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Captulo 27

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA


LAUREN B. MARANGELL, M.D. STUART C. YUDOFSKY, M.D. JONATHAN M. SILVER, M.D.

La prctica competente de la psicofarmacologa requiere amplios conocimientos de psiquiatra, farmacologa y medicina. Este captulo se inicia con una revisin de los principios generales sobre la utilizacin segura y eficaz de los medicamentos psicotropos. Los apartados subsiguientes se dedican a los grandes grupos de psicofrmacos antidepresivos, antipsicticos, ansiolticos y eutimizantes y a los trastornos en los que se utilizan. El lector debe tener en cuenta que la nomenclatura puede resultar algo artificial; as, por ejemplo, muchos antidepresivos tambin se utilizan en el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

PRINCIPIOS GENERALES
MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

EVALUACIN INICIAL
Como el resto de las reas de la medicina, el arte de la psiquiatra depende de un diagnstico apropiado y el co-

nocimiento de las respuestas a la medicacin. Antes de administrar psicofrmacos o terapia electroconvulsiva (TEC), debe efectuarse la siguiente evaluacin de la forma ms completa posible: 1) establecer el diagnstico y el curso de la enfermedad y los sntomas clave; 2) determinar las posibilidades de que el diagnstico y los sntomas clave respondan a la medicacin (p. ej., a menudo la disforia relacionada con problemas familiares no debe tratarse con medicacin, a no ser que coincida con la presencia de otro trastorno que s responde a la medicacin, como la depresin mayor); 3) descartar una causa no psiquitrica, como trastornos endocrinos o neurolgicos y abuso de sustancias; 4) tener en cuenta la presencia de otros problemas mdicos que puedan influir en la seleccin del frmaco, como enfermedades cardacas o hepticas; 5) valorar los frmacos que pueda estar tomando el paciente y las interacciones que puedan influir en el tratamiento, y 6) recabar entre los antecedentes personales y familiares del paciente los datos relativos a respuestas a frmacos.

SNTOMAS CLAVE
Los autores quieren expresar su agradecimiento a Holly Zboyan, Becky Stager y Kimberly Cress, M.D., por su inestimable colaboracin en la preparacin de este captulo. El apartado sobre interacciones farmacolgicas expone material recopilado durante aos con otros fines, en colaboracin con los doctores Ann Callahan y Terence Ketter. Este trabajo ha sido financiado en parte por una Young Investigators Award otorgada al doctor Marangell por la National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression.

Un componente fundamental para tomar una decisin correcta a la hora de aplicar un tratamiento farmacolgico es la delimitacin de los sntomas que se van a tratar. El psiquiatra debe determinar y enumerar aquellos sntomas especficos para los que se ha asignado el tratamiento y controlar las respuestas sintomticas. Las entrevistas psi-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

quitricas semiestructuradas estandarizadas, como la Escala para los trastornos afectivos y la esquizofrenia (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia, SADS) (Endicott y Spitzer, 1978) y la Entrevista clnica estructurada para el DSM-III (Structured Clinical Interview for DSM-III, SCID) (Spitzer y cols., 1990) y las escalas de valoracin, como la Escala de depresin de Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS) (Hamilton, 1960) y la Escala de agresin manifiesta (Overt Agression Scale, OAS) (Silver y Yudofsky, 1991; Yudofsky y cols., 1986), proporcionan mtodos y estructuras especficos para la evaluacin de sntomas y conductas que se han de tratar y resultan tiles para monitorizar los cambios durante el tratamiento. Si no se dispone de instrumentos de valoracin de este tipo, los sntomas pueden puntuarse en una escala del 1 al 10.

TRATAMIENTOS MLTIPLES
Un error clnico frecuente y peligroso es querer tratar sntomas especficos de un trastorno con muchos frmacos, en lugar de tratar de forma especfica el trastorno subyacente. Por ejemplo, a menudo el psiquiatra recibe a un paciente que est tomando un tipo de benzodiacepina para la ansiedad, otro para el insomnio, un analgsico para sntomas somticos inespecficos y una dosis subteraputica de un antidepresivo (p. ej., 50 mg/da de imipramina) por sentimientos de tristeza. Las quejas somticas, el insomnio y la ansiedad pueden ser componentes de una depresin subyacente, que se ve agravada por la polifarmacia inherente al tratamiento sintomtico. Por otra parte, muchos pacientes con trastornos psiquitricos requieren el uso concomitante de varios agentes psicotrpicos. La utilizacin racional y cuidadosa de varias medicaciones no tiene nada que ver con la contraproducente polifarmacia. Como ejemplo de tratamiento combinado cabe destacar la potenciacin de los agentes antidepresivos con litio en pacientes con respuesta parcial a la administracin del antidepresivo solo.

ciente con trastorno de angustia y depresin mayor debe elegirse un antidepresivo que tenga efectos sobre el trastorno de angustia. Para un arquitecto con trastorno bipolar los frmacos que producen temblor de extremidades superiores pueden resultar problemticos. En una mujer que est tomando anticonceptivos orales la carbamacepina puede aumentar el metabolismo heptico del anticonceptivo, reduciendo su eficacia. A menudo, aunque no siempre (Post y cols., 1992), los pacientes responden satisfactoriamente a los frmacos que les fueron tiles en el pasado. Por ejemplo, un paciente con depresin mayor grave que haba respondido bien a la fenelcina, pero que no mejora tras probar varios antidepresivos de nueva generacin, puede responder de nuevo a la fenelcina. El clnico tambin debe tener en cuenta las capacidades fsicas, intelectuales y psicolgicas del paciente y de sus cuidadores a la hora de elegir la medicacin. Por ejemplo, en pacientes con demencia no parece seguro prescribir un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO), dada la importancia de recordar las recomendaciones dietticas y de interaccin potencial con otros frmacos. Por su parte, a un paciente de edad avanzada con deterioro leve de la memoria le ser difcil seguir las instrucciones sobre el aumento progresivo de la dosis del frmaco antidepresivo. En general, cuanto ms complicadas sean las instrucciones o cuanto ms numerosos sean los frmacos que se han de administrar, ms difcil le ser al paciente cumplir con el rgimen teraputico. Entre los factores relacionados con la medicacin cabe mencionar las preparaciones disponibles y el coste. En la mayora de los casos, los frmacos que pueden administrarse en una nica dosis diaria son ms convenientes para el paciente y aseguran un mejor cumplimiento. La eleccin de un medicamento determinado puede depender tambin de si est disponible en presentaciones inyectables o en solucin, adems de en comprimidos, grageas o cpsulas.

SUSTITUCIN POR GENRICOS ELECCIN DEL FRMACO


La eleccin de un frmaco especfico para un trastorno o sntoma determinado debe tener en cuenta las circunstancias del paciente y las caractersticas del frmaco. Entre los factores dependientes del paciente se incluyen la comorbilidad con trastornos mdicos y psiquitricos, la toma de otras medicaciones, los antecedentes individuales y familiares de respuesta a una medicacin determinada y las circunstancias actuales de la vida del paciente que probablemente se vern afectadas por los efectos secundarios especficos del frmaco elegido. Por ejemplo, para un varn anciano con depresin e hipertrofia prosttica debe elegirse un frmaco antidepresivo con mnimos efectos anticolinrgicos para evitar la retencin urinaria. Para un paLa sustitucin de frmacos por sus genricos, cuando resulta posible, puede ofrecer una alternativa ms asequible econmicamente; sin embargo, se requiere cierta precaucin, dado que los equivalentes genricos pueden no ser verdaderamente equivalentes en todas las circunstancias. Una vez expirada la patente, la informacin necesaria para producir un frmaco pasa a ser de dominio pblico. As, la medicacin puede ser fabricada por otras compaas farmacuticas sin el nombre de marca, siempre y cuando la formulacin del frmaco est acorde, en Estados Unidos, con la normativa de la Food and Drug Administration (FDA). Los requerimientos actuales de la FDA se concentran en el aspecto de la bioequivalencia: un producto es bioequivalente si no presenta diferencias signifi-

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cativas en el grado de disponibilidad del principio activo en su lugar de accin a iguales dosis y condiciones (FDA, 1992). No obstante, en algunos casos incluso pequeas diferencias de biodisponibilidad u otras en la preparacin, como los conservantes o excipientes, pueden resultar clnicamente relevantes. Por ejemplo, un paciente puede presentar reacciones alrgicas a un preparado genrico pero no a otro, aunque ambos contengan el mismo principio activo, debido a las diferencias en la sustancia utilizada como colorante del comprimido. La eleccin inicial de un producto genrico tiene menor relevancia clnica que el hecho de cambiar de formulacin. Por ejemplo, si un paciente en remisin no presenta efectos secundarios mientras est tomando un genrico de amitriptilina, la sustitucin de ste por otro pone en peligro tanto la eficacia como la toxicidad del frmaco si el nuevo preparado tiene una biodisponibilidad ligeramente menor o mayor. Este tipo de sustitucin suele darse cuando el paciente cambia de farmacia o cuando la farmacia adquiere un preparado genrico diferente y a menudo ms asequible. El riesgo de que los resultados clnicos sean peores es ms elevado al cambiar de un preparado genrico a otro (Hauck y Anderson, 1992). En muchas circunstancias, la sustitucin por genricos supone una estrategia segura y econmica, aunque el clnico debe tener en cuenta sus problemas potenciales y, en caso de reaccin inesperada, debe preguntar al paciente si la medicacin adquirida en la farmacia ha cambiado de apariencia. Los cambios de aspecto, tamao, forma o color deben alertar al clnico sobre un probable cambio de preparado genrico.

y asustado ante los efectos secundarios de la medicacin. El modo en que le explique estos efectos afectar y modificar la confianza y el cumplimiento del plan teraputico por parte del paciente. A un individuo ansioso y suspicaz con depresin mayor al que se ha prescrito imipramina, el clnico puede decirle:
En las primeras etapas del tratamiento usted quiz experimente sequedad de boca y de lengua. En general, no se trata de un efecto secundario peligroso; de hecho, la sequedad de boca indica que la medicacin est actuando en su cuerpo y que se acerca el momento de notar los efectos beneficiosos. Esta sequedad mejorar casi seguro con el tiempo. Puede reducir las molestias humedecindose la boca con pequeos tragos de agua o chupando caramelos dietticos. Si no experimenta sequedad de boca despus de una semana, por favor notifquemelo, porque he de reconsiderar si estamos administrndole las dosis de medicacin adecuadas.

De esta manera, el mdico ha alertado al paciente de los efectos secundarios, dando importancia a su implicaciones positivas sin compartir la perspectiva ansiosa y pesimista del paciente.

CUMPLIMIENTO TERAPUTICO
Menos del 50% de los pacientes que requieren tratamientos subagudos o crnicos contina tomando la medicacin tal como le fue prescrita (Sackett, 1979). Como ya se ha comentado, la educacin y comunicacin con el paciente constituyen intervenciones muy importantes a la hora de mejorar el cumplimiento teraputico. Adems de la comunicacin oral, las instrucciones escritas tambin suelen ser de ayuda, en particular si se requiere que el paciente memorice informacin ms compleja, como pautas ascendentes o descendentes en la dosis de la medicacin o tratamientos que implican la combinacin de varios frmacos. Siempre que sea posible deben simplificarse los regmenes teraputicos. Por ejemplo, deben prescribirse dosificaciones en una toma diaria cuando sea posible y evitarse las medicaciones que impliquen ms de dos tomas diarias si existe una alternativa adecuada. Como ayuda para los pacientes que muestran dificultades a la hora de recordar la toma de la medicacin es til identificar estmulos que forman parte de la rutina diaria y que pueden servir como recordatorios (Cramer, 1995). A menudo es ms fcil prescribir el frmaco por la maana o por la noche, con arreglo a los hbitos higinicos; as, puede indicarse al paciente que guarde la medicacin al lado del cepillo de dientes o la mquina de afeitar. Las dosis del medioda son las ms difciles de incorporar de forma fiable a las actividades diarias de la mayora de las personas, por lo que deberan evitarse, a no ser que el paciente se muestre extremadamente motivado.

INFORMACIN AL PACIENTE Y COMUNICACIN ENTRE MDICO Y PACIENTE


Un principio general del tratamiento establece que cuanto mejor comprenden el paciente y su familia la naturaleza de su enfermedad y la razn por la cual se ha escogido una medicacin para tratarlo, mejor cumplir con ella el paciente y ms colaboradora se mostrar la familia. No invertir suficiente tiempo en informar e instruir al paciente antes de recetar una medicacin puede dar lugar a una respuesta teraputica pobre y bajo cumplimiento por parte de un paciente desconfiado y poco comunicativo, lo que en ltimo extremo puede suponer tener que aumentar la dedicacin y esfuerzo profesional. Creemos que la mejor comunicacin entre el clnico, el paciente y la familia antes de seleccionar un frmaco incrementar la probabilidad de elegir el agente teraputico ms eficaz y con menos efectos secundarios. Son imprescindibles la habilidad y creatividad del terapeuta a la hora de conseguir un tratamiento eficaz con las medicaciones. Por ejemplo, el mdico debe suponer que un paciente con un cuadro depresivo mayor asociado a ansiedad importante y quejas somticas estar preocupado

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Los pacientes valoran los medicamentos no slo por su eficacia absoluta, sino tambin por cmo afectan a todas las reas de sus vidas (Morris y Shulz, 1993). Por consiguiente, es esencial que el paciente se constituya en una parte activa del tratamiento, y que las decisiones referentes a la medicacin se ajusten a su estilo de vida y valores. Por ejemplo, las benzodiacepinas pueden ser frmacos apropiados para un paciente con ansiedad aguda, pero si ste, y a pesar de los consejos tranquilizadores del mdico, las considera peligrosas y adictivas, es probable que no cumpla con el tratamiento. Cuando no es posible evitar una terapia combinada con varios frmacos, en la mayor parte de farmacias puede adquirirse una pequea caja donde guardar la medicacin, compartimentada para distribuir las distintas pastillas de cada da de la semana. El uso de estas cajas tambin es til para los pacientes que no pueden recordar si han tomado la medicacin. Cuando sea posible y aplicable, puede emplearse el anlisis de los niveles plasmticos del frmaco para controlar el cumplimiento teraputico.

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS
REVISIN
La era moderna del tratamiento farmacolgico de la depresin se inici en la dcada de 1950, cuando se observ que la iproniacida, un IMAO empleado en el tratamiento de la tuberculosis, mejoraba el estado de nimo (Selikoff y cols., 1952). Posteriormente los estudios de Crane (1957) y Kline (1958) demostraron su eficacia en el tratamiento de pacientes deprimidos. Por desgracia aparecieron episodios de necrosis heptica grave con este frmaco, lo que supuso su retirada. Adems, las graves reacciones hipertensivas asociadas a los IMAO inicialmente fueron mal comprendidas y muchos psiquiatras eran reacios a su utilizacin. La imipramina, el primero de los antidepresivos tricclicos, se desarroll a partir de la clorpromacina con la idea de encontrar un frmaco antipsictico ms eficaz. Aunque la imipramina no mostr ninguna eficacia como antipsictico, result eficaz en el tratamiento de la depresin (Kuhn, 1958). Desde entonces se han aprobado en Estados Unidos muchos otros frmacos antidepresivos para su uso clnico. Todos muestran una eficacia equivalente en el tratamiento de la depresin mayor, aunque un individuo puede responder ms a uno que a otro. Adems, cada uno de estos medicamentos tiene unos efectos secundarios, letalidad en sobredosis, farmacocintica y capacidad para actuar sobre trastornos psiquitricos comrbidos particulares.

EVALUACIN DE RESPUESTAS
El plan teraputico debe incluir la determinacin previa de la dosis y la duracin del tratamiento que permita evaluar la respuesta. Con demasiada frecuencia se suspende la medicacin por falta de respuesta sin que el ensayo teraputico haya sido apropiado (p. ej., por dosis o duracin del tratamiento inadecuadas). El plan teraputico debe revisarse si el paciente presenta una sensibilidad poco habitual a la medicacin, si aparecen efectos secundarios peligrosos o incapacitantes, o si el paciente no responde a un tratamiento considerado adecuado. En estos casos puede estar indicada la reevaluacin diagnstica, con exploraciones complementarias para detectar una enfermedad fsica subyacente que no hubiera aparecido en la evaluacin inicial pero que pudiera estar relacionada con la persistencia de los sntomas. Los diferentes abordajes teraputicos pueden ir desde un segundo ensayo con un frmaco relacionado hasta la utilizacin de modalidades teraputicas complementarias o diferentes. Por ejemplo, un paciente con un cuadro depresivo delirante que no responde a un tratamiento combinado con frmacos antipsicticos y antidepresivos y cuya evaluacin no revela una etiologa mdica subyacente, puede ser un candidato para TEC. Finalmente, en los pacientes que responden debe decidirse la fecha de finalizacin del tratamiento. A menudo los pacientes siguen tomando la medicacin ms all del tiempo en que puedan esperarse beneficios teraputicos. Un ejemplo habitual es el uso de benzodiacepinas para el tratamiento de la ansiedad; con frecuencia el paciente sigue tomando la medicacin sin que nadie evale su verdadero beneficio teraputico mediante la retirada gradual.

MECANISMOS DE ACCIN
Hasta la fecha, todos los frmacos antidepresivos actan sobre los sistemas serotoninrgico y/o catecolaminrgico del sistema nervioso central (SNC) mediante la inhibicin presinptica de la recaptacin, el bloqueo del catabolismo o un efecto agonista o antagonista sobre el receptor. Independientemente de cul sea el mecanismo, todos acaban potenciando la transmisin monoaminrgica. (Para una revisin de los mecanismos de accin de los antidepresivos, v. Goodman y Charney, 1985; Frazer, 1997.) La observacin inicial de estos efectos condujo a la formulacin de la teora catecolaminrgica de la depresin (Schildkraut, 1965), segn la cual esta enfermedad estara causada por un dficit relativo de neurotransmisores catecolaminrgicos, que corregiran los frmacos antidepresivos; esta teora supona adems que algunas depresiones podan considerarse serotoninrgicas, mientras que otras seran noradrenrgicas. Hoy sabemos que estos dos sistemas de neurotransmisin la serotonina asciende desde los ncleos del rafe y la noradrenalina desde el locus coeruleus estn interconectados mediante un sistema de retroalimentacin, de manera que la induccin de uno

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comporta la induccin del otro (Meltzer y Lowy, 1987). Adems, los efectos de la inhibicin de la recaptacin son inmediatos, mientras que la respuesta antidepresiva no aparece hasta varias semanas despus. De forma bastante ms sincronizada con el tiempo de respuesta antidepresiva, se produce desensibilizacin (downregulation) de los autorreceptores presinpticos, de los receptores noradrenrgicos y y de los receptores serotoninrgicos 5-HT1. Dicha desensibilizacin puede considerarse un marcador de la adaptacin neuronal inducida por los antidepresivos. Muchos de estos receptores estn unidos a protenas G. Una unin defectuosa a estas protenas puede traducirse en una alteracin de los mecanismos de transduccin intracelular (Bourin y Baker, 1996). En pacientes afectos de depresin mayor podra existir una alteracin de la activacin inducida por la protena G del sistema de transduccin de la seal del fosfatidilinositol (Pacheco y cols., 1996). Muy probablemente los antidepresivos actan modulando las protenas G, los sistemas de segundos mensajeros y la expresin gnica.

sus efectos secundarios. Todos los antidepresivos son eficaces en el tratamiento de la depresin cuando se administran a dosis teraputicas. La eleccin de un frmaco antidepresivo depende de los sntomas psiquitricos del paciente, sus antecedentes (y los de sus familiares) de respuesta a tratamientos previos, el perfil de efectos secundarios, la presencia de comorbilidad psiquitrica o mdica y el riesgo de suicidio por sobredosis (tablas 27-2 y 27-3). En general, los ISRS y los otros antidepresivos de nueva generacin exhiben mejor tolerancia y seguridad que los antidepresivos tricclicos y los IMAO, aunque todava existen muchos pacientes que se benefician de estos frmacos ms antiguos. Los prximos apartados contienen informacin clnica relevante sobre cada clase de antidepresivos y una discusin sobre el tratamiento farmacolgico de la depresin. Los principios que deben regir la utilizacin de antidepresivos en el tratamiento de los trastornos de ansiedad pueden encontrarse al final del apartado sobre ansiedad, en este mismo captulo.

INDICACIONES
Aunque los antidepresivos poseen muchos usos teraputicos potenciales, su principal indicacin aprobada es el tratamiento de la depresin mayor, tal como viene definida en el DSM-IV (American Psychiatric Association, 1994). En trminos globales, aproximadamente el 70% de los pacientes con depresin mayor responde al tratamiento bien efectuado con medicacin antidepresiva. Adems, los frmacos antidepresivos se muestran eficaces en los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina [ISRS] y clomipramina), trastorno de angustia (antidepresivos tricclicos e ISRS), bulimia (antidepresivos tricclicos, ISRS e IMAO), distimia (ISRS), depresin bipolar (despus de un tratamiento con eutimizantes), fobia social (IMAO e ISRS), trastorno por estrs postraumtico (ISRS), sndrome del colon irritable (antidepresivos tricclicos), enuresis (antidepresivos tricclicos), dolor neuroptico (antidepresivos tricclicos), cefalea migraosa (antidepresivos tricclicos e ISRS), trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (desipramina, bupropin), abandono del hbito de fumar (bupropin), autismo (ISRS) y trastorno disfrico premenstrual (ISRS); no obstante, el empleo de antidepresivos en el tratamiento de muchos de estos trastornos no ha sido evaluado o aprobado por la FDA.

ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS Y HETEROCCLICOS Efectos sobre receptores


La mayor parte de los antidepresivos tricclicos inhiben la recaptacin de noradrenalina, serotonina y, en menor grado, dopamina. Se considera que estos mecanismos son los responsables de la accin teraputica. Adems, los antidepresivos tricclicos bloquean los receptores muscarnicos, histamnicos H1 y 1-adrenrgicos. Estas acciones se consideran responsables de los efectos secundarios.

Antecedentes
Los antidepresivos tricclicos fueron desarrollados en la dcada de 1950, y se consideran los frmacos antidepresivos clsicos. El nombre tricclico se debe a su estructura qumica: todos tienen un ncleo de tres anillos. (La estructura qumica de los frmacos psicotropos seleccionados se ilustra en el apndice de este captulo.) Actualmente, la mayor parte de los clnicos abandona su uso como frmaco de primera eleccin, ya que en relacin con los nuevos antidepresivos, provocan ms efectos secundarios, requieren escaladas graduales de la dosis hasta llegar a niveles teraputicos y son letales en sobredosis. Algunos datos sugieren que los antidepresivos tricclicos pueden ser ms eficaces que los ISRS en el tratamiento de la depresin mayor con rasgos melanclicos (Danish University Antidepressant Group, 1990; Perry, 1996), pero muchos clnicos e investigadores avezados siguen prefiriendo los nuevos antidepresivos, incluso en pacientes con melancola, por las razones expuestas. Imipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina y doxepina son aminas terciarias. Desipramina, nortriptili-

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UTILIZACIN CLNICA
Cada una de las familias de antidepresivos ms utilizadas se comentan en los siguientes apartados y se resumen en la tabla 27-1. La clasificacin de los antidepresivos se establece por similitudes en su accin sobre los receptores y

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TABLA 27-1.

PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Frmacos antidepresivos ms utilizados


Tiempo de vida media ponderado (h) [incluye metabolitos activos]

Nombre genrico

Dosis de inicio (mg) a

Dosis diarias habituales (mg)

Presentaciones orales disponibles (mg)

Tricclicos y tetracclicos Aminas tricclicas terciarias Amitriptilina Clomipramina Doxepina Imipramina Trimipramina Aminas tricclicas secundarias Desipramina Nortriptilina Protriptilina Tetracclicos Amoxapina Maprotilina Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Inhibidores de la recaptacin de dopamina y noradrenalina Bupropin Bupropin SR Inhibidores de la recaptacin de serotonina y noradrenalina Venlafaxina Venlafaxina XR Moduladores de la serotonina Nefazodona Trazodona Moduladores de la serotonina y la noradrenalina Mirtazapina Inhibidores de la monoaminooxidasa Irreversibles, no selectivos Fenelcina Tranilcipromina MAO-A reversibles Moclobemida

25-50 25 25-50 25-50 25-50 25-50 25 10

100-300 100-250 100-300 100-300 100-300 100-300 50-200 15-60

10, 25, 50, 75, 100, 150 25, 50, 75 10, 25, 50, 75, 100, 150 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150 25, 50, 100 25, 50, 75, 100, 150 10, 25, 50, 75 5, 10

15,6 [26,6] 32 [69] 16,8 7,6 [17,1] 24 17,1 26,6 78,4

50 50

100-400 100-225

25, 50, 100, 150 25, 50, 75

8 43

20 20 50 20 50

20-60b 20-60b 50-300b 20-60b 50-200b

20, 40 10, 20, liq 50, 100 10, 20, 30, 40 50, 100

35 72 [144] 15 20 26 [66]

150 150

300 300

75, 100 100, 150

14 21

37,5 37,5

75-225 75-225

25, 37,5, 50, 75, 100 37,5, 75, 150

5 [11] 5 [11]

50 50

150-300 75-300

100, 150, 200, 250 50, 100, 150, 300

4 7

15

15-45

15, 30

20

15 10

15-90 30-60

15 10

2 2

150

300-600

100, 150

a En pacientes con trastorno de angustia, ansiedad significativa, enfermedad heptica o de edad avanzada se recomienda iniciar el tratamiento con dosis ms bajas. b La dosis vara en funcin del diagnstico. (V. texto para recomendaciones teraputicas especficas.) SR, liberacin retardada; XR, liberacin muy retardada. La informacin relativa a la dosis proviene de American Psychiatric Association Practice Guidelines for Depression, 1993. La informacin relativa a los tiempos de vida media est compilada del Amsterdam 1980 y del Physicians Desk Reference 1997, aadiendo para maprotilina, trimipramina y moclobemida datos procedentes de Wells y Gelenberg (1981), Abernethy y cols. (1984) y Freeman (1993), respectivamente.

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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TABLA 27-2.

Recomendaciones para la eleccin de un frmaco antidepresivo


Trastorno Frmaco

Depresin unipolar

Depresin con rasgos melanclicos Depresin con rasgos atpicos Depresin con rasgos psicticos Depresin bipolar Depresin + trastorno obsesivo-compulsivo Depresin + trastorno de angustia Depresin + enfermedad cardiovascular Depresin + convulsiones Depresin + enfermedad de Parkinson Depresin + migraas Depresin + trastornos sexuales

Todos los antidepresivos son igualmente eficaces. La eleccin de uno u otro depender de la respuesta previa, los efectos secundarios y la comorbilidad con trastornos mdi cos o psiquitricos Antidepresivos tricclicosa ISRS, IMAOb Antidepresivos + antipsicticos o TEC; evitar el bupropin Litioc ISRS, clomipramina ISRS, antidepresivos tricclicos, IMAOb ISRS, bupropin SR Evitar el bupropin y los antidepresivos tricclicos Bupropin Antidepresivos tricclicos, ISRS Bupropin, nefazodona, mirtazapina

a Aunque algunos datos sugieren que los antidepresivos tricclicos son superiores en la depresin melanclica, muchos especialistas se decantan por los frmacos de nueva generacin, incluso en la melancola, por su mayor tolerancia y seguridad. b Aunque los IMAO son muy eficaces, no se utilizan como frmacos de primera eleccin por el mayor riesgo que suponen al ser frmacos menos empleados. c Los eutimizantes constituyen un tratamiento de primera eleccin en todas las fases del trastorno bipolar. Hasta la fecha, el litio parece ser el ms eficaz (v. apartado sobre eutimizantes). TEC, terapia electroconvulsiva; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; SR, liberacin retardada; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.

na y protriptilina son aminas secundarias. Las aminas terciarias son inhibidores ms potentes de la recaptacin de serotonina, mientras que las secundarias son inhibidores ms potentes de la recaptacin de noradrenalina. Las aminas terciarias tienden a producir ms efectos secundarios; bajo nuestro punto de vista, las aminas terciarias no ofrecen ningn beneficio teraputico aadido. Desipramina y protriptilina tienden a ser activadoras. De los antidepresivos tricclicos, la nortriptilina es el frmaco que menos hipotensin ortosttica produce. La amoxapina posee un metabolito activo que antagoniza los receptores D2 y puede provocar efectos secundarios extrapiramidales (Coupet y cols., 1979; v. el apartado sobre frmacos antipsicticos). La maprotilina es un frmaco heterocclico. Sus efectos sobre los receptores son muy similares a los de la protriptilina.

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Utilizacin clnica
Antes de iniciar un tratamiento con antidepresivos tricclicos debe efectuarse una anamnesis y una exploracin fsica completas, haciendo hincapi en alteraciones cardiovasculares presentes o pasadas. Dado que los antidepresivos tricclicos suelen causar hipotensin ortosttica, deben considerarse otros factores de riesgo de hipotensin, adems de aconsejar a los pacientes que se levanten de la cama o de la silla poco a poco. En caso de enfermedad cardaca o si la edad es superior a 40 aos debe efectuarse un electrocardiograma (ECG) antes de iniciar el tratamiento. Si este ECG revela alteraciones clnicamente significativas, debe repetirse cuando los niveles plasmticos del frmaco lleguen al estado de equilibrio. En caso de blo-

queo de rama no deben utilizarse antidepresivos tricclicos, salvo que las dems opciones teraputicas hayan fracasado. Las siguientes pautas de dosificacin van dirigidas al tratamiento del adulto sano con niveles mnimos de ansiedad. Los pacientes con importante ansiedad, angustia o ms sensibles a los efectos secundarios deben recibir dosis iniciales un 50% ms bajas. De forma similar, los pacientes de edad avanzada o con enfermedades cardiovasculares o hepticas tambin deberan recibir dosis iniciales ms bajas. El tratamiento con imipramina, amitriptilina, doxepina, desipramina, clomipramina y trimipramina puede iniciarse a razn de 25-50 mg/da. El fraccionamiento de la dosis en varias tomas diarias puede minimizar al principio los efectos secundarios, aunque ms adelante puede administrarse toda la dosis a la hora de acostarse. La dosis puede aumentarse a 150 mg/da en la segunda semana, 225 mg/da en la tercera y 300 mg/da en la cuarta. La dosis de clomipramina no debera superar los 250 mg/da por el riesgo de convulsiones que comportan dosis superiores. La administracin de nortriptilina debe iniciarse con 25 mg/da y aumentarse a 75 mg/da en 1 o 2 semanas dependiendo de la tolerancia y la respuesta clnica. Algunos pacientes requieren dosis de hasta 150 mg/da. La administracin de amoxapina debe iniciarse con 50 mg/da, que puede aumentar hasta los 400 mg/da; este frmaco tiene una vida media corta y debe administrarse en varias tomas al da. El tratamiento con protriptilina puede comenzarse con 10 mg/da y aumentarse hasta los 60 mg/da. El tratamiento con maprotilina debe iniciarse con 50 mg/da y mantener esta dosis durante 2 semanas

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Dosificacin Escalada de dosis requerida Sedacin Aumento de peso Trastornos sexuales Otros efectos secundarios

TABLA 27-3.

Resumen de las caractersticas y efectos secundarios de los frmacos antidepresivos

Frmaco

Mecanismo propuesto

Antidepresivos tricclicos

Inhibicin de la recaptacin de 5-HT y NA

Una vez al da

La mayora s

ISRS Mltiple con dosis > 150 mg Una vez al da Dos veces al da Dos veces al da Una vez al da Mnima S S S S S Raro Raro S Poca Mnima Raro S Raro Raro Raro Poca Rara Raro Raro

Una vez al da

Mnima

Mnima

Raro

Bupropin SR

Inhibicin de la recaptacin de 5-HT Inhibicin de la recaptacin de DA y NA

Venlafaxina XR

Nefazodona

Trazodona

Mirtazapina

Inhibicin de la recaptacin de 5-HT y NA > DA Antagonista 5-HT2 + inhibicin leve de la recaptacin de 5-HT Antagonista 5-HT2 + inhibicin leve de la recaptacin de 5-HT 2-adrenrgico + antagonista 5-HT2 Dos o tres veces al da S Rara S

IMAO

Inhibicin de la MAO

Anticolinrgicosa, trastornos por ortostatismo, efectos sobre la conduccin cardaca de tipo quinidina, letal en sobredosis Inicialmente nuseas, descenso del peristaltismo, cefalea, insomnio Inicialmente nuseas, cefalea, insomnio, ansiedad/agitacin; riesgo de convulsiones Similares a los ISRS, hipertensin dependiente de la dosis Inicialmente nuseas, mareo, confusin, trastornos visuales, sedacin Inicialmente sedacin, priapismo, mareo, trastornos por ortostatismo Anticolinrgicosa; pueden aumentar los lpidos sricos; trastornos por raros: ortostatismo, hipertensin, edemas perifricos, agranulocitosis Hipotensin ortosttica, insomnio, edemas perifricos; evitar en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva, evitar la fenelcina en pacientes con alteraciones hepticas; interacciones farmacolgicas potencialmente mortales; restricciones dietticas

a Entre los efectos secundarios anticolinrgicos se incluyen sequedad de boca, visin borrosa, estreimiento, retencin urinaria, taquicardia y confusin. 5-HT, serotonina; DA, dopamina; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; NA, noradrenalina; SR, liberacin retardada; XR, liberacin muy retardada.

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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por el riesgo de convulsiones si se aumenta con demasiada rapidez. En 4 semanas la dosis puede aumentarse hasta los 225 mg/da.

Niveles plasmticos y monitorizacin del tratamiento


Hoy en da se cuenta con tcnicas capaces de medir los niveles plasmticos clnicamente relevantes de imipramina, desipramina y nortriptilina. Para la imipramina, la suma combinada de los niveles plasmticos de imipramina y de su metabolito desmetilado (desipramina) deben ser superiores a 200-250 ng/ml. Los niveles de desipramina deben superar los 125 ng/ml. En el caso de la nortriptilina, se ha observado una ventana teraputica, donde la respuesta ptima se obtiene con niveles de 50-150 ng/ml. Estos niveles teraputicos se basan en la fase de concentracin de equilibrio, a los cuales se llega al cabo de 5-7 das de tomar el medicamento. Las muestras de sangre se extraen a las 10-14 horas de haber tomado la ltima dosis. La mayora de los pacientes responde a las dosis habituales de antidepresivos y no requiere una monitorizacin de los niveles plasmticos. Por ejemplo, en dos terceras partes de los pacientes adultos afectos de depresin pero mdicamente sanos, una dosis de 75 mg/da de nortriptilina consigue niveles plasmticos teraputicamente ptimos del frmaco (sberg, 1974). Esta dosis se prescribe como estndar para el inicio del tratamiento, y en la mayor parte de los casos conseguir una respuesta teraputica satisfactoria. No obstante, en ocasiones la determinacin de los niveles plasmticos puede resultar til (tabla 27-4).

cientes predispuestos, como las personas de edad avanzada, los medicamentos anticolinrgicos pueden producir deterioro cognoscitivo y confusin. Dado que las aminas terciarias y la protriptilina poseen una afinidad particularmente elevada por los receptores muscarnicos, son ms propensas que otros medicamentos a producir efectos secundarios anticolinrgicos. Diversos estudios han demostrado que los frmacos colinrgicos alivian algunos de los efectos anticolinrgicos (Everett, 1976; Yager, 1986). El betanecol puede aliviar la sequedad de boca, el estreimiento, el tenesmo y la retencin urinaria, los trastornos de la ereccin y los de eyaculacin. La adicin de un frmaco para tratar estos efectos secundarios debe considerarse nicamente despus de haber reducido la dosis del antidepresivo o haber probado otros con menor repercusin anticolinrgica. Debe extremarse la precaucin al utilizar antidepresivos con efecto anticolinrgico en pacientes con hipertrofia prosttica, glaucoma de ngulo cerrado o deterioro cognoscitivo. Los antidepresivos de nueva generacin pueden ser preferibles en pacientes con estas afecciones. Sedacin. Las propiedades relativamente sedantes de los antidepresivos tricclicos parecen correlacionarse con su afinidad por el receptor de la histamina. La trimipramina, la amitriptilina y la doxepina son los tricclicos con efectos ms sedativos; la desipramina y la protriptilina son los menos sedativos. Efectos cardacos. Muchos de los antidepresivos tricclicos tienen efectos cardiovasculares, como hipotensin ortosttica y retrasos de la conduccin cardaca. Para muchos pacientes, en particular los afectos de cardiopatas, estos frmacos producen efectos relevantes sobre la presin arterial y la frecuencia, la conduccin y el ritmo cardacos (Glassman, 1984; Goodman y cols. 1986; Roose, 1992). La hipotensin ortosttica constituye el efecto secundario cardiovascular que con ms frecuencia da lugar a morbilidad grave, en especial en pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardaca congestiva (Glassman y Bigger, 1981; Glassman y cols., 1983). Glassman y cols. (1979) informan de un 4% de lesiones cardacas en pacientes con una media de edad de 60 aos tratados con imipramina. Entre estas lesiones cabe destacar fracturas y laceraciones que requirieron sutura. Aunque la hipotensin ortosttica puede darse con cualquier antidepresivo tricclico, la nortriptilina es el que menos la produce (Roose y cols., 1981). Esta hipotensin ortosttica no parece depender de la dosis de frmaco, por lo que la reduccin de la dosis puede no reducir la inestabilidad, el mareo o los cambios de la presin arterial. El aumento de la frecuencia cardaca que aparece con la administracin de antidepresivos tricclicos raramente da lugar a morbilidad o mortalidad (Glassman y Bigger, 1981); sin embargo, los pacientes suelen experimentar la

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Efectos anticolinrgicos. Aparecen como respuesta a la accin antagonista sobre los receptores muscarnicos. Entre los ms frecuentes se incluye boca seca, estreimiento, retencin urinaria, visin borrosa y taquicardia. En pa-

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TABLA 27-4. Indicaciones para la determinacin de los niveles plasmticos de antidepresivos El paciente no ha mostrado respuesta a un tratamiento adecuado con nortriptilina, desipramina o imipramina El paciente es un sujeto de alto riesgo por la edad o por una enfermedad mdica concomitante y requiere un tratamiento con la menor dosis efectiva posible El paciente requiere un rpido incremento de la dosis por un riesgo de suicidio extraordinariamente elevado Existe preocupacin sobre el cumplimiento del rgimen teraputico Se recaba informacin de los niveles plasmticos a los que ha respondido el paciente para su uso en futuros tratamientos Existen posibles interacciones farmacolgicas que conduciran a un aumento o descenso de los niveles plasmticos
Adaptado de American Psychiatric Association, 1985.

