DIFERENCIACIN SEXUAL

Dr. Csar Rivera

Departamento de Ciencias Bsicas Biomdicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile
http://bit.ly/cerivera

Diferenciacin sexual en sentido femenino. Malformaciones congnitas del sistema reproductor. Diferenciacin sexual en sentido masculino, malformaciones congnitas del aparato genital masculino.

sex-determining region on Y

Las gnadas no adquieren caractersticas morfolgicas masculinas o femeninas hasta la sptima semana de desarrollo.

Con el progreso del desarrollo en el mesonefros aparecen en la pared dorsal corporal las crestas urogenitales.

Mf CMf

Mes DR. CSAR RIVERA MARTNEZ MORFOLOGA Y DESARROLLO HUMANO MEDICINA

Cresta Urogenital

Clulas Germinales Primordiales (CGPs)

Se diferencian, en el polo posterior del epiblasto. Gracias a un microambiente rico en BMP.

Embrin de conejo

3 4

CGPs experimentan los movimientos celulares propios de la gastrulacin, pasando por la lnea primitiva.

Durante la cuarta semana, las CGPs abandonan el embrin y se localizan en el saco vitelino y alantoides.

4ta . CGP abandonan anexos extraembrionarios.

6ta. Migran a travs del meso intestinal hacia el esbozo pregondico (ventromedial del mesonefros).

3 4 6

- Pliegues gonadales (1) - Conducto mesonfrico (2) - Mesonefros (3) - Aorta (4) - Intestino (5) - Clulas germinales primordiales (6) - Mesenterio dorsal (7)

Figura. Esquema de un embrin de 5 semanas

Cordones Sexuales Primitivos

Durante la sexta semana de desarrollo la llegada de clulas germinales a la regin de los pliegues gonadales estimula a las clulas celmicas y del mesnquima subyacente las que proliferan y forman bandas compactas de tejido, los cordones sexuales primitivos, los cuales rodean a las clulas germinales.

 En los pliegues gonadales, simtricamente dispuestos en el lado del mesenterio dorsal, es posible reconocer una regin cortical y una regin medular. El destino final de estas regiones va a depender del sexo gentico del embrin. Si bien la presencia de las clulas germinales primordiales es necesaria para el desarrollo completo de la diferenciacin gonadal, en los embriones de sexo hombre en ausencia de ellas se produce el desarrollo inicial del testculo.

Inicio Conductos Paramesonfricos

Hacia finales de la quinta e inicios de la sexta semana un nuevo par de conductos, los conductos paramesonfricos (de Mller), comienzan a formarse lateralmente a los conductos mesonfricos en embriones de ambos sexos.

9 10 8 11

7 6

12

5 13 4

3 2

- Pliegue gonadal (1) - Peritoneo visceral (2) - Intestino (3) - Cordones sexuales (4) - Clulas germinales primordiales (5) - Conducto paramesonfrico (6) - Conducto mesonfrico (7) - Tbulo mesonfrico (8) - Ganglio simptico (9) - Mdula suprarrenal (10) - Corteza suprarrenal (11) - Aorta (12) - Mesenterio (13)

Figura. Esquema de un embrin de 6 semanas

Conductos Paramesonfricos
Se forman como una evaginacin longitudinal del epitelio celmico, extendido desde el tercer segmento torcico hasta la pared posterior del seno urogenital. El extremo ceflico del conducto paramesonfrico se conecta a la cavidad celmica formando una abertura infundibular mientras que el extremo caudal de estos conductos se aproximan a la linea media para desembocar, en yuxtaposicin, en la zona posterior del seno urogenital, inmediatamente por medial a la abertura de los conductos mesonfricos.

3 4 5 1 2

- Conducto paramesonfrico (1) - Conducto mesonfrico (2) - Tbulos mesonfricos (3) - Red cordonal (4) - Cordones sexuales (5) - Seno urogenital (6) - Tubrculo vaginal (7)

7 6

Figura. Esquema de los conductos genitales en un embrin de 7 semanas. Periodo indiferenciado

Desarrollo del Testculo

Precede a la diferenciacin del ovario.

Durante la sexta semana del desarrollo, bajo la influencia de la protena SRY, los cordones sexuales primitivos se condensan hacia la regin medular de la gnada formando los cordones sexuales medulares.
En la pared de los cordones sexuales medulares se diferencian las clulas sustentaculares (de Sertoli), mientras que se produce la involucin de los cordones sexuales corticales.

