Anda di halaman 1dari 13

BAB I PENDAHULUAN 1.1.

Latar Belakang Metabolisme obat terutama terjadi di hati yakni di membran endoplasmic retikulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain ekstrahepatik) adalah : dinding usus, ginjal, paru-paru, darah, otak dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus)(FKUI,2011). Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat dieksresi melalui ginjal atau emepedu. Dengan perubahan ini obat aktif diubah menjadi inaktif, tapi sebagian perubahannya menjadi lebih aktif (jika asalnya prodrug), kurang aktif, atau menjadi rusak(FKUI,2011). Metabolisme obat mempunyai dua efek penting : 1. Obat menjadi lebih Hidrofilik, hal yang mempercepat ekskresinya melalui ginjal, karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorpsi dalam tubulus ginjal. 2. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi tidak selalu seperti itu, kadang-kadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif) daripada obat asli. Sebagai contoh, diazepam dimetabolisme menjadi nordiazepam dan oxazepam, keduanya aktif. Prodrug bersifat inaktif sampai di metabolisme dalam tubuh menjadi obat aktif. Sebagai contoh, levodopa, suatu obat anti parkinson di metabolisme menjadi dopamin, sementara obat hipotensif dimetabolisme menjadi metilnorepinefrin-.( Neal M.J,2006)

1.2. Tujuan 1. Untuk mamahami proses biotransformasi obat.

BAB II BIOTRANSFORMASI OBAT 2.1. Reaksi Biotransformasi

Hati merupakan organ utama untuk metabolisme obat dan terlibat dalam dua tipe umum reaksi( Neal M.J,2006). Reaksi metabolisme terdiri dari reaksi fase I dan reaksi fase II. Reaksi fase I terdiri dari oksidasi,reduksi dan hidrolisis, yang mengubah obat menjadi polar, dengan akibat menjadi inaktif, lebih aktif atau kurang aktif. Sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konjugasi dengan substrat endogen : asam glukoronat, asam sulfat, asam asetat atau asam amino, dan hasilnya menjadi sangat polar, dengan demikian hampir selalu tidak aktif. Obat dapat mengalami reaksi fase I saja, atau reaksi fase II saja, atau reaksi fase I diikuti dengan reaksi fase II. Pada reaksi fase I obat dibubuhi gugus polar seperti gugus hidroksil, gugus amino, karboksil, sulfidril, dsb. Untuk dapat bereaksi dengan substrat endogen pada reaksi fase II. Karena itu obat yang sudah mempunyai gugus-gugus tersebut dapat langsung bereaksi dengan substrat endogen reaksi fase II). Hasil reaksi fase I dapat juga sudah cukup polar untuk langsung di ekskresi lewat ginjal tanpa harus melalui reaksi fase II lebih dulu(FKUI,2011).

Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal ini berlaku samapai titik di mana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus menerus oleh molekul obat dan tercapainya kecepatan biotranformasi yang konstan( Tjay tan hoan.drs dan rahardja kirana.drs,2007). Disamping konsentrasi terdapat pula beberapa faktor lain yang dapat mempengaruhi kecepatan biotransformasi, antara lain: a. Fungsi hati

Pada gangguan fungsi hati, metabolisme dapat berlangsung lebih cepat atau lebih lambat, sehingga efek obat menjadi lemah atau lebih kuat dari yang diharapkan. b. Usia Pada bayi baru lahir semua enzim hati belum terbentuk lengkap, sehingga reaksi-reaksi metabolismenya lebih lambat (terutama pambentukan glukoronid), antara lain pada kloramfenikol, sulfonamida, diazepam, barbital, asetosal dan petidin. Untuk menghindarkan overdose dan keracunan, obat-obat ini perlu diturunkan dosisnya. Sebaliknya dikenal obat-obat yang metabolismenya pada anak-anak berlangsung lebih cepat dibandingkan pada orang dewasa, misalnya anti-epileptika fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, valproat dan etosuksimida. Dosis obat ini harus dinaikkan seperlunya berdasarkan ukuran kadar plasma. Manula mengalami kemunduran pada banyak proses fisiologinya, antara lain fungsi ginjal dan filtrasi glomeruli, sedangkan jumlah total air tubuh dan albumin serum berkurang, begitu pula enzim-enzim hatinya. Semua hal ini umumnya menyebabkan terhambatnya biotransformasi, yang sering kali berefek kumulasi dan keracunan. Yang terkenal dalam hal ini adalah obat jantung digoksin, propanolol dan fenilbutazon. Pengecualian adalah fenitoin yang justru dirombak lebih cepat dengan efek lebih singkat. c. Faktor genetis Ada orang yang tidak memiliki faktor genetis tertentu, misalnya enzim untuk asetilasi sulfadiazin atau INH. Akibatnya perombakan obat ini lama sekali. d. Penggunaan obat lain. Banyak obat terutama yang bersifat lipofil dapat menstimulir pembentukan dan aktivasi enzim-enzim hati. Hal ini disebut induksi enzim. Sebaliknya dikanal pula banyak obat yang menghambat atau menginaktifkan enzim tersebut (inhibisi enzim) misalnya antikoagulansia, antidiabetika oral, sulfonamida, antidepresivatrisiklis, metronidazol, alopurinol dan disulfiram( Tjay tan hoan,drs dan rahardja kirana,drs.2007).