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

taquicardia con temor o desagrado. Los antidepresivos con mayor perfil anticolinrgico se asocian a una incidencia ms elevada de este efecto secundario, que puede llegar a ser un problema serio en pacientes con trastorno de angustia. Dado que los antidepresivos tricclicos a dosis txicas (y como ocurre en las sobredosis) pueden dar lugar a arritmias potencialmente mortales, muchos clnicos consideran que pueden causar arritmias peligrosas a dosis teraputicas. De hecho, los antidepresivos tricclicos son antiarrtmicos potentes, ya que muestran propiedades similares a los de la quinidina (Glassman y Bigger, 1981). Tambin pueden prolongarse los intervalos PR y QRS, por lo que no deben utilizarse estos frmacos en pacientes con bloqueos cardacos preexistentes (especialmente bloqueo de rama derecha o izquierda). En tales pacientes, los antidepresivos tricclicos suelen dar lugar a bloqueos de segundo o tercer grado, ambos potencialmente mortales (Roose y cols., 1987). Aumento de peso. Los pacientes tratados con antidepresivos tricclicos pueden experimentar una ganancia de peso no deseada. Este efecto secundario no parece guardar relacin con la mejora del estado de nimo (Fernstrom y cols., 1986; Kupfer y cols., 1979). Efectos neurolgicos. El temblor constituye un efecto secundario frecuente. Para aliviarlo, en ocasiones hay que reducir la dosis o cambiar el antidepresivo. De todas formas, el tratamiento con un bloqueante -adrenrgico (p. ej., propranolol) suele proporcionar un alivio del sntoma (Kronfol y cols., 1983). Con clomipramina se ha observado un riesgo de convulsiones dependiente de la dosis, lo que ha llevado a la recomendacin de no superar la dosis de 250 mg/da de este frmaco (Clomipramine Collaborative Study Group, 1991). Las sobredosis de antidepresivos tricclicos se asocian a convulsiones, en particular las de amoxapina y desipramina (Wedin y cols., 1986). La posibilidad de que las dosis teraputicas disminuyan el umbral convulsivo es un tema controvertido (Dailey y Naritoku, 1996). En cualquier caso, en pacientes con epilepsia parece ms recomendable utilizar otras clases de antidepresivos (Rosenstein y cols., 1993). La amoxapina, que posee un discreto efecto neurolptico, puede causar efectos secundarios extrapiramidales, acatisia e incluso discinesia tarda (Gammon y Hansen, 1984; Ross y cols., 1983; Thornton y Stahl, 1984). Por ello no se recomienda como tratamiento de primera eleccin en la depresin. Sobredosis. Las mayores complicaciones de las sobredosis de antidepresivos tricclicos son el deterioro neuropsiquitrico, la hipotensin, las arritmias cardacas y las convulsiones. Estos frmacos poseen una actividad anticolinrgica significativa, por lo que pueden provocar un deli-

rium anticolinrgico, en especial en pacientes ancianos o neuropsiquitricos. Entre las complicaciones de la sobredosis de frmacos con accin anticolinrgica se incluyen agitacin, arritmias supraventriculares, alucinaciones, hipertensin grave y convulsiones (Goldfrank y cols., 1986). Los pacientes con delirium anticolinrgico presentan piel seca y caliente, membranas mucosas secas, dilatacin pupilar, ausencia de ruido intestinal y taquicardia. El delirium anticolinrgico constituye una emergencia mdica y requiere atencin mdica intensiva. La fisostigmina, una anticolinesterasa reversible de efectos central y perifrico, puede utilizarse como frmaco diagnstico si se sospecha intoxicacin anticolinrgica. Se administra a dosis de 1-2 mg por va intramuscular o intravenosa a ritmo lento, sin superar 1 mg/min. Sin embargo, no debe utilizarse para revertir la intoxicacin de forma mantenida, dado que puede causar crisis colinrgicas, que se caracterizan por nuseas, vmitos, bradicardia y convulsiones. Esta reaccin puede revertirse con la administracin de un frmaco anticolinrgico potente como la atropina. Puede encontrarse una explicacin completa y detallada del tratamiento de estas complicaciones en Goldfrank y cols. (1986). La hipotensin, que puede aparecer como resultado de la deplecin de noradrenalina o por otras causas relacionadas con los efectos perifricos y centrales de los antidepresivos tricclicos, debe tratarse con restitucin rpida de lquidos. Las sobredosis de antidepresivos tambin pueden causar convulsiones y complicaciones cardacas (Boehnert y Lovejoy, 1985). Cuando el intervalo QRS es inferior a 0,10, la probabilidad de que aparezcan convulsiones o arritmias ventriculares disminuye (Boehnert y Lovejoy, 1985). Las arritmias ventriculares que sobrevienen tras una sobredosis son como las que se asocian tpicamente con el tratamiento con dosis altas de agentes del tipo de la quinidina, y aparecen durante las primeras 24 horas del ingreso hospitalario (Goldberg y cols., 1985). Las arritmias ventriculares deben tratarse con lidocana, propranolol o fenitona. El tratamiento profilctico con fenitona y la aplicacin de un marcapasos provisional deben considerarse en pacientes con prolongacin del intervalo QRS (mayor de 120 mseg) (Goldfrank y cols., 1986). Las convulsiones asociadas a las sobredosis de antidepresivos tricclicos deben tratarse con los procedimientos urgentes habituales: mantenimiento de las vas areas, ventilacin apropiada y tratamiento de las convulsiones con frmacos como diazepam por va intravenosa. Muchas situaciones de sobredosis implican el uso de diversos agentes, por lo que el clnico debe estar alerta a la posible ingestin concomitante de alcohol o benzodiacepinas. Reacciones alrgicas. Las reacciones alrgicas y de hipersensibilidad pueden aparecer en el tratamiento con antidepresivos tricclicos o con la mayor parte de frmacos. Si aparece un exantema leve puede mantenerse el antidepresivo e instaurar un tratamiento sintomtico. Ante

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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erupciones cutneas ms graves debe suspenderse el antidepresivo, a poder ser en una pauta descendente escalonada de varios das para reducir la posibilidad de que aparezcan sntomas colinrgicos de rebote. Si el tratamiento antidepresivo sigue siendo necesario, es preferible evitar los metabolitos del frmaco causante de la reaccin (no debe utilizarse nortriptilina si aparece una reaccin alrgica con amitriptilina, ni desipramina si la reaccin aparece durante el tratamiento con imipramina). La elevacin de la temperatura corporal o la aparicin de signos de infeccin asociados al exantema requieren una evaluacin mdica completa, que incluya un hemograma y pruebas de funcin heptica. Interacciones farmacolgicas. Los antidepresivos tricclicos se metabolizan por va heptica, por lo que sus concentraciones plasmticas pueden verse alteradas por los frmacos que inhiben o inducen enzimas microsomales hepticas, en particular los inhibidores del 2D6. En algunos individuos esta interaccin puede dar lugar a elevaciones peligrosas de los niveles plasmticos de los antidepresivos tricclicos (Vaughan, 1988; v. el apartado de interacciones farmacolgicas). Aunque los niveles plasmticos de los tricclicos se ven afectados por diversos frmacos, el efecto no suele ser recproco: los tricclicos raramente afectan el metabolismo de otros frmacos. Una excepcin notable a esta norma general la constituye el valproato sdico, cuyos niveles pueden disminuir cuando se administra conjuntamente con un antidepresivo tricclico (Preskorn y Burke, 1992). Por una va diferente, los tricclicos tambin pueden interferir en el mecanismo de accin de dos frmacos antihipertensivos: tanto la guanitidina como la clonidina pierden eficacia si se administran de forma concomitante con frmacos que bloquean la recaptacin de catecolaminas por las neuronas adrenrgicas, como los tricclicos.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA


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Mecanismos de accin
Los ISRS inhiben la bomba de recaptacin presinptica de serotonina. Esta inhibicin aumenta inicialmente la cantidad de serotonina en el espacio sinptico, lo que da lugar a una desensibilizacin de los autorreceptores presinpticos y, finalmente, a un incremento neto de la transmisin de 5-HT (De Montigny y cols., 1981).

Antecedentes
Los ISRS fueron desarrollados con la intencin de sintetizar frmacos que bloquearan la recaptacin pero que no tuvieran los molestos efectos secundarios de los antidepresivos tricclicos. Los ISRS carecen de cuatro de las cin-

co propiedades farmacolgicas caractersticas de los tricclicos (bloqueo de los receptores muscarnicos, de los receptores histamnicos H1 y de los receptores 1-adrenrgicos, y bloqueo de la recaptacin de noradrenalina) manteniendo intactas nicamente las propiedades inhibidoras de la recaptacin de serotonina. Esta selectividad conlleva como ventaja la disminucin significativa de los efectos secundarios peligrosos; tambin cabe mencionar su eficacia en el tratamiento de diversos trastornos psiquitricos comrbidos y su fcil dosificacin. En sobredosis, los ISRS son mucho ms seguros que los antidepresivos tricclicos, dado que no causan trastornos potencialmente mortales en altas concentraciones plasmticas. La dosis de antidepresivo tricclico correspondiente a 15 das de tratamiento resulta mortal en la mayor parte de los pacientes si se ingiere de golpe. Por su parte los ISRS son muy poco propensos a modificar el umbral convulsivo o la conduccin cardaca, por lo que son una opcin excelente en pacientes afectos de epilepsia o cardiopata. Este perfil ms tolerable de efectos secundarios y la dosificacin en una sola toma diaria mejora el cumplimiento teraputico de los ISRS en comparacin con los antidepresivos tricclicos. El cumplimiento resulta especialmente importante a la hora de considerar el tratamiento de primera eleccin y los costes sanitarios totales. Adems, los ISRS poseen un espectro de accin anormalmente amplio. Se muestran eficaces en el tratamiento no slo de la depresin, sino tambin de otros muchos trastornos psiquitricos, ya enumerados. Este amplio espectro de eficacia supone una ventaja al tratar a pacientes con ms de un trastorno. Slo los ISRS y la clomipramina son eficaces en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo. El tratamiento con ISRS se inicia ya a dosis teraputicas antidepresivas, o a dosis algo inferiores, sin necesidad de aplicar las pautas de aumento progresivo que requiere la mayor parte de los antidepresivos tricclicos. Su inconveniente ms importante es la elevada incidencia de trastornos sexuales que provoca el tratamiento (que se comentan ms adelante), que suele mantenerse mientras el paciente contina tomando la medicacin. Todos los ISRS presentan un perfil similar de eficacia y de efectos secundarios. Sin embargo, poseen diferencias estructurales y, en algunos casos, clnicas. Por ejemplo, la aparicin de reacciones alrgicas con un ISRS no predice su aparicin con otro. De forma similar, el hecho de responder o no a un ISRS no asegura una respuesta similar con otro ISRS. Tambin presentan diferencias farmacocinticas, siendo las ms importantes la vida media y la capacidad para inhibir las enzimas del citocromo P450. La fluvoxamina tiene una vida media de 12-15 horas despus de una dosis nica por va oral, que se prolonga en un 30-50% en estado de equilibrio (van Harten, 1995), y requiere 2 tomas diarias de una dosis superior a 50 mg por da. La sertralina y la paroxetina presentan una vida media de eliminacin de aproximadamente 24 horas. La sertralina posee un metabolito activo, la desmetilsertrali-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

na, que tiene una vida media de 62-104 horas. El citalopram muestra una vida media de 35 horas y no da lugar a metabolitos significativos. La moderada vida media de estos frmacos permite dosificaciones en una sola toma diaria y un tiempo de lavado de aproximadamente una semana. La fluoxetina tiene una vida media de 2-4 das, y su metabolito activo, la norfluoxetina, de 7-15 das. Aunque estos valores de vida media elevados hacen que se tarde ms en llegar a las concentraciones de equilibrio, el inicio del efecto teraputico no tarda ms de 2-4 semanas, como con todos los antidepresivos actuales. Una vida media larga puede resultar de ayuda en pacientes que suelen olvidarse de tomar la medicacin. A pesar de que las interacciones farmacolgicas son significativamente menos frecuentes con los ISRS que con los antidepresivos tricclicos o los IMAO, la mayor parte de los ISRS inhiben varias enzimas hepticas del citocromo P450 (CYP), lo que puede incrementar los niveles de otros frmacos. Los frmacos de este grupo muestran distintos perfiles de inhibicin del CYP, como se comentar ms adelante.

Utilizacin clnica
Aunque cualquier paciente afecto de depresin debera ser evaluado de forma completa, no se requieren pruebas especficas antes de iniciar un tratamiento con ISRS. Las dosis de inicio habituales para estos frmacos se resumen en la tabla 27-1. Estas dosis estndar deben reducirse un 50% en pacientes con enfermedad heptica o edad avanzada. Adems, los pacientes con trastorno de angustia o sntomas ansiosos importantes no suelen tolerar los efectos secundarios estimulantes iniciales que aparecen con los ISRS, y en estos casos tambin debe reducirse la dosis inicial en un 50% (o ms), para luego, a medida que el paciente lo tolera, incrementarla hasta las dosis habituales. Es til adoptar esta misma pauta en pacientes sensibles a los efectos secundarios. Para los que requieran dosis de fluoxetina inferiores a 10 mg o que presenten dificultades al tragar el comprimido, existen presentaciones en solucin. El resto de los ISRS se presentan en comprimidos ranurados. Las dosis teraputicas habituales para el tratamiento de la depresin son: 20 mg de citalopram, fluoxetina y paroxetina, y 50-150 mg de sertralina. Aunque los fabricantes de la fluvoxamina no han solicitado la aprobacin de este frmaco a la FDA para el tratamiento de la depresin en Estados Unidos (slo est aprobada para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo), constituye un antidepresivo eficaz a dosis de 50-150 mg/da (Claghorn y cols., 1996; Walczak y cols., 1996). En el tratamiento de la depresin, los ISRS presentan una curva de dosis-respuesta aplanada, lo cual significa que el incremento de la dosis no suele aumentar la eficacia; de todos modos, algunos pacientes responden mejor a dosis superiores. Con frecuencia el aumento prematuro de las dosis estndar en el tratamiento de un paciente con depresin no hace ms

que aadir efectos secundarios sin mejorar la eficacia antidepresiva. Por tanto, se recomienda mantener las dosis habituales durante 4 semanas. Si al acabar este plazo no han mejorado los sntomas, puede estar indicado el aumento de la dosis. Si la respuesta del paciente es evidente a las 4 semanas, debe mantenerse la misma dosis durante 2 semanas ms, dado que la mejora puede seguir aumentando. El tratamiento del tratamiento obsesivo-compulsivo requiere un mayor lapso de tiempo antes de evaluar la eficacia y, a menudo, dosis ms altas. Los ensayos teraputicos deben durar 8-12 semanas. En estudios con dosis fijas, la fluoxetina y la sertralina se han mostrado eficaces a dosis similares a las antidepresivas (Greist y cols., 1995; Tollefson y cols., 1994). Sin embargo, algunos pacientes se benefician claramente de dosis superiores. Para evitar algunos efectos secundarios, la mejor forma de proceder consiste en empezar el tratamiento con dosis moderadas e ir aumentndolas si es necesario. La causa ms frecuente de falta de respuesta en el tratamiento obsesivo-compulsivo es la imposibilidad de aumentar la dosis de forma adecuada. En el tratamiento del trastorno de angustia, los datos disponibles indican que dosis de 40-60 mg de paroxetina resultan ms eficaces que dosis menores (Oehrberg y cols., 1995; Ballenger y cols., 1998). Sin embargo, todo parece indicar que para el resto de los ISRS las dosis antidepresivas tambin resultan eficaces para el tratamiento de este trastorno (van Vliet y cols., 1996). El uso de fluoxetina en el trastorno de angustia se ha investigado slo en estudios abiertos con muestras reducidas, aunque este frmaco parece mostrar efectos antipnico a bajas dosis (Louie y cols., 1993). El tratamiento con fluoxetina debe iniciarse a dosis de 5 mg/da y aumentarlas gradualmente hasta los 20 mg/da, dado que los pacientes tienden a mostrarse muy sensibles a los efectos secundarios (v. el subapartado sobre el tratamiento del trastorno de angustia al hablar de los ansiolticos en este captulo). El trastorno disfrico premenstrual parece responder a dosis similares a las empleadas para el tratamiento de la depresin. Gelenberg (1997) observ que el tratamiento de este trastorno es eficaz incluso si la medicacin slo se administraba los 5-7 das del mes inmediatamente previos a la menstruacin. La fluoxetina se muestra eficaz en el tratamiento de la bulimia a dosis de 60 mg/da (Mitchell y cols., 1993). Aunque probablemente el resto de los ISRS tambin son eficaces, los datos disponibles son limitados y no existen pautas de dosificacin. El uso de ISRS para atenuar los sntomas asociados al trastorno lmite de la personalidad y al trastorno por estrs postraumtico suele requerir dosis relativamente elevadas.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Efectos secundarios frecuentes. Los efectos secundarios iniciales ms frecuentes en el tratamiento con ISRS son moderados e incluyen nuseas, aumento del ritmo in-

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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testinal, ansiedad, cefalea, insomnio y aumento de la sudoracin. Estos efectos suelen ser dependientes de la dosis y pueden ser minimizados empezando con dosis menores y aumentarlas gradualmente. Estos efectos adversos precoces casi siempre se atenan tras las primeras semanas de tratamiento. Los trastornos sexuales, que se comentan ms adelante, constituyen el efecto secundario de los ISRS ms frecuente a largo plazo. Efectos neurolgicos. Las cefaleas tensionales son frecuentes al principio del tratamiento. En general responden bien a los analgsicos a demanda. Inicialmente, los ISRS pueden empeorar las cefaleas migraosas, pero si el paciente es capaz de tolerar las primeras semanas de tratamiento con medicacin sintomtica, a la larga la gravedad y la frecuencia de las migraas se reducen (Doughty y Lyle, 1995; Hamilton y Halbreich, 1993; Manna y cols., 1994). El temblor y la acatisia son menos frecuentes y pueden minimizarse reduciendo la dosis o aadiendo un -bloqueante. Se han publicado casos aislados de distonas relacionadas con ISRS, y aumenta el nmero de casos de empeoramiento de la enfermedad de Parkinson en relacin con los ISRS (Leo, 1996; Lipinski y cols., 1989; Tate, 1989). Sin embargo, en una revisin de casos clnicos de trastornos del movimiento relacionados con ISRS, Leo (1996) comprob que en ms de la mitad los pacientes tomaban otros frmacos que podan contribuir a la aparicin de sntomas extrapiramidales. La idoneidad del uso de ISRS en pacientes con enfermedad de Parkinson an no est clara. Tanto el bupropin como la TEC son alternativas razonables para el tratamiento de pacientes afectos de enfermedad de Parkinson y depresin. Estimulacin/insomnio. Algunos pacientes se quejan de nerviosismo, inquietud psicomotriz, tensin muscular y trastornos del sueo. Estos efectos secundarios aparecen habitualmente al principio del tratamiento y antes de que se produzca el efecto teraputico, y debera informarse a todos los pacientes de la posibilidad de que aparezcan y de su naturaleza transitoria. En los pacientes con niveles basales de ansiedad debe empezarse el tratamiento con dosis menores y aumentarla progresivamente a medida que vayan tolerndola. De esta manera, la sobreestimulacin que pueda aparecer no ser tan acentuada ni persistente como para poner en riesgo el cumplimiento teraputico. El uso de benzodiacepinas a corto plazo tambin puede ayudar al paciente a soportar la sobreestimulacin en las fases iniciales del tratamiento, hasta que este efecto adverso se tolere. A pesar de estos frecuentes efectos secundarios transitorios, los ISRS son claramente eficaces en la depresin ansiosa o agitada. De forma similar, el paciente puede tolerar mejor el insomnio que a menudo aparece al principio del tratamiento si se le asegura que ser transitorio. El tratamiento sintomtico a corto plazo con benzodiacepinas o trazodona a dosis bajas (p. ej., 50-150 mg), to-

mados a la hora de acostarse, puede ser una solucin (Jacobsen, 1990; Nierenberg y Keck, 1989). Sedacin. A pesar de la aparicin ocasional de sobreestimulacin, los ISRS pueden inducir sedacin en algunos pacientes. Por experiencia sabemos que los pacientes que presentan sedacin importante requieren la reduccin de las dosis. Aumento o prdida de peso. El tratamiento con fluoxetina se ha asociado con prdida de peso (Ferguson, 1986), y como consecuencia este frmaco se ha estudiado en el tratamiento de la obesidad. No obstante, hoy se cree que la prdida de peso asociada a fluoxetina puede ser transitoria (Marcus y cols., 1990). Adems, los ISRS pueden producir ganancias de peso en algunos individuos (Bouwer y Harvey, 1996; Fisher y cols., 1995). De todas formas, la mayor parte de los pacientes no experimenta aumento ni prdida de peso. Sntomas gastrointestinales. El tratamiento con ISRS puede dar lugar a nuseas y diarreas, efectos secundarios que son dependientes de la dosis y a menudo transitorios. Trastornos sexuales. La disminucin de la libido, la anorgasmia y el retraso de la eyaculacin constituyen efectos secundarios frecuentes de los ISRS. A ser posible, el tratamiento de estos efectos debe aplazarse hasta que el paciente haya completado un ensayo adecuado con el frmaco antidepresivo. Algunos casos puede mostrar tolerancia a estos efectos secundarios. Cuando estos efectos adversos persisten durante ms de 1 mes a pesar de una buena respuesta al tratamiento, debe considerarse la reduccin de la dosis. En muchos casos ello conduce a una atenuacin de los sntomas sin que el efecto teraputico se vea afectado. Desgraciadamente, en otros casos no es posible aliviar estas molestias con la disminucin de la dosis, por lo que puede sustituirse el antidepresivo por otro alternativo o aadir otros frmacos para contrarrestar este efecto secundario. La decisin de intentar otro tratamiento antidepresivo puede ser problemtica, ya que no existen garantas de conseguir una respuesta teraputica equivalente. Nuestra experiencia nos indica que sustituir un ISRS por otro no acostumbra a aliviar los efectos secundarios sexuales. Los antidepresivos que no suelen producir estos efectos adversos son el bupropin, la nefazodona y la mirtazapina. Se han sugerido diversos frmacos como antdotos para los efectos secundarios sexuales asociados con los antidepresivos. El bupropin, a dosis de 75 o 150 mg/da, se ha aadido al tratamiento con ISRS con algn xito en este sentido (Labbate y Pollack, 1994). La ciproheptadina, un antihistamnico con propiedades antiserotoninrgicas, se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la anorgasmia, a dosis de 4-12 mg administradas 1-2 horas antes de iniciar la actividad sexual (Steele y Howell, 1987; Zajecka y cols.,

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TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

1991). De forma similar, la yohimbina, un inhibidor del autorreceptor 2-noradrenrgico, parece eficaz en el tratamiento de la impotencia a dosis de 10 mg tomada 1 hora antes de iniciar las relaciones sexuales (Price y Grunhaus, 1990). Dado que los efectos secundarios sexuales de los ISRS revierten rpidamente al abandonar el tratamiento, en algunos casos puede pautarse la suspensin de la medicacin durante 1 o 2 das a la semana para que la capacidad sexual est ntegra al da siguiente (Rothschild, 1995). Estas vacaciones teraputicas o vacaciones sexuales, tal como se las denomina en ocasiones, son ms factibles con frmacos de vida media corta. Sin embargo, existe preocupacin ante la posibilidad de que esta estrategia favorezca las recadas o promueva el incumplimiento de la terapia. Sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. Existen casos clnicos documentados de la asociacin entre la administracin de ISRS y la aparicin del sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH). Sin embargo, la incidencia real es desconocida, y la relacin causal sigue en discusin (Woo y Smythe, 1997). Los casos publicados sugieren que las personas de mayor edad pueden presentar un mayor riesgo de SIADH (Liu y cols., 1996). Como sntomas de este sndrome destacan la letargia, la cefalea, la hiponatremia, el aumento de la excrecin urinaria de sodio y la hiperosmolaridad urinaria. El tratamiento agudo del SIADH consiste en la retirada del antidepresivo y la restriccin de la ingesta de lquidos. Los pacientes que presentan sntomas graves como confusin, convulsiones o coma deben recibir cloruro sdico por va intravenosa. El clnico debe estar atento a la aparicin de estos efectos secundarios potencialmente graves pero reversibles, en especial al tratar a pacientes de edad avanzada. Sueos vvidos. Es frecuente que el paciente se queje de sueos que parecen reales, diferentes de las pesadillas, cuando recibe tratamiento con ISRS. El mecanismo de este fenmeno es desconocido; de hecho, los ISRS tienden a disminuir el sueo REM. Exantema. Si aparece un exantema leve, puede mantenerse el antidepresivo e instaurar un tratamiento sintomtico. Los exantemas ms graves obligan a interrumpir la medicacin antidepresiva. Los ISRS comparten mecanismos de accin similares, pero no estructuras qumicas, por lo que la aparicin de una reaccin alrgica a un ISRS no predice su aparicin con otro. Sndrome serotoninrgico. Existen varios casos documentados de un sndrome inducido por la medicacin atribuido a la estimulacin excesiva del sistema serotoninrgico. Este sndrome aparece con ms frecuencia en pacientes tratados con dos o ms frmacos serotoninrgicos a la vez (p. ej., fluoxetina y un IMAO). Sin embargo, tambin pue-

de darse en pacientes tratados nicamente con ISRS. Los individuos afectados presentan una constelacin de sntomas, entre los que destaca letargia, inquietud psicomotriz, confusin, rubefaccin, diaforesis, temblor y mioclonas. A medida que el sndrome progresa puede aparecer hipertermia, hipertona, rabdomilisis, insuficiencia renal y finalmente la muerte (Metz y Shader, 1990). El sndrome debe diagnosticarse lo ms rpidamente posible, ya que en primer lugar hay que retirar la medicacin, e instaurar los cuidados mdicos urgentes que se precisen. Sndromes de discontinuacin. Varios casos clnicos publicados han descrito la aparicin transitoria de inestabilidad o mareo, letargia, parestesias, nuseas, sueos vvidos e irritabilidad despus de retirar o disminuir la dosis de los medicamentos antidepresivos serotoninrgicos. Este tema se aborda de forma ms detallada al final de este apartado bajo el ttulo Suspensin del tratamiento antidepresivo. Sndromes apticos. Se ha observado la aparicin de un sndrome de apata en pacientes que llevan meses o aos en tratamiento satisfactorio con ISRS. Los pacientes acostumbran a confundir este sndrome con una recurrencia de la depresin, aunque ambos trastornos son bastante diferentes. El sndrome se caracteriza por prdida de motivacin, aumento de pasividad y, a menudo, sentimientos de letargia e indiferencia. Sin embargo, no se asocia a tristeza, tendencia al llanto, disminucin de la capacidad de concentracin o ideas de desesperanza, inutilidad o suicidio. Si se les pregunta especficamente, los pacientes suelen destacar que estos sntomas no se parecen a los sntomas depresivos originales. Este sndrome no ha sido estudiado adecuadamente hasta ahora, y su fisiopatologa es desconocida. No obstante, se especula que la estimulacin serotoninrgica central subcrnica puede atenuar la actividad dopaminrgica en diversas reas del cerebro, incluyendo el crtex cerebral. En este sentido es de destacar que las manifestaciones clnicas de este sndrome se parecen a las del sndrome del lbulo frontal. El sndrome parece dependiente de la dosis y reversible. Si se interpretan equivocadamente los sntomas como una recada de la depresin y se decide aumentar la dosis, el cuadro clnico empeora. Si la reduccin de la dosis no resulta eficaz, los pacientes pueden beneficiarse de la adicin de un estimulante. Nuestra experiencia indica que la administracin de pemolina a dosis muy bajas, de 18,7537,5 mg, resulta eficaz, siendo raro el desarrollo de tolerancia. Tambin pueden ser eficaces otros frmacos capaces de aumentar la actividad dopaminrgica. Riesgo de suicidio. Teicher y cols. (1990) publicaron una serie de 6 casos clnicos bajo tratamiento con fluoxetina que presentaron ideacin suicida. Desde entonces, el tema de la ideacin suicida inducida por fluoxetina ha recibido mucha atencin por parte de los medios de comu-

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nicacin. El estudio de Teicher remarcaba el carcter poco corriente y obsesivo de la ideacin suicida de estos pacientes. La acatisia inducida por fluoxetina se ha implicado en diversos casos, por la fenomenologa del sntoma y su buena respuesta a frmacos antiacatsicos (Hamilton y Opler, 1992). Otros casos de ideacin suicida con ISRS se han atribuido a un trastorno bien conocido entre los pacientes con depresin grave que inician un tratamiento con antidepresivos: el alivio de la disforia puede demorarse, mientras que la sobreestimulacin aparece antes, lo que hace que la motivacin del paciente hacia la realizacin del intento de suicidio sea mayor que antes del tratamiento. Independientemente de cul sea la explicacin final para estos casos, los estudios sobre la incidencia de suicidio en pacientes tratados con fluoxetina realizados hasta la fecha no revelan un incremento respecto a otros antidepresivos (Fava y Rosenbaum, 1992; Mann y Kapur, 1991). Estudios controlados con muestras mayores han confirmado que las tasas de suicidio en pacientes tratados con fluoxetina (o con el resto de los antidepresivos) son marcadamente inferiores a las de los pacientes deprimidos que no reciben antidepresivos. Interacciones farmacolgicas. Existen diversos casos de muerte entre pacientes que tomaban ISRS e IMAO a la vez, probablemente debidas a sndrome serotoninrgico (Francois y cols., 1997; Hodgman y cols., 1997; Kolecki, 1997). Dada la letalidad potencial de esta interaccin, cuando es necesario cambiar de ISRS a un IMAO, el paciente debe guardar un perodo de lavado lo ms largo posible para asegurar que el ISRS ha sido eliminado del organismo. Este perodo equivale a 5 veces el tiempo de vida media del ISRS. Por lo tanto, entre la retirada de la fluoxetina y la instauracin de un IMAO se requieren 5 semanas (Beasley, 1993), frente a slo 1 semana para el resto de los ISRS. Al cambiar de un IMAO a un ISRS hay que establecer un tiempo de espera de 2 semanas. Los ISRS no deben administrarse a pacientes que toman fenfluramina o dexfenfluramina, debido al riesgo de precipitar un sndrome serotoninrgico. Estos frmacos actan de forma sinrgica: la fenfluramina y la dexfenfluramina provocan la liberacin de serotonina desde la neurona presinptica, mientras que el ISRS bloquea su recaptacin. Los ISRS varan respecto al grado de inhibicin de las isoenzimas del citocromo P450. Esta inhibicin enzimtica puede aumentar los niveles plasmticos de frmacos administrados de forma concomitante (v. el apartado sobre interacciones farmacolgicas).

que parece ser el principio activo. El hidroxibupropin inhibe la recaptacin de noradrenalina y dopamina, de ah que se le considere un inhibidor de la recaptacin de dopamina-noradrenalina (IRDN).

Antecedentes
El espectro nico de accin que posee el bupropin sobre diferentes receptores lo convierte en un elemento til del arsenal teraputico. Su ventaja ms importante es su relativa falta de efectos secundarios sexuales. Ciertamente, la adicin de bajas dosis de bupropin puede atenuar los trastornos sexuales provocados por otros medicamentos. Aunque apoyados en ensayos clnicos con muestras pequeas y diversos casos clnicos, algunos autores han sugerido que el bupropin puede ser menos activo que otros antidepresivos al precipitar mana o ciclacin rpida en pacientes con trastorno bipolar (Ketter y cols., 1995; Sachs y cols., 1994; Stoll y cols., 1994; Zarate y cols., 1995). Dado que este frmaco facilita la transmisin dopaminrgica, muchos clnicos lo utilizan de forma preferente en pacientes con enfermedad de Parkinson. El hecho de que la dopamina est integralmente relacionada con los mecanismos cerebrales de recompensa, estimulados por la nicotina y por otras sustancias adictivas, ha proporcionado los pilares tericos de recientes investigaciones que demuestran que el bupropin constituye una ayuda eficaz para el abandono del hbito tabquico. Dos ensayos clnicos controlados con placebo con sujetos no deprimidos fumadores de cigarrillos revelan un aumento dependiente de la dosis en la tasa de pacientes capaces de conseguir la abstinencia. Los individuos que recibieron 300 mg/da mantuvieron la abstinencia ms tiempo que los que tomaron 150 mg/da, y en ambos grupos este tiempo fue superior al que mostr el grupo placebo (v. prospecto comercial del bupropin). En Estados Unidos el bupropin destinado al tratamiento coadyuvante del abandono del tabaco se comercializa bajo un nombre comercial distinto del que se prescribe para la depresin. Diversos ensayos clnicos con muestras pequeas han indicado que el bupropin puede resultar beneficioso en el tratamiento del trastorno por dficit de atencin con hiperactividad (Conners y cols., 1996; Cook y cols., 1995; Greenhill, 1992). Por desgracia, el bupropin no es til en el tratamiento del trastorno de angustia ni del trastorno obsesivo-compulsivo, y la experiencia clnica sugiere que posee menor capacidad que los ISRS para atenuar los sntomas de ansiedad generalizada. Globalmente, el bupropin presenta un perfil favorable de efectos secundarios con poco o nula ganancia de peso, escasos efectos sobre la conduccin cardaca (Roose y cols., 1991) y mnimos efectos secundarios sexuales (Kiev y cols., 1994). Entre sus inconvenientes cabe citar un aumento del riesgo de convulsiones inducidas por la medicacin y la necesidad de tomas fraccionadas durante el da.

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BUPROPIN Mecanismo de accin


El mecanismo antidepresivo del bupropin an no est claro. El bupropin es metabolizado a hidroxibupropin,

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Utilizacin clnica
Se recomienda la presentacin de liberacin retardada ms que la original, porque se tolera mejor y comporta menor riesgo de convulsiones. La presentacin de liberacin retardada debe iniciarse con 150 mg, preferentemente por la maana. Cuatro das despus la dosis puede incrementarse a 150 mg dos veces al da. Con la presentacin original el tratamiento debe iniciarse con 75 mg dos veces al da y aumentarse a medida que se tolera hasta una dosis diaria total de 300 mg. En pacientes que tras 4 semanas de tratamiento no responden a estas dosis hay que probar con 450 mg/da. No deben superarse tomas nicas de 150 mg. El aumento gradual de la dosis permite minimizar la ansiedad y el insomnio que aparecen al principio. En algunos pacientes es razonable utilizar temporalmente frmacos ansiolticos o hipnticos, aunque deben limitarse a las primeras semanas de tratamiento.

Sobredosis. Los conocimientos sobre la sobredosis de bupropin de liberacin inmediata son mayores que con la de liberacin retardada. En las comunicaciones de casos de sobredosis con bupropin de liberacin inmediata destaca la descripcin de convulsiones, alucinaciones, prdida de conciencia y taquicardia sinusal. El tratamiento de la sobredosis consiste en induccin del vmito, administracin de carbn activado y control electrocardiogrfico y electroencefalogrfico. Si aparecen convulsiones se recomienda la administracin de benzodiacepinas por va intravenosa. El peligro del bupropin en sobredosis se limita, por lo general, al riesgo de convulsiones. No obstante, las convulsiones raramente ponen en peligro la vida, a no ser que den lugar a accidentes de trfico, cadas u otros traumatismos. Por otra parte, el hecho de que el pupropin no muestre toxicidad cardiovascular o respiratoria hacen que la sobredosis raramente sea letal. Interacciones farmacolgicas. El tratamiento combinado con un IMAO resulta potencialmente peligroso, aunque no tanto como la combinacin de frmacos serotoninrgicos e IMAO. Aunque no se recomienda, se han documentado casos de tratamiento combinado con bupropin e IMAO en pacientes con depresin resistente. Los datos in vitro sugieren que el bupropin es metabolizado por el CYP 2B6. Este frmaco no parece inhibir las enzimas del citocromo P450. Dado el riesgo de convulsiones dependiente de la dosis, se aconseja precaucin al combinar el bupropin con otros frmacos que puedan inhibir su metabolismo.

Contraindicaciones
Los pacientes con epilepsia no deben tomar bupropin. Tambin se aconseja considerar otros tratamientos en pacientes con antecedentes de traumatismo craneoenceflico, tumores del SNC o trastornos de la conducta alimentaria.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Los efectos secundarios ms frecuentes del bupropin son, inicialmente, cefalea, ansiedad, insomnio, aumento de la sudoracin y molestias gastrointestinales. Tambin puede aparecer temblor y acatisia. El tratamiento de estas situaciones es como el descrito previamente con los ISRS. El bupropin no se asocia a efectos secundarios anticolinrgicos ni a trastornos de la conduccin cardaca. La incidencia de convulsiones es del 0,4% con dosis menores de 450 mg/da, siempre y cuando ninguna de las tomas de la presentacin de accin rpida sea superior a 150 mg. La incidencia alcanza el 5% a dosis de 450600 mg/da. La preparacin de liberacin retardada presenta una incidencia de convulsiones del 0,1% a dosis inferiores a 300 mg/da, y del 0,4% cuando se administran 300-400 mg/da. No se han estudiado los efectos de dosis superiores de la preparacin de liberacin retardada. Los pacientes con antecedentes de convulsiones o que estn tomando otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (p. ej., antipsicticos, otros antidepresivos) slo deben tomar bupropin bajo estricto control mdico. Psicosis. Existen casos documentados de delirios, alucinaciones y paranoia, que son congruentes con el aumento central de dopamina mediado por el bupropin. Este frmaco debe administrarse con precaucin en pacientes con trastornos psicticos.