4 3

12
11 9 10 5

7 13
8 8 6

- Vena subcardinal (1) - Peritoneo parietal (2) - Corteza suprarrenal (3) - Mdula suprarrenal (4) - Mesorquio (5) - Conducto paramesonfrico (6) - Conducto mesonfrico (7) - Peritoneo visceral (8) - Tnica albginea (9) - Clulas germinales primordiales (10) - Cordones medulares (11) - Mesenterio (12) - Intestino (13)

Figura. Esquema de un embrin de 6 semanas

Tnica albugnea, rete testis y conductos eferentes

Las clulas de Sertoli comienzan a producir la hormona antimlleriana que induce la regresin de los conductos paramesonfricos (de Mller). Pequeos remanentes de estos conductos persisten y dan origen a los apndices testiculares y al utrculo prosttico. A medida que los cordones sexuales medulares se diferencian, se separan del epitelio celmico mediante una capa de tejido conjuntivo denso, la tnica albugnea testicular. La porcin ms perifrica de los cordones sexuales medulares forman los tbulos seminferos; en cambio la zona profunda de ellos adopta una disposicin reticular formando la rete testis (red de Haller). Posteriormente, la rete testis se conecta a una veintena de tbulos mesonfricos que darn origen a los conductos eferentes. En el mesnquima que rodea a los tbulos seminferos se diferencian las clulas interticiales (de Leydig). Hacia la octava semana las clulas interticiales comienzan a producir testosterona, hormona que induce la virilizacin de los conductos mesonfricos (de Wolff) y de los genitales externos del embrin.

2 1 7 9 10 6 5 4 3

- Mesorquio (1) - Peritoneo (2) - Tnica albginea (3) - Tabiques testiculares (4) - Cordn seminfero, pars tortuosa (5) - Cordn seminfero, pars recta (6) - Rete testis (7) - Conducto paramesonfrico (8) - Cordn eferente (9) - Conducto mesonfrico (10)

Figura. Esquema del desarrollo de la gonada en un embrin de sexo masculino de 20 semanas

Testculo

Clulas sustentaculares (Sertoli) y Clulas Intersticiales de Leydig

 Hacia la dcima semana los testculos sobresalen en la pared abdominal posterior del embrin, bajo el mesotelio (peritoneo primitivo), separados del mesonefros y unida a la pared corporal por el mesorquio. En su interior se encuentran los tbulos seminferos, de aspecto slido, observndose en la pared de ellos dos tipos celulares: las clulas de Sertoli que derivan del epitelio celmico y las espermatogonias derivadas de las clulas germinales primordiales. El ambiente del testculo fetal impide que las espermatogonias inicien el proceso de la meiosis, dividiendose lentamente por mitosis.

- Tnica vaginal visceral - Epiddimo - Conducto eferente - Conducto paramesonfrico en regresin - Tnica albugnea - Tabiques testiculares - Conductos rectos - Tbulos seminferos - Espermatogonia - Rete testis - Clulas de Sertoli

Figura. Esquema del desarrollo de la gonada en un embrin de sexo masculino de 20 semanas

Corte histolgico de testculo fetal

Conductos Genitales Masculinos

OBS. Criptorquidia

Desarrollo del Ovario

En ausencia de factores virilizantes como la protena SRY o la hormona antimlleriana el pliegue gonadal comienza a diferenciarse en ovario. En contraste con lo que ocurre con el testculo, la presencia de las clulas germinales primordiales es esencial para la diferenciacin del ovario; si estas clulas no aparecen o son anormales, como ocurre en el sndrome de Turner (X0), la gnada se retrae y se forman ovarios vestigiales. Una vez que las clulas germinales primordiales llegan al futuro ovario, se concentran en la regin cortical del pliegue gonadal. Los cordones sexuales primitivos degeneran y el mesotelio del pliegue gonadal se engruesa para formar cordones celulares, los cordones sexuales secundarios o cordones corticales, que se extienden hacia el mesnquima subyacente.

11 10

8 9 7 6 5 1 2 3

Figura. Desarrollo de la gnada en un embrin de sexo mujer de 12 semanas

- Intestino (1) - Peritoneo visceral (2) - Mesenterio (3) - Epitelio germinal (4) - Cordones sexuales corticales (5) - Clulas germinales primordiales (6) -Conducto paramesonfrico (7) - Conducto mesonfrico (8) - Cordones sexuales primarios (9) - Corteza suprarrenal (10) - Mdula suprarrenal (11) - Mesoovario (12)

12

Ovario

7 sem.