Suatu obat dapat meningkatkan metabolisme dari obat yang lain dengan merangsang enzim-enzim hati. Obat-obat yang menignkatkan induksi enzim antara lain fenobarbital. Metabolisme yang meningkat mempercepat eliminasi obat dan menurunkan konsentrasi obat dalam plasma. Akibatnya adalah penurunan kerja obat. Ada juga obat yang merupakan penghambat enzim. Obat antitukak, simetidin adalah penghambat enzim yang menurunkan metabolisme obat-obat tertentu, seperti teofilin (antiasma). Akibat dari penurunan metabolisme teofilin, terjadi peningkatan konsentrasi teofilin dalam plasma. Dosis teofilin perlu diturunkan untuk menghindari toksisitas. Jika simetidin atau penghambat enzim yang lain dihentikan, maka dosis teofilin perlu disesuaikan( Kee Joyce L dan Hayes evelyn R,1996)

2.2.

Enzim-enzim katalisator reaksi biotransformasi

Enzim-enzim yang menjadi katalisator reaksi-reaksi biotranformasi meliputi sitokrom P-450, aldehid dehidrogenase, alkohol dehidrogenase, deaminase, esterase, amidase, dan epoksida hidratase, yang mengatalisis reaksireaksi fase I. Enzim-enzim glukoronil transferase (konjugasi glukoronida), sulfotransferase (konjugasi sulfat), transasilase (konjugasi asam amino), asetilase, etilase, metilase, dan glutation transferase yang mngatalisis reaksireaksi fase II. Enzim-enzim ini terdapat pada banyak jaringan, dan beberapa terdapat dalam plasma darah. Di dalam sel hati kemungkinan terdapat pada sitosol, mitokondria, dan endoplasmik retikulum. Hanya enzim-enzim yang terletak pada endoplasmik retikulum yang bisa diinduksi oleh obat-obatan( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI,2009).

Enzim sitokrom P-450 monooksigenase memegang peranan penting dalam metabolisme obat. Sitokrom P-450 terdapat dalam suatu kelompok besar yang terdiri dari bermacam-macam enzim. Sitokrom P-450 dengan setiap anggotanya mengatalisis metabolisme kelompok obat-obat tertentu, dengan disertai adanya tumpang tindih. Sistem enzim sitokrom P-450 inilah yang paling

sering terlibat dalam reaksi-reaksi fase I( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI,2009).

Reaksi reaksi yang dikatalisis oleh enzim sitokrom P-450 meliputi hidroksilasi aromatik dan alifatik, dealkilasi pada atom N-,S-, dan O-, oksodasi heteroatom pada atom N- dan S-, dan reduksi pada N-( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI,2009).

Dalam reaksi oksidasi, suatu obat akan di oksidasi. Sedangkan oksigen akan di reduksi menjadi air. Untuk reaksi reduksi di butuhkan NADPH (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat) yang bertindak sebagai donor elektron, dan di bantu enzim sitokrom P-450 reduktase( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI,2009).

Dalam reaksi hidroksilasi aromatik, reaksi yang terjadi dapat dijelaskan sebagai berikut. Obat + O2 + NADPH + H+ obat-OH + NADP+ + H2O Sitokrom P-450 terutama terdapat di hati, yaitu pada endoplasmik retikulum, tetapi juga ditemukan pada jaringan lain( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI,2009).

Enzim glukoronil transferase Glukoronil transferase adalah enzim yang paling sering terlibat dalam reaksi-reaksi sintetik (fase II). Enzim ini mengatalisi konjugasi asma glukoronat dengan berbagai gugusan aktif, seperti OH, -COOH, -SH, dan NH2. Pembentukan glukoronida melibatkan pembentukan suatu persenyawaan fosfat yang disebut uridin difosfat glukoronat (UDP-gukoronic acid). UDPGA merupakan donor asam glukoronat, dan dibentuk dari UTP (Uridin trifosfat) dan Glukosa 1-fosfat. Konjugasi asam glukoronil transferase. Enzim glukoronil transferase memiliki spesifitas yang luas sehingga mengkonjugasikan berbagai

macam obat dan molekul asing lainnya( Staf pengajar departemen farmakologi FK UNSRI,2009).