VENLAFAXINA Mecanismo de accin


El hidroclorato de venlafaxina es un potente inhibidor de la recaptacin de noradrenalina y serotonina (IRNS) y, de forma menos potente, de la recaptacin de dopamina. A dosis bajas, prevalece la recaptacin de serotonina; a dosis altas, la recaptacin de noradrenalina adquiere mayor protagonismo. La inhibicin de la recaptacin de dopamina se manifiesta con dosis teraputicas mximas (Ellingrod y Perry, 1994).

Antecedentes
La venlafaxina es una feniletilamina antidepresiva comercializada en Estados Unidos desde 1994. Aunque est indicada en el tratamiento de la depresin mayor, los datos preliminares sugieren que tambin puede ser eficaz en el tratamiento del dolor crnico y quiz de otros trastornos en los que los ISRS se muestran eficaces. La venlafaxina puede ser til en pacientes que no han respondido a otros antidepresivos; as, se han publicado tasas del 33%

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de respuesta en pacientes que no mejoraron con otros tratamientos antidepresivos en principio correctos, incluidos los IMAO y la TEC (Nierenberg y cols., 1994). La venlafaxina se une a las protenas plasmticas en un 27%, tasa sustancialmente inferior a la del resto de los antidepresivos. Esta propiedad constituye una ventaja cuando es necesario minimizar la posibilidad de interacciones en la unin a protenas plasmticas. La venlafaxina raramente inhibe las enzimas del citocromo P450, lo que disminuye todava ms el riesgo de interacciones farmacolgicas. La presentacin de liberacin muy retardada permite su dosificacin en toma nica diaria. A dosis altas pueden producirse aumentos de la presin arterial, como se comenta en el apartado sobre efectos secundarios.

dario es del 3,0% con dosis no superiores a 300 mg/da. Cuando aparece hipertensin significativa relacionada con la venlafaxina debe considerarse la disminucin de la dosis o la retirada del tratamiento. Sobredosis. Se dispone de pocos datos relativos a la sobredosis de venlafaxina, si bien su perfil farmacolgico permite sugerir que se trata de un frmaco ms seguro que los antidepresivos tricclicos. Los casos comunicados indican que la mayor parte de los pacientes afectados no present ningn sntoma importante. En algunos casos se ha comunicado somnolencia, taquicardia sinusal leve y convulsiones generalizadas. Para el tratamiento de estas situaciones se recomiendan cuidados generales y medidas sintomticas; en casos graves debe considerarse la posibilidad de efectuar dilisis. Interacciones farmacolgicas. No parece que la venlafaxina inhiba de forma significativa las enzimas del citocromo P450, y es el antidepresivo que presenta menor riesgo de interacciones por fijacin a protenas plasmticas. La venlafaxina no debera combinarse con IMAO, fenfluramina o dexfenfluramina por el riesgo de provocar un sndrome serotoninrgico.

Utilizacin clnica
El rango de dosis recomendado para la venlafaxina es 75-225 mg/da. Se recomienda administrar la preparacin de liberacin muy retardada, que permite una sola toma diaria. La dosis inicial habitual es de 37,5-75 mg/da. Se han utilizado dosis superiores a 375 mg/da en pacientes que no haban respondido a dosis inferiores. Es necesario controlar la presin arterial, ya que en algunos pacientes aparece un aumento de la presin diastlica media dependiente de la dosis. Datos recientes (Kelsey, 1996) sugieren una relacin dosis-respuesta significativa para la venlafaxina; los pacientes con depresin leve pueden responder a dosis bajas, mientras que aqullos con depresiones ms graves o recurrentes pueden responder mejor a dosis superiores. Kelsey (1996) postula que esta diferencia se debe al mecanismo de accin de recaptacin mixta que, como ya se ha comentado, conlleva acciones farmacolgicas diferentes a medida que aumenta la dosis.

NEFAZODONA Mecanismo de accin


La nefazodona es un antagonista del receptor 5-HT2 y un inhibidor dbil de la recaptacin neuronal de 5-HT. Se cree que ambas propiedades son las responsables de la estimulacin de la transmisin neuronal por 5-HT1A.

Antecedentes Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


El perfil de efectos secundarios de la venlafaxina es similar al de los ISRS, incluyendo la aparicin temprana de efectos estimulantes, sntomas gastrointestinales, trastornos sexuales y sntomas de abstinencia transitorios. Al igual que los ISRS, la venlafaxina no altera la conduccin cardaca ni disminuye el umbral convulsivo. En la mayor parte de los pacientes, la venlafaxina no produce sedacin ni aumento de peso. Se cree que los efectos secundarios que difieren de los efectos de los ISRS estn relacionados con el aumento de la actividad noradrenrgica al aumentar la dosis del frmaco, en particular la ansiedad y la hipertensin dependientes de la dosis. Hipertensin. El tratamiento con venlafaxina puede dar lugar a incrementos modestos de la presin arterial dependientes de la dosis. La incidencia de este efecto secunLa nefazodona fue comercializada en Estados Unidos en 1995. Sus ventajas son la baja incidencia de trastornos sexuales (Goldberg, 1995) y la atenuacin temprana de la ansiedad y el insomnio (Armitage y cols., 1994; Fawcett y cols., 1995). Entre sus inconvenientes cabe destacar importante sedacin de aparicin temprana, necesidad de dos tomas diarias y de aumentar lentamente la dosis, e inhibicin del CYP 3A3/4.

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Utilizacin clnica
El rango de dosis teraputica es 300-600 mg/da. Dada la aparicin temprana de importantes efectos secundarios, se recomienda administrar una dosis inicial de 50 mg dos veces al da o por la noche, con incrementos cada 5-7 das, a medida que el paciente los vaya tolerando, hasta alcanzar dosis totales diarias de 600 mg/da fraccionados en varias tomas o hasta que aparezca respuesta teraputica. El rango de dosis teraputica en pacientes de edad avanzada

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

es sensiblemente menor (200-400 mg/da en dosis fraccionadas). Como con el resto de antidepresivos, es necesario esperar 4 semanas para valorar su eficacia.

Antecedentes
La trazodona es un antidepresivo que lleva mucho aos comercializado y que posee una importante actividad sedativa. Actualmente no se recomienda como antidepresivo de primera eleccin por el riesgo elevado de hipotensin ortosttica, arritmias y priapismo. En comparacin con otros antidepresivos disponibles, no ofrece una mejor eficacia teraputica (Haria y cols., 1994); no obstante, puede resultar til en pacientes con insomnio. Actualmente es prctica habitual utilizar dosis bajas de trazodona (50100 mg) para tratar el insomnio inicial que aparece al administrar un frmaco de nueva generacin para tratar una depresin subyacente. Si se decide este proceder, se recomienda disminuir rpidamente la dosis de trazodona y no mantener la administracin ms de 4-6 semanas.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Los efectos secundarios ms frecuentes de la nefazodona son sedacin, nuseas, mareo, confusin y visin borrosa. No parece que este frmaco cause aumentos de peso o trastornos sexuales. Efectos sobre la visin. El tratamiento con nefazodona puede acompaarse de efectos como visin borrosa o alterada. No presenta efectos anticolinrgicos significativos y no se conoce el mecanismo de las alteraciones visuales. De todos modos, estas alteraciones suelen ser leves y transitorias. Efectos sobre el sueo. Aunque est documentado que la nefazodona no suprime la fase de sueo REM (Armitage y cols., 1994), el significado clnico de este hallazgo no est claro. De hecho, existen datos que apoyan la idea de que la capacidad de supresin del sueo REM al principio del tratamiento con cualquier antidepresivo constituye un factor predictivo de eficacia teraputica (Kupfer y cols., 1981). Sobredosis. Existen pocos datos disponibles sobre los efectos de la sobredosis de la nefazodona. No se ha informado de ningn caso de muerte. El tratamiento consiste en cuidados generales, prestando especial atencin a la posibilidad de hipotensin y sedacin excesiva. Se recomienda el lavado gstrico. Contraindicaciones e interacciones farmacolgicas. La nefazodona no debera combinarse con terfenadina, astemizol o cisaprida por el riesgo de trastornos cardiovasculares graves. Este efecto adverso est mediado por la inhibicin de la enzima del citocromo P450 3A3/4 por parte de la nefazodona. La administracin conjunta con otros frmacos que se metabolizan mediante el CYP 3A3/4 no est contraindicada, aunque las dosis de los frmacos que son sustratos para las 3A3/4 deben reducirse (v. el apartado sobre interacciones farmacolgicas). Todava no se ha estudiado con profundidad la interaccin de la nefazodona con los IMAO, aunque podra ser tan peligrosa como la de los ISRS, por lo que debera evitarse esta combinacin.

Utilizacin clnica
La trazodona se prescribe prcticamente como los antidepresivos tricclicos, aunque el riesgo de toxicidad a dosis altas es menor. El rango de dosis recomendado para el tratamiento de la depresin es 200-400 mg/da en dosis fraccionadas. Inicialmente se empieza con 50 mg/da y se aumenta la dosis a medida que el paciente la va tolerando. La mayor parte de la dosis diaria debe administrarse por la noche para minimizar la sedacin diurna.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


La sedacin excesiva constituye el efecto secundario ms habitual de la trazodona. Aunque prcticamente no presenta efectos anticolinrgicos, la sequedad de boca y la visin borrosa son ms frecuentes con trazodona que con placebo. Priapismo. La trazodona es el nico antidepresivo que se ha asociado a priapismo (Scher y cols., 1983), el cual puede ser irreversible y requerir intervencin quirrgica (Mitchell y Popkin, 1983). Este riesgo debe tenerse en cuenta antes de iniciar el tratamiento con trazodona en un paciente varn. Efectos cardiovasculares. La trazodona puede producir hipotensin ortosttica y mareo (Glassman, 1984; Spivak y cols., 1987), aunque estos efectos secundarios no parecen correlacionarse con la tasa de fijacin del frmaco al receptor 2-adrenrgico. La trazodona no produce cambios significativos en la conduccin cardaca, por lo que durante un tiempo se consider el frmaco de eleccin en pacientes con defectos de la conduccin cardaca. Sin embargo, existen pruebas de aumento de la irritabilidad ventricular en pacientes con defectos de la conduccin cardaca y arritmias ventriculares preexistentes (Aronson y Hafez, 1986; Jankowsky y cols., 1983; Vitullo y cols., 1990), y

TRAZODONA Mecanismo de accin


La trazodona, al igual que la nefazodona, es un antagonista 5-HT2 postsinptico y un inhibidor dbil de la recaptacin de 5-HT.

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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dado que actualmente se dispone de frmacos de nueva generacin que no parecen afectar la conduccin cardaca, es razonable utilizar estos ltimos. Sobredosis. La sobredosis de trazodona puede dar lugar a irritacin miocrdica en pacientes con alteraciones preexistentes de la conduccin ventricular.

o nuseas. Los efectos secundarios ms frecuentes son sedacin, aumento de peso y mareo. La agranulocitosis y el aumento de los niveles plasmticos de colesterol y triglicridos constituyen efectos secundarios raros pero potencialmente graves. Somnolencia. Aparece somnolencia en ms del 50% de los pacientes tratados con mirtazapina (Bremmer, 1995; Smith y cols., 1990). Sin embargo, aparece tolerancia a este efecto secundario tras las primeras semanas de tratamiento. Aumento de peso. El incremento de peso asociado al uso de mirtazapina puede deberse parcialmente al aumento de apetito. Los datos de diversos estudios controlados reflejan aumentos de peso medios de 3,28 kg despus de las primeras 28 semanas de tratamiento (Bremmer, 1995; Smith y cols., 1990). Agranulocitosis. En ensayos clnicos preliminares, de 2.796 pacientes tratados con mirtazapina, dos desarrollaron agranulocitosis y uno neutropenia grave, y los tres se recuperaron al retirar la medicacin. Trece pacientes con neutropenia presente antes del estudio no empeoraron ni desarrollaron agranulocitosis. Sobre la base de esta poblacin limitada, se estima que el riesgo de desarrollar agranulocitosis con mirtazapina se sita en 1,1/1.000 pacientes. El riesgo potencial de agranulocitosis debera comentarse con los pacientes. Actualmente no se recomiendan controles analticos rutinarios. La aparicin de fiebre, escalofros, lceras farngeas u otros signos de infeccin junto con leucopenia obliga a realizar un control estricto y a retirar la mirtazapina. Efectos anticolinrgicos. La mirtazapina se asocia a efectos anticolinrgicos modestos, como boca seca y estreimiento. Los efectos secundarios anticolinrgicos y su tratamiento se comentan en el apartado dedicado a los antidepresivos tricclicos. Aumento de los niveles plasmticos de lpidos. De los pacientes que participaron en los ensayos clnicos realizados en Estados Unidos, el 15% presentaron una elevacin de los niveles plasmticos de colesterol del 20% o superior, y el 6% alcanzaron niveles mayores o iguales a 500 mg/dl. Estas tasas doblan a las de los pacientes tratados con placebo u otros frmacos activos con los que se compararon. La significacin clnica del aumento de lpidos sricos asociado al tratamiento con mirtazapina an no est claro. Efectos cardacos. El tratamiento con mirtazapina puede producir hipertensin, hipotensin ortosttica, mareos y vasodilatacin, con edemas perifricos. Sobredosis. Se sabe poco de las sobredosis con mirtazapina. Hasta hoy, los pacientes que han ingerido una sobredosis de este frmaco se han recuperado. Los signos de

MIRTAZAPINA Mecanismo de accin y efectos sobre los receptores


La mirtazapina facilita la transmisin central serotoninrgica y noradrenrgica mediante el antagonismo que ejerce sobre los autorreceptores y heterorreceptores 2-noradrenrgicos (De Boer, 1996). Adems, es un antagonista postsinptico de los receptores 5-HT2A, 5-HT3 y H1. El antagonismo 5-HT2A puede guardar relacin con las propiedades antidepresivas del frmaco y probablemente explica tambin la baja incidencia de trastornos sexuales. Se cree que el antagonismo 5-HT3 previene la aparicin de nuseas. El antagonismo sobre los receptores H1 podra explicar efectos secundarios como la sedacin y el aumento de peso. La mirtazapina posee una actividad moderada sobre los receptores 1 y muscarnicos.

Antecedentes
La mirtazapina fue comercializada en Estados Unidos en 1996. Este frmaco reduce los sntomas de ansiedad y las alteraciones del sueo asociadas a la depresin poco menos de 1 semana despus de empezar el tratamiento (Bremmer, 1995; Smith y cols., 1990). Otras de sus ventajas son la escasa incidencia de trastornos sexuales y de nuseas, as como la dosificacin en una sola toma diaria. Adems, la mirtazapina raramente se asocia a interacciones farmacolgicas mediadas por el citocromo P450. Entre sus inconvenientes cabe mencionar aumento de peso, importante sedacin de aparicin temprana y posible elevacin de los niveles plasmticos de lpidos.
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Utilizacin clnica
El tratamiento con mirtazapina debe iniciarse con 15 mg a la hora de acostarse. En funcin de la respuesta clnica y de los efectos secundarios la dosis puede aumentarse hasta un mximo de 45 mg tambin por la noche. Los individuos de edad avanzada y los pacientes con enfermedades renales o hepticas acostumbran a requerir dosis menores.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Como ya se ha comentado, el tratamiento con mirtazapina no suele provocar la aparicin de trastornos sexuales

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

alerta incluyen somnolencia, deterioro de la memoria y taquicardia. Se recomienda aplicar un lavado gstrico, la monitorizacin cardaca y medidas de apoyo. Interacciones farmacolgicas. La mirtazapina no inhibe significativamente las enzimas del citocromo P450 heptico. Pueden aparecer efectos aditivos cuando se combina con otros frmacos que poseen efectos sedativos o vasculares. No debe utilizarse en combinacin con un IMAO ni administrarse antes de 14 das de haber retirado el tratamiento con IMAO.

TABLA 27-5. IMAO

Resumen de la reversibilidad y selectividad de los

Frmaco

Inhibicin reversible

Selectividad enzimtica

Indicacin

Fenelcina Tranilcipromina Isocarboxacidaa Deprenilo Pargilina Moclobemidac


a b

No No No No No S

MAO-A + B MAO-A + B MAO-A + B MAO-Bb MAO-Bb MAO-A

Depresin Depresin Depresin Enfermedad de Parkinson Hipertensin Depresin

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA Mecanismo de accin


La enzima monoaminooxidasa (MAO) inactiva las aminas bigenas como la noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la tiramina a travs de una desaminacin oxidativa. Los IMAO bloquean esta inactivacin y, por lo tanto, aumentan la cantidad disponible de estos transmisores para su liberacin a la sinapsis. Existen dos tipos de MAO: A y B. El tipo A (MAO-A) acta selectivamente en los sustratos noradrenrgico y serotoninrgico, mientras que el tipo B (MAO-B) afecta preferentemente a la feniletilamina. Ambos tipos oxidan la dopamina y la tiramina. La inhibicin de la MAO-A parece ms relevante para el efecto antidepresivo de estos frmacos. Los frmacos que inhiben tanto la MAO-A como la MAO-B se denominan no selectivos. Los dos antidepresivos IMAO actualmente disponibles en Estados Unidos, fenelcina y tranilcipromina, son inhibidores no selectivos. Dado que la tiramina puede ser metabolizada tanto por la MAO-A como por la MAO-B, los frmacos que inhiben selectivamente una sola de estas enzimas no requieren restricciones dietticas. Los frmacos selectivos de la MAO-A, como la moclobemida, estn disponibles en otros pases para el tratamiento de la depresin. Los frmacos selectivos de la MAO-B, como la pargilina o el L-deprenilo, se han comercializado con otras indicaciones y no parecen eficaces en el tratamiento de la depresin a las dosis habitualmente empleadas. A dosis mayores estos dos frmacos se convierten en no selectivos. Otra caracterstica importante de los IMAO es su capacidad de inhibir reversible o irreversiblemente la enzima. Un inhibidor irreversible incapacita permanentemente la enzima. Ello significa que la MAO debe ser resintetizada, en ausencia del frmaco, antes de que la actividad de la enzima pueda restablecerse. La resntesis de la enzima puede tardar hasta 2 semanas. Por esta razn es necesario esperar 10-14 das tras retirar el tratamiento con inhibidores irreversibles antes de iniciar uno con otro antidepresivo o de permitir la toma de frmacos o alimentos contraindicados (v. el apartado sobre la utilizacin clnica de los IMAO). Por otra parte, un inhibidor reversible puede ser desplazado del lugar activo de la enzima, lo que permi-

Ya no se fabrica. Los IMAO-B son selectivos a bajas dosis y no selectivos a altas dosis. c No disponible en Estados Unidos.

te que sta est disponible para metabolizar otras sustancias. En la tabla 27-5 se resumen la reversibilidad y selectividad de los IMAO disponibles en la actualidad.

Utilizacin clnica
Actualmente los IMAO no se utilizan como antidepresivos de primera eleccin por la mejora evidente en tolerancia y seguridad que representan los antidepresivos de nueva generacin. Debido a esta reduccin en su uso, hoy en da ya no se comercializa la isocarboxacida. No obstante, los IMAO continan siendo excelentes para el paciente que no responde a los nuevos antidepresivos. Los pacientes que presentan un sndrome depresivo caracterizado por reactividad del humor (estado de nimo que responde de forma aguda ante cualquier acontecimiento vital, favorable o desfavorable), hipersomnia, hiperfagia, letargia extrema y elevada sensibilidad al rechazo (el llamado subtipo atpico) pueden responder preferentemente al tratamiento con IMAO (Liebowitz y cols., 1984; Quitkin y cols., 1979; Ravaris y cols., 1980; Zisook, 1985). Estos sntomas atpicos pueden constituir, de hecho, un marcador de respuesta teraputica a los IMAO. Es obligatorio revisar el estado mdico del paciente, as como otros frmacos que est tomando, antes de prescribir un tratamiento con IMAO. Debe recalcarse la importancia de cumplir estrictamente con las restricciones dietticas y farmacolgicas, para lo que debe proveerse al paciente con informacin escrita (tabla 27-6). Tambin debe advertrsele de que no se confe si alguna vez transgrede las restricciones y no pasa nada. Puede recomendarse a los pacientes que toman IMAO que lean los captulos sobre antidepresivos de aquellos libros escritos especficamente para pacientes y familiares (p. ej., Gorman, 1990; Kass y cols., 1992; Yudofsky y cols., 1991). Actualmente el empleo de IMAO se circunscribe predominantemente a pacientes con depresin resistente, habitualmente con riesgo de suicidio, por lo que los mdicos se muestran a menudo reacios a utilizar estos frmacos por miedo a que

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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TABLA 27-6.

Instrucciones para pacientes en tratamiento con IMAO 8. Si necesita atencin mdica o dental mientras est en tratamiento con esta medicacin, ensee estas normas a su mdico o dentista. Haga que el dentista o su mdico de cabecera consulten con su terapeuta psiquitrico si necesitan informacin especfica o adicional Efectos secundarios como mareo postural, estreimiento, dificultades miccionales, retraso en la eyaculacin y orgasmo, contracciones musculares, sedacin, retencin hdrica, insomnio y exceso de sudoracin son habituales. Muchos de ellos disminuyen a las 3 semanas de tratamiento Con los cambios posturales bruscos puede aparecer mareo. Puede evitarlo levantndose poco a poco. Si toma la medicacin en las comidas, los efectos secundarios pueden disminuir La medicacin raramente es eficaz antes de las tres semanas Debe tener precaucin al utilizar mquinas o al conducir; algunos pacientes experimentan episodios de somnolencia en las primeras fases del tratamiento Tome la medicacin tal como se le ha indicado. No cambie el nmero de pastillas sin consultar primero con el terapeuta A pesar de los efectos secundarios y las restricciones dietticas especficas, su medicacin (un IMAO) es segura y eficaz si la toma como se le ha indicado Si tiene algn problema especial, pngase en contacto con su terapeuta

Mientras tome esta medicacin: 1. Evite todos los alimentos y frmacos que aparecen en la lista (v. tabla 27-7) 2. En general, debe evitar los alimentos que estn pasados, fermentados o curados. Evite cualquier alimento estropeado aunque no est en la lista 3. Si coge un resfriado o una gripe, puede tomar aspirina o paracetamol. Para la tos puede utilizar gotas de glicerina o un jarabe siempre que no contenga dextrometorfano 4. Puede tomar cualquier laxante o emoliente para el estreimiento 5. En una infeccin pueden recetarse todos los antibiticos existentes, como penicilina, tetraciclina o eritromicina 6. No tome otra medicacin antes de consultarlo con el mdico. stas incluyen todos los medicamentos que no precisan receta, como antigripales, gotas nasales, medicaciones para la tos o frmacos adelgazantes 7. La ingestin de uno de los alimentos prohibidos puede causar una elevacin brusca de la presin arterial. Cuando esto suceda, usted puede experimentar una cefalea explosiva, sobre todo en la parte posterior de la cabeza y las sienes. Su cabeza y su cara pueden enrojecer, su corazn palpitar, sudar profusamente y sentir nuseas. Si ello sucede, no se acueste ya que esta maniobra eleva an ms la presin arterial. Si su presin arterial es alta, acuda al servicio de urgencias ms cercano para que le valoren y traten. No espere a que le llamen por telfono
Adaptado de Jenike, 1987.

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los enfermos incumplan voluntariamente las restricciones dietticas con el propsito de lesionarse. Se trata de una compleja paradoja: si el tratamiento resulta eficaz, el paciente no querr suicidarse. Adems, suspender un tratamiento eficaz con el probable mantenimiento del estado depresivo se asocia con un riesgo de suicidio mayor. En casos como ste hay que recalcar al paciente que el incumplimiento de las recomendaciones teraputicas tiene ms probabilidades de causar una hemorragia cerebral, con discapacidad permanente, que la muerte. El tratamiento con fenelcina debe iniciarse con dosis de 15 mg por la maana, e incrementarse de 15 en 15 mg cada 2 das hasta llegar a una dosis total de 60 mg. Si en dos semanas no aparece respuesta clnica, puede aumentarse la dosis, con incrementos de 15 mg, por lo general hasta un mximo de 90 mg/da. En ocasiones se utilizan dosis superiores en pacientes con depresin grave y resistente, siempre que las toleren. La tranilcipromina se inicia con 10 mg, aumentndose la dosis cada 2 das hasta los 30 mg. Como en el caso de la fenelcina, pueden requerirse dosis superiores en casos de depresin resistente (Amsterdam y Berwish, 1989). Cuando aparece tolerancia a los efectos secundarios, como la hipotensin, por lo general al cabo de 1 o 2 semanas, el paciente puede tomar el frmaco en una sola dosis diaria por la maana. Es preferible tomarlo por la maana porque esta medicacin tiende a ser activadora, en especial la tranilcipromina, que guarda relacin con las anfetaminas. Algunos datos sugieren que

la dosificacin de los IMAO en una sola toma diaria puede ser teraputicamente superior a la toma fraccionada (Weise y cols., 1980).

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


A continuacin se comentarn los riesgos y efectos secundarios de los antidepresivos IMAO irreversibles y no selectivos (fenelcina y tranilcipromina). Los efectos secundarios ms frecuentes son: hipotensin ortosttica, cefalea, insomnio, aumento de peso, trastornos sexuales, edemas perifricos y somnolencia; suele aparecer por la tarde. Aunque los IMAO no tienen efectos significativos sobre los receptores muscarnicos, al principio del tratamiento aparecen efectos secundarios del tipo anticolinrgico. As, es frecuente la sequedad de boca, aunque no tan marcada como con los antidepresivos tricclicos. Afortunadamente, los riesgos ms graves, como las crisis hipertensivas y el sndrome serotoninrgico, no son frecuentes. Crisis hipertensivas. La inactivacin de la MAO intestinal afecta al metabolismo de la tiramina, la cual puede actuar como un falso transmisor y desplazar la noradrenalina de su almacenamiento presinptico. Por tanto, una cantidad excesiva de tiramina en la dieta puede provocar crisis hipertensivas en pacientes que toman IMAO. El aumento de noradrenalina causa una intensa activacin

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

-adrenrgica, por lo que a esta reaccin se denomina tambin efecto queso, ya que los quesos curados se caracterizan por contener altas concentraciones de tiramina. En los alimentos, la tiramina se produce por la descarboxilacin de la tirosina durante su envejecimiento, fermentacin o putrefaccin. Los pacientes que toman IMAO deben abstenerse de tomar los alimentos que aparecen en la tabla 27-7. Los ms importantes son los quesos curados,

TABLA 27-7. Restricciones dietticas y medicamentosas para pacientes en tratamiento con IMAO Alimentos que deben evitarse durante el tratamiento con IMAO y durante 2 semanas despus de su suspensina Quesos curados (hoy da se consideran seguros los quesos frescos, como crema de queso, requesn, ricotta, queso de Burgos, y cantidades moderadas de mozzarella) Alimentos fermentados o curados, como salchichas, salami y salchichn (hoy da se consideran seguros el salmn ahumado y el pescado blanco) Chucrut Salsa de soja Habas y legumbres secas Cualquier alimento que pueda estar estropeado Puede consumirse alcohol con moderacin, pero debe evitarse la cerveza de barril, incluso las variedades sin alcohol, y los vinos tintos Extractos de levadura o carne (la levadura y los cocidos con levadura son seguros) El yogur, si es fresco, puede consumirse Frmacos que deben evitarse durante el tratamiento con IMAO y durante 2 semanas despus de su suspensinb Todas las especialidades simpaticomimticas y estimulantes, incluyendo: Anfetaminas Frmacos adelgazantes Efedrina Isoproterenol Metilfenidato Fenilpropanolamina Fenilefrina Anestsicos locales que contengan efedrina o cocana Levodopa y dopamina Fenfluramina y dexfenfluramina Otros frmacos antidepresivos Buspirona Todas las especialidades de venta libre, como descongestivos nasales y anticatarrales, antisinusitis y antialrgicos que contengan seudoefedrina, fenilefrina o fenilpropanolamina Frmacos anticatarrales y antialrgicos que son seguros cido acetilsaliclico y paracetamol Otros medicamentos seguros Antiinflamatorios no esteroideos, codena, morfina Antibiticos Laxantes Anestsicos locales que no contengan adrenalina o cocana
a Las restricciones dietticas se basan en datos de Walker y cols. (1996) sobre contenido en tiramina. b Se recomienda consultar el Physicians Desk Reference para cualquier frmaco del que se desconozca su seguridad antes de prescribirlo en combinacin con un IMAO.

los embutidos, el chucrut, la salsa de soja, extractos de levadura, las judas, las habas (que contienen dopamina) y cualquier alimento que haya sufrido una larga fermentacin o maduracin. Los quesos frescos y tiernos, como los requesones, la ricotta y la crema de queso, no conllevan ningn peligro. La lista de sustancias prohibidas ya no contiene algunos alimentos anteriormente considerados peligrosos. As, consumidas con moderacin, la cerveza de fermentacin casera es segura (Gardner y cols., 1996). La mayor parte de los vinos y licores tambin son seguros si se consumen con moderacin. El hgado, si es fresco, probablemente tampoco conlleve ningn riesgo y la cafena y el chocolate slo son peligrosos en grandes cantidades. Tambin deben evitarse algunos frmacos con actividad simpaticomimtica, como algunos descongestionantes nasales y jarabes para el resfriado, ya que aumentan el riesgo de desencadenar crisis hipertensivas (tabla 27-7). Sin embargo, estn permitidos los antihistamnicos puros, como la difenidramina, y los expectorantes puros que no contienen dextrometorfano (p. ej., la guaifenesina). Desgraciadamente, no se puede garantizar una proteccin completa frente a las crisis hipertensivas producidas por los IMAO aun con un perfecto seguimiento de la dieta y otras restricciones. Se han publicado de varias fuentes independientes casos de hipertensin espontnea asociada con el uso de un IMAO. Muchos de estos estudios evaluaban el uso de la tranilcipromina, pero tambin se ha implicado la fenelcina (da Motta y Cordas, 1990; Fallon y cols., 1988; Kahn, 1988; Krause, 1989; Linet, 1986). Estas reacciones pueden ser leves o graves. En la forma ms leve, el paciente puede presentar sudoracin, palpitaciones y cefalea leve. La forma ms grave se manifiesta como una crisis hipertensiva, con cefalea intensa, aumento de presin arterial e incluso hemorragia intracerebral. Si un paciente presenta una cefalea occipital que no remite o es enormemente dolorosa mientras est tomando IMAO, debe buscar asistencia y control mdico inmediato. Si la presin arterial est muy elevada, debe iniciarse un tratamiento farmacolgico. A menudo se recomienda a los pacientes que adquieran un medidor de la presin arterial para que aprendan a distinguir una crisis hipertensiva verdadera de cefaleas de otra causa, ms frecuentes y benignas. Actualmente el tratamiento ms habitual de la hipertensin causada por IMAO consiste en la administracin de nifedipino, un bloqueador de los canales del calcio. A menudo una dosis oral de 10 mg de nifedipino normaliza la presin arterial en 1-5 min, con bajo riesgo de provocar hipotensin (Schenk y Remick, 1989). Si se proporciona al paciente una receta de nifedipino y se le indica que es para el caso de que aparezca una crisis hipertensiva, podr autoadministrarse esta medicacin de forma inmediata y a continuacin acudir al hospital para una mejor monitorizacin y tratamiento. Tambin pueden administrarse frmacos con propiedades bloqueantes -adrenrgicas, como 5 mg de fentolamina intravenosa, o 25-50 mg de clorpromacina intramusculares. El tratamiento con fentolamina

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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puede provocar arritmias cardacas o hipotensin grave, por lo que debe llevarse a cabo en un servicio de urgencias con personal mdico cualificado y equipos de monitorizacin apropiados (Tollefson, 1983). Puede ser til recomendar a los pacientes que lleven una identificacin o un brazalete de alerta mdica que informe al personal de urgencias de que estn tomando IMAO. Los pacientes deben llevar siempre la lista de alimentos y medicacin prohibida y notificar al mdico que estn en tratamiento con IMAO antes de aceptar una medicacin o anestsicos (tablas 27-6 y 27-7). En la consulta del dentista, estos pacientes slo pueden recibir anestsicos locales que no contengan vasoconstrictores (p. ej., adrenalina). Sndrome serotoninrgico. La combinacin con IMAO de frmacos serotoninrgicos, como los ISRS, puede provocar una reaccin hipermetablica potencialmente fatal, a menudo denominada sndrome serotoninrgico. Los individuos afectos presentan una constelacin de sntomas, entre los que destaca letargia, inquietud psicomotriz, confusin, rubefaccin, diaforesis, temblor y mioclonas. A medida que el sndrome progresa puede aparecer hipertermia, hipertona, rabdomilisis, insuficiencia renal y finalmente la muerte. El sndrome debe diagnosticarse lo ms rpido posible, ya que la retirada de la medicacin supone el primer paso del tratamiento, seguido de los cuidados mdicos urgentes que se precisen. La combinacin de un IMAO con meperidina y quiz con otros analgsicos como la fenilpiperidina, tambin se ha implicado en reacciones fatales que se han atribuido al sndrome serotoninrgico. El cido acetilsaliclico, un frmaco antiinflamatorio no esteroideo, y el paracetamol deben utilizarse para el dolor suave y moderado. Entre los agentes narcticos, se sabe que la morfina es segura en combinacin con los IMAO, a pesar de que pueden necesitarse dosis inferiores a las habituales. Efectos cardiovasculares. Los IMAO causan importante hipotensin, que suele constituir el efecto secundario limitante de la dosis para estos frmacos. El tratamiento con grageas de sal o fludrocortisona, que expanden el volumen intravascular, puede contrarrestar satisfactoriamente este efecto secundario. Sin embargo, y dado que algunos pacientes pueden presentar edemas perifricos, puede ser necesario reducir la ingesta de sal. La adicin de bajas dosis de medicacin psicoestimulante tambin ha demostrado su utilidad en el alivio de este efecto secundario. Aumento de peso. Los IMAO conllevan un riesgo de ganancia de peso significativa durante el tratamiento. Este efecto secundario parece ms frecuente con la fenelcina que con la tranilcipromina (Rabkin y cols., 1985). Trastornos sexuales. Los IMAO causan a menudo trastornos sexuales, como disminucin de la libido, retra-

so de la eyaculacin, anorgasmia e impotencia. Con el tiempo, algunos pacientes desarrollan tolerancia a estos efectos secundarios, aunque la mayor parte de las veces el problema persiste a no ser que se reduzca la dosis del IMAO o se aada otra medicacin para contrarrestar estar molestias. El tratamiento de los trastornos sexuales se comenta en el apartado dedicado a los ISRS. Efectos sobre el sistema nervioso central. La cefalea y el insomnio constituyen efectos secundarios frecuentes al inicio del tratamiento, aunque suelen desaparecer tras las primeras semanas. Los pacientes que toman IMAO suelen presentar somnolencia por la tarde, que describen como una necesidad irresistible de hacer la siesta. Incluso una breve siesta, de slo 20 minutos, restablece eficazmente el estado de alerta. Este curioso efecto no guarda relacin con el insomnio o la hora de tomarse la medicacin; parece ms bien un efecto cronobiolgico directo. Sobredosis. En trminos de letalidad por sobredosis, los IMAO se encontraran entre los antidepresivos tricclicos y los ISRS. La mayor parte de las complicaciones relacionadas con la sobredosis de IMAO provienen de la accin estimulante que ejercen sobre el sistema nervioso central. El mximo peligro de los IMAO se da en pacientes afectos de crisis hipertensivas por ingerir alimentos ricos en tiramina. Interacciones farmacolgicas. La inhibicin de la MAO puede provocar graves interacciones con otros frmacos, como se ha expuesto detalladamente en los apartados previos sobre crisis hipertensivas y sndrome serotoninrgico. En la tabla 27-7 se enumeran las interacciones farmacolgicas de los IMAO. Adems, los IMAO pueden prolongar y ampliar los efectos sedativos del alcohol y de algunas medicaciones.

MOCLOBEMIDA
La moclobemida es un inhibidor reversible de la MAO-A (RIMA). No est disponible en Estados Unidos, pero puede encontrarse en muchos otros pases, como Mxico y Canad. Como se ha comentado anteriormente, los RIMA son reversibles y selectivos, por lo que no son necesarias las restricciones dietticas. Diversos ensayos clnicos controlados han indicado que la moclobemida resulta eficaz en el tratamiento de los trastornos depresivos y puede actuar en la depresin resistente y en la fobia social (Fulton y Benfield, 1996). Comparada con los ISRS, la moclobemida presenta una tolerabilidad similar, aunque no provoca trastornos sexuales ni molestias gastrointestinales. El tratamiento con moclobemida debe iniciarse a razn de 150 mg dos veces al da. Aunque el rango de dosis recomendado se sita entre los 300 y los 600 mg/da, varios

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

autores, entre los que nos incluimos, han comprobado que suelen requerirse dosis de 900 mg/da para obtener una accin antidepresiva ptima.

