Anda di halaman 1dari 29

FARMAKOLOGI ANALGESIK OPIOID

DISUSUN OLEH: ELYZA AIMAN N111 11 281

Diajukan sebagai tugas forto polio Dalam rangkaian matakuliah FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI I Semester Akhir 2012/2013

PROGRAM STUDI S1 FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT, karena atas limpahan rahmat dan hidayahNyalah, sehingga makalah ini dapat diselesaikan tepat pada waktunya. Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada Bapak Usmar blalala yang telah membimbing, mengarahkan dan memberikan penulis ilmu dalam penulisan dan pelaksanaan makalah. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu penyusunan makalah ini. Dalam penyusunan makalah ini, masih banyak terdapat kekurangankekurangan dan khususnya isinya masih jauh dari kesempurnaan, tapi sekiranya dapat membantu atau memberikan gambaran yang jelas bagi para pembacanya. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi sang penyusun dan kepada para pembacanya, Amin.

Makassar, Mei 2013

Penulis

RINGKASAN

Opioid telah menjadi pilihan utama dalam penanganan rasa sakit lebih dari seribu tahun dan masih digunakan hingga sekarang. Opioid seperti heroin dan morfin memberikan efek yang meniru kejadian alami substansi yang bernama peptida opioid endogen atau endorfin. Sekarang lebih banyak diketahui tentang biologi dasar dari sistem endogen opioid dan kompleksitas molekular dan biokimianya, anatomisecara luasnya, dan beragam macamnya. Fungsi bermacam dari sistem ini termasuk diantaranya perannya dalam sistem sensoris, menghambat stimulan rasa sakit, jalur gastrointestinal, endokrin, dan fungsi autonomik. Sistem endogen opioid itu kompleks dan halus, dengan bermacam-macam ligan dengan hanya empat reseptor saja.

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL......................................................................................... KATA PENGANTAR.......................................................................................... RINGKASAN........................................................................................................ DAFTAR ISI......................................................................................................... PENDAHULUAN................................................................................................. SEJARAH DAN KIMIA....................................................................................... FARMAKODINAMIK......................................................................................... FARMAKOKINETIK.......................................................................................... EFEK SAMPING DAN TOKSISITAS............................................................... PENGGUNAAN KLINIK.................................................................................... KESIMPULAN..................................................................................................... DAFTAR PUSTAKA...........................................................................................

1 2 3 4 5 6 10 18 23 24 28 29

PENDAHULUAN

Lebih dari 90% penyakit selalu diikuti oleh timbulnya rasa nyeri. Dari kasus tersebut hampir 40% berkembang menjadi nyeri yang bersifat kronik. Di negaranegara maju seperti Amerika dan Inggris, ini menjadi salah satu masalah utama di bidang kesehatan karena menimbulkan penurunan kualitas hidup, biaya pengobatan yang sangat besar dan menyebabkan penurunan produktivitas bagi penderita. Beberapa lembaga seperti Cancer Pain Relief Program , Joint Commission of Health Care Organization dan TherapeuticGuidelines Analgesics Groups telah memberikan guideline pemakaian analgesik yang bertujuan untuk menghilangkan nyeri, meningkatkan kualitas hidup penderita dan menurunkan biaya pengobatan. Penggunaan analgesik non opioid seperti non-steroid anti inflamasi drug (NSAID) atau parasetamol ditujukan untuk mengatasi nyeri ringan sampai sedang. Bila tidak teratasi dapat ditingkatkan dengan penggunaan opioid lemah seperti kodein di kombinasi dengan NSAID atau ajuvan. Sementara untuk mengatasi nyeri hebat seperti paska bedah, luka bakar, nyeri diabetik neuropati, nyeri kanker ataupun nyeri akibat herpes dapat digunakan opioid kuat seperti morfin, fentanil dan oksikodon ataupun dikombinasikan dengan ajuvan lainnya. Analgesik opioid bekerja diperantarai oleh reseptor spesifik yang terdapat pada sistem syaraf pusat dan beberapa jaringan lainnya. Awal tahun 1990 telah berhasil dikloning 3 jenis reseptor opioid yaitu reseptor opioid mu, delta dan kappa. Aktivasi reseptor opioid mu oleh agonisnya seperti morfin, fentanil, oksikodon atau beta endorphin menghasilkan anti nyeri yang sangat poten.

SEJARAH DAN KIMIA

Referensi terbantahkan pertama opium ditemukan dalam tulisan-tulisan Theophrastus pada abad ketiga Sebelum Masehi. Dokter Arab fasih dalam penggunaan opium, pedagang Arab memperkenalkan obat ke Timur, di mana ia digunakan terutama untuk mengendalikan disentri. Selama Abad Pertengahan, banyak dari penggunaan opium yang dihargai. Pada 1680, Sydenham menulis: "Di antara obat yang telah berkenan Allah SWT untuk diberikan kepada manusia untuk meringankan penderitaan-Nya, tidak ada yang sangat universal dan sangat berkhasiat sebagai opium." Opium mengandung lebih dari 20 alkaloid yang berbeda. Pada tahun 1806, Sertrner melaporkan isolasi zat murni dalam opium yang ia beri nama morfin, demi Morpheus, dewa Yunani mimpi. Penemuan alkaloid lain opium segera diikuti oleh codeine Robiquet pada tahun 1832 dan papaverin oleh Merck pada tahun 1848. Pada pertengahan abad kesembilan belas, penggunaan alkaloid murni di tempat persiapan opium mentah mulai menyebar ke seluruh dunia medis. Selain efek menguntungkan yang luar biasa dari opioid, efek samping toksik dan potensi adiktif obat ini juga telah dikenal selama berabad-abad. Masalahmasalah ini dirangsang mencari ampuh analgesik opioid sintetik bebas dari potensi adiktif dan efek samping lainnya. Sayangnya, semua senyawa sintetis yang telah diperkenalkan ke dalam penggunaan klinis berbagi kewajiban opioid klasik. Namun, pencarian agonis opioid baru menyebabkan sintesis antagonis opioid dan senyawa