Reaksi metabolisme yang terpenting adalah oksidasi oleh enzim cytochrome P-450 (CYP), yang disebut juga enzim mono-oksigenase, atau MFO (mixedfunction oxidase), dalam endoplasmic reticulum (mikrosom) hati. Ada sekitar 50 jenis isoenzim CYP yang aktif pada manusia, tetapi hanya beberapa yang penting untuk metabolisme obat. Enzim-enzim tersebut (~70% dari total CYP dalam hati) adalah: CYP3A4/5 (~30% dari total CYP dalam hati) : memetabolisme ~50% obat untuk manusia, jadi merupakan enzim metabolisme yang terpenting. Isoenzim ini juga terdapat di epitel usus halus (~70% dari total CYP di usus halus) dan di ginjal. CYP2D6 (~2-4% dari total CYP dalam hati) : merupakan CYP yang pertama dikenal dengan nama debrisoquine hydroxylase, memetabolisme ~15-25% obat. CYP2C (~20%) : CYP2C8/9) dan CYP2C19 (CYP2C8/9

memetabolisme ~15% obat). CYP1A1/2 (~12-13%) : dulu disebut cytochrome P448, memetabolisme `5% obat. CYP2E1 (~6-7%), memetabolisme ~2% obat.

CYP yang tercapat di dalam dinding usus ~20-50 % dari CYP dalam hati(FKUI,2011). Perbedaan isoform dari sitokrom P450 (CYP) memetabolisme berbagai tipe substrat (atau molekul obat) dan membuat mereka larut selama biotransformasi. Oleh karena itu, nasib dari setiap molekul obat tergantung pada bagaimana mereka diperlakukan atau dimetabolisme oleh isoform CYP(Mishra Nitish K.et.all.,2010).

Selanjutnnya reaksi fase II yang terpenting adalah glukoronidasi melalui enzim UDP-glukoronil-transferase (UGT), yang terutama terjadi dalam mikrosom hati, tetapi juga di jaringan ekstrahepatik (usus halus, ginjal, paru, kulit). Reaksi konjugasi yang lain (asetilasi, sulfasi, konjugasi dengan glutation) terjadi dalam sitosol(FKUI,2011). Metabolisme Tahap 2 bertanggung jawab untuk biotransformasi sebagian kecil dari posaconazole (17%) ke konjugat glukuronat. Enzim-enzim CYP tidak memainkan peran penting dalam metabolisme, tetapi posaconazole menghambat isoenzim CYP3A4 dan P-glikoprotein dan oleh karena itu mempengaruhi interaksi antar obat(Hussaini Trana Pharm.D.et.all.,2011).

Jika enzim di metabolisme mengalami kejenuhan pada kisaran dosis terapi, maka pada peningkatan dosis obat akan terjadi lonjakan kadar obat dalam plasma, yang disebut farmakokinetik linear. Sebagai contoh : fenitoin untuk epilepsi, dan aspirin sebagai antiinflamasi(FKUI,2011). Interaksi dalam metabolisme obat berupa induksi dan atau inhibisi enzim metabolisme, terutama enzim CYP. Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan, akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut, berarti terjadi toleransi fakmakokiknetik. Karena melibatkan sintesis enzim maka diperlukan waktu perjalanan beberapa hari (3 hari sampai 1 minggu) sebelum dicapai efek yang maksimal. Induksi dialami oleh semua enzim mikrosomal jadi enzim CYP (kecuali 2D6) dan UGT(FKUI,2011) Inhibisi enzim metabolisme : hambatan terjadi secara langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama

penghambatnya(kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan. Hambatan pada umumnya bersifat kompetitif (karena merupakan substrat dari enzim yang sama), tetapi