CUESTIONES RELATIVAS AL TRATAMIENTO Tratamiento de la depresin mayor aguda


La eleccin de un frmaco antidepresivo debe basarse en los factores ya comentados y que se resumen en la tabla 27-2. En slo una semana es posible detectar una respuesta teraputica inicial, aunque suele demorarse varias semanas. Los sntomas neurovegetativos mejoran antes que el estado de nimo. El clnico debe advertir al paciente de esta latencia de la respuesta teraputica, ya que muchos creen que los antidepresivos sern eficaces desde la primera dosis. En pacientes con ansiedad o insomnio importante puede considerarse la posibilidad de aadir una benzodiacepina. No obstante, nosotros limitamos esta prctica a pacientes deprimidos con ansiedad marcada, y retiramos la medicacin de forma gradual cuando el antidepresivo empieza a ejercer su efecto teraputico. El paciente puede experimentar la recuperacin de la energa y la motivacin sintindose todava desesperanzado y culpable, con lo que quiz aumente el riesgo de suicidio, dado que la recuperacin de la energa en un paciente extremadamente disfrico puede proporcionarle el mpetu y el coraje necesarios para llevar a cabo un acto de autodestruccin. Diferenciar los sntomas de la depresin de las quejas derivadas de los efectos secundarios de los frmacos antidepresivos constituye uno de los problemas habituales de la evaluacin clnica. Nelson y cols. (1984) estudiaron cuidadosamente las quejas de los pacientes antes y despus del tratamiento con desipramina. Muchos de los sntomas que los pacientes atribuan al tratamiento antidepresivo, como estreimiento, problemas de memoria o de concentracin, nuseas, vmitos, diarrea, dificultades para mantenerse sentado, somnolencia, problemas de miccin, palpitaciones, aumento de la frecuencia urinaria y temblores, se deban a la enfermedad y no a los efectos secundarios de la medicacin. Uno de los puntos cruciales en el arte de tratar a pacientes con depresin mayor pasa por animarles a continuar el tratamiento a pesar de los efectos secundarios tempranos de la medicacin. Es importante informar al paciente de que los efectos secundarios ms graves de los antidepresivos se reducen en las 2 primeras semanas de tratamiento. Tradicionalmente, se considera un ensayo teraputico adecuado el tratamiento con dosis teraputicas de un frmaco durante 6-8 semanas. Sobre la base de datos ms recientes, Quitkin y cols. (1996) sugieren que un perodo de 4 semanas puede constituir un punto de corte clnicamente ms significativo para la reevaluacin del tratamiento. Tras 4 semanas de tratamiento antidepresivo los pacientes pueden clasificarse en tres grupos, segn hayan experimentado una respuesta completa, una parcial o ninguna respuesta. Para los pacientes afortunados que consiguen la remisin completa, el tratamiento debe prolongarse un mnimo de 4-6 meses, o ms si presentan antecedentes de curso recu-

OTROS TRATAMIENTOS ANTIDEPRESIVOS


Diversos autores han estudiado los efectos antidepresivos del alprazolam (Fawcett y cols., 1987; Feighner y cols., 1983; Remick y cols., 1988; Rickels y cols., 1985). Estos investigadores han comunicado resultados positivos cuando el alprazolam se administra a dosis altas (4,5-6 mg/da); sin embargo, se mostraban escpticos sobre la posibilidad de distinguir un verdadero efecto antidepresivo de su accin ansioltica y sedativa natural. Compartimos este escepticismo. Dado que tanto la dependencia como los efectos de retirada aparecen con todas las benzodiacepinas, el uso de alprazolam en el tratamiento de una enfermedad crnica como la depresin debera considerarse con precaucin, tanto por parte del clnico como del paciente, y slo en indicaciones muy especficas e infrecuentes. Para el tratamiento de la depresin tambin se han estudiado diversos mtodos no farmacolgicos. La TEC constituye un tratamiento altamente eficaz que se comenta con todo detalle ms adelante. Algunos pacientes con trastornos del estado de nimo presentan depresiones recurrentes anuales, lo que se conoce como trastorno afectivo estacional. La forma ms frecuente de este trastorno implica la aparicin regular de depresiones durante el invierno, que se caracterizan por un patrn neurovegetativo inverso al descrito para la depresin atpica (p. ej., hipersomnia, hiperfagia con deseo vehemente de ingerir hidratos de carbono y aumento de peso) (Wehr y Rosenthal, 1989). Tambin se han documentado depresiones estivales, que parecen manifestarse con un cuadro clnico equivalente al de la depresin atpica. Aunque muchos pacientes con trastorno afectivo estacional padecen un trastorno bipolar (generalmente de tipo II o ciclotimia), entre los investigadores persiste el debate entorno a si el trastorno afectivo estacional no es ms que un tipo de trastorno bipolar (Blehar y Rosenthal, 1989). Hoy da existen pruebas fehacientes de que los pacientes con trastorno afectivo estacional que padecen depresiones en invierno responden a la fototerapia. La exposicin matutina a la luz brillante parece la mejor forma de administrar este tratamiento (Terman y cols., 1989), recomendndose actualmente un mnimo de 2.500 lux durante 2 h/da durante 1 semana. No obstante, dosis de incluso 10.000 lux en perodos diurnos breves pueden ser an ms eficaces. Los pacientes con depresiones leves responden mejor a esta forma de tratamiento (Terman y cols., 1989). La privacin parcial de sueo tambin puede inducir la remisin de los sntomas en pacientes deprimidos (Post y cols., 1976). Este efecto antidepresivo suele ser transitorio, aunque puede prolongarse si se realiza de forma conjunta un tratamiento con litio (Baxter y cols., 1986).

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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Iniciar el tratamiento con antidepresivos aumentando la dosis hasta alcanzar niveles teraputicos

Valorar la respuesta tras 4 semanas de tratamiento

Respuesta completa

Respuesta parcial

No hay respuesta

Continuar el tratamiento durante 6 semanasa

Continuar el tratamiento durante 6 meses si se trata de un primer episodiob

Respuesta?

Aumentar la dosis, sustituir el frmaco antidepresivo o emplear estrategias de potenciacin

FIGURA 27-1. Algoritmo para el tratamiento agudo de la depresin mayor. aSi a las 5 semanas no aparece respuesta alguna, no hace falta llegar a las 6 semanas. bVase el texto para las pautas del tratamiento de mantenimiento en pacientes con depresin recurrente.

rrente (v. el subapartado sobre terapia de mantenimiento). Si en 4 semanas aparece una respuesta parcial, 2 semanas ms de tratamiento pueden llevar a una remisin completa sin otra intervencin. Si no aparece respuesta, debe aumentarse la dosis, sustituir el antidepresivo por otro o potenciar el tratamiento con otro tipo de frmaco (v. el subapartado sobre depresin resistente). En la figura 27-1 se exponen estas lneas de actuacin.

presivos pueden precipitar episodios de mana y acentuar la ciclacin en pacientes bipolares (Wehr y Goodwin, 1979), por lo que los frmacos eutimizantes (p. ej., litio, valproato) constituyen el primer paso y el ms apropiado en el tratamiento de un paciente con depresin bipolar (v. el apartado sobre eutimizantes, ms adelante).

Terapia de mantenimiento en la depresin mayor


Los resultados del National Institute of Mental Health (NIMH) Collaborative Study indican que el tratamiento antidepresivo no debe retirarse hasta 4-5 meses despus de la remisin total de los sntomas clnicos (Prien y Kupfer, 1986). La mayor parte de los psiquiatras tratan los episodios depresivos durante un mnimo de 6 meses. La continuacin del tratamiento consiste en las mismas dosis con que se consigui la remisin del episodio agudo. Hay pruebas slidas de que al disminuir las dosis aumenta el riesgo de recada (Frank y cols., 1990). Desgraciadamente, la depresin suele ser un trastorno recurrente. Despus de un episodio depresivo, existe un 50% de probabilidades de que el paciente padezca un segundo episodio; tras 3 episodios, la probabilidad de recurrencia alcanza el 90% (Angst, 1990). Por tanto, el tratamiento prolongado con antidepresivos, que a menudo se

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Tratamiento de la depresin con sntomas psicticos


Los datos disponibles indican que los pacientes con depresin psictica responden al tratamiento combinado de antidepresivos y antipsicticos (Nelson y Bowers, 1978); tambin muestran una respuesta espectacular a la TEC, que suele constituir el tratamiento de eleccin (Yudofsky, 1981). Los frmacos antipsicticos no se recomiendan a largo plazo aunque, al igual que en la depresin no psictica, debe mantenerse el tratamiento antidepresivo profilctico.

Tratamiento de la depresin bipolar


La presencia de episodios previos de mana o hipomana sugiere el diagnstico de trastorno bipolar. Los antide-

1052
1

PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

0,8

0,6

0,4

0,2

12 24 36 48 60 72 84 96 08 20 32 44 56 68 0- 12- 24- 36- 48- 60- 72- 84- 6-1 8-1 0-1 2-1 4-1 6-1 9 10 12 13 14 15
Semanas en tratamiento de mantenimiento

FIGURA 27-2. Resultados de los tratamientos de mantenimiento de la depresin recurrente. Participaron en el estudio 128 pacientes con una media de 4 episodios previos. Los crculos vacos representan al grupo que se someti a tratamiento con imipramina; los crculos llenos, al grupo que realiz psicoterapia interpersonal y tratamiento con imipramina; los cuadrados, al grupo que realiz slo psicoterapia interpersonal; los tringulos llenos, al grupo que realiz psicoterapia interpersonal y tratamiento con placebo, y los tringulos vacos, al grupo que realiz slo tratamiento con placebo. (Reproducida con permiso de Frank E, Kupfer DJ, Perel JM y cols. Three-Year Outcomes for Maintenance Therapies in Recurrent Depression. Arch Gen Psychiatry 47: 1093-1099, 1990.)

denomina tratamiento de mantenimiento, es necesario para prevenir las recurrencias (NIMH, 1985). La importancia del tratamiento antidepresivo de mantenimiento, con psicoterapia o sin ella, en pacientes con depresin recurrente ha sido demostrado por Frank y cols. (1990) en un elegante ensayo clnico de 4 brazos a doble ciego controlado con placebo (fig. 27-2). Las directrices actuales de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) recomiendan la terapia de mantenimiento en pacientes que han presentado dos episodios de depresin mayor o ms en un perodo de 5 aos (Coppen y cols., 1986). En pacientes con ms de 3 episodios depresivos se recomienda encarecidamente un tratamiento profilctico a largo plazo. La duracin del tratamiento debe individualizarse en funcin de la gravedad y el impacto de los episodios previos, as como del intervalo entre episodios. Algunos pacientes pueden requerir tratamiento antidepresivo de mantenimiento durante toda la vida. No existen pruebas de secuelas con tratamientos antidepresivos a largo plazo.

nuir de forma gradual las dosis, monitorizando cuidadosamente la aparicin de signos y sntomas que indiquen una recada. La suspensin brusca del tratamiento aumenta el riesgo de aparicin de sntomas de retirada, si bien ello no significa que los antidepresivos sean adictivos. La suspensin brusca del tratamiento con antidepresivos tricclicos suele provocar diarrea, aumento de sudoracin, ansiedad y mareo, sntomas que clsicamente se haban atribuido a un rebote colinrgico. No obstante, la aparicin de sntomas similares tras la retirada de muchos de los antidepresivos serotoninrgicos de nueva generacin sugiere que su fisiopatologa puede estar ms relacionada con cambios en la transmisin serotoninrgica. Entre los nuevos antidepresivos, los sntomas de retirada son ms frecuentes al suspender la administracin de los frmacos serotoninrgicos de vida media corta (Coupland y cols., 1996), como fluvoxamina, paroxetina y venlafaxina. Los pacientes describen estos sntomas como una especie de gripe, con nuseas, diarrea, insomnio, malestar, dolores musculares, ansiedad, irritabilidad, mareo, vrtigo y sueos vvidos (Coupland y cols., 1996). A menudo, y por razones desconocidas, los pacientes que presentan esta constelacin de sntomas experimentan sensaciones transitorias de shock elctrico. Este sntoma nico es til desde el punto de vista diagnstico, puesto que, al ser francamente raro en el contexto de otros cuadros clnicos, como infecciones vricas o efectos secundarios de un nuevo tratamiento antidepresivo, sugiere la presencia de un verdadero sndrome de retirada. Tras la supresin brusca del tratamiento, los sntomas que aparecen suelen prolongarse 1-2 das y remitir a los 23 das. Sin embargo, en ocasiones tambin pueden aparecer al disminuir la dosis escalonadamente, pudiendo persistir hasta 3 semanas. En estos casos puede ser necesario restituir la medicacin de forma gradual, aunque a menudo es posible reducir los sntomas que aparecen tras la retirada de ISRS de vida media corta con una dosis de fluoxetina (que posee un tiempo de vida media ms prolongado). En nuestra experiencia, la adicin de una benzodiacepina de vida media corta tambin es til.

Porcentaje acumulado de pacientes que no presentaron recurrencia

Tratamiento de la depresin resistente


La revisin cuidadosa de la historia clnica y de los antecedentes de respuesta a tratamientos previos suele poner de manifiesto que los pacientes deprimidos considerados resistentes siguieron, en realidad, tratamientos inadecuados (Lydiard, 1985) o no cumplieron con la pauta teraputica. Si no se completa un ensayo teraputico correcto no puede considerarse que la depresin sea resistente a la farmacoterapia. Otra situacin de depresin seudorresistente es la de los pacientes con antecedentes de respuestas espectaculares pero de corta duracin a diversos antidepresivos, que pueden ser cicladores rpidos a la medicacin. Durante el curso del tratamiento pueden pasar desapercibidos los episodios de hipomana leve, en especial en pacientes

Suspensin del tratamiento antidepresivo


La suspensin del tratamiento antidepresivo ha de ser congruente con las directrices sobre la duracin del tratamiento expuestas anteriormente. Se recomienda dismi-

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

1053

hiperactivos e hiperproductivos con antecedentes premrbidos de personalidad hipertmica, la cual se define como estado crnico de hipomana leve. Kukopoulos y cols. (1983) y Akiskal (1992) consideran que la hipertimia y la ciclotimia leve pueden constituir predictores de ciclacin rpida inducida por la medicacin, y sugieren que este tipo de paciente se encuentra en el extremo suave del espectro bipolar. Los estados de nimo mixtos pueden aparecer con el tiempo si el paciente contina tomando antidepresivos, y el diagnstico de depresin resistente y agitada puede resultar errneo. En estos casos est indicado el tratamiento con eutimizantes (v. ms adelante). Para los pacientes verdaderamente resistentes o para los que slo muestran una respuesta parcial existen diversas opciones teraputicas, entre las que se incluyen la sustitucin por otro antidepresivo o el empleo de estrategias de potenciacin. El concepto de potenciacin implica el uso concomitante de dos antidepresivos o la combinacin de un antidepresivo con otro tipo de frmaco, como litio, hormona tiroidea o un psicoestimulante. La decisin de sustituir el antidepresivo o aplicar estrategias de potenciacin depende de la gravedad del trastorno, los efectos secundarios de la medicacin en curso y la buena disposicin del paciente a tomar ms de un frmaco. Por ejemplo, si los sntomas del paciente interfieren significativamente en su rendimiento, comprometiendo su actividad laboral, pero los efectos secundarios son mnimos, deberan considerarse las estrategias de potenciacin, dado que suelen comportar respuestas ms rpidas. En cambio, en pacientes con sntomas leves pero efectos secundarios significativos y poca disponibilidad a tomar ms de un medicamento ser mejor plantearse la simple sustitucin de frmaco antidepresivo. Entre las estrategias de potenciacin, la administracin concomitante de litio es la que ms atencin ha despertado. Desde que en 1981 De Montigny y cols. publicaron por vez primera la eficacia de la combinacin de un antidepresivo y litio, se han comunicado muchsimos casos de pacientes que no respondan a antidepresivos tricclicos o a ISRS pero que mejoraron al combinar el tratamiento con litio (Dinan y Barry, 1989; Ontiveros y cols., 1991; Thase y cols., 1989). Aunque algunos de estos pacientes mostraron una respuesta espectacular al aadir litio, la mejora clnica puede requerir varias semanas. Los pacientes suelen responder con dosis de litio generalmente inferiores a las que se necesitan en el trastorno bipolar. Solemos empezar con 600 mg a la hora de acostarse. Si no aparece respuesta a las 2 semanas, debe aumentarse la dosis si el paciente lo tolera. La utilidad de los suplementos tiroideos no est avalada por la literatura cientfica. Goodwin y cols. (1982) llevaron a cabo el primer estudio a doble ciego que demostraba la eficacia de la adicin de triyodotironina (T3) en pacientes que hasta entonces no haban respondido al tratamiento. Sin embargo, Gitlin y cols. (1987), en un estudio de seguimiento, no consiguieron beneficios al emplear esta estra-

tegia. Un estudio de Joffe (1988) puso de manifiesto que los pacientes que respondieron a la adicin de T3 tenan menos probabilidades de beneficiarse de la potenciacin con litio, y viceversa. Este ensayo a doble ciego y controlado con placebo revelaba respuestas del 50% tanto con la potenciacin con litio como con T3. Por razones desconocidas, parece que la T3 es ms eficaz que la T4 como agente potenciador en el tratamiento de la depresin unipolar (Joffe y Singer, 1990). El uso de ms de un antidepresivo en pacientes con depresin resistente puede ser beneficioso. Las combinaciones de ISRS y antidepresivos tricclicos han demostrado su eficacia en pacientes que no responden a la monoterapia, posiblemente con mayor rapidez de accin (Nelson y cols., 1991; Weilburg y cols., 1989). Algunos ISRS pueden provocar un aumento de los niveles plasmticos de los antidepresivos tricclicos (Aranow y cols., 1989; Downs y cols., 1989), aunque no es probable que este efecto sea el responsable de la sinergia entre ambos antidepresivos. No obstante, debido a esta interaccin farmacocintica, la dosis de antidepresivos tricclicos como potenciadora debera reducirse a la necesaria para conseguir los mismos niveles plasmticos. Si bien son escasos los datos sistemticos que las apoyan, se utilizan otras combinaciones de antidepresivos en la prctica clnica para tratar la depresin resistente. El principio que rige la combinacin de dos antidepresivos es el deseo de escoger frmacos con diferentes mecanismos de accin. Por ejemplo, tiene poco sentido combinar dos ISRS diferentes; sin embargo, la combinacin de un ISRS con mirtazapina o bupropin puede conseguir una sinergia de mecanismos. Al combinar antidepresivos es importante comprobar que el paciente se ha sometido a un rgimen teraputico adecuado con un solo antidepresivo y ser consciente del riesgo de que aparezcan interacciones farmacolgicas o aumenten los efectos secundarios. A pesar de la preocupacin que generan las combinaciones de IMAO y antidepresivos tricclicos, por la posibilidad de reacciones adversas graves, pueden emplearse con seguridad si se toman las precauciones oportunas. As, si bien se ha establecido con firmeza el peligro que representa aadir un antidepresivo tricclico a un tratamiento con IMAO, son muchos los estudios publicados que establecen la seguridad de la maniobra inversa, es decir, la adicin de un IMAO a un tratamiento con antidepresivos tricclicos (Kahn y cols., 1989; para una revisin, v. Pande y cols., 1991). Existen pruebas de que esta combinacin puede ser eficaz en el tratamiento de pacientes deprimidos que no han respondido a la monoterapia con antidepresivos tricclicos o ISRS (Schmauss y cols., 1988; White y Simpson, 1981). Existen dos estrategias principales para el empleo de IMAO en tratamientos combinados: el IMAO se aade al antidepresivo tricclico o el tratamiento con ambos frmacos se inicia simultneamente. En el primer caso, los niveles plasmticos del antidepresivo tricclico deben ser teraputicos, y el IMAO debe aadirse con peque-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

os incrementos espaciados hasta conseguir una respuesta teraputica o hasta que aparezcan efectos secundarios. Cuando el tratamiento con IMAO y antidepresivos tricclicos se inicia simultneamente tambin se recomienda ajustar gradualmente la dosis, con pequeos incrementos, hasta obtener respuesta. Si el paciente responde, el mdico quiz est interesado en determinar si el responsable de la mejora es la terapia combinada o slo el IMAO, lo que puede saberse reduciendo gradualmente la dosis del antidepresivo tricclico: si los sntomas depresivos reaparecen no hay duda de que el tratamiento combinado es necesario. Sin embargo, y debido al riesgo de que aparezca un sndrome serotoninrgico, debera evitarse combinar los IMAO con antidepresivos tricclicos con potente accin inhibidora de la recaptacin de serotonina, especialmente la clomipramina (Marley y Wozniak, 1984). Este consejo debe extenderse a todos los ISRS y a la venlafaxina, que jams deben administrarse en combinacin con IMAO. En el tratamiento de la depresin se han utilizado durante aos estimulantes como la anfetamina y el metilfenidato. Los estimulantes no deben utilizarse en monoterapia, excepto quiz en pacientes geritricos con importante apata, pacientes deprimidos con enfermedades mdicas concomitantes o pacientes con depresin postinfarto (Lingam y cols., 1988). Sin embargo, los psicoestimulantes son tiles para potenciar el efecto de los antidepresivos en el tratamiento de la depresin resistente y en general resultan seguros, incluso para la mayora de los pacientes cardipatas. Fawcett y cols. (1991) publicaron datos a favor de la eficacia de combinar estimulantes e IMAO en un grupo de pacientes que no haba respondido a diversos tratamientos antidepresivos, incluyendo la TEC. Slo 1 de 32 pacientes no pudo tolerar dicha combinacin por la aparicin de hipertensin como efecto secundario.

no de los dos frmacos es un IMAO, no son necesarios los perodos libres de medicacin. An as, algunos pacientes refieren ansiedad y un aumento de los efectos secundarios al cambiar de fluoxetina a nefazodona. Muy probablemente esta reaccin se debe a que la fluoxetina y su metabolito activo, la norfluoxetina, inhiben el citocromo P450 2D6, que metaboliza un metabolito de la nefazodona, con marcado efecto ansigeno. En consecuencia, puede ser prudente aguardar 1-2 semanas tras la retirada de la fluoxetina antes de iniciar la administracin de nefazodona. Tambin se recomienda este intervalo de 2 semanas al cambiar de fenelcina a tranilcipromina, dado que esta ltima es un derivado de la anfetamina. Tericamente, cambiar de tranilcipromina, frmaco con una vida media corta, a fenelcina no debera requerir un perodo de espera tan largo. En las series de casos recientes publicadas por Szuba y cols. (1997) se sugiere que en algunos pacientes puede sustituirse un IMAO por otro sin esperar 14 das. Los autores destacan que esta estrategia slo debe emplearse cuando es esencial desde el punto de vista clnico, y siempre controlando estrechamente al paciente.

FRMACOS ANSIOLTICOS, SEDANTES E HIPNTICOS


REVISIN
La ansiedad y el insomnio constituyen sntomas prevalentes de etiologa mltiple. Se dispone de tratamientos eficaces que varan en funcin del diagnstico: en la mayora de los casos, lo mejor es tratar el trastorno subyacente ms que recetar instintivamente un ansioltico inespecfico. Por ejemplo, un paciente con sntomas ansiosos relacionados con ideas delirantes paranoides debe recibir frmacos antipsicticos y no ansiolticos. De forma similar, los pacientes con trastorno de angustia, trastorno obsesivocompulsivo o depresin mayor deben recibir medicamentos indicados para estos trastornos. En estos casos, la ansiedad puede representar un sntoma diana del trastorno subyacente. En algunos casos los ansiolticos cumplen un propsito transitorio. En un paciente con trastorno de angustia de inicio agudo, intensa ansiedad anticipatoria y antecedentes familiares de depresin un frmaco antidepresivo con accin ansioltica puede constituir el tratamiento ptimo, pero no ayudar al paciente hasta pasadas algunas semanas, durante las cuales existe riesgo de progresar a agorafobia. Para este paciente se recomienda empezar el tratamiento antidepresivo junto con una benzodiacepina que alivie los sntomas agudos. Despus de 4 semanas debe retirarse la benzodiacepina de forma gradual, de manera

Sustitucin de antidepresivos
Al sustituir un tratamiento con IMAO por otra clase de antidepresivos es necesario un cuidado especial. En los pacientes que hayan completado un tratamiento con IMAO y no hayan mostrado respuesta debe esperarse 14 das desde la fecha de suspensin del IMAO hasta el inicio del nuevo tratamiento. Hay que tomar la misma precaucin al sustituir la mayor parte de los antidepresivos por un IMAO. Debe esperarse un perodo igual a 5 veces la vida media del frmaco y de sus metabolitos activos antes de empezar a administrar el IMAO. Sin embargo, como ya se ha comentado, puede iniciarse de forma segura un tratamiento con IMAO, siempre que se tomen las precauciones adecuadas, mientras el paciente contina tomando algunos tipos de antidepresivos tricclicos (Kahn y cols., 1989). Con otros antidepresivos los cambios resultan menos problemticos. La prctica clnica actual tiende a retirar la primera medicacin antes de iniciar la segunda. Si ningu-

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

1055

TABLA 27-8. dad

Frmacos de eleccin segn el trastorno de ansie-

BENZODIACEPINAS Mecanismos de accin


Las benzodiacepinas facilitan la actividad inhibidora del cido -aminobutrico (GABA), el neurotransmisor inhibidor ms importante del cerebro (revisin de Tallman y cols., 1980). El receptor de las benzodiacepinas es un subtipo del receptor GABAA. La activacin del receptor de las benzodiacepinas facilita la accin del GABA endgeno, lo cual da lugar a la apertura de los canales de ion cloro y a la disminucin de la excitabilidad neuronal. Las benzodiacepinas actan con rapidez porque los canales de cloro pueden abrirse y cerrarse rpidamente, a diferencia del lento inicio de accin que se da en las situaciones en que una molcula acta por la va de un receptor metabotrpico con la consiguiente participacin de protenas G, segundos mensajeros, hasta lograr efectos indirectos.

Diagnstico

Frmaco

Trastorno de ansiedad generalizada Trastorno obsesivocompulsivo Trastorno de angustia Ansiedad de actuacin Fobia social

Buspirona, benzodiacepinas, antidepresivos Clomipramina, ISRS ISRS, ADT, IMAO, benzodiacepinas, alprazolam, clonacepam -bloqueantes, benzodiacepinas ISRS, IMAO, benzodiacepinas, buspirona

ADT, antidepresivos tricclicos; IMAO, inhibidores de la monoaminooxidasa; ISRS, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.

que se logre controlar al paciente slo con el frmaco antidepresivo. Se comentar aqu la farmacologa de los medicamentos que se clasifican como ansiolticos, sedantes o hipnticos, principalmente las benzodiacepinas, la buspirona y el zolpidem; posteriormente, se presentan unas recomendaciones teraputicas especficas segn el diagnstico, como las que aparecen en la tabla 27-8. La tabla 27-9 contiene los ansiolticos e hipnticos ms utilizados y sus dosificaciones habituales. Adems, muchos frmacos antidepresivos son eficaces en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. La farmacologa de los antidepresivos se ha comentado en el apartado anterior; su utilizacin clnica en los trastornos de ansiedad se comenta en los siguientes subapartados, especficos para cada diagnstico.

Indicaciones y eficacia
Las benzodiacepinas son ansiolticos y sedantes altamente eficaces; tambin poseen propiedades como relajantes musculares y anticomiciales. Las benzodiacepinas tratan de forma eficaz tanto la ansiedad generalizada aguda como la crnica (Elie y Lamontagne, 1985; Greenblatt y cols., 1983; Rickels y cols., 1983, 1986), y el trastorno de angustia. Las de alta potencia, como el alprazolam y el clonacepam, han recibido ms atencin como agentes ansiolticos (Tesar, 1990; Tesar y cols., 1991), si bien los estudios a doble ciego tambin han confirmado la eficacia del diacepam (Dunner y cols., 1986) y del loracepam (Char-

TABLA 27-9.

Frmacos ansiolticos e hipnticos ms utilizados


Dosis teraputica habitual (mg) Dosis equivalentes aproximadas (mg) Vida media de eliminacin, incluyendo metabolitosa

Frmaco

Dosis por toma (mg)

Mtodos de administracin y presentaciones

Liposolubilidad

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Benzodiacepinas Alprazolam Clordiacepxido Clonacepam Cloracepato Diacepam Loracepam Oxacepam No benzodiacepnicos Buspirona
a

0,25-1 5-25 0,5-2 3,75-22,5 2-10 0,5-2 10-30

1-4 15-100 1-4 15-60 4-40 1-6 30-120

0,5 10 0,25 7,5 5 1 15

p.o.: 0,25/0,5 mg p.o.: 5/10/25 mg; i.v., i.m.b p.o.: 0,5/2 mg p.o.: 3,75/7,5/30 mg p.o.: 2/5/10 mg; i.v., i.m.b p.o., s.l.: 0,5/1/2 mg; i.v., i.m.b p.o.: 10/15/30 mg

12 h 1-4 das 1-2 das 2-4 das 2-4 das 12 h 12 h

0,54 ? 0,28 0,79 1,00 0,48 0,45

10-30

30-60

NA

p.o.: 5/10/15 mg

2-3 h

NA

La duracin clnica del efecto de las benzodiacepinas no correlaciona con la vida media de eliminacin. Ver comentario en el texto. El loracepam se absorbe bien por va intramuscular. No recomendamos el clordiacepxido o el diacepam por va intramuscular. NA, no aplicable; p.o., va oral; i.m., va intramuscular; i.v., va intravenosa; s.l., va sublingual. Adaptado con permiso de Teboul y Chouinard, 1990.

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

ney y Woods, 1989) en el tratamiento de este trastorno. Aunque slo unas cuantas benzodiacepinas tienen indicaciones especficas y aprobadas por la FDA para el tratamiento del insomnio, prcticamente todas pueden utilizarse con este propsito. Las benzodiacepinas muestran ms claramente su valor como hipnticos en ambientes hospitalarios, dada la presencia de elevados niveles de estimulacin sensorial, dolor y estrs agudo que puede interferir con el sueo. La seguridad, eficacia y administracin limitada de hipnticos benzodiacepnicos puede, de hecho, prevenir que se instauren dificultades de sueo crnicas (NIMH Consensus Development Conference, 1984). Las benzodiacepinas tambin se utilizan en situaciones de acatisia y catatona, y como tratamiento coadyuvante en la mana aguda. El alcohol y los barbitricos tambin actan, aunque slo en parte, sobre los canales de cloro mediados por el receptor GABAA, por lo que las benzodiacepinas pueden exhibir tolerancia cruzada con estas sustancias. Por ello, estos frmacos se emplean con frecuencia en el tratamiento de la abstinencia y desintoxicacin de alcohol o barbitricos. El alcohol y los barbitricos constituyen agentes ms peligrosos que las benzodiacepinas, ya que a altas dosis pueden actuar directamente sobre los canales de cloro. En cambio, las benzodiacepinas no poseen esta propiedad; sus efectos se ven limitados por la cantidad de GABA endgeno. En el control de los trastornos comiciales estn indicadas tres benzodiacepinas. El diacepam se caracteriza por un rpido control del status epilepticus cuando se administra por va intravenosa. El clonacepam, solo o en combinacin con otros frmacos anticomiciales, est indicado en el control de las ausencias y de las convulsiones mioclnicas y atnicas. El cloracepato est indicado como terapia coadyuvante del grand mal y de otros trastornos comiciales. El loracepam por va intravenosa ha ganado aceptacin como tratamiento de eleccin en el status epilptico; sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas permiten un efecto anticomicial ms prolongado que el que se consigue con la administracin intravenosa de diacepam, que era el tratamiento habitual (Leppik y cols., 1983).

cols., 1982), por lo que el loracepam se une al receptor durante ms tiempo. La solubilidad lipdica constituye otro importante factor a la hora de determinar los efectos farmacodinmicos de las benzodiacepinas. Un frmaco altamente soluble en lpidos se distribuir rpidamente por los tejidos grasos, incluidos los del cerebro, mientras que uno con menor solubilidad en lpidos llegar al cerebro ms lentamente pero permanecer en l durante ms tiempo. Por lo tanto, aunque el diacepam (altamente soluble en lpidos) posee un inicio de accin ms rpido que el loracepam (moderadamente soluble en lpidos), sus efectos teraputicos agudos no duran tanto tiempo como los del loracepam. En comparacin con el diacepam, una dosis nica de loracepam tarda ms en producir sedacin, aunque sta persiste durante ms tiempo (Ellinwood y cols., 1985), a pesar de que el loracepam tiene una vida media farmacocintica marcadamente inferior a la del diacepam y sus metabolitos (8 y 48 h, respectivamente). El metabolismo de las benzodiacepinas tambin es importante a la hora de escoger una de ellas. Por ejemplo, el diacepam se metaboliza en el hgado y se convierte en desmetildiacepam, que se caracteriza por una vida media ms prolongada. El loracepam y el oxacepam no dan lugar a metabolitos activos en el hgado, por lo que en pacientes con afecciones hepticas estn clnicamente indicados para el alivio de la ansiedad, dado que su eliminacin del cuerpo no se ver afectada significativamente (Abernethy y cols., 1984). Se ha demostrado que las propiedades sedativas del diacepam persisten hasta 2 semanas despus de retirarlo, slo con administrarlo durante 14 das a razn de 3 mg tres veces al da (Salzman y cols., 1983). En pacientes ancianos o con trastornos cerebrales estn indicadas las benzodiacepinas de accin corta y que no poseen metabolitos activos. Al igual que con cualquier psicotrpico, en pacientes ancianos es crucial administrar la menor dosis efectiva, controlando la aparicin de efectos secundarios de forma continua y cuidadosa.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Sedacin y deterioro del rendimiento. La sedacin inducida por benzodiacepinas puede considerarse tanto una accin teraputica como un efecto secundario. La somnolencia diurna residual viene condicionada por dos variables: la vida media y la dosis (Roth y Roehrs, 1992). Tras la administracin de frmacos con un tiempo de accin largo, como el fluracepam y el cuacepam, es frecuente la aparicin de resaca la maana despus de tomarlos, aunque con el tiempo puede desarrollarse cierta tolerancia a este efecto. Por otra parte, cualquier benzodiacepina, de accin corta o larga, puede producir somnolencia diurna si la dosis de la noche es demasiado alta. En general, no est claro ni terica ni clnicamente si la sedacin constituye un componente deseable de la actividad ansioltica.