dengan campuran sifat agonis-antagonis, yang memperluas pilihan terapi dan memberikan alat penting untuk menjelajahi mekanisme tindakan opioid. Sampai awal 1970-an, sistem opioid endogen sama sekali tidak dikenal. Tindakan morfin, heroin, dan opioid lainnya sebagai agen antinosiseptif dan adiktif, sementara baik dijelaskan, biasanya dipelajari dalam konteks interaksi dengan sistem neurotransmitter lainnya, seperti monoaminergik dan kolinergik. Beberapa peneliti menyarankan adanya reseptor opioid spesifik karena persyaratan struktural yang unik dari ligan opiat, tetapi kehadiran sistem opiat seperti di otak tetap terbukti. Pengamatan sangat menyesatkan adalah bahwa administrasi opioid antagonis nalokson ke hewan normal dihasilkan pengaruh yang kecil, walaupun obat itu efektif dalam membalikkan atau mencegah efek opiat eksogen. Bukti fisiologis pertama menunjukkan sistem opioid endogen adalah demonstrasi bahwa analgesia yang dihasilkan oleh stimulasi listrik daerah otak tertentu terbalik oleh nalokson. Bukti Farmakologi untuk reseptor opiat juga adalah bangunan. Pada tahun 1973, peneliti di tiga laboratorium menunjukkan situs opiat-mengikat dalam otak. Terenius, 1973_. Ini adalah penggunaan pertama tes radioligand mengikat untuk menunjukkan adanya reseptor neurotransmitter membran terkait di otak. Stimulasi yang diproduksi analgesia, reversibilitas nalokson, serta

penemuan reseptor opioid kuat menunjuk keberadaan opioid endogen. Pada tahun 1975, Hughes dan rekan mengidentifikasi faktor opiat endogen seperti yang mereka sebut enkephalin (dari kepala_. Segera setelah itu, dua kelas lagi peptida opioid endogen diisolasi, para dynorphins dan endorfin. Rincian penemuan-penemuan dan sifat unik dari peptida opioid telah ditinjau. Mengingat jumlah besar ligan endogen, itu tidak mengherankan bahwa beberapa kelas reseptor opioid juga ditemukan. Konsep opioid reseptor

multiplisitas muncul tak lama setelah demonstrasi awal situs opiat-mengikat. Berdasarkan penelitian in vivo pada anjing, Martin dan rekan mendalilkan adanya beberapa jenis reseptor opiat. Studi reseptor mengikat dan kloning berikutnya membenarkan adanya tiga jenis reseptor utama: m, d, dan k. Seorang anggota keempat dari keluarga reseptor opioid peptida, yang nociceptin / orphanin FQ (N / OFQ_ reseptor, dikloning pada tahun 1994. Ini reseptor terakhir ini tidak, tegasnya, opioid dalam fungsinya, dalam hal ini tidak berinteraksi dengan salah satu candu ligan klasik, tetapi itu adalah bagian dari keluarga opioid berdasarkan urutan homologi luas. Selain empat kelas utama reseptor, sejumlah subtipe telah diusulkan, seperti e, sering didasarkan pada bioassay dari spesies yang berbeda (Schulz et al., 1979), i (Oka, 1980), l (Grevel dan Sadee, 1983), dan z (Zagon et al., 1989). Pada tahun 2000, Komite Reseptor Nomenklatur dan Klasifikasi Obat International Union of Farmakologi mengadopsi istilah MOP, DOP, dan KOP untuk menunjukkan m, d, dan reseptor peptida opioid k, masing-masing. Asli sebutan huruf Yunani yang digunakan dalam hal ini dan lainnya bab. Komite juga merekomendasikan istilah DN untuk N / OFQ reseptor. Struktur dasar dari morfin dapat diubah dengan cara yang sederhana tapi secara drastik mengubah efek dari obat. Asetilasi dari grup hidroksil dapat menyebabkan sintesis heroin (diasetilmorfin). Yang memiliki kemampuan lebih baik untuk melewati pembatas darah-otak. Dalam otak, heroin berubah menjadi morfin dan monoasetil morfin. Beberapa penelitian memunjukkan bahwa heroin memiliki efek ampuh sebagai analgesik dan onsetnya cepat semata-mata untuk berubah menjadi morfin.