dapat juga bersifat nonkompetitif (bukan substrat dari enzim yang bersangkutan atau ikatannya ireversibel)(FKUI,2011). Telah disebutkan bahwa CYP3A4/5 merupakan CYP yang paling banyak dihati maupun di usus halus, dan memtabolisme sebagian besar obat di dunia, maka berperan sangat penting dalam memetabolisme dan eliminasi lintas pertama berbagai obat. Dengan demikian induksi dan inhibisinya membawa dampak yang besar dalam menurunkan dan meningkatkan efek dari banyak obat akibat penurunan atau peningkatan bioavailabilitas dan kadarnya dalam darah(FKUI,2011). Sebagai contoh : terfenadin, astemizol, dan cisaprid dikontraindikasikan dengan ketokonazol, itrakonazol, eritromisin dan klaritromisin karena ke 3 obat yang terdahulu adalah substrat dari CYP3A4/5 dan ke 4 obat yang belakangan adalah penghambat yang kuat dari enzim yang sama. Peningkatan kadar ke 3 obat yang terdahulu akibat hambatan memetabolismenya menyebabkan perpanjangan intervel QTc pada EKG, yang menimbulkan aritmia jantung yang disebut torsedes de pointes yang dapat berakibat fatal. Akibatnya ke3 obat tersebut telah di tarik dari peredaran di banyak negara atau bahkan di seluruh dunia(FKUI,2011). Di samping enzim-enzim mikrosomal tersebut di atas, ada beberapa enzim penting yang terdapat dalam sitosol hati, misalnya sulfotransferase (SULT), glutation-Stransferase (GST), metiltransferase (MT), dan N-asetiltransferase (NAT). NAT ada 2 macam, yakni NAT1 dan NAT2. Berbeda dengan hasil konjugasi lainnya. Hasil asetilasi menjadi kurang larut air sehingga dapat menimbulkan kristaluria jika aliran urinnya kurang. SULT juga mengalami induksi(FKUI,2011). Polimorfisme genetik ditemukan pada enzim CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 dan NAT2. Populasi terbagi dalam 2 atau lebih subpopulasi dengan aktivitas enzim yang berbeda. Dalam hal enzim CYP, genotip populasi terbagi menjadi extensive metabolisme (EM) dan poor metabolisme (PM), sedangkan untuk enzim NAT2, rapid acetylators (RA) dan slow acetylators (SA). Frekuensi PM pada keturunan asia tenggara untuk enzim CYP2D6 hanya sekitar 1-2%, untuk enzim CYP2C19 sekitar 1525% sedangkan untuk enzim NAT2 antara 5-10%. Frekuensi PM pada populasi dunia

untuk enzim CYP2C9 antara 2-10%. Bagi mereka dibutukan dosis yang jauh lebih rendah untuk obat-obat yang merupakan substrat dari enzim yang bersangkutan. Penghambat enzim yang poten dapat mengubah seseorang dengan genotip EM menjadi fenotip PM(FKUI,2011). Metabolisme obat akan terganggu pada pasien penyakit hati seperti sirosis, hati berlemak dan kanker hati. Pada sirosis yang parah, metabolisme obat berkurang antara 30-50%, ini dapat meningkatkan bioavailabilitas 2-4 kali pada obat yang mengalami metabolisme lintas pertama. Enzim-enzim CYP lebih terpengaruh di banding reaksireaksi fase II seperti glukoronidasi. Metabolisme obat juga terganggu oleh adanya penyakit yang mengurangi perfusi hati seperta gagal jantung dan syok (gagal jantung juga menguragi volume distribusi obat)(FKUI,2011). Enzim-enzim metabolisme fase I dan fase II mencapai kematangan setelah tahun pertama kehidupan, kecuali enzim UGT untuk bilirubin (UGT1A1) mencapai nilai dewasa pada dekade kedua kehidupan. Enzim UGT1A1 ini masih sangat defisien pada bayi prematur dan bayi baru lahir, sehingga dapat menyebabkan hiperbilirubinemia dan kernikterus (terutama jika terdapat sulfa). Atau gray syndrome jika mendapat kloramfenikol(FKUI,2011). Ternyata CYP3A4, P-gp dan OATP sama-sama terdapat di organ-organ untuk disposisi obat, yakni dinding usus, hati dan saluran empedu, serta tubulus ginjal. Juga banyak obat merupakan substrat atau penghambat dari ke 3 protein tersebut. Aktivitas CYP3A4 dan P-gp akan menurunkan kadar obat, sedangkan aktivitas OATP akan meningkatkan kadar obat yang sama. Dengan demikian hasil akhirnya bergantung pada protein mana yang dominan (yang bervariasi antar individual)(FKUI,2011). Sebagai contoh, obat-obat berikut merupakan substrat dan penghambat CYP3A4 dan P-gp: Diltiazem, verapamil Siklosporin, kortisol Ritonavir, nelfinavir