Seleccin de una benzodiacepina


A dosis equivalentes, todas las benzodiacepinas poseen efectos similares. La seleccin de una de ellas suele realizarse segn su vida media, rapidez de inicio de accin, metabolismo y potencia. Un aspecto a menudo mal entendido es la relacin que existe entre la vida media desde el punto de vista farmacocintico y el efecto farmacodinmico. La farmacodinamia (es decir, los efectos del frmaco sobre el SNC) depende de diversos factores, como la vida media farmacocintica, la afinidad del frmaco por el receptor benzodiacepnico y su solubilidad lipdica. Por ejemplo, el loracepam tiene una afinidad ms elevada que el diacepam por el receptor benzodiacepnico (Jack y

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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Muchos pacientes esperan y desean cierto grado de sedacin cuando se encuentran intensamente ansiosos. El paciente ansioso tratado crnicamente con benzodiacepinas rara vez se queja de sedacin diurna, incluso cuando se compara con individuos ansiosos no medicados (Lucki y cols., 1986). Tras la administracin de benzodiacepinas est ampliamente demostrado el deterioro de rendimiento en pruebas psicomotrices sensibles. El diacepam, administrado a dosis de 10 mg tres veces al da, deteriora las habilidades de conduccin en pacientes ansiosos durante las primeras semanas de tratamiento (Linnoila y cols., 1983). Lucki y cols. (1986) no hallaron deterioro en la realizacin de una serie de tareas cognoscitivas en un grupo de pacientes ansiosos que haban estado tomando benzodiacepinas durante una media de 5 aos. Sea o no la sedacin un efecto deseado, los pacientes deben ser alertados de que conducir, realizar actividades fsicas peligrosas o utilizar maquinaria peligrosa debe evitarse durante la fase aguda del tratamiento con benzodiacepinas, y posiblemente durante fases ms prolongadas. Dependencia, abstinencia y efecto rebote. Los pacientes suelen mostrar preocupacin por la dependencia fsica y psicolgica a las benzodiacepinas, lo que condiciona la eleccin del tratamiento por parte del especialista. Sin embargo, si nos basamos en el autorreforzamiento, la mayor parte de las benzodiacepinas, con la posible excepcin del diacepam, presentan un potencial de abuso bajo cuando se prescriben y supervisan de forma adecuada (American Psychiatric Association, 1990; Sellers y cols., 1992). El trfico ilegal de potentes frmacos como el alprazolam y el triazolam se ha mantenido bajo, probablemente debido a que el rpido efecto sedante de estas sustancias interfiere con los efectos eufricos deseados (Mendelson, 1992). La dependencia fsica suele aparecer cuando las benzodiacepinas se toman a dosis ms elevadas de las habituales o durante perodos de tiempo prolongados (Busto y cols., 1986; Schopf, 1983; Tyrer y cols., 1983). Si el tratamiento con benzodiacepinas se suspende de forma brusca pueden aparecer sntomas de abstinencia como hiperpirexia, convulsiones, psicosis e incluso la muerte. A pesar de algunos inconvenientes metodolgicos, varios estudios tambin sugieren que la dependencia fsica puede aparecer incluso tomando las dosis habituales durante perodos prolongados de tiempo, y que pueden presentarse sntomas de abstinencia incluso cuando el tratamiento se suspende sin brusquedad (Ashton, 1991; Noyes y cols., 1988). Los signos y sntomas de la abstinencia incluyen taquicardia, aumento de la presin arterial, calambres musculares, ansiedad, insomnio, crisis de angustia, deterioro de la memoria y la concentracin y alteraciones perceptivas. Tambin se ha descrito desrealizacin, alucinaciones y otros sntomas psicticos relacionados con la retirada del tratamiento. Estos sntomas de abstinencia pueden aparecer al siguiente da de suspender el trata-

miento con benzodiacepinas y prolongarse durante semanas o meses. Existen pruebas de que las reacciones de abstinencia son ms rpidas e intensas cuando se trata de benzodiacepinas de vida media corta (Busto y cols., 1986). Estos sntomas pueden revertirse rpidamente al volver a administrar el frmaco. Aunque se cree que existe tolerancia cruzada entre todas las benzodiacepinas, se han descrito sntomas de abstinencia al alprazolam que no revirtieron tras la administracin de diacepam (Zipursky y cols., 1985). La ansiedad de rebote se define como la aparicin, al suspender el tratamiento con benzodiacepinas, de signos y sntomas de ansiedad ms intensos que los que haba antes del tratamiento. Para efectuar este diagnstico es necesario documentar con precisin los sntomas especficos y contar con mtodos operativos para medir la intensidad de la ansiedad preexistente. Fontaine y cols. (1984) trataron durante 4 semanas a pacientes con trastorno de ansiedad generalizada con diacepam (una benzodiacepina con una vida media larga) a dosis de 15 mg/da o con placebo. Tras este perodo, ambos tratamientos se suspendieron de forma brusca o gradual. Los pacientes a los que se les retir el diacepam de forma repentina presentaron un incremento de la ansiedad del 10%, mientras que en los casos en que la retirada del diacepam fue gradual o en el grupo placebo ningn paciente experiment aumento de la ansiedad. El primer grupo de pacientes, comparado con el resto, present espasmos musculares, insomnio, sntomas gstricos y agitacin. Tambin se han descrito menos casos de ansiedad de rebote en pacientes tratados con diacepam que en aquellos tratados con bromacepam (con vida media ms corta). Kales y Kales (1983) describieron insomnio de rebote tras la retirada brusca de frmacos benzodiacepnicos con tasas de eliminacin relativamente rpidas, como el triazolam. En pacientes con trastorno de angustia tratados con alprazolam, la disminucin gradual y la retirada de la medicacin puede asociarse con ansiedad y angustia de rebote significativas (Pecknold y Swinson, 1986). Fyer y cols. (1987) demostraron que el alprazolam, administrado a dosis de 2,5-8 mg/da durante 12-47 semanas, puede producir sntomas de abstinencia importantes cuando se disminuye la dosis de forma gradual a razn de un 10% cada 3 das. Tambin se han descrito casos de convulsiones tras la retirada brusca del alprazolam (Breier y cols., 1984; Levy, 1984). Kales y cols. (1986) no observaron sntomas de rebote al suspender la administracin de benzodiacepinas con tiempo de accin largo, como el fluracepam y el cuacepam. Sin embargo, los pacientes slo fueron controlados durante 15 das, perodo quiz insuficiente. En otro estudio, la suspensin del tratamiento con fluracepam provoc insomnio de rebote a partir de la segunda semana de observacin, mientras que con triazolam apareca al segundo da (Mitler y cols., 1984). Un principio general que rige para la mayor parte de los medicamentos psicoactivos es que su suspensin debe

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

realizarse de forma gradual. En pacientes que han tomado benzodiacepinas durante ms de 2-3 meses sugerimos disminuir la dosis a razn de un 10% semanal. En consecuencia, en pacientes que reciben 4 mg/da de alprazolam debe reducirse la dosis a razn de 0,5 mg/semana durante 8 semanas. Los ltimos niveles de dosis pueden ser ms difciles de retirar, y en ese momento el paciente requerir ms atencin y apoyo por parte del mdico. Deterioro de la memoria. El uso de benzodiacepinas por va intravenosa se asocia con amnesia antergrada significativa (Dixon y cols., 1984; Reitan y cols., 1986). Con midazolam, diacepam y loracepam este fenmeno puede conllevar beneficios clnicos, dado que la amnesia de intervenciones quirrgicas o de otros procedimientos teraputicos invasivos puede ser deseable. La amnesia parece estar mediada por el receptor benzodiacepnico central, por lo que puede aparecer con cualquier benzodiacepina (Lister, 1985). A diferencia de su uso en anestesia, cuando las benzodiacepinas se emplean en el tratamiento del insomnio o la ansiedad la amnesia puede constituir un efecto indeseable. Diversos estudios han documentado los efectos deletreos de las benzodiacepinas orales sobre la memoria (Angus y Romney, 1984; Mac y cols., 1985) y puede no aparecer tolerancia a este efecto. El grado de amnesia antergrada parece estar relacionado con la dosis, y la amnesia puede aparecer en las primeras horas de haber tomado las dosis, e incluso tras su uso continuado (Lucki y cols., 1986). Sin embargo, el trastorno de la memoria puede ser, en algunos casos, un efecto retrgrado producido por la conciliacin del sueo (Roth y cols., 1980); por ejemplo, las dosis de benzodiacepinas que resultan demasiado bajas para inducir el sueo muestran menos efectos amnsicos (Roth y cols., 1984). Las nuevas benzodiacepinas con un tiempo de accin corto se han asociado en algunas comunicaciones a una mayor tendencia a producir deterioro de la memoria (Roth y cols., 1980), aunque una revisin de los estudios controlados no parece avalar esta teora (Rothschild, 1992). Tras la administracin de 0,5 mg de triazolam, varios individuos se mostraron incapaces de recordar toda una serie de actividades diarias complejas aunque rutinarias (Ewing y cols., 1988; Morris y Estes, 1987). Desinhibicin y descontrol. Existe controversia sobre si las benzodiacepinas pueden, en algunos casos, provocar desinhibicin conductual, dando lugar a comportamientos agresivos (Medawarn y Rassaby, 1991; Regestein y Reich, 1985). Greenblatt y cols. (1984), en su revisin de estudios a doble ciego controlados con placebo sobre triazolam y fluracepam, con ms de 5.400 pacientes, no encontraron comunicaciones de reacciones extravagantes de desinhibicin. Sin embargo, mltiples antecedentes de casos anecdticos sugieren que muchas benzodiacepinas pueden provocar reacciones paradjicas de ira y desinhibicin conductual dependientes de la dosis (v. revisin de

Rothschild, 1992). Como predictores de estas reacciones se han implicado antecedentes de hostilidad, impulsividad o trastorno de la personalidad lmite o antisocial. Ante la mayor atencin suscitada por el triazolam, con el consecuente peligro de sesgo, el aumento de comunicaciones de casos anecdticos que citan este frmaco resulta difcil de interpretar. En el momento actual deberan tomarse precauciones al prescribir benzodiacepinas a pacientes con historia de agresividad y bajo control de los impulsos (v. apartado sobre el tratamiento de la agresividad); esta posibilidad debera comunicarse al paciente y registrarse en la historia clnica. Sobredosis. Las benzodiacepinas son seguras an en sobredosis. El riesgo se presenta en casos de sobredosis de diversos frmacos sedantes, en especial cuando se incluye alcohol, debido a la sinergia sobre los canales de cloro, con la hiperpolarizacin de la membrana resultante. En una exhaustiva revisin llevada a cabo por Greenblatt y cols. (1977a), ningn paciente expuesto a sobredosis de una benzodiacepina present sntomas graves o complicaciones serias. Sin embargo, cuando la sobredosis implicaba otras sustancias adems de las benzodiacepinas, las complicaciones dependan del tipo y la cantidad de las sustancias no benzodiacepnicas. Finkle y cols. (1979) confirmaron estos resultados, al observar que en slo 2 casos de 1.239 con sobredosis de benzodiacepinas la muerte se asociaba a stas. El diagnstico de sobredosis de benzodiacepinas se efecta mediante el interrogatorio del paciente o sus familiares o amigos. Puede confirmarse con la exploracin fsica, que revelar signos y sntomas de toxicidad por un depresor del SNC (p. ej., sedacin, confusin mental, depresin respiratoria) y la deteccin de txicos en orina o sangre. Las bateras estndar de deteccin de txicos en orina pueden no detectar la presencia de muchas de las benzodiacepinas que se recetan con frecuencia, como loracepam, alprazolam, clonacepam, temacepam y triazolam, el clnico debe solicitar anlisis especficos al laboratorio. Hoy da existe una antagonista seguro y eficaz de las benzodiacepinas, el flumacenilo, que puede utilizarse por va intravenosa en el mbito de urgencias para revertir los efectos de una sobredosis potencial de benzodiacepinas (Votey y cols., 1991). Sin embargo, el tratamiento mdico de un paciente con sobredosis de benzodiacepinas suele requerir medidas fsicas de apoyo, como las encaminadas a asegurar una correcta funcin respiratoria. Interacciones farmacolgicas. Las mayor parte de los sedantes, incluyendo los narcticos y el alcohol, potencian los efectos sedativos de las benzodiacepinas. Adems, los frmacos que inhiben el citocromo heptico P450 3A3/4, como se comenta ms adelante, aumentan los niveles plasmticos y, por tanto, los efectos secundarios del clonacepam, el alprazolam, el midazolam y el triazolam. El metabolismo del loracepam, el oxacepam y el temacepam no

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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depende de las enzimas hepticas, por lo que estos frmacos no se ven afectados por la presencia de enfermedades hepticas o la inhibicin de las enzimas hepticas. Utilizacin en el embarazo. Los ansiolticos, como la mayor parte de los medicamentos, deben evitarse siempre que sea posible durante el embarazo o la lactancia, si bien no existen pruebas documentadas en estudios controlados de que las benzodiacepinas, tomadas durante el primer trimestre del embarazo, aumenten el riesgo de fisura palatina en el neonato (Rosenberg y cols., 1983; Shiono y Mills, 1983).

La buspirona est disponible en comprimidos de 5, 10 o 15 mg. Los comprimidos de 15 mg vienen ranurados para partirlos en dos o tres trozos. Recomendamos empezar con dosis de 15 mg dos veces al da, que pueden aumentarse de 5 en 5 mg cada 2-3 das si es necesario hasta conseguir una respuesta teraputica ptima. La dosis mxima recomendada es de 60 mg/da, aunque muchos pacientes toleran y obtienen beneficios con dosis de 90 mg/da. La buspirona se metaboliza por va heptica y se excreta por va renal, por lo que no debera administrarse a pacientes con afecciones hepticas o renales graves.

Efectos secundarios BUSPIRONA


Las azapironas son agonistas de los receptores 5-HT1A. A diferencia de las benzodiacepinas y los barbitricos, no interactan con el receptor GABA o directamente sobre los canales del cloro. Como tales, estos frmacos no producen sedacin, no interactan con el alcohol, no deterioran el rendimiento psicomotor ni conllevan un riesgo de abuso. No existe tolerancia cruzada entre las benzodiacepinas y las azapironas; es importante tener en cuenta que estos tipos de frmacos no son intercambiables. Como los antidepresivos, las azapironas presentan un inicio de accin retardado. La buspirona es la nica azapirona actualmente disponible en Estados Unidos. Las nuseas, las cefaleas, el nerviosismo, el insomnio, la inestabilidad y el mareo son efectos secundarios que aparecen con ms frecuencia al administrar buspirona que benzodiacepinas (Rakel, 1990). Tambin se ha descrito inquietud psicomotriz, tericamente relacionada con la actividad del frmaco sobre el receptor dopaminrgico. La buspirona no parece interactuar con el alcohol o con otros depresores del SNC incrementando la sedacin o el deterioro motor (Moskowitz y Smiley, 1982). Administrada a sujetos con antecedentes de consumo abusivo de sedantes, la buspirona no mostr un potencial de abuso (Cole y cols., 1982), hallazgo que fue confirmado por estudios subsiguientes (Sellers y cols., 1992). Como ya se ha mencionado, la buspirona no resulta sedativa y no afecta el rendimiento de tareas mecnicas como conducir (Moskowitz y Smiley, 1982); sin embargo, en un paciente determinado no pueden predecirse los efectos secundarios, por lo que estas actividades deben evitarse durante las fases iniciales del tratamiento con buspirona.

Mecanismo de accin
Los efectos ansiolticos de las azapironas son el resultado de la estimulacin selectiva del receptor 5-HT1A. La administracin aguda de estos frmacos suprime el disparo neuronal del rafe dorsal a travs de la estimulacin del autorreceptor. La administracin crnica desensibiliza los receptores 5-HT1A presinpticos, pero no los postsinpticos (Suranyi-Cadotte y cols., 1990).

Interacciones farmacolgicas
La buspirona no debe administrarse en combinacin con los IMAO.

Indicaciones y eficacia
La buspirona es eficaz en el tratamiento de la ansiedad generalizada; aunque presenta un inicio de accin retardado, su eficacia no difiere estadsticamente de la de las benzodiacepinas (Cohn y Wilcox, 1986; Goldberg y Finnerty, 1979). A pesar de su eficacia en el trastorno de ansiedad generalizada, la buspirona no parece eficaz en el tratamiento del trastorno de angustia (Sheehan y cols., 1990), excepto como tratamiento auxiliar de la ansiedad anticipatoria (Gastfried y Rosenbaum, 1989). Este frmaco tambin se utiliza como potenciador en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (Harvey y Balon, 1995; Laird, 1996) y de la depresin (Rickels y cols., 1988; Sramek y cols., 1996), y existen pruebas de que puede ser eficaz en el tratamiento de la fobia social (Munjack y cols., 1991; Schneier y cols., 1992).
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Sobredosis
No se han comunicado desenlaces fatales en sobredosis de buspirona. Sin embargo, la sobredosis de este frmaco combinado con otros puede dar lugar a situaciones ms graves.

ZOLPIDEM Mecanismo de accin


El zolpidem es una imidazopiridina hipntica. Aunque no es una benzodiacepina, acta selectivamente sobre el subtipo 1 del receptor benzodiacepnico central. Se cree que esta selectividad se asocia a un menor riesgo de dependencia (revisado por Schoch y cols., 1993).

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Indicaciones
El zolpidem es un hipntico de accin breve con eficacia bien establecida en la induccin y el mantenimiento del sueo. A diferencia de las benzodiacepinas, no parece tener propiedades significativas como ansioltico, relajante muscular o anticomicial. Debido a su tiempo de accin corto, la mayora de los pacientes tratados con este frmaco slo refiere una mnima sedacin diurna.

te tras retirar el frmaco despus de 27 das de tratamiento (Monti y cols., 1994). Aunque raros, se han comunicado sntomas psicticos que desaparecieron al suspender el tratamiento con zolpidem (Markowitz y Brewerton, 1996; van Puijenbroek y cols., 1996). En general, los efectos secundarios del zolpidem, habitualmente gstricos o relacionados con el SNC, son dependientes de la dosis. El zolpidem no est libre de un potencial de abuso. Sobredosis. No parece que la sobredosis de zolpidem provoque desenlaces fatales. No obstante, las sobredosis de este frmaco en combinacin con otros agentes depresores del SNC suponen un mayor riesgo. El tratamiento recomendado consiste en medidas generales sintomticas y de apoyo, incluyendo el lavado gstrico. El uso de flumacenilo puede resultar de ayuda. Interacciones farmacolgicas. Aunque la investigacin es escasa en este tema, cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC puede potenciar los efectos depresores del zolpidem a travs de interacciones farmacodinmicas. Adems, el zolpidem se metaboliza principalmente por el citocromo P450 3A3/4 (Pichard y cols., 1995) y los inhibidores de esta enzima (comentados ms adelante) pueden aumentar los niveles plasmticos y la toxicidad del frmaco.

Utilizacin clnica
El zolpidem est disponible en comprimidos de 5 y 10 mg para su administracin oral. La dosis mxima recomendada para adultos es de 10 mg/da, administrados por la noche. La dosis inicial en ancianos no debe superar los 5 mg. Su vida media es de 2,5 horas, por lo que la sedacin diurna es mnima. Los efectos sedativos aparecen por lo general tras 20-30 min. El zolpidem debe administrarse inmediatamente antes de acostarse. Se recomienda cautela en pacientes con enfermedades hepticas. En lneas generales, el uso de hipnticos debe limitarse a un corto perodo de tiempo, reevaluando si es necesario la posibilidad de prolongar el tratamiento (v. comentario sobre el tratamiento del insomnio ms adelante).

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


En general, los efectos secundarios del zolpidem son similares a los de las benzodiacepinas con tiempo de accin corto. Diversos estudios controlados no arrojan diferencias entre el triazolam y el zolpidem respecto a los efectos amnsicos y el deterioro de rendimiento (Berlin y cols., 1993; Roehrs y cols., 1994; Rush y Griffiths, 1996; Wesensten y cols., 1995). Sin embargo, al ser comparado con el triazolam en estudio a doble ciego controlado con placebo, el zolpidem pareci inducir menos insomnio de rebo-

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA


El trastorno de ansiedad generalizada puede tratarse con benzodiacepinas, buspirona y algunos antidepresivos. En la tabla 27-10 se ofrece una comparacin de estos frmacos. La ventaja de las benzodiacepinas es que actan rpidamente, aunque presentan el lgico inconveniente que suponen la sedacin y el riesgo de abuso. Aunque estn indi-

TABLA 27-10.

Comparacin entre benzodiacepinas, buspirona e ISRS


Caracterstica Benzodiacepinas Buspirona ISRS

Efecto teraputico en dosis nica Tiempo necesario para conseguir el efecto teraputico completo Sedacin Riesgo de dependencia Afectacin del rendimiento Supresin de los sntomas de sedacin por abstinencia Dosis nica diaria Tratamiento de la depresin comrbida Efectos secundarios

S Das S S S S No No Sedacin, deterioro de la memoria

No Semanas No No No No No No Inquietud, nerviosismo

No Semanas No No No No S S Trastornos sexuales y gastrointestinales

ISRS, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina.

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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cadas para un tratamiento a corto plazo (1-2 meses), en general son seguras y eficaces en el tratamiento a largo plazo de la minora de pacientes que las requieren (Greenblatt y cols., 1983; Rickels y cols., 1983). Si bien suele desarrollarse tolerancia a la sedacin, no ocurre lo mismo con sus efectos ansiolticos. Todas las benzodiacepinas indicadas en el tratamiento de la ansiedad son igualmente eficaces. La eleccin de una benzodiacepina especfica depende de sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas. Algunos pacientes responden a dosis extremadamente bajas, de slo 0,125 mg de alprazolam dos veces al da, aunque las dosis medias empleadas son superiores. Si se decide utilizar benzodiacepinas en el tratamiento de la ansiedad, se recomienda empezar con 0,25 mg dos o tres veces al da de alprazolam o con una dosis equivalente de cualquier otra benzodiacepina (tabla 27-9), y aumentarla gradualmente atendiendo al balance ansilisis/sedacin. Las benzodiacepinas deberan evitarse en pacientes con antecedentes de abuso de sustancias reciente o importante, y debe recomendarse a todos los pacientes que tomen la primera dosis en casa, de forma que si aparece mayor sedacin de la esperada no suponga ningn riesgo. La buspirona no causa los problemas de sedacin o abuso de las benzodiacepinas, aunque algunos especialistas han constatado que sus propiedades ansiolticas no parecen tan potentes como las de las benzodiacepinas, sobre todo en pacientes ya tratados con stas (Schweizer y cols., 1986). La buspirona no posee propiedades sedativas (Seidel y cols., 1985) ni efectos psicomotores, por lo que presenta una ventaja respecto a las benzodiacepinas cuando se requiere un nivel ptimo de alerta y rendimiento motor. La buspirona se ha estudiado en individuos con antecedentes de abuso recreativo de sedantes (Cole y cols., 1982) y en pacientes sometidos a desintoxicacin del alcohol (Griffith y cols., 1986), y en estos grupos no demostr riesgo de abuso. La respuesta a la buspirona aparece aproximadamente a las 2-4 semanas. Tambin hay pruebas de que las azapironas poseen efectos antidepresivos modestos, quiz a dosis ms altas (Jenkins y cols., 1990; Lucki, 1991). La buspirona no muestra tolerancia cruzada con las benzodiacepinas ni con otras sustancias sedantes-hipnticas como el alcohol, los barbitricos o el hidrato de cloral, por lo que no revierte los sntomas asociados a la abstinencia de benzodiacepinas (Lader y Olajide, 1987). En pacientes ansiosos tratados con benzodiacepinas en los que hay que cambiar el tratamiento y administrar buspirona deben retirarse las primeras de forma gradual para evitar los sntomas de abstinencia, aun cuando el paciente est tomando ya buspirona. Los pacientes con trastorno de ansiedad generalizada tambin responden al tratamiento antidepresivo (HoehnSaric y cols., 1988; Kahn y cols., 1986). En estudios que comparaban las benzodiacepinas con IMAO, ISRS y antidepresivos tricclicos en el tratamiento de la ansiedad y la depresin concomitantes, todos estos frmacos mostraban cierta eficacia en funcin de la intensidad de la depresin

y el tipo de trastorno de ansiedad (Keller y Hanks, 1995). Kahn y cols. (1986) describen una eficacia comparable a la observada con clordiacepxido en el tratamiento de pacientes con trastorno de ansiedad generalizada con 75150 mg/da de imipramina. Igual que con la buspirona, estos autores observan cmo el inicio del efecto ansioltico se retrasa hasta la segunda o tercera semana de tratamiento. Otro grupo de investigacin, que comparaba la imipramina con el alprazolam en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada, hallaron que la primera era ms eficaz en el tratamiento de los sntomas psquicos, como la disforia y la anticipacin negativa, mientras que el alprazolam se mostr ms eficaz en el control de los sntomas somticos (Hoehn-Saric y cols., 1988). En un estudio controlado que comparaba imipramina, trazodona, diacepam y placebo en 230 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada no complicado con depresin o trastorno de angustia, se describieron tasas de mejora moderada o notable en el 73% de los pacientes tratados con imipramina, el 69% de los tratados con trazodona, el 66% de los tratados con diacepam y slo el 47% de los que recibieron placebo (Rickels y cols., 1993). Los ISRS tambin parecen eficaces, aunque no se dispone de estudios controlados. La duracin del tratamiento farmacolgico del trastorno de ansiedad generalizada es controvertida. Se recomienda psicoterapia para la mayora de los pacientes que puede facilitar la retirada gradual de la medicacin. Sin embargo, la ansiedad generalizada suele constituir un trastorno crnico, de forma que algunos pacientes requieren tratamiento farmacolgico a largo plazo. Como en otros trastornos de ansiedad, la necesidad de prolongar el tratamiento debe reevaluarse cada 6-12 meses.

TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DE ANGUSTIA


Las benzodiacepinas, los antidepresivos tricclicos, los IMAO y los ISRS constituyen frmacos eficaces en el tratamiento del trastorno de angustia. Se prefieren las benzodiacepinas de alta potencia, como el alprazolam y el clonacepam, porque se toleran mejor las altas dosis que suelen ser necesarias para tratar el trastorno de angustia (Spier y cols., 1986; Tesar, 1990). El clonacepam posee la ventaja de una vida media de eliminacin ms prolongada, que da lugar a niveles plasmticos del frmaco ms estables y permite su dosificacin en dos tomas diarias, mientras que la vida media ms corta del alprazolam es ms adecuada para el incremento agudo de la dosis. Para el tratamiento del trastorno de angustia, la administracin de clonacepam debe iniciarse a razn de 0,5 mg dos veces al da y aumentarla hasta un total de 1-2 mg/da en dos tomas diarias. Pueden ser necesarias dosis ms altas para el alivio completo de los sntomas. La dosis de inicio de alprazolam se sita en 0,25-0,5 mg tres veces al da (Tesar, 1990).

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Dado que la exposicin a largo plazo a altas dosis de benzodiacepinas puede situar a algunos pacientes en riesgo de dependencia fsica o psicolgica, se recomienda el uso de antidepresivos en el tratamiento del trastorno de angustia. Muchos antidepresivos se han mostrado eficaces, incluyendo los tricclicos (Klein y cols., 1987; Zitrin y cols., 1983), los IMAO (Sheehan y cols., 1980; van Vliet y cols., 1993) y los ISRS (den Boer y cols., 1995; Oehrberg y cols., 1995; Schneier y cols., 1990; Westenberg y den Boer, 1988). Para la mayor parte de los pacientes, los ISRS, la imipramina, la desipramina y la nortriptilina deberan considerarse tratamientos de primera eleccin. La decisin en favor de uno de ellos debe basarse en los mismos factores comentados para los antidepresivos. Los IMAO suelen reservarse para los pacientes que no han respondido a ISRS ni a antidepresivos tricclicos. Un aspecto importante es que los pacientes con trastorno de angustia pueden mostrarse en un primer momento muy sensibles a los efectos estimulantes de dosis bajas de antidepresivos, en especial de desipramina y fluoxetina. En pacientes muy ansiosos afectos de trastorno de angustia se suele iniciar el tratamiento con clonacepam o alprazolam y aadir despus un antidepresivo a dosis bajas, que se aumentan lentamente. El rpido inicio de accin de la benzodiacepina resulta til hasta que el antidepresivo muestra su eficacia. Adems, la benzodiacepina actuar sobre cualquier efecto estimulante que pueda producir el antidepresivo, hasta que se desarrolle tolerancia a este efecto secundario (lo cual puede requerir varias semanas). Despus de unas semanas sin sntomas de angustia, se retira la benzodiacepina de forma lenta y gradual. En pacientes con ansiedad anticipatoria residual notable, debe considerarse el tratamiento a ms largo plazo con benzodiacepinas o buspirona, adems del antidepresivo. Aunque algunos pacientes responden a dosis bajas, suelen emplearse las dosis estndar de antidepresivos en el tratamiento del trastorno de angustia. Para la mayora de los pacientes el tratamiento farmacolgico combinado con terapia cognitivo-conductual limitada en el tiempo es muy eficaz para la reduccin de las crisis de angustia, aunque seguramente no tanto para la atenuacin de las conductas evitativas. Por desgracia, no hay pautas universalmente aceptadas sobre la duracin del tratamiento farmacolgico. Se recomienda intentar reducir la medicacin cada 6-12 meses si el paciente se ha encontrado relativamente libre de sntomas. Sin embargo, muchos pacientes requieren tratamientos farmacolgicos ms prolongados.

Boer, 1993), los IMAO (Liebowitz y cols., 1988; Marshall y cols., 1994), las benzodiacepinas (Davidson y cols., 1991; Gelernter y cols., 1991; Jefferson, 1995) y la buspirona (Munjack y cols., 1991; Schneier y cols., 1992). Los antidepresivos tricclicos, aunque son muy eficaces en el tratamiento del trastorno de angustia, no parecen ejercer el mismo efecto en la mayor parte de los pacientes con fobia social. De forma similar, los -bloqueantes, aunque eficaces en el tratamiento de la ansiedad de actuacin, no son eficaces en el tratamiento de la fobia social generalizada (Jefferson, 1995). Los riesgos y los efectos secundarios de los ISRS, los IMAO y las benzodiacepinas se explican detalladamente en otros apartados de este captulo. Las dosis para el tratamiento de la fobia social son similares a las que se emplean en otros trastornos. El alprazolam (Gelernter y cols., 1991) y el clonacepam (Davidson y cols., 1991; Jefferson, 1995), dos benzodiacepinas de alta potencia, parecen ser las ms eficaces en el tratamiento de la fobia social. Los estudios preliminares han demostrado que los pacientes con fobia social especfica y generalizada se benefician del tratamiento con IMAO reversibles (moclobemida), aunque la fenelcina, un IMAO irreversible, sigue siendo el mejor estudiado (Jefferson, 1995). Aunque los IMAO son muy eficaces en la reduccin tanto de la fobia social como de la evitacin social, no constituyen tratamientos de primera eleccin, como tampoco lo son en la depresin por el mayor riesgo que suponen en comparacin con otros frmacos disponibles.

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA ANSIEDAD DE ACTUACIN


Diversos estudios han demostrado la eficacia de los -bloqueantes en el tratamiento de la ansiedad de actuacin. Tomado 2 horas antes a la situacin estresante, el propranolol, a dosis de 20-80 mg, puede mejorar el rendimiento en un examen (Drew y cols., 1985), al hablar en pblico (Hertley y cols., 1983) y en actuaciones musicales (Brantigan y cols., 1982). Debe administrarse una dosis de prueba de 40 mg (p. ej., en un da de vacaciones) antes de utilizar este frmaco en la situacin especfica en la que el paciente presenta ansiedad anticipatoria. Esta dosis inicial no debe tomarse en una situacin crtica o de alto riesgo en la que cualquier efecto secundario inesperado puede tener serias consecuencias. A partir de entonces, el propranolol puede administrarse aproximadamente 2 horas antes de la situacin que el individuo considera estresante. La dosis puede aumentarse de forma gradual en incrementos de 20 mg en las siguientes situaciones hasta que se consiga un alivio adecuado del malestar (Yudofsky y Silver, 1987). Los riesgos y los efectos secundarios de los -bloqueantes se comentan extensamente ms adelante (v. el apartado sobre el tratamiento farmacolgico de la agresividad).

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA FOBIA SOCIAL


La fobia social responde a diversos medicamentos, incluyendo los ISRS (Black y cols., 1992; den Boer y cols., 1995; Van Ameringen y cols., 1993; Westenberg y den

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

1063

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO


El descubrimiento de los ISRS ha dado lugar a una revolucin en psicofarmacologa similar a la producida por la aparicin de los neurolpticos y los antidepresivos, hace ya una generacin. Como consecuencia del desarrollo de estos frmacos, el conocimiento del trastorno obsesivocompulsivo y de los trastornos relacionados se ha multiplicado. La clomipramina, un tricclico con potentes propiedades inhibidoras de la recaptacin de serotonina, fue el primer frmaco de eficacia probada en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (Clomipramine Collaborative Study Group, 1991). Actualmente, la clomipramina y los ISRS constituyen los pilares fundamentales del tratamiento farmacolgico del trastorno obsesivo-compulsivo. A diferencia de lo que sucede con los pacientes afectos de otros trastornos del Eje I tratados con psicofrmacos, la mayora de los enfermos con trastorno obsesivo-compulsivo slo experimenta una mejora sintomtica del 35-60% (Jenike, 1990). Adems, puede no haber respuesta a la medicacin hasta transcurridas 10 semanas de tratamiento. La terapia cognitivo-conductual debe complementarse con los tratamientos farmacolgicos. Antes de empezar un tratamiento con clomipramina, el clnico debe tomar todas las precauciones que se asocian al empleo de cualquier antidepresivo tricclico (v. comentario sobre los antidepresivos tricclicos en apartados anteriores). La dosis inicial y los incrementos progresivos de dosis deben seguir las pautas que rigen para cualquier antidepresivo tricclico, con la advertencia adicional de que la dosis mxima recomendada es de 250 mg, ya que aumenta el riesgo de convulsiones con dosis mayores. Se dispone de tcnicas para medir los niveles plasmticos de clomipramina, aunque su correlacin con el efecto teraputico es pobre (Mavissakalian y cols., 1990). La mayor parte de los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo responde a dosis de clomipramina de 150-200 mg/da. Pueden aparecer efectos secundarios relacionados con la accin anticolinrgica, antihistamnica y 2-adrenrgica de este frmaco, por lo que los pacientes deben ser controlados y advertidos de la posible aparicin de estreimiento, sequedad de boca, dificultades miccionales, sedacin e hipotensin ortosttica. Como en el tratamiento de la depresin, los ISRS tienden a ser mejor tolerados que los antidepresivos tricclicos. Se ha comparado la fluoxetina con la clomipramina en estudios a doble ciego, observndose que poseen un efecto antiobsesivo aproximadamente equivalente (Pigott y cols., 1990). Se ha sugerido que la dosis antiobsesiva eficaz de fluoxetina podra ser superior a la que suele emplearse con finalidad antidepresiva. Muchos clnicos intentan alcanzar dosis de 60-80 mg/da al tratar a pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo, pero ningn estudio sistemtico sobre el tema ha confirmado esta idea tan generalizada y tan ampliamente llevada a la prctica. De hecho,

datos preliminares de un estudio de Wheadon (1991) no arrojan diferencias importantes en la eficacia al comparar dosis de 40 o 60 mg/da de fluoxetina con dosis de 20 mg/da. No obstante, y segn los conocimientos actuales sobre el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo, el tratamiento con fluoxetina no debe considerarse completado hasta que no se han administrado 80 mg/da durante 8 semanas (Jenike, 1990). En un estudio abierto, 198 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo que no haban respondido a dosis fijas de fluoxetina se beneficiaron del incremento progresivo de la dosis hasta los 80 mg; dos terceras partes de estos pacientes presentaron una respuesta ptima tras 24 semanas de tratamiento (Tollefson y cols., 1994). El resto de los ISRS tambin son eficaces en el trastorno obsesivo-compulsivo. Las dosis teraputicas de fluvoxamina son de 100-300 mg/da en dosis fraccionadas (Freeman y cols., 1994; Goodman y cols., 1990, 1996; Perse y cols., 1988). En un estudio a doble ciego que comparaba dosis flexibles de paroxetina, clomipramina y placebo se observ que la paroxetina era tan eficaz como la clomipramina y significativamente ms eficaz que el placebo en el tratamiento de pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (Zohar y Judge, 1996). Las dosis recomendadas de paroxetina en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo son de 40-60 mg/da. En un estudio a doble ciego que comparaba tres dosificaciones de sertralina (50, 100 y 200 mg/da) y placebo en pacientes con trastorno obsesivocompulsivo, los tres grupos tratados con sertralina mostraron mejoras significativamente superiores a las del grupo placebo tras 12 semanas de tratamiento (Greist y cols., 1995). Se han sugerido diversas estrategias de potenciacin, y aunque ninguna est avalada uniformemente por los estudios controlados publicados, podran resultar eficaces en determinados pacientes. Las estrategias de potenciacin en el trastorno obsesivo-compulsivo incluyen el uso de fenfluramina (Hollander y cols., 1990), litio (Feder, 1988), antipsicticos (McDougle y cols., 1990, 1995), clonacepam (Hewlett y cols., 1990) y buspirona (Jenike y cols., 1991; Markowitz y cols., 1990). Como en el resto de los trastornos de ansiedad, hay pocos datos disponibles sobre el tratamiento a largo plazo. El trastorno obsesivo-compulsivo suele ser crnico y de curso oscilante, por lo que muchos pacientes requieren tratamientos farmacolgicos prolongados. Aunque para el tratamiento agudo se recomiendan dosis relativamente altas de ISRS, en el tratamiento de mantenimiento pueden ser suficientes dosis ms bajas (Mundo y cols., 1997). En un estudio de seguimiento de 2 aos sobre 130 pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo que haban respondido al tratamiento durante 6 meses con clomipramina (150 mg/da), fluoxetina (40 mg/da) o fluvoxamina (300 mg/da), los que mantuvieron el tratamiento con la misma o la mitad de la dosis mostraron resultados significativamente superiores que los que haban abandonado el

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1064

PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

tratamiento. No se observaron diferencias en la eficacia entre el grupo que mantuvo la misma dosis y el que la redujo a la mitad (Ravizza y cols., 1996).

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL INSOMNIO


Aunque las benzodiacepinas y el zolpidem constituyen los principales frmacos en el tratamiento del insomnio, tambin pueden utlizarse otros con propiedades sedativas, como la trazodona o el hidrato de cloral. Como ya se ha comentado, ante una situacin de insomnio lo primero es establecer el diagnstico; en la mayor parte de los casos deberan adoptarse medidas no farmacolgicas antes de instaurar un tratamiento con hipnticos. Con los frmacos hipnticos debe emplearse la dosis mnima eficaz. Los medicamentos ms recetados para tratar el insomnio, las dosis recomendadas, el inicio de accin y la vida media se muestran en la tabla 27-11. Los principios generales para su utilizacin se resumen en la tabla 27-12. Cada benzodiacepina hipntica posee un perfil farmacocintico y farmacodinmico diferente, con importantes repercusiones en su uso clnico. Todas las benzodiacepinas hipnticas actualmente disponibles se absorben de forma relativamente rpida en el tracto gastrointestinal y alcanzan los mximos niveles plasmticos en 1,5 horas aproximadamente (Greenblatt, 1992), pero su afinidad por el receptor benzodiacepnico y su vida media de eliminacin determinan su utilizacin clnica. Por ejemplo, el fluracepam y el cuacepam son metabolizados y convertidos en un compuesto clnicamente activo, el desalquilfluracepam, que tiene una vida media de eliminacin de 4050 horas (Greenblatt, 1992; Greenblatt y cols., 1981). Con

el paso del tiempo, la acumulacin de este compuesto en el cuerpo puede afectar negativamente el rendimiento motor y provocar somnolencia diurna, y este efecto se denomina resaca. Aunque con el tiempo puede desarrollarse tolerancia a la sedacin diurna (Greenblatt y cols., 1977b), para los pacientes ancianos y para muchos otros los riesgos de efectos secundarios sobre el SNC que comportan estos dos frmacos son demasiado grandes. Por otra parte, la vida media de eliminacin larga reduce el riesgo de despertar precoz y de insomnio de rebote tras la retirada del frmaco, por lo que estos frmacos pueden ser apropiados en tratamientos a corto plazo. Con una vida media de slo 1,5-5 horas, el triazolam se encuentra en el polo opuesto del espectro de las benzodiacepinas (Greenblatt y cols., 1983). Los sujetos sanos no corren ningn riesgo de que se produzca una acumulacin de triazolam en su cuerpo, pero el riesgo de insomnio de rebote hace que este frmaco sea menos til en pacientes con despertar precoz. El temacepam y el estazolam presentan vidas medias intermedias (Greenblatt, 1992) y, como resultado, el riesgo de insomnio de rebote es menor con estos frmacos. El cuacepam es nico entre las benzodiacepinas porque es selectivo para el receptor benzodiacepnico de tipo 1 (Wamsley y Hunt, 1991); sin embargo, el desalquilfluracepam, un metabolito del cuacepam, constituye un agonista no selectivo y de accin larga sobre el receptor benzodiacepnico, lo que explica en parte algunos de sus efectos clnicos. Los frmacos hipnticos no benzodiacepnicos como el zolpidem tambin actan selectivamente sobre el receptor benzodiacepnico de tipo 1, si bien, a diferencia del cuacepam, no presentan metabolitos no selectivos. Como se ha comentado anteriormente, las caractersticas clnicas del zolpidem son similares a las del triazolam, aunque parece

TABLA 27-11.

Frmacos prescritos en el insomnio


Dosis teraputicas habituales (mg/da)

Frmaco

Adulto

Anciano

Tiempo hasta el inicio de accin (min)

Vida media (h) (incluye metabolitos)

Clonacepama Cloracepato Cuacepam Estazolam Loracepama Oxacepam Temacepam Triazolam Hidrato de cloralb Haloperidola,b Trazodonaa,b Zolpidemb
a

0,5-2 3,75-15 7,5-15 1-2 1-4 15-30 15-30 0,125-0,25 500-2.000 0,5-5 50-150 5-10

0,25-1 3,75-7,5 7,5 0,5-1 0,25-1 10-15 7,5-15 0,125 500-2.000 0,25-2 25-100 5

20-60 30-60 20-45 15-30 30-60 30-60 45-60 15-30 30-60 60 30-60 30

19-60 48-96 39-120 8-24 8-24 2,8-5,7 3-25 1,5-5 4-8 20 5-9 1,5-4,5

El uso de este frmaco como hipntico no es una indicacin aprobada por la Food and Drug Administration. Estos frmacos no son benzodiacepinas. Adaptado con permiso de Kupfer y Reynolds (1997).