Gambar 1. Agonis, campuran agonis-antagonis, dan antagonis opioid

FARMAKODINAMIK

1. Mekanisme kerja Agonis opioid menghasilkan analgesia dengan mengikat spesifik G protein coupled reseptor yang terletak di otak dan daerah sumsum tulang belakang yang terlibat dalam transmisi dan modulasi nyeri. 2. Jenis reseptor Opioid berinteraksi dengan reseptor stereospecifically protein pada membran sel tertentu dalam SSP, di terminal saraf di pinggiran, dan sel-sel dari saluran pencernaan dan daerah anatomi lainnya. Efek utama dari opioid dimediasi oleh tiga keluarga reseptor utama. Ini ditunjuk oleh huruf Yunani (mu), (kappa), dan '(delta). Setiap keluarga reseptor menunjukkan spesifisitas yang berbeda untuk obat mengikat. Sifat analgesik dari opioid terutama dimediasi oleh reseptor , namun reseptor di dorsal horn juga berkontribusi. Misalnya, butorphanol dan nalbuphine terutama berutang efek analgesik mereka Sebagaimana dicatat, tiga kelas utama reseptor opioid telah diidentifikasi di berbagai situs sistem saraf dan jaringan lain. Masing-masing dari tiga reseptor utama kini telah dikloning. Semua adalah anggota dari G protein-coupled reseptor keluarga dan menunjukkan homologi urutan asam amino yang signifikan. Beberapa subtipe reseptor telah diusulkan berdasarkan kriteria farmakologis, termasuk 1, 2, 1, 2, dan 1, 2, dan 3. Namun, gen penyandi hanya satu subtipe dari masing-masing, dan keluarga reseptor telah diisolasi dan dikarakterisasi sejauh ini. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa reseptor subtipe muncul dari varian sambatan alternatif dari gen umum. Karena obat opioid dapat berfungsi dengan potensi yang berbeda sebagai agonis, agonis parsial, atau antagonis pada lebih dari satu kelas reseptor

10

atau subtipe, tidak mengherankan bahwa agen ini mampu efek farmakologis yang beragam. The N/OFQ-ORL1 reseptor belum sebagai diteliti secara luas. 3. Distribusi reseptor Padatnya reseptor opioid diketahui terlibat dalam mengintegrasikan informasi tentang rasa sakit yang hadir di lima wilayah umum SSP. Mereka juga telah diidentifikasi pada serabut saraf sensorik perifer dan terminal mereka dan pada selsel kekebalan. [Catatan: Ada tumpang tindih jenis reseptor di berbagai daerah.] a. Batang otak: reseptor opioid mempengaruhi respirasi, batuk, mual dan muntah, tekanan darah, diameter pupil, dan pengendalian sekresi lambung. b. thalamus medial: Daerah ini menengahi nyeri dalam yang kurang terlokalisir dan emosional dipengaruhi. c. Kabel Spinal: Reseptor dalam substantia gelatinosa terlibat dengan penerimaan dan integrasi informasi sensorik yang masuk, menyebabkan pelemahan rangsangan aferen menyakitkan. d. Hipotalamus: Reseptor sini mempengaruhi sekresi neuroendokrin. e. Sistem limbik: Konsentrasi terbesar reseptor opiat di sistem limbik terletak di amigdala. Reseptor ini mungkin tidak mengerahkan tindakan analgesik, tetapi mereka dapat mempengaruhi perilaku emosional. f. Pinggiran: Opioid juga mengikat perifer serabut saraf sensorik dan terminal mereka. Seperti dalam SSP, mereka menghambat Ca2 + rilis-tergantung dari rangsang, zat proinflamasi (misalnya, substansi P) dari ujung-ujung saraf. g. Sel kekebalan: situs opioid mengikat juga telah ditemukan pada sel-sel kekebalan. Peran reseptor di nosisepsi (respon atau sensitivitas terhadap rangsangan yang menyakitkan) belum ditentukan.

11

4. Tindakan seluler Pada tingkat molekuler, reseptor opioid membentuk keluarga protein yang secara fisik pasangan protein G dan melalui interaksi ini mempengaruhi saluran ion gating, memodulasi intraseluler Ca2 + disposisi, dan mengubah fosforilasi protein. Opioid memiliki dua mapan langsung G tindakan protein-coupled pada neuron: (1) mereka menutup tegangan-gated Ca2 + channel pada terminal saraf presynaptic dan dengan demikian mengurangi pelepasan transmitter, dan (2) mereka hyperpolarize dan dengan demikian menghambat neuron postsynaptic dengan membuka K + saluran. Gambar 2. Gambaran skematis tindakan presynaptic pada semua jenis reseptor tiga efek postsynaptic pada reseptor pada aferen nosiseptif di sumsum tulang belakang.