5 meses

 Los elementos celulares de estos cordones corticales rodean a las clulas germinales primordiales. Hacia el cuarto mes de vida intrauterina los cordones corticales se disgregan formando acumulos celulares aislados, los folculos primordiales. Los folculos primordiales estn formados por dos tipos celulares: una clula central, grande, la ovogonia, que deriva a las clulas germinales y un grupo de clulas foliculares planas que derivan de los cordones corticales. Durante el perodo fetal las ovogonias se multiplican por mitosis para formar miles de folculos primordiales.

1 4 2 3

- Tuba uterina (1) - Conducto mesonfrico en regresin (2) - Tbulo mesonfrico en regresin (3) - Mesoovario (4) - Rete ovrica en regresin (5) - Epitelio germinativo - Cordones corticales - Folculo primordial

Figura. Esquema del desarrollo de la gonada en un embrin de sexo mujer de 20 semanas

Conductos Genitales Femeninos

Conductos Genitales Femeninos

Vagina

Conductos genitales

Glosario de Genes
EL gen Sry Se localiza sobre el brazo corto del cromosoma Y. Se correlaciona con la formacin de testculos. Se encuentra en los varones, est ausente en mujeres. EL Gen Sox 9 es un gen autosmico. Puede reemplazar a SRY en la formacin testicular. SRY puede actuar como un gatillante para activar a SOX-9. ANIMALES INFERIORES

Factor de crecimiento fibroblstico 9 Estimula la divisin celular de las clulas de Leydig (intersticiales), Fomenta la diferenciacin de las clulas de Sertoli, Atrae a las clulas mesonfricas a la gnada.
El gen DAX-1 Se localiza en el cromosoma X, es un factor represor de genes testiculares. En el feto XX con una alteracin en este gen, las gnadas se desarrollan en sentido testicular an en ausencia de SRY, sera el caso de los varones XX sin SRY.

XY

XXY

X0
pterigium colli

Klinefelter

Turner

Regulacin Molecular

SF1, SOX9

SF1

 Tal como ocurre con el desarrollo de los genitales internos, entre la tercera y sptima semana los genitales externos presentan un estado indiferenciado, situacin que est plenamente definida hacia la dcima cuarta semana de desarrollo. Durante el perodo embrionario y fetal la testoterona inducira la virilizacin de los genitales internos, externos y del cerebro.

Hacia la quinta semana, se desarrolla a los lados de la membrana cloacal un par de pliegues llamados pliegues cloacales; estos pliegues se unen en la zona anterior de la membrana cloacal formando el tubrculo genital. El proceso de tabicacin de la cloaca, a travs del septum urorectal, va a dividir a los pliegues cloacales en una porcin dorsal, los pliegues anales que circundan a la membrana anal y en una porcin ventral, los pliegues uretrales que rodean a la membrana urogenital. En el curso de la sptima semana, la membrana urogenital se abre comunicando el seno urogenital con la cavidad amnitica. Posteriormente, hacia lateral de los pliegues uretrales se forman las eminencias genitales o labio escrotales; elementos que darn origen a los labios mayores en los fetos de sexo mujer y al escroto en los de sexo hombre.

Inicialmente, existe un conducto caudal comun: la cloaca y slo unamembrana: la membrana cloacal en la porcin caudal del intestino posterior.

Posteriormente, el tabique urorrectal divide a la cloaca en un seno urogenital, situado por delante, y un conducto anorrectal, situado detrs.

Este tabique tambin divide a la membrana cloacal en una membrana anal y otra urogenital.
Rodeando a la membrana urogenital se encuentran el tubrculo genital, los pliegues uretrales y las eminencias o prominencias genitales.

Modelo esquemtico

Derivados endodrmicos del aparato genital masculino: La prstata y las porciones prosttica y membranosa de la uretra derivan de la porcin media o pelviana del seno urogenital; en cambio, la uretra peneana lo hace de la porcin flica del seno.

Los genitales externos derivan de tres estructuras primitivas: el tubrculo genital, los pliegues uretrales y las eminencias o prominencias genitales.

 La diferenciacin sexual primaria es de carcter femenino, no depende de hormonas e incluso se desarrolla en ausencia de ovarios. As, en ausencia de factores virilizantes, en el embrin femenino no se produce un desarrollo notable del perin. Los pliegues labio escrotales no se fusionan y dan origen a los labios mayores.