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

1065

TABLA 27-12. Recomendaciones para el tratamiento farmacolgico del insomnio Utilizar la dosis efectiva menor Utilizar frmacos de vida media corta o intermedia para evitar la sedacin diurna Utilizar dosificaciones intermitentes (2 o 4 veces por semana) No utilizar estos frmacos durante ms de 3-4 semanas Retirar la medicacin de forma gradual Estar alerta por si aparece insomnio de rebote
Adaptado con permiso de Kupfer y Reynolds (1997).

producir menos insomnio de rebote. Los antidepresivos sedativos como la trazodona suelen ser eficaces y no conllevan el riesgo de abuso que se asocia a los hipnticos tradicionales.

ABSTINENCIA DE ALCOHOL
Un procedimiento relativamente simple para tratar la abstinencia de alcohol lo constituye la sobrecarga de benzodiacepinas (Sellers y cols., 1983). Esta tcnica utiliza benzodiacepinas de vida media larga, como diacepam y clordiacepxido. Los pacientes reciben cada hora dosis de 20 mg de diacepam (o 100 mg de clordiacepxido) hasta que dejan de presentar signos o sntomas de abstinencia al alcohol. Este estado suele acompaarse de sedacin leve o moderada. Despus no se administran ms dosis de benzodiacepinas. Debido a la prolongada vida media del diacepam o de otras benzodiacepinas de larga accin, los niveles plasmticos teraputicos de la benzodiacepina se mantienen durante el perodo de riesgo de aparicin de sntomas de abstinencia al alcohol. Sullivan y Sellers (1986) recomiendan administrar a los pacientes sanos al menos 60 mg de diacepam o 300 mg de clordiacepxido en el rgimen inicial de sobrecarga. Esta tcnica conlleva ciertas ventajas con respecto al mtodo de dosis repetidas de benzodiacepinas, ya que la acumulacin de benzodiacepinas puede dar lugar a una sedacin ms prolongada y al desarrollo de dependencia de estos frmacos en una poblacin de alto riesgo para la dependencia qumica.

efecto secundario y no el efecto teraputico principal. De forma similar, el trmino neurolptico hace referencia a los efectos secundarios neurolgicos caractersticos de los antipsicticos clsicos, como la catalepsia en animales y los previsibles efectos extrapiramidales en seres humanos. Los antipsicticos se han clasificado de diversas formas. Una de ellas parte de su estructura qumica, por ejemplo, fenotiacinas y butirofenonas. Es importante tener en cuenta esta clasificacin cuando se decide sustituir un antipsictico por otro, como en caso de que aparezcan reacciones alrgicas. Se utiliza el trmino convencional al hacer referencia a los antipsicticos clsicos y diferenciarlos de los de nueva generacin, tambin denominados antipsicticos atpicos. Todos los antipsicticos convencionales resultan igualmente eficaces cuando se prescriben a dosis equivalentes (tabla 27-13). Aunque el trminos antipsictico atpico adolece de una definicin nica que resulte consistente, por lo general implica menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales y mayor eficacia, en particular para reducir los sntomas negativos de la esquizofrenia. Los antipsicticos atpicos tambin producen menos hiperprolactinemia. Actualmente, los antipsicticos atpicos incluyen la clozapina, la risperidona, la olanzapina y la quetiapina. El perfil ms favorable en cuanto a eficacia y seguridad de los antipsicticos atpicos ha llevado a algunas autoridades a recomendar su uso en primera eleccin, con excepcin de la clozapina, por el riesgo de agranulocitosis que conlleva, (Lieberman, 1996). Por otra parte, existe poca informacin a largo plazo sobre sus efectos y son notablemente ms caros. Por todo ello, otros autores recomiendan el uso de los antipsicticos convencionales como frmacos de primera eleccin, reservando los antipsicticos atpicos para los pacientes que no responden o los que presentan trastornos del movimiento preexistentes o discinesia tarda.

MECANISMO DE ACCIN
Durante muchos aos la teora que prevaleca en relacin con el mecanismo de accin de los frmacos antipsicticos se basaba en la observacin de que los antipsicticos disponibles antagonizaban los receptores D2 de la dopamina in vitro y en que la relativa afinidad de los antipsicticos tpicos por los receptores D2 estriatales se correlaciona con la dosis requerida para tratar los sntomas psicticos (Creese y cols., 1976; Seeman y cols., 1976). De todas formas, la teora que postula que la psicosis es simplemente el resultado de una hiperactividad dopaminrgica es excesivamente simplista. La hipoactividad dopaminrgica en los circuitos mesocorticales, en especial los que proyectan hacia los lbulos frontales, puede explicar los sntomas negativos de la esquizofrenia (p. ej., anergia, apata, falta de espontaneidad) (Crow, 1995; Meltzer, 1995). Al mismo tiempo, esta hipoactividad en el lbulo frontal sirve para desinhibir la actividad dopaminrgica mesolmbica por la va de un feedback corticolmbico (Pycock y cols., 1980). El

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FRMACOS ANTIPSICTICOS
Los frmacos antipsicticos, anteriormente denominados tranquilizantes mayores o neurolpticos, son eficaces en el tratamiento de diversos sntomas psicticos, como las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento, independientemente de su etiologa (ms adelante se comentan otras indicaciones). El trmino tranquilizante mayor supone una denominacin incorrecta, dado que la sedacin suele constituir un

1066
TABLA 27-13.

PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Frmacos antipsicticos ms utilizados


Equivalentes aproximados de dosis orales (mg)a

Frmaco

Dosis diaria habitual (mg)

Formas de administracin

Dosis orales disponibles (mg)

Antipsicticos convencionales Fenotiacinas Clorpromacina Piperidinas Tioridacina Mesoridiacina Pimocida Piperacinas Trifluoperacina Flufenacina Perfenacina Tioxantenos Tiotixeno Butirofenonas Haloperidol Dibenzoxacepinas Loxapina Molindona Antipsicticos atpicos Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina

300-600

p.o., i.m.

10, 25, 50, 100, 200

100

300-600 150-300 2-6

p.o., i.m. p.o. p.o.

10, 15, 25, 50, 100, 150, 200 10, 25, 50, 100 2

100 50 1-2

15-30 5-15 32-64

p.o. p.o., S, i.m., D p.o.

1, 2, 5, 10 1, 2,5, 5, 10 2, 4, 8, 16

5 2 10

15-30

p.o., S, i.m.

1, 2, 5, 10, 20

5-15

p.o., i.m., D

0,5, 1, 2, 5, 10, 20

45-90 30-60

p.o. p.o.

5, 10, 25, 50 5, 10, 25, 50, 100

15 10

250-500 4-6 10-15 300-400

p.o. p.o. p.o. p.o.

25, 100 1, 2, 3, 4 2,5, 5, 7,5, 10 25, 100, 200

50 1 2-3 100

a Dosis equivalentes obtenidas de la American Psychiatric Association (1997). D, preparacin decanoato de larga accin; i.m., va intramuscular de accin breve; S, solucin; p.o., comprimidos o cpsulas orales.

resultado es una hiperactividad dopaminrgica mesolmbica manifestada por los sntomas positivos de la esquizofrenia (p. ej., alucinaciones, delirios) (Davis y cols., 1991). Esta hiptesis dopaminrgica revisada es congruente con la observacin clnica de que los frmacos antipsicticos convencionales son ms eficaces en el tratamiento de los sntomas positivos que de los negativos. Como resultado de las interacciones funcionales entre los sistemas dopaminrgicos y serotoninrgicos, el antagonismo del receptor serotoninrgico-2 (5-HT2) puede modificar regionalmente el D2. Se considera que este antagonismo dual 5-HT2/D2 explicara, al menos en parte, la superior eficacia y el mejor perfil de efectos secundarios de los antipsicticos atpicos (Meltzer y cols., 1989). Tambin por este antagonismo dual los antipsicticos atpicos se denominan a menudo antagonistas serotoninrgicos-dopaminrgicos. Otros investigadores han sugerido que la manipulacin de los sistemas noradrenrgico (Litman y cols., 1993), glutaminrgico-N-metil-D-aspartato (NMDA) (Wachtel y Turski, 1990) o gabargico (Reynolds y Stroud, 1993) puede resultar teraputicamente beneficiosa en la esquizofrenia.

Adems, el recientemente descubierto receptor D4, que se encuentra en el crtex frontal y en reas lmbicas, y no en las estriatales (Civelli y cols., 1991), puede resultar relevante para explicar las diferencias en la eficacia y el perfil de efectos secundarios de los antipsicticos atpicos, que tienden a mostrar una afinidad muy superior por este receptor (Meltzer, 1990; Sokoloff y cols., 1990; Van Tol y cols., 1991). Finalmente, los neuropptidos, y en especial la colecistocinina (Garver y cols., 1990), la neurotensina (Bisette y Nemeroff, 1988; Garver y cols., 1991) y la vasopresina (Beckman y cols., 1985; Sorensen y cols., 1985), se han investigado tanto en la fisiopatologa como en el tratamiento de los trastornos psicticos.

INDICACIONES Y EFICACIA
La indicacin ms frecuente de los antipsicticos es el tratamiento de las psicosis aguda y el mantenimiento de la remisin de los sntomas psicticos en pacientes con esquizofrenia. Los antipsicticos convencionales (tabla 27-13)

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

poseen una eficacia semejante pero un perfil de efectos secundarios diferente. Los antipsicticos atpicos clozapina, risperidona y olanzapina parecen al menos tan eficaces como los medicamentos clsicos en el tratamiento de los sntomas positivos de la esquizofrenia y se muestran superiores en el tratamiento de los sntomas negativos. La clozapina resulta eficaz en aproximadamente el 30% de los pacientes que no han respondido a otros intentos teraputicos con antipsicticos convencionales (Kane, 1996). La risperidona y la olanzapina tambin pueden ser tiles en esta poblacin de pacientes difciles, si bien no se dispone de estudios controlados adecuados que permitan avalar este punto. Los frmacos antipsicticos tambin consiguen la mejora de sntomas psicticos con diferentes etiologas, como los trastornos del estado de nimo con sntomas psicticos, la toxicidad por frmacos, las psicosis secundarias a otros trastornos cerebrales y los trastornos delirantes. Bajas dosis de antipsicticos pueden resultar eficaces en algunos pacientes con trastorno lmite o esquizotpico de la personalidad, sobre todo cuando se utilizan para controlar la ideacin de carcter psictico (Gunderson, 1986). En el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo grave los antipsicticos se han utilizado para potenciar el tratamiento antiobsesivo convencional (McDougle y cols., 1990). Los antipsicticos y otros frmacos que bloquean el receptor de la dopamina (p. ej., la metoclopramida) tambin se utilizan por su efecto antiemtico. El sndrome de Gilles de la Tourette puede controlarse mediante frmacos antipsicticos; el haloperidol y la pimocida constituyen los antipsicticos ms empleados en este trastorno. El efecto colateral sedativo de los antipsicticos puede conducir a su mala utilizacin en diversas situaciones clnicas. Estos frmacos con frecuencia se prescriben de forma incorrecta como hipnticos o ansiolticos. Adems, se administran a pacientes crnicamente agitados o violentos. A causa de los riesgos potenciales a largo plazo de estos frmacos (v. subapartado sobre discinesia tarda), no se recomiendan para el tratamiento del insomnio o de la ansiedad. Debe insistirse en que, a pesar de que en ocasiones estos frmacos consiguen el control de episodios agudos de agitacin y agresividad, no deben utilizarse en el tratamiento de la agresividad y la agitacin crnicas.

UTILIZACIN CLNICA Seleccin del frmaco


La seleccin del frmaco viene determinada, en gran parte, por los efectos secundarios que puedan ser deseables o que deban evitarse en el tratamiento del paciente. En la mayor parte de los casos, los antipsicticos atpicos (excepto la clozapina) se prefieren como agentes de primera lnea si las limitaciones presupuestarias no dictan lo contrario. La clozapina suele reservarse para los pacientes

que no responden dado el riesgo de agranulocitosis que comporta. En el caso de los antipsicticos convencionales, un constructo til para conceptualizar las diferencias en el perfil de efectos secundarios es el de alta potencia frente a baja potencia. La potencia farmacolgica se refiere a la equivalencia en miligramos de los frmacos, no a la eficacia relativa. Por ejemplo, aunque el haloperidol es ms potente que la clorpromacina (2 mg de haloperidol = 100 mg de clorpromacina), a dosis teraputicamente equivalentes son igualmente eficaces (12 mg de haloperidol = 600 mg de clorpromacina). Por lo general, la potencia de los neurolpticos se ha determinado de dos formas: la dosis que se muestra eficaz en ensayos clnicos y en la prctica clnica, y la afinidad del frmaco por los receptores D2. Por convencin, la potencia farmacolgica se compara con una dosis patrn de 100 mg de clorpromacina. Como norma, y slo en el caso de los antipsicticos convencionales, la dosis equivalente para los antipsicticos de alta potencia es de menos de 5 mg (tabla 27-13). Estos frmacos provocan gran nmero de sntomas extrapiramidales, aunque menor nivel de sedacin, efectos anticolinrgicos e hipotensin. Los antipsicticos de baja potencia actan a una dosis equivalente de ms de 40 mg y provocan un alto grado de sedacin, efectos anticolinrgicos e hipotensin, pero muestran una menor incidencia de sntomas extrapiramidales. Las tasas de discinesia tarda no difieren entre los antipsicticos convencionales de alta y baja potencia. Los antipsicticos de potencia media (cuyas dosis equivalentes se sitan entre 5 y 40 mg) poseen un perfil de efectos secundarios que se situara entre los de los otros dos grupos. En la mayor parte de los casos, los frmacos de alta potencia son los preferidos del grupo de antipsicticos convencionales, dado que los sntomas extrapiramidales acostumbran a ser minimizados utilizando la dosis mnima eficaz o acudiendo a tratamientos sintomticos, mientras que los efectos secundarios vegetativos o anticolinrgicos resultan potencialmente ms peligrosos y ms difciles de controlar. Los frmacos de potencia media se utilizan en pacientes que no pueden tolerar los de alta y baja potencia. Los antipsicticos atpicos producen menos sntomas extrapiramidales incluso que los antipsicticos convencionales de baja potencia y suelen preferirse a la hora de tratar a pacientes con enfermedad de Parkinson o sntomas negativos prominentes, y quiz tambin a pacientes con esquizofrenia crnica que requieren tratamiento a largo plazo. Algunas circunstancias pueden requerir la utilizacin de un frmaco que muestre baja incidencia de efectos secundarios determinados. Los frmacos con importantes propiedades anticolinrgicas exacerban el deterioro cognoscitivo y el estreimiento. La molindona y la flufenacina parecen ser los que muestran el menor efecto sobre el umbral convulsivo. Aunque datos preliminares sugeran que la molindona produca menos ganancia de peso, la experiencia clnica no ha confirmado esta observacin.

1068

PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Dosis ptimas
A pesar de que llevan aos utilizndose, no hay consenso universal sobre la dosis ptima de la mayor parte de los antipsicticos. Las antiguas estrategias de dosis masivas y de rpida tranquilizacin, que solan emplear dosis de 60-100 mg de haloperidol o el equivalente de otro antipsictico, ya no se recomiendan. Los frmacos antipsicticos, con la excepcin de la clozapina, poseen un alto ndice teraputico y pueden administrarse en cantidades considerablemente superiores a la dosis teraputica ptima sin que aparezcan efectos secundarios de forma obvia e inmediata. Sin embargo, estudios cuidadosamente controlados han confirmado que dosis menores de antipsicticos poseen idntica eficacia y son ms tolerables. Los datos procedentes de revisiones de estudios publicados concluyen que la dosis ptima para la mayor parte de los pacientes se sita entre los 300 y los 600 mg/da de clorpromacina o equivalente, destacando que algunos pacientes responden incluso a dosis menores y, por el contrario, sobrepasar los 700 mg/da apenas supone beneficio alguno (Appleton y Davis, 1980; Baldessarini y cols., 1988; Davis, 1985). En un estudio aleatorizado pero no a doble ciego con haloperidol, van Putten y cols. (1990) hallaron que la dosis de 20 mg se mostraba, inicialmente, superior a las de 5 y 10 mg; pero despus de 2 semanas los pacientes que tomaban 20 mg mostraban ms aislamiento social, acinesia y acatisia, lo que dio lugar a que el 35% se retirara del estudio en contra del criterio mdico, en comparacin con slo el 4% de retiradas voluntarias entre los pacientes que tomaban dosis menores. McEvoy y cols. (1986) abogan por el uso del umbral neurolptico, sugerido inicialmente por Haase (1961), definido como la mnima dosis capaz de producir ligera rigidez en la exploracin fsica. Para un paciente determinado se ha sugerido que esta dosis umbral constituye la dosis que producir el ptimo beneficio teraputico tras varias semanas de tratamiento. En un estudio abierto diseado para confirmar esta hiptesis se hall que la dosis media de haloperidol de 4,2 2,4 mg/da daba lugar a una mejora clnica significativa en dos terceras partes de los pacientes (McEvoy y cols., 1986). En las fases iniciales del tratamiento con antipsicticos, la sedacin producida por el frmaco puede predominar sobre la accin antipsictica especfica. Aunque se acepta ampliamente que los frmacos antidepresivos pueden tardar 3-4 semanas en empezar a hacer efecto, muchos psiquiatras consideran incorrectamente que si la psicosis no mejora rpidamente con antipsicticos, ello significa que debe aumentarse la dosis. De hecho, como en el tratamiento antidepresivo, la remisin de los sntomas psicticos suele ser gradual y puede aparecer al cabo de unas semanas o meses. No tener en cuenta este punto puede hacer que el paciente se vea expuesto a dosis de medicacin antipsictica superiores a las que realmente necesita. En la tabla 27-14 se resumen las pautas para el trata-

TABLA 27-14. Recomendaciones para el tratamiento agudo con frmacos antipsicticos 1. Antes de empezar el tratamiento, realizar la historia clnica y una completa exploracin fsica y neurolgica, necesarias no slo para establecer un diagnstico preciso de la etiologa del cuadro psictico, sino tambin para asegurar que la administracin de los frmacos antipsicticos es segura. Dado que cada antipsictico presenta un perfil diferente de efectos secundarios, la exploracin debe ser lo ms individualizada posible. Entre los aspectos de la exploracin que tienen particular importancia cabe destacar la frecuencia cardaca y la presin arterial, el estudio oftalmolgico y el examen neurolgico, haciendo hincapi en signos y sntomas extrapiramidales y en la discinesia tarda Tras comentar con el paciente y su familia los riesgos y beneficios del tratamiento, escoger el frmaco antipsictico ms apropiado atendiendo al estado fsico del paciente, el perfil de efectos secundarios del frmaco y, en caso de que existan, los antecedentes de respuesta a la medicacin Informar y educar al paciente y a su familia sobre el riesgo de desarrollar una discinesia tarda. Registrar esta conversacin en la historia clnica del paciente Iniciar el tratamiento con el frmaco antipsictico a dosis moderadas (p. ej., 4-10 mg de haloperidol, 4-6 mg de risperidona [efectuar un aumento escalonado a partir de las dosis ms bajas] o 10 mg de olanzapina para adultos sanos) Considerar el empleo de medicacin anticolinrgica para prevenir la aparicin de sntomas extrapiramidales al prescribir frmacos antipsicticos convencionales de alta potencia a pacientes con alto riesgo de distona. Evitar los medicamentos anticolinrgicos en pacientes con confusin o retencin urinaria y en aquellos con bajo riesgo de distona, como los de edad avanzada Mantener la misma dosis del frmaco durante 2-4 semanas, dado que la respuesta a los antipsicticos es gradual Cuando sea preciso controlar la agitacin aguda farmacolgicamente puede resultar eficaz el empleo de un sedante como el loracepam a dosis de 2 mg Si es posible, administrar toda la medicacin antipsictica a la hora de acostarse para aumentar el cumplimiento y minimizar los efectos secundarios diurnos Si no hay respuesta, los efectos secundarios son mnimos y se considera que no se debe al bajo cumplimiento teraputico, aumentar la dosis gradualmente hasta que aparezcan efectos secundarios leves (p. ej., sedacin, hipotensin, efectos extrapiramidales) Si despus de 2-4 semanas a esta dosis sigue sin aparecer mejora clnica, sustituir el tratamiento por un antipsictico de otra familia. Considerar el empleo de otro antipsictico atpico

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miento agudo con frmacos antipsicticos; las dosis habituales para los frmacos ms recetados se resumen en la tabla 27-13.

Antipsicticos inyectables de accin prolongada


En pacientes con psicosis crnicas que no cumplen con el rgimen teraputico farmacolgico de administracin diaria debe considerarse el empleo de una preparacin depot de accin prolongada una vez se haya conseguido estabilizarlos con medicacin oral. El decanoato de flufenaci-

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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na y el decanoato de haloperidol son los nicos inyectables de accin prolongada actualmente disponibles en Estados Unidos. La sustitucin por una preparacin con decanoato resulta complicada debido a la elevada variabilidad farmacocintica de los frmacos orales y depot de accin prolongada. La mayor parte de los pacientes responde a una dosis de decanoato de flufenacina de 10-30 mg cada 2 semanas (Baldessarini y cols., 1988). Para el decanoato de haloperidol se ha establecido una estrategia de sobrecarga de dosis, en virtud de la cual los pacientes reciben una dosis inicial que resulta 20 veces superior a la dosis oral de mantenimiento (Ereshefsky y cols., 1993). El volumen mximo por inyeccin de decanoato de haloperidol no debe sobrepasar los 3 ml, y la dosis mxima por inyeccin no debe exceder los 100 mg. Si el aumento en 20 veces de la dosis oral resulta superior a 100 mg, se administra en inyecciones fraccionadas espaciadas cada 3-7 das. Las dosis subsiguientes se van reduciendo mensualmente hasta alcanzar aproximadamente el nivel de 10 veces la dosis oral a los 3-4 meses. En pacientes debilitados o de edad avanzada, la dosis inicial debe ser 10-15 veces la dosis oral diaria previa. Cuando reaparecen los sntomas psicticos se tratan con medicacin oral suplementaria, de forma que la dosis siguiente de medicacin depot se incrementa en consonancia. Los medicamentos depot continan ejerciendo su accin semanas o meses despus de su administracin, y los efectos secundarios que producen pueden tardar meses en desaparecer. Adems, la discinesia de retirada puede no aparecer hasta meses despus de haber suspendido el tratamiento con el decanoato.

do (mediante el bloqueo del receptor dopaminrgico), aparecen signos y sntomas extrapiramidales similares a los de la enfermedad de Parkinson. Otro locus de receptores dopaminrgicos reside en la pituitaria y el hipotlamo (el sistema tuberoinfundibular), donde la dopamina es sinnima de factor inhibidor de la prolactina. Por tanto, el bloqueo dopaminrgico en este sistema da lugar a hiperprolactinemia. De forma similar, el antagonismo sobre los receptores de la acetilcolina produce sntomas como boca seca, visin borrosa y estreimiento. El antagonismo de los receptores 1-adrenrgicos causa hipotensin, y el de los receptores de la histamina se asocia a sedacin. Efectos extrapiramidales. Entre los sntomas extrapiramidales se incluyen las reacciones distnicas agudas, el sndrome parkinsoniano, la acatisia, el sndrome neurolptico maligno y la discinesia tarda. Aunque los antipsicticos de alta potencia parecen producir ms sntomas extrapiramidales, todos los antipsicticos convencionales tienen las mismas probabilidades de dar lugar a discinesia tarda. Las reacciones distnicas agudas se encuentran entre las reacciones adversas ms molestas e incapacitantes que pueden aparecer con la administracin de un frmaco antipsictico. Aparecen con frecuencia horas o das despus de iniciar el tratamiento con un antipsictico convencional de alta potencia. La caracterstica ms habitual de este sndrome es la contraccin incontrolable de la cara y el cuello, as como los espasmos y distorsiones de la cabeza y/o del torso (opisttonos). Si estn involucrados los msculos extraoculares, puede aparecer una crisis oculgira en la cual los ojos se elevan y permanecen fijos en esa posicin. La afectacin larngea puede provocar dificultades respiratorias y ventilatorias. Estas reacciones a menudo resultan aterradoras para el enfermo y pueden conducir al abandono del tratamiento. La administracin intravenosa o intramuscular de frmacos anticolinrgicos constituye un tratamiento rpido y eficaz de la distona aguda; es tan rpido que, de hecho, la distona puede desaparecer incluso antes de terminar de inyectar el frmaco. En la ta-

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Muchos de los efectos secundarios de los frmacos antipsicticos pueden comprenderse por sus propiedades como bloqueantes de receptores. Cuando los antipsicticos reducen la actividad dopaminrgica en el nigroestria-

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TABLA 27-15.
Nombre

Frmacos ms utilizados en el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales agudos


Mecanismo Dosis habitual Indicaciones

Benzotropina Difenidramina Trihexifenidilo Amantadina Propranolol

Anticolinrgico Anticolinrgico Anticolinrgico Dopaminrgico -bloqueante

1-2 mg p.o. dos veces al da 2 mg i.v.a 25-50 mg p.o. tres veces al da 25 mg i.m./i.v.a 5-10 mg p.o. dos veces al da 100 mg p.o. dos veces al da 20 mg p.o. dos veces al da 1 mg i.v.

Distona, sndrome parkinsoniano Distona aguda Distona, sndrome parkinsoniano Distona aguda Distona, sndrome parkinsoniano Sndrome parkinsoniano Acatisia

El sndrome rabbit y la acinesia responden a los frmacos utilizados para tratar el sndrome parkinsoniano. a Continuar con medicacin oral.

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

bla 27-15 se detallan los frmacos y dosis que deben usarse en el tratamiento de las reacciones distnicas. Los frmacos anticolinrgicos que se utilizan para revertir la distona se metabolizan en varias horas. Muchos antipsicticos tienen una vida media larga y una accin prolongada, por lo que deben prescribirse anticolinrgicos orales adicionales durante algunos das tras la reaccin distnica, o ms tiempo si se decide no modificar el tratamiento antipsictico. Los pacientes en los que est contraindicada la administracin de frmacos anticolinrgicos requieren una valoracin cuidadosa de la relacin riesgo-beneficio antes de administrarlos. En estos pacientes debe considerarse la administracin de amantadina si aparecen efectos secundarios extrapiramidales. Las distonas agudas pueden tratarse profilcticamente con medicamentos anticolinrgicos; por ejemplo, al mismo tiempo que se inicia un tratamiento antipsictico con haloperidol puede administrarse benzotropina a razn de 1-2 mg dos veces al da. Algunos pacientes, como los varones afroamericanos o hispanos jvenes y musculosos, presentan un riesgo particularmente alto de desarrollar distonas agudas al recibir tratamiento con antipsicticos de alta potencia. Se recomienda el tratamiento profilctico en pacientes con elevado riesgo de presentar reacciones extrapiramidales, en especial si estas reacciones pueden comprometer el cumplimiento teraputico (p. ej., en pacientes colricos y paranoides). El sndrome parkinsoniano presenta una gran similitud con los sntomas de la enfermedad de Parkinson idioptica clsica: disminucin de la expresin facial (cara de mscara), rigidez en rueda dentada, enlentecimiento de los movimientos (bradicinesia), sialorrea, escritura pequea (micrografa) y temblor de contar monedas. Como en la enfermedad de Parkinson, la clave fisiopatolgica del trastorno implica una menor actividad dopaminrgica, en relacin con la acetilcolinrgica, en los ganglios basales. El inicio de este efecto secundario es gradual y puede no aparecer hasta que el tratamiento neurolptico lleva semanas instaurado. Los sntomas ms habituales de la enfermedad de Parkinson idioptica pretenden restablecer el equilibrio dopamina/acetilcolina (DA/ACh) incrementando la dopamina. Dado que el antagonismo dopaminrgico puede guardar relacin con los efectos teraputicos de los antipsicticos, el tratamiento del parkinsonismo suele consistir en la disminucin del nivel de acetilcolina (aunque la amantadina, un frmaco dopaminrgico, suele atenuar eficazmente los efectos secundarios parkinsonianos sin exacerbar el trastorno psictico subyacente). Los frmacos utilizados para el tratamiento de los efectos secundarios parkinsonianos se presentan en la tabla 27-15. El sndrome rabbit consiste en movimientos finos y rpidos de los labios que reproducen los movimientos de masticacin del conejo. Este efecto suele considerarse un subtipo de parkinsonismo, aparece en el curso de tratamientos neurolpticos ms prolongados y puede confundirse con la discinesia tarda bucolingual (Baldessarini, 1988; Deshmukh

y cols., 1990). Se ha observado en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con neurolpticos sin proteccin anticolinrgica concomitante (Yassa y Lal, 1986). Al igual que los efectos secundarios parkinsonianos, este sndrome puede tratarse de forma eficaz con frmacos anticolinrgicos. La acinesia se define como un estado conductual de disminucin de la espontaneidad, caracterizado por escasa gesticulacin, falta de espontaneidad en el discurso y, en particular, apata y dificultad para iniciar las actividades habituales (Rifkin y cols., 1975). La acinesia puede aparecer tras varias semanas de tratamiento y suele constituir un subtipo de sndrome parkinsoniano. Puede confundirse con una depresin en pacientes tratados con antipsicticos. Los frmacos anticolinrgicos que se presentan en la tabla 27-15 son efectivos para el tratamiento de este sndrome. La acinesia tambin puede ser una manifestacin de los sntomas negativos en un paciente esquizofrnico, y en este caso debe considerarse la posibilidad de iniciar un tratamiento dirigido a mejorar los sntomas negativos mediante antipsicticos atpicos. La acatisia es un trastorno extrapiramidal consistente en la sensacin subjetiva de necesidad de movimiento e incapacidad para permanecer quieto. Se trata de una reaccin frecuente y en general aparece en un corto perodo de tiempo tras iniciar el tratamiento con frmacos antipsicticos. Tras una dosis oral nica de 5 mg de haloperidol, el 40% de los pacientes de un estudio experiment acatisia; tras una semana de recibir 10 mg en dosis nocturna, este porcentaje se increment al 75% (van Putten y cols., 1984). Por desgracia, la acatisia se confunde a menudo con una exacerbacin de los sntomas psicticos, de ansiedad y/o depresin. Si la dosis de antipsicticos se incrementa, la inquietud se mantiene o puede agravarse. La disminucin de las dosis puede mejorar los sntomas. La acatisia constituye uno de los sntomas extrapiramidales agudos ms refractarios al tratamiento. En el pasado los frmacos anticolinrgicos eran los de eleccin, si bien muchas veces resultan ineficaces, excepto cuando la acatisia aparece combinada con otros sntomas extrapiramidales, como la rigidez. En algunos casos pueden ser tiles las benzodiacepinas. El tratamiento de eleccin para la acatisia es el uso de frmacos bloqueantes -adrenrgicos, en particular el propranolol. Diversos estudios controlados han establecido la capacidad del propranolol a dosis de hasta 120 mg/da para tratar la acatisia de forma eficaz (Adler y cols., 1985, 1989; Lipinski y cols., 1984). En general, los -bloqueantes lipoflicos son ms eficaces para tratar la acatisia que los hidroflicos (Dupuis y cols., 1987; Reiter y cols., 1987; Zubenko y cols., 1984). Actualmente, existe controversia acerca de si los frmacos -selectivos resultan eficaces para tratar la acatisia, con algunos resultados negativos (Zubenko y cols., 1984) y otros positivos (Dumon y cols., 1992; Dupuis y cols., 1987). Estos ltimos evitan el riesgo de broncoespasmo en pacientes susceptibles y, por tanto, podran constituir un tra-

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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tamiento alternativo (Adler y cols., 1991; Dumon y cols., 1992; Lewis y Lofthouse, 1993). Trastornos tardos. La discinesia tarda es un trastorno caracterizado por movimientos coreatetoides involuntarios de la cara, el tronco o las extremidades. El sndrome suele asociarse con una exposicin prolongada a frmacos bloqueantes de los receptores dopaminrgicos, en la mayor parte de los casos antipsicticos. No obstante, el uso de frmacos como el antidepresivo amoxapina, los antiemticos metoclopramida y proclorperacina y otros frmacos con propiedades bloqueantes de los receptores dopaminrgicos, tambin puede dar lugar a una discinesia tarda. La American Psychiatric Association (APA) Task Force on Tardive Diskinesia ha estimado en el 5% la incidencia anual de exposicin en adultos jvenes y en el 30% tras un ao de tratamiento en pacientes de edad avanzada (American Psychiatric Association, 1992). La clozapina parece tener un riesgo prcticamente nulo de inducir discinesia tarda. La incidencia de este trastorno con otros antipsicticos atpicos todava no se ha determinado adecuadamente. Los datos preliminares sugieren, para la olanzapina, un riesgo que se sita entre el de los antipsicticos convencionales y el de la clozapina (Tollefson y cols., 1997). Las caractersticas diagnsticas de la discinesia tarda se presentan en la tabla 27-16. Estos sntomas se han adaptado a partir de las escalas especficas desarrolladas para la caracterizacin de la discinesia tarda, como la Escala de
TABLA 27-16. Caractersticas clnicas de la discinesia tarda

movimientos involuntarios anormales (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS). Aunque se trata de una escala dirigida principalmente para su uso en investigacin, los psiquiatras que prescriben frmacos antipsicticos deberan estar familiarizados con su contenido para ser capaces de realizar un examen exhaustivo de la presencia de discinesia tarda. En la tabla 27-17 se describe un procedimiento para examinar al paciente con este trastorno. El tratamiento de un paciente con medicacin antipsictica requiere la valoracin de los movimientos anormales antes de empezar y posteriormente cada 12 meses. En la mayor parte de los estadios leves el paciente puede no ser consciente del trastorno. A medida que los movimientos se hacen ms graves pueden provocar incapacidad, hasta el punto de comportar dificultades para comer y descansar. Aunque la forma ms frecuente de trastorno

TABLA 27-17. sia tarda

Procedimiento para la exploracin de la discine-

Antes o despus de completar la exploracin, el paciente debe ser claramente observado en reposo (p. ej., en la sala de espera). La silla utilizada para la exploracin debe ser firme, pesada y sin apoyabrazos. Procedimiento de la exploracin: 1. Preguntar al paciente si tiene algo en la boca (p. ej., chicle, caramelo); si es as, pedirle que lo retire 2. Preguntar al paciente sobre el estado actual de su dentadura. Preguntarle si la lleva postiza. Preguntarle si la dentadura natural o postiza le molesta actualmente 3. Preguntar al paciente si nota algn movimiento en la boca, la cara, las manos o los pies. Si los nota, pedirle que los describa y que valore en qu medida le molestan o interfieren con sus actividades 4. Sentar al paciente con las manos en las rodillas, las piernas levemente separadas y los pies planos en el suelo. (Observar todo el cuerpo para ver los movimientos en esta posicin) 5. Pedir al paciente que se siente con las manos colgando (si es varn) entre las piernas o (si es mujer y lleva vestido) sobre las rodillas. (Observar las manos y otras reas corporales) 6. Pedir al paciente que abra la boca. (Observar la lengua en reposo dentro de la boca.) Hacerlo 2 veces 7. Pedir al paciente que saque la lengua. (Observar anomalas en los movimientos de sta.) Hacerlo 2 veces 8. Pedir al paciente que se golpee el pulgar, con cada dedo, lo ms rpidamente posible durante 10 o 15 seg; primero con la mano derecha, despus con la izquierda. (Observar los movimientos faciales y de las piernas) 9. Flexionar y estirar los dos brazos del paciente (cada uno por separado). (Prestar atencin a cualquier rigidez) 10. Poner al paciente de pie. (Observarlo de perfil. Observar todo el cuerpo otra vez, incluidas las caderas) 11. Pedir al paciente que extienda los brazos rectos hacia delante con las palmas hacia el suelo. (Observar el tronco, la piernas y la boca) 12. Hacer que el paciente d unos pasos, se vuelva y camine de vuelta a la silla. (Observar las manos y la marcha.) Hacerlo 2 veces
Adaptado del Abnormal Involuntary Movement Scales (AIMS), National Institute of Mental Health, 1988 (AIMS: Abnormal Involuntary Movement Scale, 1988).

Movimientos faciales y orales Msculos de la expresin facial: movimientos involuntarios de la frente, las cejas, el rea periorbital y las mejillas; fruncimiento del ceo, parpadeo, sonrisas y muecas involuntarios Labios y rea peribucal: buches, pucheros y chasquidos involuntarios Mandbula: movimientos involuntarios de mordedura, masticacin y cierre y apertura de la boca y movimientos laterales Lengua: protrusin involuntaria, temblor, movimientos coreatetsicos (enrollamiento, movimientos serpenteantes sin desplazamiento de la boca) Movimientos de las extremidades Movimientos involuntarios de los antebrazos, las muecas, las manos y los dedos: movimientos coreicos (rpidos, sin finalidad objetiva, irregulares, espontneos) y atetsicos (lentos, irregulares, complejos y serpenteantes). Temblor (movimiento repetitivo, regular y rtmico) Movimientos involuntarios de la parte inferior de las piernas, las rodillas, los tobillos y los dedos del pie: movimientos laterales de la rodilla, golpes con los pies, retorcerlos, invertirlos y evertirlos Movimientos del tronco Movimientos involuntarios del cuello, los hombros y las caderas: balanceo, torsin, contorsin y giros plvicos
Adaptado de la Abnormal Involuntary Movement Scales (AIMS), National Institute of Mental Health, 1988 (AIMS: Abnormal Involuntary Movement Scale, 1988).