Keterangan: Situs Spinal tindakan opioid dan beberapa agen analgesik lainnya. Mu, delta, dan kappa agonis mengurangi pelepasan transmitter dari terminal presynaptic dari aferen primer nociceptive (sel tubuh dihilangkan). Agonis mu juga hyperpolarize orde kedua neuron transmisi nyeri dengan meningkatkan K + konduktansi, membangkitkan potensi postsynaptic penghambatan. Alpha2 agonis muncul untuk bertindak atas adrenoseptor pada terminal presynaptic dari neuron aferen primer dan Ziconotide dapat bertindak dengan menghalangi saluran kalsium pada struktur ini

12

5. Hubungan Efek fisiologis untuk Tipe Reseptor Mayoritas analgesik opioid yang tersedia saat ini bertindak terutama pada reseptor opioid. Analgesia, serta euphoriant, depresan pernafasan, dan sifat ketergantungan fisik hasil morfin terutama dari tindakan pada reseptor. Bahkan, reseptor awalnya didefinisikan menggunakan potensi relatif untuk analgesia klinis serangkaian alkaloid opioid. Namun, efek analgesik opioid sangat kompleks dan mencakup interaksi dengan reseptor dan. Hal ini didukung oleh studi KO genetik dari,, dan gen pada tikus. Agonis reseptor delta-mempertahankan sifat analgesik pada reseptor tikus knockout. Perkembangan-reseptor-agonis selektif bisa secara klinis berguna jika profil efek samping mereka (depresi pernapasan, risiko ketergantungan) lebih menguntungkan daripada yang ditemukan dengan agonis reseptor-saat, seperti morfin. Meskipun morfin tidak bertindak pada reseptor dan, tidak jelas sampai sejauh mana ini memberikan kontribusi untuk tindakan analgesik. Peptida opioid endogen berbeda dari sebagian besar alkaloid dalam afinitas mereka untuk dan reseptor. Dalam upaya untuk mengembangkan analgesik opioid dengan insiden mengurangi depresi pernapasan atau kecenderungan untuk kecanduan dan ketergantungan, senyawa yang menunjukkan preferensi untuk reseptor opioid telah dikembangkan. Butorphanol dan nalbuphine telah menunjukkan beberapa keberhasilan klinis sebagai analgesik, tetapi mereka dapat menyebabkan reaksi dysphoric dan berpotensi terbatas. Sangat menarik bahwa butorphanol juga telah terbukti menyebabkan analgesia signifikan lebih besar pada wanita dibandingkan pada pria. Alasan untuk perbedaan ini tidak diketahui.

13

6. Reseptor Distribusi dan Mekanisme Syaraf dari Analgesia Situs mengikat reseptor opioid telah diterjemahkan autoradiograpi dengan radioligands afinitas tinggi dan dengan antibodi untuk urutan peptida unik di setiap subtipe reseptor. Ketiga reseptor utama yang hadir dalam konsentrasi tinggi di tanduk dorsal sumsum tulang belakang. Reseptor yang hadir baik pada kabel transmisi nyeri tulang belakang dan neuron pada aferen primer yang menyampaikan pesan rasa sakit untuk mereka (Gambar 3, situs A dan B). Agonis opioid menghambat pelepasan pemancar rangsang dari aferen primer ini, dan mereka langsung menghambat tanduk dorsal nyeri transmisi neuron. Dengan demikian, opioid mengerahkan efek analgesik yang kuat langsung pada sumsum tulang belakang. Tindakan ini tulang belakang telah dimanfaatkan secara klinis oleh aplikasi langsung agonis opioid ke sumsum tulang belakang, yang memberikan efek analgesik daerah sekaligus mengurangi diinginkan pernapasan depresi, mual dan muntah, dan sedasi yang mungkin terjadi dari tindakan supraspinal opioid diberikan secara sistemik Gambar 3 situs analgesik opioid

Keterangan: Situs yang diduga tindakan analgesik opioid. Situs tindakan pada aferen nyeri transmisi jalur dari pinggiran ke pusat yang lebih tinggi yang akan ditampilkan. A:

14

Aksi langsung opioid pada jaringan perifer meradang atau rusak. B: Penghambatan juga terjadi di sumsum tulang belakang. C: situs Kemungkinan tindakan di thalamus.

Dalam sebagian besar keadaan, opioid diberikan secara sistemik dan berperan secara simultan di beberapa situs. Ini termasuk tidak hanya jalur menaik transmisi nyeri dimulai dengan terminal sensorik khusus perifer yang

mentransduksi stimulus yang menyakitkan. Pada situs-situs lain, opioid secara langsung menghambat neuron, namun ini hasil tindakan dalam aktivasi neuron menurun penghambatan proses yang mengirimkan ke sumsum tulang belakang dan menghambat neuron transmisi nyeri. Aktivasi ini telah terbukti hasil dari penghambatan neuron penghambatan di beberapa lokasi. Secara keseluruhan, interaksi di situs tersebut meningkatkan efek analgesik keseluruhan agonis opioid. Ketika meredakan nyeri obat opioid yang diberikan secara sistemik, mereka mungkin bertindak atas sirkuit otak biasanya diatur oleh peptida opioid endogen. Bagian dari tindakan penghilang rasa sakit opioid eksogen melibatkan pelepasan peptida opioid endogen. Agonis opioid eksogen (misalnya, morfin) dapat bertindak terutama dan langsung di reseptor, tetapi tindakan ini bisa menimbulkan pelepasan opioid endogen yang tambahan bertindak pada reseptor dan. Jadi, bahkan ligan reseptor-selektif dapat memulai rangkaian peristiwa yang kompleks yang melibatkan beberapa sinapsis, pemancar, dan jenis reseptor. Hewan dan studi klinis pada manusia menunjukkan bahwa opioid endogen dan eksogen baik juga dapat menghasilkan opioid-dimediasi analgesia di lokasi di luar SSP. Nyeri berhubungan dengan inflamasi tampaknya sangat sensitif terhadap tindakan opioid perifer. Identifikasi reseptor fungsional pada terminal perifer dari neuron sensorik mendukung hipotesis ini. Selanjutnya, aktivasi reseptor hasil