 Del mismo modo, los pliegues uretrales no se fusionan transformndose en los labios menores. El tubrculo genital tiene un desarrollo limitado y se flecta hacia abajo para formar el cltoris; cuyo extremo se dilata formando el glande del cltoris.

- Cltoris - Labio menor - Perin - Ano - Orificio vaginal - Labio mayor

Figura. Desarrollo de los genitales externos femeninos

En la mujer, los pliegues uretrales forman los labios menores y las eminencias genitales los labios mayores.

El tubrculo genital se va haciendo menos prominente para formar el cltoris.

En el hombre los pliegues uretrales se fusionan para formar la uretra peneana.

Hipospadia

Si no se fusionan los pliegues uretrales del surco uretral puede generar este defecto.

En el hombre las eminencias se fusionan y forman las bolsas escrotales (en amarillo), mientras que del tubrculo genital se forma el glande peneano (en azul)

Finalmente, el tubrculo genital crece para formar el pene.

Figura. Desarrollo de los genitales externos masculinos

- Tubrculo genital - Glande - Pliegue urogenital - Pene - Membrana urogenital - Surco uretral - Rafe peneano - Eminencia genital - Escroto - Rafe escrotal - Pliegue anal - Membrana anal - Ano - Perin

Alteraciones en la Embriognesis del Aparato Genital

Un recin nacido con genitales externos ambiguos se denomina intersexual o hermafrodita. Hermafroditas verdaderos. Tienen tejido ovrico y testicular. La mayora de los hermafroditas verdaderos tienen una constitucin 46XX. La mayora de las veces se les asigna un sexo masculino debido a un falo prominente (tubrculo genital). Pseudohermafroditas masculinos. Constitucin cromosmica 46XY. Tienen testculos, pero la produccin de testosterona es inadecuada, sin retroceso de feminizacin. Puede originarse por mutaciones en el receptor de andrgenos o por mutaciones en la sntesis de la hormona testosterona.

 Pseudohermafroditas femeninos. Tienen ovarios. Puede ocasionarse por un exceso de andrgenos. Constitucin cromosmica 46XX. Grado variable de virilizacin de los genitales externos.

Malformaciones congnitas

Genitales del Hombre

Epispadias. Hipospadias. Agenesia del pene. Pene bfido o doble. Micropene. Pene retroescrotal. Criptorquidia. Testculo ectpico. Hernia inguinal.

Genitales de la Mujer
Agenesia vaginal. Atrasia vaginal. tero infantil. Agenesia uterina. tero didelfo o doble. tero bfido o bicome. tero tabicado. tero unicorne

Identidad Sexual: Rol del Hipotlamo

Identificarse como varn a partir de la pubertad, se requiere que, el estradiol masculinize al sistema nervioso central durante el perodo crtico que se extiende entre las 18 y 30 semanas de amenorrea.

Para que esto as ocurra la testosterona se debe transformar en 17 beta estradiol, por la accin de la enzima aromatasa P450. Esta conversin ocurre en el hipotlamo y en el sistema lmbico, dos reas del cerebro que regulan la conducta reproductiva y hormonal. No slo la testosterona es capaz de provocar esta masculinizacin, tambin participan el colesterol y los corticoides suprarrenales.

Por otra parte, la testosterona fetal provoca una inhibicin del funcionamiento del centro cclico, localizado en el rea preptica hipotalmica, que controla la liberacin cclica de LH en los fetos femeninos . En fetos mujeres, la diferenciacin hipotalmica ocurre espontneamente. Si la masculinizacin no ocurre a pesar de existir esteroides circulantes, esto puede explicarse, si se tiene presente que los estrgenos fetales quedan ligados por la alfa feto protena, la cual es producida por el saco vitelino y por el hgado fetal; esta protena impide la accin de los esteroides sobre el hipotlamo.

Alfred Jost experimentos en conejos (1947)

Effect of Testosterone on Sex Behavior in 1 Year-Old Monkeys

Sexo y Gnero
1. 2. Sexo Se refiere a la diferencia biolgica entre machos y hembras Se distinguen seis componentes; cromosomas, rganos reproductores, genitales externos, componente hormonal, caractersticas sexuales secundarias

1. 2. 3.

Gnero Es la construccin social adscrita a las diferencias sexuales Se define por las pautas culturales y se autodefine de acuerdo a nuestros intereses Implica cierta jerarquia social o subordinacin de un sexo a otro

DIFERENCIACIN SEXUAL
Dr. Csar Rivera
Departamento de Ciencias Bsicas Biomdicas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile
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