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

tardo es la variedad discintica, tambin se han observados otros tipos, entre los que se incluyen la acatisia tarda, la distona tarda y los tics tardos (Fahn, 1985). La distona tarda se caracteriza por contracciones musculares frecuentes de los msculos del cuello y de los hombros, como los que se observan en la tortcolis, que aparecen tras el tratamiento con frmacos antipsicticos. El paciente con acatisia tarda puede experimentar una sensacin continua de inquietud. La hiptesis ms aceptada para explicar el mecanismo fisiopatolgico de la discinesia tarda es el desarrollo de hipersensibilidad del receptor dopaminrgico postsinptico a la dopamina tras el uso prolongado de frmacos bloqueantes de dicho receptor. No obstante, tambin se han propuesto otras hiptesis. La hiperactividad noradrenrgica podra ser un factor importante para el desarrollo de discinesia tarda (Jeste y cols., 1982) y el tratamiento antipsictico podra producir radicales libres que daaran las terminales de los sistemas catecolaminrgico (Cadet y cols., 1986) o gabargico (Fibinger y Lloyd, 1986), o podran dar lugar a un deterioro cerebral global (Waddington y cols., 1986). El factor de riesgo ms significativo y documentado para el desarrollo de discinesia tarda es la mayor edad del paciente (Branchey y Branchey, 1984; Jeste y Wyatt, 1982; Kane y Smith, 1982). Se ha detectado que las mujeres presentan un mayor riesgo de discinesia tarda grave, aunque los datos publicados sugieren que este hecho se limita a la poblacin geritrica (Kennedy y cols., 1971; Seide y Muller, 1967). Otros factores de riesgo incluyen la dosis de medicacin, el tiempo total de duracin del tratamiento, la aparicin temprana de sntomas extrapiramidales durante el tratamiento, los antecedentes de vacaciones teraputicas (un nmero mayor de perodos libres de tratamiento se asocia con un aumento del riesgo), el tiempo total transcurrido desde la primera exposicin a frmacos antipsicticos (incluyendo las vacaciones teraputicas), la presencia de lesin cerebral y el diagnstico (en especial de un trastorno afectivo). El tema del consentimiento informado con respecto a la medicacin antipsictica y el riesgo de discinesia tarda ha sido ampliamente revisado (Munetz y Roth, 1985; Roth, 1983). En general suele ser difcil, si no imposible, obtener el consentimiento informado de un paciente psictico agudo. Un consejo general consistira en informar e instruir a la familia del paciente sobre los riesgos de discinesia tarda antes de iniciar el tratamiento y educar al paciente de forma gradual lo antes posible, una vez hayan remitido la agitacin y la psicosis. En muchas circunstancias puede ser imposible obtener un consentimiento fiable de un paciente agudo hasta pasadas algunas semanas. Asimismo, el psiquiatra debe ser consciente de que en algunos estados norteamericanos (p. ej., California y New Jersey) las leyes obligan a obtener el consentimiento informado del paciente antes de iniciar un tratamiento antipsictico. Todas las conversaciones con el paciente y la familia deben ser recogidas en la historia clnica del enfermo.

Se ha demostrado que el consentimiento informado que se requiere exclusivamente de forma escrita es menos eficaz como informacin comunicada al paciente que la comunicacin verbal combinada con informacin escrita (Munetz y Roth, 1985). El psiquiatra debe reservar el tiempo adecuado para obtener el consentimiento informado en funcin del estado confusional y la capacidad cognoscitiva del paciente. En el captulo 41 se comenta este tema con mayor profundidad. Dado que los frmacos antipsicticos siguen siendo el mejor tratamiento para la mayor parte de los pacientes con esquizofrenia, el problema surge normalmente cuando el paciente desarrolla discinesia tarda pero an requiere tratamiento antipsictico. Si la retirada del tratamiento antipsictico es clnicamente posible, la mejora de la discinesia tarda puede ser gradual. Al principio de esta retirada suele observarse un empeoramiento de los movimientos involuntarios, fenmeno conocido como discinesia de retirada. Estos movimientos tambin pueden enmascararse temporalmente con el incremento de la dosis del antipsictico, pero a la larga vuelven a aparecer y en general de forma ms grave. Sin embargo, se ha informado de una reduccin del 50% de los movimientos discinticos en la mayora de los pacientes a los 18 meses de la retirada de los frmacos antipsicticos (Glazer y cols., 1984). Se ha demostrado que los frmacos anticolinrgicos, normalmente utilizados para controlar los efectos secundarios extrapiramidales en pacientes que toman neurolpticos, empeoran algunas formas de discinesia tarda. Reunanen y cols. (1982) y Yassa (1985) comunicaron que la discinesia tarda mejor en 9 de 15 pacientes al retirarse la medicacin anticolinrgica. Paradjicamente, se ha demostrado que altas dosis de anticolinrgicos tienen un efecto beneficioso en el tratamiento de la distona tarda (Burke y cols., 1982; Fahn, 1985). No existe un tratamiento definitivo de discinesia tarda. El -tocoferol (vitamina E) tambin ha demostrado cierta utilidad, sobre todo en pacientes que han presentado discinesia tarda menos de 5 aos (Adler y cols., 1993; Akhtar y cols., 1993; Dabiri y cols., 1994; Egan y cols., 1992; Elkashef y cols., 1990; Lohr y Caligiuri, 1996; Lohr y cols., 1987). La vitamina E constituye un antioxidante relativamente poco txico que puede proteger las neuronas de los efectos nocivos de los radicales libres, implicados en la etiologa de la discinesia tarda. Las dosis tpicas de vitamina E son de 1.600 UI/da. La vitamina E se ha recomendado no slo para el tratamiento de la discinesia tarda establecida, sino tambin como tratamiento profilctico. El tratamiento ms prometedor de la discinesia tarda es la clozapina. En un estudio abierto, Lieberman y cols. (1991) hallaron al menos un 50% de mejora de la discinesia tarda en el 43% de los pacientes en los que se sustituy otro antipsictico por clozapina. La discinesia tarda grave, y en especial la distona tarda, parecen responder mejor. Dado el riesgo de agranulocitosis inherente al tratamiento con clozapina (que se comenta ms adelante), esta estrate-

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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gia debe reservarse para pacientes con discinesia tarda grave o que han respondido pobremente a otros tratamientos. La eficacia de otros antipsicticos atpicos no se ha evaluado de forma sistemtica, pero parece razonable llevar a cabo ensayos teraputicos con estos frmacos antes de emplear clozapina. Entre los tratamientos utilizados, con beneficios limitados, cabe citar los que provocan deplecin de dopamina, los frmacos gabargicos, los agonistas dopaminrgicos a bajas dosis y los bloqueantes de los canales del calcio. Sndrome neurolptico maligno. En casos muy espordicos, los pacientes en tratamiento con frmacos antipsicticos pueden desarrollar un trastorno potencialmente letal conocido como sndrome neurolptico maligno. Aunque es ms frecuente con los antipsicticos convencionales de alta potencia, puede aparecer tras la administracin de cualquier antipsictico, incluyendo los atpicos. El paciente desarrolla tpicamente una rigidez muscular marcada, aunque este sntoma puede estar ausente en los tratamientos con antipsicticos atpicos. Destacan asimismo sntomas como fiebre, inestabilidad vegetativa, elevacin del recuento leucocitario (por encima de 15.000/mm3), aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CPK) (superior a 300 U/ml) y delirium. La elevacin de los niveles de CPK se debe a la rotura muscular, lo que puede dar lugar a mioglobinuria e insuficiencia renal aguda. En un amplio estudio prospectivo, Rosebush y Stewart (1989) observaron que el sndrome neurolptico maligno se asociaba con frecuencia al inicio o incremento de la medicacin antipsictica, y en todos los casos apareca durante el primer mes de ingreso en una unidad psiquitrica. Los episodios ocurridos en pacientes que reciban dosis estables de antipsicticos se asociaban casi siempre con el antecedente de deshidratacin. El uso de litio aumenta el riesgo apreciablemente, as como la presencia de un trastorno del estado de nimo. Dosis elevadas o incrementos rpidos e inyecciones intramusculares de antipsicticos constituyen factores asociados al desarrollo del sndrome neurolptico maligno (Keck y cols., 1989). Los pasos principales en el tratamiento tras su diagnstico consisten en la retirada de la medicacin, la evaluacin mdica exhaustiva, la administracin intravenosa de lquidos, el tratamiento antipirtico y la aplicacin de sbanas fras. Se han sugerido diversos tratamientos farmacolgicos para controlar el sndrome, de los que el dantrolene y la amantadina son los que han recibido ms atencin y, aparentemente, han conseguido mayor xito. Sin embargo, no se ha demostrado que sean superiores al tratamiento bsico de apoyo (Guze y Baxter, 1985; Levenson, 1985). Dado que estos dos frmacos pueden tratar distintos sntomas del sndrome neurolptico maligno y actuar mediante mecanismos diferentes, tambin pueden resultar tiles en combinacin. Actualmente, el abordaje teraputico ms racional consiste en comenzar con un tratamiento de apoyo y probar con dantrolene o con bromocriptina si resulta ineficaz.

La bromocriptina es un agonista dopaminrgico central activo que ha demostrado su utilidad en algunos casos de sndrome neurolptico maligno (Guze y Baxter, 1985). La rigidez puede responder rpidamente, aunque la fiebre, la inestabilidad de la presin arterial y los niveles de CPK quiz no se normalicen hasta pasados unos das. La administracin debe iniciarse a dosis de 1,25-2,5 mg dos veces al da y puede incrementarse hasta alcanzar los 10 mg tres veces al da (Guze y Baxter, 1985). El dantrolene sdico, tambin empleado en el tratamiento de la hipertermia maligna (reaccin rara a los frmacos anestsicos), es un relajante muscular de accin directa capaz de reducir la termognesis del sndrome neurolptico maligno debida a la contraccin tnica de la musculatura esqueltica (Guze y Baxter, 1985). La administracin recomendada por el fabricante en la hipertermia maligna aguda es de 1 mg/kg intravenoso en bolo. El frmaco debe mantenerse hasta que revierten los sntomas o hasta alcanzar una dosis mxima de 10 mg/kg. La dosis oral tras la crisis de hipertermia maligna es de 4-8 mg/kg/da fraccionada en cuatro tomas. Esta pauta se mantiene hasta que los sntomas desaparecen por completo. El clnico debe tener en cuenta la potencial toxicidad heptica del dantrolene, por lo que no debe administrarse a pacientes con hepatopatas. Para los pacientes que se han recuperado de un sndrome neurolptico maligno pero an requieren tratamiento con medicacin antipsictica, la reinstauracin de la medicacin con neurolpticos suele dar buenos resultados, aunque deben usarse neurolpticos de baja potencia y a bajas dosis. Efectos secundarios anticolinrgicos. En lneas generales, la potencia anticolinrgica de los antipsicticos es menor que la de los frmacos anticolinrgicos. Sin embargo, altas dosis de antipsicticos de baja potencia pueden ocasionar notables efectos secundarios anticolinrgicos. Los efectos anticolinrgicos se clasifican en perifricos y centrales. Entre los perifricos, los ms frecuentes son la sequedad de boca, la disminucin de la sudoracin y de las secreciones bronquiales, la visin borrosa (por inhibicin de la acomodacin), dificultades miccionales, estreimiento y taquicardia. El betanecol, un frmaco colinrgico que no atraviesa la barrera hematoenceflica, puede tratar de forma eficaz estos efectos secundarios a dosis de 25-50 mg tres veces al da. Este tratamiento puede ser necesario durante todo el tiempo que se prolongue la terapia antipsictica. Los efectos secundarios centrales de los frmacos anticolinrgicos incluyen trastornos de la concentracin, la atencin y la memoria, sntomas que conviene diferenciar de los causados por el propio trastorno psictico del paciente. Algunos pacientes pueden notar estos problemas con dosis relativamente bajas. En casos de toxicidad puede aparecer un delirium por anticolinrgicos, caracterizado por piel caliente y seca, membranas mucosas secas, pupilas dilatadas, ausencia de ruido intestinal y taquicardia. El de-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

lirium anticolinrgico constituye una urgencia mdica y requiere terapia de apoyo completa. Ante la sospecha de toxicidad anticolinrgica puede utilizarse fisostigmina, un anticolinestersico reversible central y perifrico, como agente diagnstico. Este frmaco se administra a dosis de 1-2 mg por va intramuscular, o bien por va intravenosa de forma lenta, no ms de 1 mg/min. Sin embargo, la fisostigmina no debe utlizarse para mantener la remisin de la toxicidad, ya que puede desencadenar una crisis colinrgica, caracterizada por nuseas, vmitos, bradicardia y convulsiones. Esta reaccin puede revertirse con la administracin de frmacos anticolinrgicos potentes como la atropina. Efectos secundarios adrenrgicos. Los antipsicticos tambin bloquean los receptores -adrenrgicos, dando lugar a la aparicin de hipotensin ortosttica y mareos. La administracin de adrenalina, que estimula tanto los receptores como los -adrenrgicos, da lugar a la cada paradjica de la presin arterial, que se explica por la estimulacin de los -receptores en presencia de un bloqueo -adrenrgico. En pacientes asmticos que requieren tratamiento con antipsicticos, o tratamientos transitorios con frmacos -adrenrgicos es necesario prestar una atencin especial al peligro inherente al uso de adrenalina en las crisis asmticas agudas. Efectos secundarios endocrinos y sexuales. Todos los antipsicticos convencionales y la risperidona pueden ocasionar hiperprolactinemia. Entre los efectos secundarios mediados, al menos en parte, por la hiperprolactinemia, cabe citar ginecomastia, amenorrea y descenso de la libido. La amantadina puede ser eficaz en estos casos. La combinacin de efectos anticolinrgicos, bloqueo -adrenrgico y efectos hormonales puede dar lugar a diferentes dificultades sexuales. En varones se ha descrito incapacidad para lograr o mantener la ereccin, disminucin de la capacidad para alcanzar el orgasmo y cambios en la calidad de la satisfaccin de ste (Ghadirian y cols., 1982). La tioridacina puede causar eyaculacin retrgrada dolorosa, en la que el semen se expulsa dentro de la vejiga (Shader, 1964). Tambin se han comunicado casos de priapismo, que requiere consulta urolgica inmediata, en particular con tioridacina y clorpromacina (Mitchell y Popkin, 1982). El uso de antipsicticos puede provocar en mujeres cambios en la calidad del orgasmo y descenso de la capacidad para alcanzarlo. Estos efectos secundarios sexuales suelen resultar enormemente problemticos para la paciente, y a menudo interfieren con el cumplimiento del tratamiento. Por ello el clnico debe evaluar regularmente los efectos secundarios sexuales. La reduccin de la dosis o el cambio a otro agente antipsictico suelen revertir los sntomas. (Para otras estrategias de tratamiento, vase el subapartado sobre efectos secundarios sexuales con frmacos antidepresivos, anteriormente en este captulo.)

Aumento de peso. Muchos pacientes experimentan ganancia de peso mientras toman medicamentos antipsicticos. Aunque un estudio sugera que la molindona puede ser menos propensa que otros frmacos a ocasionar este efecto secundario (Gardos y Cole, 1977), la experiencia clnica no ha confirmado este hallazgo. Reacciones oculares. Pueden aparecer cambios pigmentarios en el cristalino y la retina, la piel y los ojos, en especial con el tratamiento a largo plazo. Los depsitos pigmentarios en el cristalino no afectan a la visin, pero la retinopata pigmentaria, que puede conducir a una ceguera irreversible, se ha asociado especficamente con el uso de tioridacina. A pesar de que la mayor parte de los casos de retinopata pigmentaria se han observado con tioridacina a dosis superiores a las mximas recomendadas (800 mg/da), en algunos casos ha aparecido con las dosis teraputicas habituales (Ball y Caroff, 1986; Hamilton, 1985). El mdico debe saber que algunas interacciones farmacolgicas aumentan los niveles plasmticos de tioridacina, lo cual aumenta a su vez el riesgo de desarrollar este peligroso efecto secundario (Silver y cols., 1986). Reacciones dermatolgicas. Casi todos los pacientes en tratamiento con antipsicticos, en especial con fenotiacinas alifticas (p. ej., clorpromacina), desarrollan una mayor sensibilidad a la luz solar que puede conducir a quemaduras solares graves. En particular en los meses de verano los pacientes deben evitar la exposicin solar excesiva y utilizar protectores de los rayos ultravioletas, como cremas solares que contienen cido paraaminobenzoico (PABA). Al igual que con otros muchos medicamentos, pueden aparecer erupciones cutneas alrgicas maculopapulosas. El mejor tratamiento es la interrupcin del frmaco y la administracin de terapia sintomtica con antihistamnicos como la difenhidramina. Para continuar el tratamiento de la psicosis debe administrarse un frmaco de otra familia de antipsicticos. Efectos cardiolgicos. Diversos frmacos antipsicticos poseen efectos cardacos que pueden ser detectados tanto clnicamente como en el ECG. La tioridacina se asocia con intervalos QT prolongados, cambios que se relacionan con las concentraciones plasmticas del frmaco (Axelsson y Aspenstrom, 1982). El significado fisiopatolgico de este cambio no est claro (Alvarez-Mena y Frank, 1973); no obstante, se han descrito casos de otras arritmias y muerte sbita en pacientes en tratamiento con antipsicticos. La experiencia clnica de los autores indica que los riesgos cardiovasculares ms significativos estn asociados con el uso de estos frmacos a dosis altas o txicas. Por ejemplo, el uso de 50 mg de clorpromacina intramuscular para el tratamiento de un cuadro psictico agudo en un paciente sin antecedentes de tratamiento previo puede causar una depresin central del sistema respiratorio que conduzca al paro cardaco. Por ello se recomienda iniciar

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el tratamiento con dosis bajas y frecuentes de frmacos antipsicticos, sobre todo de aquellos que cuentan con presentaciones para su administracin intramuscular (p. ej., 10 mg/h de clorpromacina) en pacientes sin antecedentes de tolerancia a dosis altas; este abordaje debe combinarse con controles cuidadosos de la presin arterial y de otros signos vitales. Reacciones hepticas. Se han asociado incrementos del funcionalismo heptico al tratamiento antipsictico. Muchos de estos casos estn relacionados con impurezas en la formulacin original de la clorpromacina, de forma que su incidencia ha disminuido con los aos. Cuando aparecen estas alteraciones, suelen ser indicativas de un trastorno obstructivo heptico, con aumento de la bilirrubina y de las fosfatasas alcalinas. En estas circunstancias debe retirarse el frmaco inmediatamente y utilizar otro antipsictico. Esta reaccin parece ms frecuente con tratamientos con antipsicticos convencionales de baja potencia. Reacciones hematolgicas. Se han asociado leucopenias transitorias y, en raros casos, agranulocitosis al tratamiento neurolptico (Balon y Berchou, 1986). Aunque la agranulocitosis se define de forma estricta como la ausencia completa de todos los granulocitos en sangre, tambin puede referirse a la neutropenia grave, con un recuento de neutrfilos inferior a 500/ml. Esta reaccin idiosincrsica suele aparecer en las 3-4 primeras semanas de tratamiento antipsictico. Sin embargo, el perodo de riesgo para la agranulocitosis y la leucopenia se mantiene durante los 2 o 3 primeros meses de tratamiento. Existe mayor riesgo de agranulocitosis con los antipsicticos convencionales de baja potencia y, sobre todo, con clozapina (Balon y Berchou, 1986). (Para comentarios sobre este aspecto, vase el subapartado dedicado a los efectos secundarios de la clozapina, ms adelante en este captulo.) Entre los signos y sntomas de esta reaccin se incluye fiebre alta, estomatitis, faringitis grave, linfadenopatas y malestar general. Esta reaccin requiere la retirada inmediata de toda medicacin y atencin y tratamiento mdico urgentes. Generalmente, la agranulocitosis desaparece tras retirar el agente causal. Se ha de tratar intensamente cualquier infeccin que aparezca. El tratamiento posterior de la psicosis debe realizarse con un frmaco de caractersticas qumicas completamente diferentes. Efectos sobre el umbral convulsivo. Los frmacos antipsicticos disminuyen el umbral convulsivo, fenmeno confirmado en modelos animales. De los antipsicticos convencionales, la molindona y la flufenacina son los que han demostrado un menor potencial para este efecto colateral (Itil y Soldatos, 1980; Oliver y cols., 1982). La clozapina se asocia a un incremento significativo de las convulsiones dependiente de la dosis, efecto secundario que se comenta con mayor detalle ms adelante. Deben tomarse precauciones especiales al usar antipsicticos en pacientes

con antecedentes de convulsiones o que presentan otros factores de riesgo al reducir el umbral convulsivo. Efectos sobre la regulacin trmica. Los frmacos antipsicticos afectan directamente al hipotlamo y suprimen la regulacin de la temperatura. En combinacin con los efectos derivados del bloqueo de los receptores -adrenrgicos y colinrgicos de estos frmacos, los trastornos de la regulacin trmica pueden ser un problema grave en climas clidos y hmedos. Puede aparecer hipertermia grave, rabdomilisis e insuficiencia renal, situaciones potencialmente letales que requieren una intervencin mdica urgente y la instauracin de tratamiento mdico de apoyo. Por tanto, es obligado procurar a los pacientes en tratamiento antipsictico un entorno fresco y un aporte adecuado de lquidos. Los pacientes no deben hacer esfuerzos excesivos en das calurosos o en ambientes clidos. Tambin requieren un seguimiento especial los pacientes con agitacin o mana aguda y aquellos a los que se les ha aplicado contencin fsica, ya que muestran tendencia a desarrollar este peligroso sndrome. Uso en el embarazo. Como la mayora de frmacos, los antipsicticos deben evitarse, en la medida de lo posible, durante el embarazo y la lactancia materna. Podra existir un aumento de defectos congnitos en nios nacidos de madres expuestas a antipsicticos desde la sexta a la dcima semana de gestacin (Edlund y Craig, 1984). Edlund y Craig (1984) sealan que, al existir un aumento del riesgo de muerte fetal en madres psicticas, el pequeo riesgo de teratognesis que pudieran inducir los neurolpticos debe ser valorado cuidadosamente sopesndolo con el riesgo de suspender el tratamiento. Este importante tema es objeto de revisin en otras publicaciones (Cohen y cols., 1989; Nurnberg y Prudic, 1984; Robinson y cols., 1986). Adems, los frmacos antipsicticos deben prescribirse con gran precaucin durante el puerperio. En nios se han descrito sntomas extrapiramidales (Hill y cols., 1966; Levy y Wisniewski, 1974; Tamer y cols., 1969) e ictericia neonatal (Scokel y Jones, 1962) despus de la exposicin in utero a estos frmacos. Los recin nacidos pueden estar expuestos a pequeas dosis de antipsicticos a travs de la leche materna (Stewart y cols., 1980), por lo que es necesario reevaluar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento antipsictico a medida que avanza el embarazo. En lneas generales, los antipsicticos slo deberan utilizarse en mujeres embarazadas en caso de absoluta necesidad, a la dosis mnima requerida y durante el menor tiempo posible. Es necesario conseguir el consentimiento informado de la madre y del padre. Tambin debe considerarse el uso de la terapia electroconvulsiva en mujeres embarazadas que presentan un cuadro psictico agudo. Interacciones farmacolgicas. Los antipsicticos ejercen potentes efectos en numerosos receptores del SNC, que aumentan cuando estos frmacos se administran con-

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TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

juntamente con otros medicamentos. As, por ejemplo, el bloqueo -adrenrgico que producen los antipsicticos puede interferir con la eficacia de un frmaco antihipertensivo como la guanitidina, y los efectos sedantes y anticolinrgicos se ven agravados cuando se aaden otros frmacos sedantes o anticolinrgicos. Como ya se ha mencionado, en los pacientes que toman frmacos con efectos secundarios potencialmente graves (como el riesgo de retinopata con el uso de tioridacina), deben controlarse los niveles plasmticos del frmaco cuando se administra en combinacin con otros medicamentos.

antipsicticos atpicos, en contraposicin a los convencionales, que resultan ms asequibles, es hoy en da objeto de debate, estos frmacos pueden mejorar espectacularmente el tratamiento de los trastornos psicticos crnicos.

Clozapina
La clozapina, una dibenzodiacepina, constituye el prototipo de los antipsicticos atpicos. Tiene un riesgo del 1-2% de ocasionar agranulocitosis potencialmente letal, por lo que su uso est limitado a pacientes que no han respondido o no han podido tolerar otros frmacos antipsicticos. Kane y cols. (1988) estudiaron a pacientes con esquizofrenia crnica que no mostraron mejora despus de someterse a al menos tres tratamientos con antipsicticos convencionales. Los datos de este estudio prospectivo amplio, multicntrico y a doble ciego muestran una mejora significativa en el 30% de los pacientes tratados con clozapina, en comparacin con slo el 4% de los que recibieron clorpromacina. Datos menos rigurosos parecen sugerir que la clozapina tambin podra ser eficaz en los trastornos esquizoafectivos, los trastornos del estado de nimo con sntomas psicticos y los trastornos bipolares de ciclacin rpida resistentes, incluso en ausencia de psicosis (Calabrese y cols., 1996; Keck y cols., 1996; McElroy y cols., 1991; Suppes y cols., 1992; Zarate y cols., 1995). Este frmaco parece no producir efectos secundarios de tipo parkinsoniano, por lo que tambin es til a dosis bajas (25 mg/da) en pacientes con enfermedad de Parkinson y sntomas psicticos inducidos por frmacos agonistas dopaminrgicos (Ostergaard y Dupont, 1988). En otras indicaciones se requieren dosis ms altas, como se comenta ms adelante, y un perodo ms prolongado de escalada de dosis hasta alcanzar las dosis teraputicas y la respuesta clnica. La clozapina constituye un frmaco difcil tanto para el paciente como para el mdico, pero cuando otros tratamientos han fracasado, no hay duda de que los beneficios potenciales de este notable frmaco en pacientes con enfermedades psicticas graves superan los riesgos que conlleva su uso. Mecanismo de accin. La clozapina, in vitro, muestra una elevada afinidad por los receptores D4, 5-HT2, 1-adrenrgicos, muscarnicos, y H1 histamnicos, y una afinidad relativamente baja por los receptores D1, D2 y D3 (Brunello y cols., 1995; Meltzer y cols., 1989). Se cree que la elevada relacin 5-HT2/D2 es responsable de muchas de las ventajas que ofrece la clozapina respecto a los antipsicticos convencionales, tanto directa como indirectamente (Meltzer, 1991). Otras investigaciones han sugerido que la superior eficacia del frmaco puede guardar relacin con la capacidad que exhibe de aumentar la actividad de la noradrenalina (Breier y cols., 1994). Tambin resulta interesante el dato de que la clozapina parece bloquear los efectos conductuales de los antagonistas PCP y MK801 del receptor NMDA (D. C. Hoffman, 1992; Verma y Kulkarni, 1992).

FRMACOS ANTIPSICTICOS ATPICOS


El primer antipsictico atpico comercializado fue la clozapina, que constituye un hito en el tratamiento de la esquizofrenia por varias razones. Fue el primer frmaco que demostr su eficacia en pacientes que no respondan a otras medicaciones, muchos de los cuales parecan destinados a pasar sus vidas en hospitales psiquitricos estatales. Aunque no era uniformemente efectiva, la clozapina represent un milagro para muchos de estos individuos. Adems, fue el primer frmaco capaz de atenuar de forma significativa los sntomas negativos de la esquizofrenia, como el aislamiento social y la apata marcadas, ayudando a muchos pacientes a obtener de nuevo una vida productiva y con sentido. Asimismo, la clozapina raramente causa sntomas extrapiramidales, y hasta la fecha es el nico frmaco antipsictico que no se asocia a discinesia tarda. Esta importante caracterstica clnica concuerda con la observacin de que la administracin crnica de clozapina da lugar a una inhibicin selectiva de las neuronas dopaminrgicas de los circuitos mesolmbicos, con escasos efectos sobre el tracto dopamnico estriatal. Finalmente, la clozapina presenta mnimos efectos sobre el sistema tuberoinfundibular, por lo que no produce hiperprolactinemia. La clozapina se caracteriza por una amplia gama de efectos fisiolgicos, y aunque existen diversas hiptesis para explicar su espectro de accin nico, la respuesta definitiva requiere ms trabajos de investigacin. Una gran parte de los estudios realizados hasta el momento han centrado su atencin en el antagonismo 5-HT2 significativamente mayor que el D2, y esta propiedad ha constituido el principal factor para el desarrollo de nuevos frmacos pertenecientes al grupo actualmente denominado antipsicticos atpicos. La risperidona, la olanzapina y la quetiapina han sido aprobadas para su utilizacin en Estados Unidos. En general, los frmacos antipsicticos atpicos parecen mostrar una eficacia superior respecto a los antipsicticos convencionales, sobre todo en el tratamiento de los sntomas negativos, en la reduccin de los efectos secundarios motores agudos y en el posible menor riesgo de ocasionar discinesia tarda. Estos frmacos tambin pueden mejorar las funciones cognoscitivas de los pacientes con esquizofrenia (Green y cols., 1997; Hagger y cols., 1993; Rossi y cols., 1997). Aunque el uso de

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Utilizacin clnica. Debido a la importante sedacin e hipotensin ortosttica que produce, la administracin de clozapina debe iniciarse a dosis de 12,5 mg/da, y aumentarse rpidamente a 12,5 mg dos veces al da. A partir de entonces la dosis debe elevarse en incrementos de 25 mg cada 2 das si el paciente los tolera. La dosis estndar se sita en torno a los 300-500 mg/da en dosis fraccionadas, pero la dosis nocturna es algo superior para minimizar la somnolencia diurna. Aunque no se recomienda evaluar los niveles plasmticos del frmaco de forma rutinaria, es preciso comentar que niveles plasmticos superiores a los 350 ng/ml se asocian con una mayor tasa de respuesta (Perry y cols., 1991). Estos niveles slo deben controlarse en pacientes que no responden al tratamiento. Para valorar correctamente la respuesta al frmaco es necesario prolongar el tratamiento durante ms tiempo que con la mayor parte de las medicaciones, por lo general de 3 a 6 meses (Meltzer, 1994). Tanto el paciente como su familia deben entender la importancia de mantener la medicacin durante este perodo de tiempo antes de iniciar el tratamiento con clozapina. Si el paciente no responde tras 6 meses de tratamiento continuado con clozapina, la dosis puede incrementarse gradualmente hasta un mximo de 900 mg/da. Habitualmente, el tratamiento con clozapina suele iniciarse en combinacin con el frmaco antipsictico que el paciente ya est tomando, cuyas dosis empezarn a reducirse 2-3 semanas despus para evitar el perodo de tiempo en que el paciente no estara tomando la cantidad adecuada de frmaco antipsictico. Esta estrategia debe ser seguida con cautela si el paciente estaba tomando un antipsictico convencional de baja potencia, dado el riesgo de efectos secundarios aadidos por sus propiedades -adrenrgicas y anticolinrgicas.

TABLA 27-18. Recomendaciones para el control hematolgico de pacientes que toman clozapina El recuento leucocitario inicial debe ser superior a 3.500/mm3 Debe realizarse un recuento leucocitario semanal a lo largo de todo el tratamiento y durante las 4 semanas posteriores a la suspensin de la clozapinaa Si el recuento leucocitario es de 2.000-3.000/mm3 o el recuento de granulocitos es de 1.000-1.500/mm3, debe interrumpirse el tratamiento y monitorizar la presencia de signos de infeccin. Hay que verificar los cambios en el recuento leucocitario diariamente. Si no aparecen sntomas de infeccin, el recuento vuelve a ser superior a 3.000/mm3 y el nivel de granulocitos superior a 1.500/mm3, puede reanudarse el tratamiento con clozapina realizando un recuento leucocitario dos veces por semana hasta que el recuento leucocitario total vuelva a ser superior a 3.500/mm3 Si el recuento leucocitario se sita por debajo de 2.000/mm3 o el recuento de granulocitos es inferior a 1.000/mm3 debe suspenderse el tratamiento con clozapina y no reinstaurarlo jams. Hay que verificar los cambios en el recuento leucocitario diariamente y tratar las infecciones con antibiticos. Debe considerarse la realizacin de un aspirado medular para comprobar el estado granulopoytico. Si la granulopoyesis es deficiente, debe considerarse el aislamiento del paciente
a Recientemente se ha recomendado la prctica de controles hematolgicos cada 14 das en pacientes que han estado tomando clozapina durante 6 meses o ms.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Agranulocitosis. La agranulocitosis aparece en el 0,8% de los pacientes tratados con clozapina durante el primer ao de tratamiento, con una incidencia mxima a los 3 meses (Alvir y Lieberman, 1994; Alvir y cols., 1993). En la mayora de los casos, la prctica de un recuento leucocitario permite disponer de tiempo para la retirada del frmaco. En Estados Unidos la prescripcin de clozapina obliga a efectuar recuentos leucocitarios semanales. Segn el recuento leucocitario del paciente y el nmero absoluto de neutrfilos, se han diseado unas pautas de conducta estrictas (tabla 27-18). Hasta hace poco era obligado realizar recuentos leucocitarios semanales durante todo el tratamiento. Recientemente, el Neuropsychopharmacology Advisory Committee de la US Food and Drug Administration recomend unnimemente reducir la frecuencia de los recuentos leucocitarios a 14 das tras los primeros 6 meses de tratamiento (Honigfeld y cols., 1998). Podra existir una susceptibilidad gentica a la agranulocitosis inducida por la clozapina. Aunque descrita ini-

cialmente en pacientes descendientes de los judos ashkenazi (Lieberman y cols., 1990), el hallazgo se ha extendido a poblaciones no judas y parece estar relacionado con variaciones genticas en el complejo de histocompatibilidad mayor (Corzo y cols., 1995; Turbay y cols., 1997; Yunis y cols., 1995). Aunque existen algunas guas prometedoras para los marcadores genticos, en el momento actual la determinacin gentica no representa un beneficio clnico y este hallazgo no impide la administracin de clozapina a ningn grupo tnico. Por razones desconocidas, el sexo femenino y la edad avanzada suponen un mayor riesgo de desarrollar agranulocitosis inducida por clozapina. Si aparece agranulocitosis, debe procederse a realizar una consulta inmediata con un hematlogo. Puede utilizarse el aislamiento y los antibiticos para prevenir las infecciones. Los factores estimuladores de los granulocitos tambin pueden emplearse para reducir la duracin de la agranulocitosis y la morbilidad asociada (Barnas y cols., 1992; Chengappa y cols., 1996; Gerson y cols., 1992; Nielsen, 1993). Aunque el litio causa leucocitosis con frecuencia, no parece til en el tratamiento o la prevencin de la agranulocitosis inducida por clozapina. Cuando el paciente ha desarrollado agranulocitosis no debe volver a ser expuesto a esta medicacin. La clozapina est contraindicada en pacientes con trastornos mieloproliferativos o inmunolgicamente comprometidos por enfermedades como la tuberculosis o la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dado que muestran un mayor riesgo de desarrollar agranulocitosis. Tambin est contraindicado el uso concomi-

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TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

tante de frmacos supresores de la mdula sea, como la carbamacepina. Efectos extrapiramidales. Los efectos secundarios extrapiramidales son muy poco frecuentes con el uso de clozapina, independientemente de la dosis, aunque algunos pacientes experimentan acatisia o temblores de mano. La incidencia de acatisia se sita en torno al 7% (Chengappa y cols., 1994). Sndrome neurolptico maligno. A pesar de la ausencia de sntomas extrapiramidales en pacientes tratados con clozapina, se han descrito casos de sndrome neurolptico maligno en pacientes tratados slo con este frmaco (Anderson y Powers, 1991; Das Gupta y Young, 1991; Miller y cols., 1991). Sedacin. La sedacin constituye el efecto secundario ms frecuente de la clozapina y resulta particularmente importante al principio del tratamiento. Suele atenuarse al reducir la dosis, al desarrollar tolerancia o cuando gran parte de la dosis se administra por la noche. Efectos cardiovasculares. La mayor parte de los pacientes tratados con clozapina experimenta hipotensin y taquicardia. Aumento de peso. La mayor parte de los pacientes presenta aumento de peso; en muchos casos ganan un 10% o ms de su peso original (Umbricht y cols., 1994). Los pacientes deberan recibir consejos nutricionales al iniciar el tratamiento con clozapina. Hipersalivacin. La hipersalivacin o sialorrea aparece en una tercera parte de los pacientes que toman clozapina, sobre todo por la noche. Aunque las razones de este efecto secundario son desconocidas, el sntoma no se relaciona con un parkinsonismo inducido por el frmaco. Puede ser til el tratamiento con medicamentos anticolinrgicos o antagonistas 2. Fiebre. Por razones desconocidas, el tratamiento con clozapina se asocia a elevaciones benignas y transitorias de la temperatura, generalmente durante las tres primeras semanas. En estas situaciones es necesario descartar la presencia de infecciones, agranulocitosis, y sndrome neurolptico maligno. Convulsiones. El tratamiento con clozapina se asocia a un riesgo de convulsiones dependiente de la dosis. La gran mayora de las convulsiones inducidas por clozapina son tnico-clnicas, aunque tambin aparecen convulsiones mioclnicas. Dosis inferiores a 300 mg/da se asocian con un riesgo de convulsiones del 1-3%; dosis de 300600 mg/da comportan un riesgo del 3-4%, y dosis superiores a los 600 mg/da suponen un riesgo del 5%. Por

ello, dosis superiores a 600 mg/da no se recomiendan a no ser que el paciente no haya respondido a dosis inferiores. Muchos clnicos evitan el empleo de clozapina en pacientes con alteraciones del EEG. Nuestra impresin clnica es que las alteraciones del EEG asociadas al tratamiento con clozapina son mucho ms frecuentes que las convulsiones debidas al frmaco. Cuando han aparecido convulsiones, la cuestin de continuar o no el tratamiento con clozapina se deja al criterio mdico, que debe sopesar los riesgos y beneficios. Slo los pacientes con trastornos realmente graves y resistentes reciben clozapina, por lo que el tratamiento suele mantenerse aadiendo un frmaco anticomicial. Debe evitarse la carbamacepina por el riesgo aadido de supresin de la mdula sea. En el momento actual, el valproato parece ser el anticomicial ms seguro para los pacientes que toman clozapina. Efectos anticolinrgicos. Los efectos secundarios anticolinrgicos, como boca seca, visin borrosa, estreimiento y retencin urinaria, son habituales y aparecen al principio del tratamiento. Trastorno obsesivo-compulsivo. Se ha comunicado que el tratamiento con clozapina exacerba los sntomas del trastorno obsesivo-compulsivo, probablemente debido al antagonismo 5-HT2 (Ghaemi y cols., 1995). Los sntomas suelen controlarse aadiendo un ISRS. Interacciones farmacolgicas. La clozapina no debera combinarse con un frmaco supresor de la mdula sea, como la carbamacepina. Tampoco debera utilizarse junto con bupropin por el riesgo aadido de convulsiones. Se han descrito casos aislados de paro respiratorio en pacientes que tomaban a la vez clozapina y benzodiacepinas de alta potencia. Por ello, en pacientes que toman clozapina deberan evitarse las benzodiacepinas, aunque no estn contraindicadas de forma absoluta. La clozapina es metabolizada por el citocromo P450 1A2 y, en menor grado, por el 3A3/4; por ello, sus concentraciones plasmticas estn sujetas a variaciones cuando se combina con frmacos que inhiben o inducen dichas enzimas (v. el apartado sobre interacciones farmacolgicas ms adelante). Estas interacciones farmacocinticas de la clozapina resultan particularmente importantes debido al riesgo de convulsiones dependiente de la dosis.