15

perifer dalam penurunan aktivitas neuron sensorik dan melepaskan transmitter. Peripheral administrasi opioid, misalnya, ke dalam lutut pasien setelah operasi lutut arthroscopic, telah menunjukkan manfaat klinis sampai 24 jam setelah pemberian. Jika mereka dapat dikembangkan, opioid selektif untuk situs perifer akan tambahan yang berguna dalam pengobatan nyeri inflamasi (lihat Ion Saluran & Target Analgesik Novel). Selain itu, baru dynorphins periferal bertindak dapat memberikan novel sarana untuk mengobati nyeri viseral. Senyawa tersebut bisa memiliki manfaat tambahan untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan seperti sembelit. 7. Toleransi dan Ketergantungan Fisik Dengan dosis terapi sering diulang morfin atau penggantinya, ada kerugian bertahap dalam efektivitas, yaitu toleransi. Untuk mereproduksi respon asli, dosis yang lebih besar harus diberikan. Seiring dengan toleransi, ketergantungan fisik berkembang. Ketergantungan fisik didefinisikan sebagai penarikan atau pantang sindrom karakteristik ketika obat dihentikan atau antagonis yang diberikan. Mekanisme pengembangan toleransi dan ketergantungan fisik kurang dipahami, tetapi aktivasi gigih reseptor seperti terjadi dengan pengobatan sakit kronis parah tampaknya memainkan peran utama dalam induksi dan pemeliharaan. Konsep saat ini telah bergeser jauh dari toleransi yang didorong oleh up-peraturan sederhana dari adenosin monofosfat (cAMP) sistem siklik. Meskipun proses ini dikaitkan dengan toleransi, itu tidak cukup untuk menjelaskannya. Hipotesis kedua untuk toleransi didasarkan pada usulan bahwa paparan berulang terhadap agonis reseptor yang disebabkan akan turun-diatur oleh endositosis. Namun, penelitian yang muncul sekarang berimplikasi kegagalan morfin untuk menginduksi endositosis reseptor opioid sebagai komponen penting dari pengembangan toleransi. Hal ini menunjukkan bahwa pemeliharaan sensitivitas reseptor normal membutuhkan

16

reaktivasi oleh endositosis dan daur ulang. Bidang lain penelitian menunjukkan bahwa reseptor opioid fungsi sebagai komponen independen dalam pemeliharaan toleransi. Selain itu, konsep reseptor uncoupling telah menjadi terkenal. Berdasarkan hipotesis ini, toleransi adalah karena disfungsi interaksi struktural antara reseptor dan protein G, sistem kedua-messenger, dan saluran ion target mereka. Selain itu, ion tertentu kompleks saluran, reseptor NMDA, telah ditunjukkan untuk memainkan peran penting dalam pengembangan toleransi dan pemeliharaan karena antagonis NMDA-reseptor seperti ketamin dapat memblokir perkembangan toleransi. Pengembangan novel NMDA-reseptor antagonis atau strategi lain untuk recouple reseptor saluran ion target mereka memberikan harapan untuk mencapai sarana klinis efektif untuk mencegah atau membalikkan toleransi analgesik opioid. Selain perkembangan toleransi, administrasi terus-menerus dari analgesik opioid telah diamati untuk menambah sensasi rasa sakit yang mengarah ke keadaan hiperalgesia. Fenomena ini telah diamati dengan beberapa analgesik opioid, termasuk morfin, fentanyl, dan remifentanyl. Spinal dinorfin telah muncul sebagai salah satu kandidat penting untuk mediasi nyeri opioid dan hiperalgesia.

17

FARMAKOKINETIK

Nama Generik Morphine1 Hydromorphone Oxymorphone Methadone Meperidine Fentanyl Sufentanyl Alfentanil Remifentanyl Levorphanol Codeine Hydrocodone4 Oxycodone1,5 Propoxyphene Pentazocine

Tabel 1 Analgesik Opioid Umum Nama Dosis Rasio Dagang (mg) pemberian oral 10 Rendah Dilaudid Numorphan Dolophine Demerol Sublimaze Sufenta Alfenta Ultiva LevoDromoran 1.5 1.5 10 60100 0.1 0.02 Titrated Rendah Rendah Tinggi Medium Rendah Parenteral Parenteral

Durasi 4 5 4 5 3 4 4 6 2 4 11.5 11.5 0.25 0.75 0.053 4 5 3 4 4 6 3 4 4 5 3 4

Efisiensi maksimum Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Tinggi Rendah Moderate Moderate Sangat Rendah Moderate

Titrated2 Parenteral 23 30604 510 Tinggi Tinggi Medium Medium Oral Medium

Percodan Darvon Talwin

4.56 601206 30506

Nalbuphine Nubain 10 Parenteral 3 6 Tinggi Buprenorphine Buprenex 0.3 Rendah 4 8 Tinggi Butorphanol Stadol 2 Parenteral 3 4 Tinggi 1tersedia dalam bentuk sustained-release, morfin (MSContin); oksikodon (OxyContin). 2 infus di 0,025-0,2 mcg / kg / menit. 3Durasi tergantung pada konteks-sensitif waktu paruh 3-4 menit. 4tersedia dalam tablet yang mengandung acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, lain-lain). 5tersedia dalam tablet yang mengandung acetaminophen (Percocet), aspirin (Percodan). 6Analgesik pada dosis ini tidak setara dengan 10 mg morfin.

