas clulas diminuem de quantidade no decorrer da gestao

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