Variasi genetik dalam enzim biotransformasi obat misalnya pada ibu hamil mungkin memainkan peran sebagai penginduksi Neural Tube Disease pada janin(Wilffert Bob.et.all.,2011). Hasil penelitian terbaru menunjukkan bahwa keratinosit kulit manusia

mengekspresikan berbagai enzim terkait dan bergantung enzim metabolisme P450, dan karena itu menyediakan kemampuan untuk penyerapan aktif, biotransformasi dan antitransport dari berbagai xenobiotik termasuk obat, pelarut dan karsinogen(Merk Hans F,2009). Kontinum perkembangan antara kelahiran dan masa remaja adalah masa yang sangat dinamis dalam kehidupan. Efek dari perkembangan dapat diterapkan pada semua langkah dari disposisi obat dan respon. Ini berkisar efek dari perbedaan pH lambung dan pengosongan lambung (mempengaruhi penyerapan senyawa), perubahan dalam sirkulasi protein plasma dengan usia, berpotensi mempengaruhi distribusi obat. Perkembangan perubahan fase I biotransformasi obat dan ekspresi enzim konjugasi fase II memiliki potensi untuk mengubah metabolisme obat. Selain itu, perbedaan perkembangan di tingkat filtrasi glomerulus akan mempengaruhi ekskresi obat pada anak. jalur biotransformasi obat umum juga dikenal untuk digunakan bersama dengan senyawa endogen terlibat dalam pertumbuhan dan perkembangan, daftar nonexhaustive termasuk: testosteron, progesteron, prostaglandin, kortisol dan vitamin D3. Oleh karena itu, mungkin tidak mengejutkan bahwa beberapa jalur biotransformasi obat dapat dipengaruhi oleh pertumbuhan yang cepat dan pematangan, misalnya. , selama masa bayi dan pubertas. Ekspresi perkembangan jalur tersebut pada tingkat yang berbeda juga dapat menyebabkan variabilitas lebih lanjut dalam disposisi obat dan respon. (Becker Mara L.et.all.,2010).

BAB III PENUTUP A. KESIMPULAN

Hati merupakan organ utama untuk biotransformasi obat. Reaksi biotransformasi terdiri dari dua fase umum reaksi. Terdapat berbagai enzim katalisator reaksi biotransformasi. Induksi berarti peningkatan sintesis enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan, akibatnya diperlukan peningkatan dosis obat tersebut.

Inhibisi enzim metabolisme : hambatan terjadi secara langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari enzim yang dihambat juga terjadi secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas diperlukan penurunan dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh diberikan bersama penghambatnya(kontraindikasi) jika akibatnya membahayakan.

DAFTAR PUSTAKA

Becker Mara L,et.all.2010. Identifying Genomic and Developmental Causes of Adverse Drug Reactions in Children.viewed 7 april 2012 time 13:12
http://www.medscape.com/viewarticle/733603

FKUI.2011.Farmakologi Dan Terapi.Edisi 5.Departemen Farmakologi Dan Terapeutik FKUI: Jakarta. Hal:8-9 Hussaini Trana Pharm,D,et.all.2011. Therapeutic Drug Monitoring of Voriconazole and Posaconazole.viewed 7 april 2012 time 14:20 http://www.medscape.com/viewarticle/736923 Kee Joyce L dan Hayes evelyn R.1996. Farmakologi.EGC:Jakarta.Hal:141 Merk Hans F.2009. Drug Skin Metabolites and Allergic Drug Reactions.viewed 7 april 2012 time 13:00 http://www.medscape.com/viewarticle/706247 Mishra Nitish K,et.all.2010. Prediction of Cytochrome P450 Isoform Responsible for Metabolizing a Drug Molecule. Viewed 7 april 2012 time 13:40 http://www.medscape.com/viewarticle/726600_2 Neal M,J.2006.At A Glance Farmakologi Medis.Edisi Kelima.Erlangga:Jakarta.Hal:14 Staf Pengajar Departemen Farmakologi FK UNSRI.2009. Kumpulan Kuliah Farmakologi. Edisi 2. EGC: Jakarta.Hal:32-33 Tjay Tan Hoan,drs dan Rahardja Kirana,drs.2007. Obat-Obat Penting.Edisi Keenam. Gramedia: Jakarta.Hal:26-27 Wilffert Bob,et.all.2011. Pharmacogenetics of Drug-induced Birth Defects.viewed 7 april 2012 time 14:00 http://www.medscape.com/viewarticle/741842

REFERAT FARMAKOLOGI BIOTRANSFORMASI OBAT

OLEH : NAMA NIM KELOMPOK : TASRIF AHMAD : G 501 09 078 : IV(EMPAT)

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS TADULAKO PALU 2012