18

1. Penyerapan Kebanyakan analgesik opioid diserap dengan baik bila diberikan oleh subkutan, intramuskular, dan rute oral. Namun, karena efek pertama-pass, dosis oral dari opioid (misalnya, morfin) mungkin perlu jauh lebih tinggi daripada dosis parenteral untuk menimbulkan efek terapeutik. Variabilitas interpatient cukup besar ada dalam metabolisme opioid pertama-pass, membuat prediksi dosis oral yang efektif sulit. Analgesik tertentu seperti kodein dan oxycodone efektif secara lisan karena mereka telah mengurangi metabolisme pertama-pass. Insuflasi hidung opioid tertentu dapat menghasilkan tingkat darah terapeutik yang cepat dengan menghindari metabolisme pertama-pass. Rute lain administrasi opioid termasuk mukosa mulut melalui lozenges, dan transdermal patch transdermal melalui. Yang terakhir ini dapat menyediakan pengiriman analgesik kuat selama beberapa hari. 2. Distribusi Penyerapan opioid oleh berbagai organ dan jaringan adalah fungsi dari kedua faktor fisiologis dan kimia. Walaupun semua opioid mengikat protein plasma dengan berbagai afinitas, obat cepat meninggalkan kompartemen darah dan melokalisasi dalam konsentrasi tertinggi pada jaringan yang sangat perfusi seperti otak, paru-paru, hati, ginjal, dan limpa. Konsentrasi obat dalam otot rangka mungkin jauh lebih rendah, tetapi jaringan ini berfungsi sebagai reservoir utama karena curah lebih besar. Meskipun aliran darah ke jaringan lemak jauh lebih rendah daripada jaringan yang sangat perfusi, akumulasi bisa menjadi sangat penting, terutama setelah sering pemberian dosis tinggi atau infus kontinu opioid yang sangat lipofilik yang lambat dimetabolisme, misalnya, fentanil.

19

3. Metabolisme Opioid dikonversi sebagian besar untuk metabolit polar (kebanyakan glucuronides), yang kemudian mudah diekskresikan oleh ginjal. Sebagai contoh, morfin, yang berisi kelompok hidroksil bebas, terutama konjugasi morfin-3glukuronida (M3G), suatu senyawa dengan sifat neuroexcitatory. Efek

neuroexcitatory dari M3G tampaknya tidak dimediasi oleh reseptor melainkan oleh sistem GABA / glycinergic. Sebaliknya, sekitar 10% dari morfin dimetabolisme menjadi morfin-6-glukuronida (M6G), metabolit aktif dengan potensi analgesik empat sampai enam kali bahwa senyawa induknya. Namun, metabolit yang relatif polar memiliki kemampuan terbatas untuk melintasi penghalang darah-otak dan mungkin tidak memberikan kontribusi yang signifikan untuk yang biasa SSP efek morfin diberikan akut. Namun demikian, akumulasi metabolit ini dapat menghasilkan efek samping tak terduga pada pasien dengan gagal ginjal atau bila dosis yang sangat besar morfin diberikan atau dosis tinggi diberikan selama jangka waktu yang lama. Hal ini dapat mengakibatkan M3G diinduksi SSP eksitasi (kejang) atau tindakan opioid ditingkatkan dan berkepanjangan diproduksi oleh M6G. SSP penyerapan M3G dan, pada tingkat lebih rendah, M6G dapat ditingkatkan dengan pemberian bersamaan dengan probenesid atau dengan obat yang menghambat transporter obat P-glikoprotein. Seperti morfin, hydromorphone dimetabolisme melalui konjugasi, menghasilkan hydromorphone-3-glukuronida (H3G), yang memiliki sifat SSP rangsang. Namun, hydromorphone belum terbukti untuk membentuk sejumlah besar metabolit 6-glukuronida. Efek dari metabolit aktif harus dipertimbangkan sebelum pemberian morfin atau hidromorfon, terutama bila diberikan pada dosis tinggi.

20

Ester (misalnya, heroin, remifentanil) yang cepat terhidrolisis oleh esterases jaringan umum. Heroin (diacetylmorphine) dihidrolisis menjadi

monoacetylmorphine dan akhirnya dengan morfin, yang kemudian terkonjugasi dengan asam glukuronat. Metabolisme oksidatif hati adalah rute utama dari degradasi opioid phenylpiperidine (meperidine, fentanyl, alfentanil, sufentanil) dan akhirnya daun hanya sejumlah kecil senyawa induk tidak berubah untuk ekskresi. Namun, akumulasi metabolit demethylated dari meperidine, normeperidine, dapat terjadi pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal dan pada mereka yang menerima dosis tinggi beberapa obat. Dalam konsentrasi tinggi, dapat menyebabkan kejang normeperidine. Sebaliknya, tidak ada metabolit aktif fentanil telah dilaporkan. The P450 CYP3A4 isozim memetabolisme fentanil oleh N-dealkylation dalam hati. CYP3A4 juga hadir dalam mukosa usus kecil dan berkontribusi terhadap metabolisme pertama-pass fentanil ketika diambil secara lisan. Kodein, oxycodone, dan xanax mengalami metabolisme di hati oleh P450 CYP2D6 isozim, sehingga produksi metabolit potensi yang lebih besar. Misalnya, kodein yang demethylated dengan morfin. Polimorfisme genetik dari CYP2D6 telah didokumentasikan dan dihubungkan dengan variasi dalam menanggapi analgesik terlihat di antara pasien. Namun demikian, metabolit oksikodon dan hydrocodone mungkin menjadi konsekuensi kecil karena senyawa induk saat ini diyakini langsung bertanggung jawab untuk sebagian besar tindakan analgesik mereka. Dalam kasus kodein, konversi ke morfin mungkin lebih penting karena kodein sendiri memiliki afinitas yang relatif rendah untuk reseptor opioid.

21

4. Ekstresi Metabolit polar, termasuk konjugat glukuronida analgesik opioid, diekskresikan terutama dalam urin. Sejumlah kecil obat tidak berubah juga dapat ditemukan dalam urin. Selain itu, glukuronida konjugasi ditemukan di empedu, tetapi sirkulasi enterohepatik hanya mewakili sebagian kecil dari proses ekskretoris.

22

EFEK SAMPING DAN TOKSISITAS

Efek toksik langsung dari analgesik opioid yang ekstensi tindakan akut farmakologis mereka termasuk depresi pernapasan, mual, muntah, dan sembelit (Tabel 31-4). Selain itu, toleransi dan ketergantungan, diagnosis dan pengobatan overdosis, serta kontraindikasi harus dipertimbangkan. Tabel 2 Efek Samping Obat Analgesik Opioid Gelisah, gemetar, hiperaktif Depresi saluran pernapasan Mual dan muntah Meningkatnya tekanan intracrinal Konstipasi Susah buang air kecil Rasa gatal sekitar hidung, urtikaria (sering terjadi pada pemberian parenteral dan spinal) Gambar 4 Efek samping obat analgesik opioid

23

PENGUNAAN KLINIK
1. Analgesia Sakit parah, sakit konstan biasanya lega dengan analgesik opioid dengan aktivitas intrinsik yang tinggi, sedangkan tajam, nyeri intermiten tidak muncul dikontrol secara efektif. Rasa sakit yang terkait dengan kanker dan penyakit terminal lainnya harus ditangani secara agresif dan seringkali memerlukan pendekatan multidisiplin untuk manajemen yang efektif. Kondisi tersebut mungkin memerlukan penggunaan terus menerus analgesik opioid kuat dan berkaitan dengan beberapa derajat toleransi dan ketergantungan. Namun, ini tidak boleh digunakan sebagai penghalang untuk menyediakan pasien dengan perawatan terbaik dan kualitas hidup. Penelitian di gerakan rumah sakit telah menunjukkan bahwa pemerintah tetap interval obat opioid (yaitu, dosis biasa pada waktu yang dijadwalkan) lebih efektif dalam mencapai rasa sakit daripada dosis pada permintaan. Bentuk sediaan baru opioid yang memungkinkan pelepasan lambat dari obat sekarang tersedia, misalnya, bentuk berkelanjutan-release morfin (MSContin) dan oxycodone (OxyContin). Keuntungan diakui mereka adalah tingkat lebih lama dan lebih stabil dari analgesia. Jika gangguan fungsi pencernaan mencegah penggunaan oral morfin berkelanjutanrelease, sistem transdermal fentanyl (fentanyl patch) dapat digunakan dalam waktu lama. Selanjutnya, fentanil transmucosal bukal dapat digunakan untuk episode nyeri terobosan (lihat Rute Alternatif Administrasi). Administrasi opioid yang kuat oleh insuflasi hidung telah terbukti manjur, dan persiapan hidung sekarang tersedia di beberapa negara. Persetujuan formulasi seperti di Amerika Serikat berkembang. Selain itu, obat perangsang seperti amfetamin telah ditunjukkan untuk meningkatkan tindakan analgesik opioid dan

24

dengan demikian mungkin adjuncts sangat berguna pada pasien dengan nyeri kronis. Analgesik opioid yang sering digunakan selama kebidanan persalinan. Karena opioid melintasi penghalang plasenta dan menjangkau janin, perawatan harus dilakukan untuk meminimalkan depresi neonatal. Jika itu terjadi, injeksi langsung dari nalokson antagonis akan membalikkan depresi. Obat-obatan phenylpiperidine (misalnya, meperidin) muncul untuk menghasilkan kurang depresi, depresi terutama pernapasan, pada bayi baru lahir daripada morfin, hal ini dapat membenarkan penggunaan mereka dalam praktek kebidanan. Sakit akut, sakit parah ginjal dan bilier kolik sering memerlukan agonis opioid yang kuat untuk bantuan yang memadai. Namun, peningkatan obat-induced dalam tonus otot polos dapat menyebabkan peningkatan paradoks kesakitan sekunder untuk meningkatkan kejang. Peningkatan dosis opioid biasanya berhasil dalam menyediakan analgesia. 2. Edema paru akut Rasa lega dihasilkan oleh morfin intravena di dyspnea dari edema paru terkait dengan kegagalan ventrikel kiri yang luar biasa. Mekanisme yang diusulkan termasuk mengurangi kecemasan (persepsi sesak napas), dan mengurangi preload jantung (mengurangi nada vena) dan afterload (penurunan resistensi perifer). Morfin dapat sangat berguna ketika merawat iskemia miokard yang menyakitkan dengan edema paru. 3. Batuk Penekanan batuk dapat diperoleh pada dosis yang lebih rendah daripada yang dibutuhkan untuk analgesia. Namun, dalam beberapa tahun terakhir penggunaan analgesik opioid untuk menghilangkan batuk telah berkurang terutama karena

25

sejumlah senyawa sintetik yang efektif telah dikembangkan yang tidak analgesik atau adiktif. Agen ini dibahas di bawah ini. 4. Diare Diare dari hampir setiap penyebab dapat dikontrol dengan analgesik opioid, tetapi jika diare berhubungan dengan infeksi penggunaan tersebut tidak harus menggantikan kemoterapi yang tepat. Persiapan opium mentah (misalnya, obat penghilang rasa sakit) yang digunakan di masa lalu untuk mengendalikan diare, tetapi sekarang pengganti sintetis dengan efek gastrointestinal lebih selektif dan hanya sedikit atau tidak ada efek SSP, misalnya, diphenoxylate, digunakan. 5. Gemetaran Meskipun semua agonis opioid memiliki beberapa kecenderungan untuk mengurangi menggigil, meperidin dilaporkan memiliki sifat anti-menggigil paling menonjol. Sangat menarik bahwa meperidin ternyata blok menggigil melalui aksinya pada subtipe dari 2 adrenoceptor. 6. Aplikasi dalam Anestesi Opioid yang sering digunakan sebagai obat premedicant sebelum anestesi dan operasi karena obat penenang, anxiolytic, dan analgesik sifat mereka. Mereka juga digunakan intraoperatif baik sebagai tambahan kepada agen anestesi lain dan, dalam dosis tinggi (misalnya, 0,02-0,075 mg / kg fentanyl), sebagai komponen utama dari anestesi rejimen. Opioid yang paling sering digunakan dalam operasi jantung dan jenis lain dari operasi berisiko tinggi di mana tujuan utamanya adalah untuk meminimalkan depresi kardiovaskular. Dalam situasi seperti itu, bantuan pernafasan mekanik harus disediakan. Karena aksi langsung mereka pada neuron dangkal dari sumsum tulang belakang tanduk dorsal, opioid juga dapat digunakan sebagai analgesik regional

26

dengan administrasi ke dalam ruang epidural atau subarachnoid dari kolom tulang belakang. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa analgesia tahan lama dengan efek samping yang minimal dapat dicapai dengan pemberian epidural 3-5 mg morfin, diikuti dengan infus lambat melalui kateter ditempatkan dalam ruang epidural. Pada awalnya diasumsikan bahwa aplikasi epidural opioid mungkin selektif menghasilkan analgesia tanpa gangguan motor, otonom, atau fungsi sensorik selain nyeri. Namun, depresi pernafasan dapat terjadi setelah obat disuntikkan ke dalam ruang epidural dan mungkin memerlukan pembalikan dengan nalokson. Efek seperti pruritus dan mual dan muntah yang umum setelah pemberian epidural dan subarachnoid opioid dan juga dapat dibalik dengan nalokson jika perlu. Saat ini, rute epidural disukai karena efek samping yang kurang umum. Morfin adalah agen yang paling sering digunakan, tetapi penggunaan dosis rendah anestesi lokal dalam kombinasi dengan fentanyl ditanamkan melalui kateter epidural thoraks juga menjadi metode yang diterima dari kontrol nyeri pada pasien pulih dari pembedahan perut besar atas. Dalam kasus yang jarang terjadi, spesialis manajemen nyeri kronis dapat memilih untuk pembedahan menanamkan pompa infus diprogram terhubung ke tulang belakang kateter untuk infus kontinu opioid atau senyawa analgesik lainnya.

27

KESIMPULAN

Opioid telah menjadi pilihan utama dalam penanganan rasa sakit lebih dari seribu tahun dan masih digunakan hingga sekarang. Opioid menghasilkan analgesia dengan mengikat spesifik G protein coupled reseptor yang terletak di otak dan daerah sumsum tulang belakang yang terlibat dalam transmisi dan modulasi nyeri. Opiod memiliki empat reseptor yaitu miu, gamma, kappa, dan delta.

28

DAFTAR PUSTAKA

Katzung, betram. G. dkk. 2006. Basic and Clinical Pharmacology 10th edition. San Fransisco: The McGraw-Hill Companies, Inc Richard, Finkel dkk. 2009. Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th Edition. The Point. Laurence, Brunton L. 2006. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. The McGraw-Hill Companies, Inc Khotib, Junaidi. 2006. Mekanisme molekular toleransi obat Anti nyeri opioid. Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 3 No. 1 Januari 2006

29

Anda mungkin juga menyukai