RISPERIDONA
La risperidona, un derivado bencisoxazlico de nueva creacin, es un antipsictico atpico que combina el antagonismo sobre el receptor D2 con una potente accin antagonista sobre el receptor 5-HT2. Se caracteriza por una mayor afinidad por el receptor D2 que la clozapina. Tambin antagoniza los receptores D1, D4, 1, 2 y H1. Es eficaz

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en el tratamiento de los sntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia crnica (Chouinard y cols., 1993; Marder y Meibach, 1994). En estudios controlados y a dosis fija, la dosis ptima de risperidona era de 6 mg/da; dosis ms elevadas (10-16 mg/da) producan ms sntomas extrapiramidales y una accin antipsictica menos contundente. A bajas dosis, la risperidona parece causar menos sntomas extrapiramidales agudos. La risperidona (y el resto de los antipsicticos atpico exceptuando la clozapina) no da lugar a tasas mayores de las esperadas de agranulocitosis y no requiere controles hematlogos de rutina. El riesgo a largo plazo de discinesia tarda no se conoce, pero parece superior al de la clozapina e inferior al de los antipsicticos convencionales. A diferencia de la clozapina, la risperidona se asocia con niveles elevados de prolactina srica. Bondolfi y cols. (1996) comunicaron que la risperidona es comparable a la clozapina en la esquizofrenia resistente al tratamiento; sin embargo, los pacientes que formaban parte de su estudio no eran tan resistentes como los de los estudios previos con clozapina en la esquizofrenia resistente (Kane y cols., 1988). La experiencia clnica sugiere que la clozapina es superior a la risperidona en casos muy resistentes (los pacientes que no han respondido a la risperidona pueden responder a la clozapina). No obstante, y debido al perfil ms benigno de efectos secundarios de la risperidona y la olanzapina, se recomienda probar uno de estos dos frmacos antes de iniciar el tratamiento con clozapina. No se recomienda sustituir el tratamiento por risperidona en pacientes que se encuentran compensados tomando clozapina, dada la elevada frecuencia de recadas graves observada.

mente, el frmaco es bien tolerado y no se asocia a efectos secundarios anticolinrgicos significativos. Efectos extrapiramidales. En comparacin con el haloperidol, la risperidona se asocia con una menor prevalencia de efectos extrapiramidales agudos y acatisia (Owens, 1996). Los sntomas extrapiramidales son dependientes de la dosis, siendo ms frecuentes con dosis superiores a 6 mg/da. Efectos cardiovasculares. Puede aparecer una breve hipotensin, como era de esperar teniendo en cuenta su accin -bloqueante (Owens, 1994). Tambin es frecuente la taquicardia. Discinesia tarda. A dosis bajas la risperidona produce escasos efectos secundarios parkinsonianos, si bien puede dar lugar a discinesia tarda (Gwinn y Caviness, 1997; Umbricht y Kane, 1996). La incidencia de discinesia tarda inducida por risperidona no se conoce, pero se asume que se sita entre la de la clozapina y la de los antipsicticos convencionales. Aumento de peso. La risperidona se ha asociado a aumento de peso (Owens, 1994; Umbricht y Kane, 1996). Interacciones farmacolgicas. La risperidona es metabolizada primariamente por el citocromo P450 2D6. Los frmacos que inhiben dicha enzima, como muchos ISRS, aumentan los niveles plasmticos de risperidona para cualquier dosis. Es importante controlar la aparicin de sntomas extrapiramidales, dado que este efecto secundario es dependientes de la dosis. Si se sospecha esta interaccin farmacolgica puede disminuirse la dosis de risperidona segn el estado clnico del paciente; los niveles plasmticos del frmaco no son clnicamente significativos. Pueden aparecer interacciones farmacodinmicas cuando la risperidona se combina con otros frmacos que comparten efectos fisiolgicos similares. Se recomienda una especial cautela cuando la risperidona se combina con otros frmacos que pueden causar hipotensin.

Utilizacin clnica
La risperidona es ms eficaz en el rango de dosis que va de los 4 a los 6 mg. Para el tratamiento inicial se recomienda fraccionar las dosis, empezando por 1 mg dos veces al da y aumentando rpidamente la dosis hasta 2 mg dos veces al da. En ancianos la dosis inicial debe ser menor. Tras la primera semana de tratamiento puede resultar til administrar toda la dosis por la noche, lo que ayuda al paciente a dormir, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios diurnos. Sin embargo, no se aconseja esta prctica en personas de edad avanzada, ya que aumenta el riesgo de cadas. Adems, algunos pacientes experimentan efectos estimulantes con la risperidona, y en estos individuos la medicacin debe administrarse por la maana.

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OLANZAPINA
La olanzapina, una tienobenzodiacepina, es el antipsictico atpico ms recientemente comercializado. En comparacin con la clozapina, posee mayor afinidad por el receptor D2 y menor por los receptores D4 y -adrenrgicos. A pesar de la similitud estructural de estos dos frmacos, la olanzapina no se asocia a tasas de agranulocitosis mayores de las esperadas. Aunque los estudios de fijacin a receptores realizados in vitro han indicado que la olanzapina presenta una alta afinidad por los receptores M1, en la clnica los efectos secundarios anticolinrgicos no son tan prominentes como cabra esperar por estos datos.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Los efectos secundarios ms frecuentes de la risperidona son el insomnio, la hipotensin, la agitacin, la cefalea y la rinitis, y tienden a mitigarse con el tiempo. Global-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

La olanzapina posee efectos teraputicos sobre los sntomas positivos y negativos dependientes de la dosis, as como un perfil favorable de efectos secundarios (Beasley y cols., 1996). La distonas agudas son caractersticamente poco frecuentes. La acatisia es ms comn pero significativamente menos frecuente que con los antipsicticos convencionales. Los estudios prospectivos a doble ciego arrojan una incidencia del 1% de discinesia tarda con olanzapina, en comparacin con una incidencia del 4,6% con haloperidol (Tollefson y cols., 1997). La olanzapina se asocia con elevaciones poco importantes de los niveles plasmticos de prolactina dependientes de la dosis, aunque suelen ser transitorias y situarse dentro de los valores de referencia normales (Tollefson y cols., 1997). Aunque los efectos de la olanzapina en pacientes con trastornos primarios del estado de nimo no se han estudiado sistemticamente, este punto configura un rea de inters activo. Los resultados de un estudio internacional multicntrico de la olanzapina en comparacin con el haloperidol en el tratamiento de la esquizofrenia y del trastorno esquizoafectivo indican que la olanzapina es superior al haloperidol en el tratamiento de la depresin comrbida (Tollefson y cols., 1997). La olanzapina no se ha comparado directamente con la clozapina en pacientes con esquizofrenia resistente. La olanzapina, como la clozapina, previene los efectos neurotxicos del MK801 en modelos animales (Farber y cols., 1996).

pico. Existen muchos ejemplos de malos resultados tras la sustitucin de tratamientos con clozapina por otros antipsicticos atpicos, y actualmente no se recomienda este tipo de cambio a pesar de los problemas que comporta la clozapina. Sin embargo, antes de iniciar un tratamiento con este frmaco parece razonable probar con olanzapina o risperidona en pacientes con trastornos resistentes a los antipsicticos convencionales.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Somnolencia. Como podra predecirse a partir del antagonismo histamnico H1, la somnolencia constituye el efecto secundario ms frecuente de la olanzapina. La somnolencia y el enlentecimiento psicomotor son dependientes de la dosis y los pacientes suelen desarrollar tolerancia a estos efectos secundarios con el paso del tiempo. Efectos anticolinrgicos. Los efectos secundarios anticolinrgicos resultan clnicamente menos significativos de lo que cabra esperar teniendo en cuenta la afinidad por los receptores muscarnicos demostrada in vitro. Sin embargo, se ha descrito sequedad de boca en tratamientos con olanzapina (Beasley, 1996). Convulsiones. Los estudios previos a la comercializacin del frmaco revelaron una incidencia de convulsiones del 0,9%, algunas de las cuales se atribuyeron a trastornos mdicos concomitantes. La olanzapina debe emplearse con precaucin en pacientes de edad avanzada, con antecedentes de convulsiones o con enfermedades que pueden disminuir el umbral convulsivo, como la demencia. Efectos hepticos. Los estudios previos a la comercializacin del frmaco arrojaron una incidencia del 2% en la elevacin de los niveles de transaminasas en pacientes que tomaban olanzapina. En muchos casos estos niveles se normalizaban al retirar el tratamiento y, hasta la fecha, todos los casos han resultado clnicamente benignos. No se recomienda un control analtico rutinario, si bien la olanzapina debe utilizarse con cautela en pacientes con hepatopatas o que presentan factores de riesgo adicionales de toxicidad heptica, en los que deben controlarse los niveles sricos de transaminasas. Aumento de peso. Se ha observado un aumento de peso en asociacin con el tratamiento con olanzapina. Debe aconsejarse a los pacientes que controlen su ingesta calrica y, si es posible, aumenten su actividad fsica. Interacciones farmacolgicas. La olanzapina es metabolizada por diversos mecanismos y, por tanto, es menos probable que se vea afectada por la administracin concomitante de otros frmacos. Dado que no parece inhibir ninguna de las enzimas del citocromo P450, no debera

Utilizacin clnica
Las dosis iniciales recomendadas de olanzapina se sitan en 5-10 mg administradas a la hora de acostarse, pudindose incrementar escalonadamente con arreglo a la tolerancia y al efecto teraputico. El rango de dosis clnicamente eficaz es de 7,5-20 mg/da, administrados en dosis nica al acostarse. Dosis superiores son ms eficaces pero conllevan un aumento de los efectos secundarios. Dosis de 12,5-17,5 mg/da son superiores al haloperidol en el tratamiento de los sntomas negativos (Borison, 1995). La mejora clnica significativa puede no ser evidente durante las primeras semanas de tratamiento, aunque suele continuar a partir de la sexta semana y quiz ms all de ese perodo. Aunque no existen datos sistemticos sobre la sustitucin de otro antipsictico por olanzapina, la experiencia clnica previa parece apoyar una sustitucin gradual. Por lo general, la olanzapina se aade al tratamiento existente, que debe retirarse de forma escalonada en un perodo de 1-2 semanas. Esta estrategia puede aplicarse para sustituir un tratamiento con clozapina por olanzapina, aunque se recomienda actuar con cautela. En pacientes que estn compensados tomando clozapina resulta tentador considerar la posibilidad de sustituir el tratamiento por olanzapina para evitar el riesgo de agranulocitosis; sin embargo, no puede asumirse que la respuesta del paciente ser la misma al cambiar la medicacin por otro antipsictico at-

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aumentar la disponibilidad de otros frmacos a travs de este mecanismo. Pueden esperarse efectos farmacodinmicos aditivos si la olanzapina se combina con frmacos que tambin producen efectos secundarios anticolinrgicos, antihistamnicos o -adrenrgicos.

QUETIAPINA
La quetiapina, el antipsictico atpico comercializado ms recientemente en Estados Unidos, est indicada en el tratamiento de los trastornos psicticos. Es un derivado dibenzotiacepnico con baja afinidad por los receptores 5-HT1A, 5-HT2, D1, D2, H1, 1 y 2. En comparacin con haloperidol a dosis fijas (12 mg/da) y placebo, la quetiapina se ha mostrado superior al placebo a dosis de 150-750 mg en la mayor parte de las escalas de medicin, y superior al placebo en el tratamiento de los sntomas negativos a dosis de slo 300 mg (Arvanitis y cols., 1997). La quetiapina no se mostr estadsticamente superior al placebo en relacin con los efectos secundarios extrapiramidales (Arvanitis y cols., 1997). La relacin 5-HT2/D2 relativamente ms elevada es congruente con la propiedades hipotticamente ms ventajosas de los antipsicticos atpicos; el antagonismo sobre los receptores H1 se asocia con efectos secundarios sedativos, y el antagonismo 1 con hipotensin ortosttica.

rrollo de cataratas asociado al tratamiento con quetiapina, aunque no pudo establecerse una relacin causal. Debido al posible riesgo de cambios oculares, actualmente se recomienda realizar a los pacientes una exploracin ocular lo suficientemente sensible como para detectar la formacin de cataratas, como un estudio con lmpara de hendidura al inicio del tratamiento y a intervalos de 6 meses. Al no tratarse de un efecto agudo y si as lo dicta el estado clnico, el tratamiento con quetiapina puede iniciarse poco despus de realizar la exploracin ocular. Efectos cardiovasculares. Tal como predice el antagonismo 1, la quetiapina puede inducir hipotensin ortosttica y sntomas concomitantes de mareo, taquicardia y sncope. El riesgo de hipotensin sintomtica resulta particularmente pronunciado durante el incremento escalonado de la dosis que se realiza al principio del tratamiento. La quetiapina debe emplearse con precaucin en pacientes con enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares u otros trastornos que predisponen a la hipotensin. Efectos hepticos. Los estudios previos a la comercializacin del frmaco arrojaron una incidencia del 6% de elevacin de los niveles de transaminasas en pacientes que tomaban quetiapina. Estos cambios suelen aparecer durante las primeras semanas de tratamiento y, hasta la fecha, todos los casos han resultado clnicamente benignos. No se recomienda un control analtico rutinario, si bien la quetiapina debera utilizarse con cautela en pacientes con hepatopatas o que presentan factores de riesgo adicionales de toxicidad heptica. Aumento de peso. La quetiapina puede inducir aumento de peso. En estudios controlados con placebo y realizados previamente a la comercializacin del frmaco se observ una ganancia de peso del 7% o superior en el 23% de los pacientes tratados con quetiapina, en comparacin con el 6% de los que recibieron placebo. La experiencia clnica previa sugiere que el aumento de peso asociado al tratamiento con quetiapina no suele ser tan marcado como el que se observa con olanzapina. Interacciones farmacolgicas. La quetiapina es metabolizada por la enzima 3A3/4 del citocromo heptico P450. La administracin concomitante de frmacos inductores del citrocromo P450, como la carbamacepina, disminuye los niveles plasmticos de quetiapina. En estas circunstancias resulta apropiado aumentar la dosis de quetiapina. Este frmaco no afecta de forma apreciable la farmacocintica de otras medicaciones. Pueden esperarse efectos farmacodinmicos si se combina con frmacos que tambin presentan efectos secundarios antihistamnicos o -adrenrgicos. Debido al riesgo de hipotensin que conlleva, la quetiapina tambin puede potenciar los efectos de algunos frmacos antihipertensivos.

Utilizacin clnica
El tratamiento con quetiapina debe iniciarse a dosis de 25 mg dos veces al da, que se incrementan a 50 mg dos veces al da el segundo da, 100 mg dos veces al da el tercer da, y 100 mg por la maana y 200 mg por la noche al cuarto da. La dosis ptima para la mayor parte de los pacientes parece ser de 300 mg, aunque este frmaco parece seguro y posiblemente eficaz en un rango de dosis que va de los 150 a los 750 mg. Los pacientes con enfermedades hepticas o de edad avanzada requieren un incremento todava ms escalonado de la dosis y menores dosis durante el da.

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Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


En comparacin con placebo, la quetiapina no mostr diferencias respecto a posibles efectos secundarios extrapiramidales y cambios en los niveles sricos de prolactina (Arvanitis y cols., 1997). Somnolencia. La somnolencia constituye uno de los efectos secundarios ms frecuentes de la quetiapina. La somnolencia y el enlentecimiento psicomotor son dependientes de la dosis y el paciente suele desarrollar tolerancia a estos efectos secundarios con el paso del tiempo. Cambios oculares. En estudios con perros y a largo plazo con perros y seres humanos pudo observarse el desa-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA ESQUIZOFRENIA Principios generales


Existen pruebas de que los resultados a largo plazo en un paciente con esquizofrenia son mejores cuando el tratamiento del episodio agudo se inicia rpidamente. Despus de un primer episodio esquizofrnico, la medicacin antipsictica debe mantenerse por lo menos 1 ao tras la remisin completa de los sntomas psicticos (Johnson, 1985). Transcurrido este tiempo, puede considerarse la retirada total del tratamiento, excepto en aquellos pacientes con antecedentes de tentativas de suicidio graves o comportamiento agresivo y violento (American Psychiatric Association, 1997). Debe instruirse al paciente y a su familia sobre los signos y sntomas precoces de una recada, como la suspicacia, las dificultades de sueo o la querulancia. El paciente debe ser cuidadosamente controlado durante este perodo. Al retirar la medicacin antipsictica (en especial si se realiza precipitadamente) en pacientes que han estado tomando estos frmacos durante 1 ao o ms, puede aparecer una psicosis por hipersensibilidad a la retirada (Chouinard y cols., 1978), que puede explicarse por la actividad anticolinrgica de los antipsicticos ms que por su efecto bloqueante dopaminrgico (Luchins y cols., 1980). Si no se trata, los sntomas psicticos suelen mitigarse en unas semanas. A menudo, sin embargo, el psiquiatra interpreta este cuadro clnico como la reaparicin del trastorno psictico subyacente, reiniciando el tratamiento antipsictico. No obstante, las recadas verdaderas pueden tardar semanas o meses en aparecer tras la retirada del frmaco antipsictico. Las psicosis de retirada suelen resolverse en cuestin de das. En pacientes con esquizofrenia crnica recidivante, la medicacin antipsictica debe mantenerse hasta pasados 5 aos libres de sntomas (Johnson, 1985). Kane y cols. (1983) llevaron a cabo estudios cuidadosos en pacientes que tomaban, de forma mantenida, altas dosis (12,5-50 mg cada 2 semanas) y bajas dosis (1,25-5 mg cada 2 semanas) de decanoato de flufenacina. Aunque la pauta de dosis alta prevena mejor la aparicin de recadas, los pacientes tratados con dosis bajas presentaban menos efectos secundarios extrapiramidales. Adems, las exacerbaciones leves de la psicosis eran tratadas satisfactoriamente con incrementos peridicos de la medicacin, sin la necesidad de proceder al ingreso hospitalario. Marder y cols. (1984) compararon el curso clnico de pacientes con esquizofrenia tratados con 5 o 25 mg de decanoato de flufenacina administrado cada 2 semanas y no encontraron diferencias en las tasas de recada entre los dos grupos, aunque los pacientes que reciban la dosis ms alta presentaban ms efectos secundarios. Estudios posteriores han documentado ms extensamente las ventajas de reducir la dosis en el tratamiento de

mantenimiento de la esquizofrenia (Johnson y cols., 1987; Marder y cols., 1987; Schooler y cols., 1997); sin embargo, el tratamiento intermitente se asocia con una tasa de recadas ms elevada, por lo que no se recomienda (Herz y cols., 1991; Schooler y cols., 1997). A la luz de estos importantes estudios, se recomienda que los pacientes reciban un tratamiento de mantenimiento con la menor dosis posible de frmacos antipsicticos. Adems, debe controlarse estrechamente la aparicin de sntomas de recada. Si el paciente cumple con el tratamiento, los frmacos administrados por va oral suelen ser suficientes. Sin embargo, si existen dudas, por los antecedentes del paciente, de que el cumplimiento teraputico no va a ser fiable, puede estar indicada una presentacin depot de accin prolongada.

Esquizofrenia resistente
Si no se produce respuesta al tratamiento prescrito, apenas aparecen efectos secundarios (p. ej., sntomas extrapiramidales, hipotensin, sedacin) y la causa de todo ello no es el mal cumplimiento del tratamiento, puede incrementarse la dosis gradualmente hasta que aparezcan efectos secundarios leves. Si tras 2-4 semanas no aparecen signos de mejora, debe sustituirse el frmaco por otro antipsictico de una familia distinta. Los antipsicticos atpicos deben considerarse en pacientes que no han respondido a la medicacin antipsictica convencional. Actualmente no se dispone de datos adecuados que sugieran la superioridad de uno de los antipsicticos atpicos sobre el resto, excepto la clozapina, en pacientes con enfermedad resistente. Debe considerarse la clozapina en pacientes que continan presentando sntomas positivos o comportamientos violentos a pesar de un tratamiento adecuado con al menos otro antipsictico y en aquellos que muestre efectos secundarios intolerables a, al menos, dos frmacos antipsicticos de diferentes clases (American Psychiatric Association, 1997). Como mnimo uno de estos frmacos debe ser un antipsictico atpico. Una estrategia adicional que se puede utilizar en pacientes que no responden al tratamiento es la adicin de otro frmaco para potenciar los efectos teraputicos del antipsictico. Los frmacos ms empleados en este sentido son el litio (Cole y cols., 1984; Delva y Letemednia, 1982), el valproato (Linnoila y cols., 1976), la carbamacepina (Hakola y Loulumaa, 1984; Klein y cols., 1984; Luchins, 1984; Neppe, 1982) y las benzodiacepinas (Csernansky y cols., 1988; Douyon y cols., 1989; Nestoros y cols., 1982). Estos frmacos suelen resultar tiles cuando surge la necesidad de controlar sntomas especficos, como la labilidad emocional, la agresividad o la ansiedad, en pacientes con esquizofrenia. Sin embargo, con la disponibilidad actual de antipsicticos atpicos, en particular la clozapina, el empleo de estas estrategias de potenciacin en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento antipsictico debera reservarse para los pacientes que no pueden reci-

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bir clozapina o que no han respondido completamente a sta (American Psychiatric Association, 1997). Aunque no disponemos de datos sistemticos para disear una gua de tratamiento para pacientes que no han respondido a la clozapina, algunos se benefician de la combinacin de clozapina y otro antipsictico atpico.

apartado sobre frmacos antidepresivos). Adems, el litio puede ser til en el mantenimiento de la remisin del trastorno depresivo tras la terapia electroconvulsiva (Coopen y cols., 1981) y en el mantenimiento del efecto antidepresivo de la privacin de sueo (Baxter y cols., 1986). Tambin se ha empleado de forma eficaz en algunos casos de agresividad y descontrol conductual (v. el apartado sobre el tratamiento de la agresividad, ms adelante).

FRMACOS EUTIMIZANTES
Mecanismo de accin REVISIN
Tras la observacin de Cade (1949) de que los efectos calmantes del litio en animales podan hacerse extensivos a los seres humanos con trastornos manaco-depresivos, Baastrup y Schou (1967) demostraron de forma concluyente que el litio era eficaz para prevenir la recurrencia de los trastornos afectivos. Aunque el litio contina siendo un frmaco de primera lnea de valor incalculable en la mana aguda y en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, es ineficaz o subptimo para muchos pacientes. Recientemente, los medicamentos anticomiciales como el valproato y la carbamacepina han demostrado su eficacia y, en algunos casos, son superiores al litio. Aunque se utilizan con ms frecuencia para el tratamiento del trastorno bipolar, estos frmacos se denominan eutimizantes o estabilizadores del estado de nimo por su capacidad para estabilizar las oscilaciones del estado de nimo independientemente de la etiologa del trastorno. Otros frmacos con eficacia demostrada en el tratamiento del trastorno bipolar incluyen la tiroxina (T4) y los bloqueantes de los canales del calcio. En este apartado se revisar el uso clnico de estos frmacos y el tratamiento del trastorno bipolar. El litio es un catin monovalente y se cree que afecta a los sistemas intracelulares de segundos mensajeros. De acuerdo con una revisin de Jope y Williams (1994), este frmaco inhibe diversos pasos del metabolismo del fosfoinositol as como el funcionamiento de la protena G (Manji y cols., 1995). Se ha comunicado que inhibe la estimulacin de la adenilatociclasa por parte de diversos neurotransmisores sin deprimir la actividad adenilatociclasa basal (Belmaker y cols., 1983; Ebstein y cols., 1980; Zohar y cols., 1982). Esta accin sobre la transduccin de la seal tiene amplios efectos en el funcionalismo neuronal y la expresin gentica.

Utilizacin clnica
Antes de empezar el tratamiento con litio, los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de que presenten nuseas, diarrea, poliuria, aumento de la sed y temblor leve en las manos. Estos efectos secundarios suelen ser transitorios aunque en algunos pacientes pueden persistir pese a encontrarse los niveles plasmticos dentro del margen teraputico. A causa del estrecho margen que existe entre las dosis teraputicas y las txicas, y de la gran variabilidad farmacocintica del litio en diferentes individuos, la dosis ptima para cada paciente no debe basarse en la dosis administrada, sino en las concentraciones plasmticas. El carbonato de litio se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal y alcanza el pico plasmtico en 12 horas. La vida media de eliminacin es de aproximadamente 24 horas. El estado de equilibrio de los niveles plasmticos se obtiene en unos 5 das. Los niveles teraputicos plasmticos de litio en pacientes bajo tratamiento oscilan entre los 0,5 y los 1,5 mEq/l. A pesar de que niveles plasmticos ms bajos se asocian a efectos secundarios menos molestos, la mayora de los psiquiatras buscan niveles de al menos 0,8 mEq/l al tratar episodios manacos agudos. Por lo tanto, si no se han presentado efectos secundarios intolerables, el tratamiento de la mana aguda con litio no debe considerarse fallido hasta haber alcanzado niveles plasmticos de 1,2-1,5 mEq/l mantenidos durante 2 semanas. Sin embargo, cuando son necesarios niveles tan altos para el tratamiento agudo, las dosis suele poder reducirse hasta 0,8-1 mEq/l en el tratamiento de mantenimiento. Aunque Gelenberg y cols. (1989) comunicaron inicialmente que los niveles situados

LITIO Indicaciones y eficacia


El litio se ha mostrado eficaz para la prevencin y el tratamiento agudo tanto de episodios manacos como depresivos en pacientes con trastorno bipolar (Consensus Development Panel, 1985; Prien y cols., 1984) y ciclotimia (Ariskal y cols., 1979). Sin embargo, los pacientes con trastorno bipolar de ciclacin rpida (es decir, con cuatro o ms episodios de trastorno del nimo por ao) no parecen responder tan bien al tratamiento con litio (Dunner y Fieve, 1974; Prien y cols., 1984; Wher y cols., 1988). El litio tambin es eficaz en la prevencin de episodios depresivos en pacientes con trastorno depresivo recurrente unipolar (Consensus Development Panel, 1985) y como tratamiento coadyuvante de los antidepresivos en pacientes deprimidos parcialmente resistentes al tratamiento nico con antidepresivos (comentado previamente en este captulo en el
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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

en el rango de 0,8-1 mEq/l conseguan una mejor prevencin de las recadas, este hallazgo puede resultar nicamente aplicable en pacientes que requieren niveles relativamente elevados para la estabilizacin inicial. Los pacientes que se compensan con niveles plasmticos de 0,4-0,8 mEq/l pueden mantenerse bien con estos niveles relativamente bajos, lo cual suele comportar menos efectos secundarios. Parece ser que las reducciones rpidas de litio se correlacionan de forma ms potente con las recadas que los niveles plasmticos absolutos del frmaco. Los niveles teraputicos del litio en otros trastornos no se han establecido. Existen varios mtodos para iniciar un tratamiento con litio. Algunos investigadores han sugerido un test de prediccin de dosis: se administra una dosis baja de litio y se miden sus niveles a las 24 horas (Cooper y cols., 1973) o a las 12 y 36 horas (Perry y cols., 1986). A partir de esos niveles puede calcularse la dosis de mantenimiento necesaria. Los tests de prediccin requieren un cumplimiento preciso de la medicacin y del horario por parte del paciente, tanto con respecto a la dosis ingerida como a la obtencin de la muestra sangunea. Como mtodo simple para el aumento escalonado de la dosis se sugiere, en adultos sanos, iniciar el tratamiento con 300 mg en 2 tomas al da e incrementar la dosis 300 mg cada 3-4 das. En los pacientes sanos sin alteraciones renales, deben efectuarse determinaciones de los niveles plasmticos 2 veces por semana. Considerando que las concentraciones plasmticas de equilibrio no se obtienen hasta que el paciente lleva al menos 5 das siguiendo un rgimen de dosis constante, este mtodo puede desestimar ligeramente las concentraciones de equilibrio. Los niveles de litio deben evaluarse 12 horas despus de la ltima dosis. Tras establecer los niveles teraputicos, stos deben controlarse cada mes durante los primeros 3 meses, y despus cada 3 meses. Los niveles plasmticos del frmaco pueden determinarse con menos frecuencia en pacientes que se han mantenido compensados y que conocen los signos precoces que indican recada o toxicidad por litio. El litio posee una vida media srica de aproximadamente 24 horas, por lo que puede administrarse en una nica toma diaria. Los resultados de diversas investigaciones apoyan este esquema de dosificacin. Dosis diarias fraccionadas de la sal carbonatada del frmaco dan lugar a diversos picos plasmticos a lo largo del da, con un descenso relativamente rpido entre dosis. El rgimen de dosis mltiples expone al rin a varios picos diarios de concentracin plasmtica intermedia, mientras que el rgimen de dosis nica lo expone a un solo pico de concentracin absoluta mayor. Se ha sugerido que la nefrotoxicidad se relaciona con la duracin de la exposicin a altos niveles de litio y no con el nivel absoluto de un nico pico (Bowen y cols., 1991; Hetmar y cols., 1987; Plenge y cols., 1982), por lo que se recomienda administrar una nica dosis diaria. A pesar de que se dispone de preparaciones de litio de liberacin lenta, stas no son necesarias

TABLA 27-19.

Recomendaciones para el tratamiento con litio

Realizar una anamnesis completa, con especial atencin a los sistemas renal, tiroideo y cardaco Solicitar, antes de iniciar el tratamiento, pruebas de embarazo y niveles de BUN, creatinina, electrlitos y TSH. En pacientes mayores de 40 aos o en aqullos con afecciones cardacas, solicitar un ECG Informar al paciente y a la familia del uso correcto del litio. Incluir un comentario sobre los efectos secundarios habituales, la importancia de controlar los niveles plasmticos de litio, los signos y sntomas precoces de intoxicacin y los efectos secundarios a largo plazo. Si el paciente es una mujer, incluir advertencias sobre un embarazo durante el tratamiento Iniciar el tratamiento con dosis de 300 mg dos veces al da, incrementndola en 300 mg cada 3-4 das Evaluar los niveles de litio (12 horas despus de la ltima dosis) dos veces a la semana, hasta que aparezca respuesta clnica o los niveles sean de 1 mEq/l aproximadamente Controlar el BUN y la creatinina Controlar la TSH cada 6-12 meses si aparecen sntomas de hipotiroidismo
BUN, nitrgeno ureico en sangre; ECG, electrocardiograma; TSH, hormona tiroestimulante.

para obtener niveles adecuados de 24 horas. La principal ventaja de la liberacin prolongada es una menor liberacin del ion litio en el estmago, donde puede actuar como irritante, junto con una mayor liberacin en el intestino delgado (Schatzberg y Cole, 1991). Las preparaciones de liberacin lenta pueden proteger de estos efectos secundarios desagradables a los pacientes que presentan nuseas e irritacin gstrica. Los pacientes con diarrea pueden preferir las preparaciones de liberacin estndar. El paciente y su familia deben ser instruidos sobre los posibles efectos secundarios agudos y las consecuencias a largo plazo del tratamiento con litio, que se describen detalladamente en el siguiente subapartado. En la tabla 27-19 se muestran las pautas que hay que tener en cuenta en el tratamiento con litio.

Contraindicaciones y evaluacin mdica pretratamiento


No debe administrarse litio a pacientes con funcionamiento renal fluctuante o inestable. En estos casos es preferible utilizar otro frmaco eutimizante, como el valproato. En pacientes que no responden a tratamientos alternativos, el litio puede administrarse si la dosis y la frecuencia de las tomas pueden reducirse adecuadamente de forma que se eviten niveles plasmticos txicos. Dado que el litio puede afectar al funcionamiento del nodo sinusal cardaco, no debera administrarse a pacientes con disfuncin de nodo sinusal (p. ej., sndrome del seno enfermo). Aunque este frmaco tambin posee efectos agudos y crnicos sobre la tiroides, puede administrarse a pacientes con hipotiroidismo si el trastorno tiroideo es tratado y controlado de forma adecuada. Las pruebas de laboratorio que hay que

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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TABLA 27-20.

Caractersticas de los frmacos eutimizantes utilizados


Litio Valproato Carbamacepina

Preparaciones disponibles

Vida media Dosis de inicio Niveles plasmticos Metabolismo Contraindicacionesa Pruebas de laboratorio previas al tratamiento

Carbonato de litio (comprimidos y cpsulas de 300 mg) Citrato de litio lquido (8 mEq/5 ml) Litio de liberacin retardada (450 y 300 mg) 24 h 300 mg 2 veces al da 0,8-1,2 mEq/l Renal Funcin renal inestable Bioqumicab, HGC, TSH, ECG si 40 aos o cardiopata; prueba de embarazo

Divalproato sdico (comprimidos de 125, 250 y 500 mg, cpsulas de 125 mg) Valproato i.v. cido valproico (cpsulas de 250 mg; jarabe de 250 mg/5 ml) 12-16 h 250 mg 3 veces al da o 20 mg/kg 45-125 g/ml Heptico Alteraciones hepticas SGOT, SGPT, prueba de embarazo

Carbamacepina (comprimidos dos de 200 mg, comprimidos masticables de 100 mg, suspensin de 100 mg/5 ml) Carbamacepina de liberacin retardada (comprimidos de 100, 200 y 400 mg) 24/12 hc 200 mg 2 veces al da 4-12d g/ml Heptico Alteraciones hepticas Hemograma completo, SGOT, SGPT, prueba de embarazo

Todos los eutimizantes actuales deben evitarse durante el embarazo. Vase comentario en el texto. En especial BUN, creatinina, sodio y calcio. c Realizar 24 horas antes de la autoinduccin heptica y 12 horas despus de la autoinduccin. d No se correlaciona con la respuesta clnica. ECG, electrocardiograma; HGC, hemograma completo; SGOT, transaminasa glutmico-oxalactica srica; SGPT, transaminasa glutmico-pirvica srica; TSH, hormona tiroestimulante.
b

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efectuar antes de iniciar la terapia con litio, valproato o carbamacepina se recogen en la tabla 27-20. Aunque los primeros estudios no controlados haban sugerido un aumento marcado del riesgo de anomala de Ebstein en el corazn de los nios expuestos al litio in utero (Nora y cols., 1974), estudios controlados ms recientes estiman un riesgo absoluto del 0,1-0,7% (Edmonds y Oakley, 1990; Jacobson y cols., 1992; Kallen y Tandberg, 1983; Zalzstein y cols., 1990) en comparacin con el 0,01% de la poblacin general. El riesgo global de malformaciones congnitas graves asociadas a la exposicin a litio es del 4-12%, en comparacin con el 2-4% que muestran los grupos control (Cohen y cols., 1994). El aumento del riesgo de malformaciones congnitas debe sopesarse con el riesgo, para la madre y el feto, que supone una recada tras la retirada del litio. En la tabla 27-21 se ofrecen unas pautas para el uso del litio durante el embarazo.

TABLA 27-21. Recomendaciones teraputicas para el uso de litio en mujeres con trastorno bipolar Alentar la utilizacin cuidadosa de mtodos anticonceptivos en todas las mujeres en edad de procrear Valorar la necesidad de instaurar un tratamiento profilctico con litio En mujeres con episodios aislados de inestabilidad del estado de nimo y largos perodos de bienestar Intentar la retirada progresiva del tratamiento profilctico con litio antes del embarazo No administrar el litio durante la gestacin si es posible; si es necesario, reintroducir el litio durante el segundo y el tercer trimestres En mujeres con trastorno bipolar grave para las que la suspensin del tratamiento profilctico con litio supone un riesgo considerable de morbilidad Suspender temporalmente el tratamiento con litio por un perodo que coincida lo ms posible con el perodo de la embriognesis Considerar la reintroduccin del litio y/o el tratamiento con frmacos antipsicticos si se aprecia deterioro del estado clnico En mujeres con trastorno bipolar grave para las que la suspensin del tratamiento profilctico con litio supone un riesgo inaceptable de morbilidad, mantener el tratamiento con litio durante todo el embarazo Otras consideraciones en mujeres que toman litio durante todo o parte del primer trimestre de embarazo Proporcionar asesoramiento sobre el riesgo de malformaciones tan pronto como sea posible en cuanto la paciente quede embarazada Ofrecer evaluaciones diagnsticas prenatales mediante electrocardiograma fetal y ecografa de alta resolucin a las 1618 semanas de gestacin
Reproducido con permiso de Cohen LS, Friedman JM, Jefferson JW y cols.: A reevaluation of risk of in utero exposure to lithium. JAMA 271(2):146-150, 1994. Copyright, 1994, American Medical Association.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Efectos renales. En los pacientes que reciben litio deben efectuarse determinaciones de nitrgeno ureico en sangre (BUN) y de creatinina basales y cada 3-6 meses una vez iniciado el tratamiento, aumentando la frecuencia de los controles en caso de quejas especficas o signos de trastorno renal. La mayor parte de los efectos del litio sobre el rin son reversibles tras su retirada. Aunque se ha informado de cambios morfolgicos permanentes en la estructura renal, las implicaciones clnicas exactas de esos cam-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

bios todava estn por aclarar, y hasta la fecha no se han publicado casos de insuficiencia renal irreversible como resultado de un tratamiento crnico con niveles no txicos de litio (Hetmar y cols., 1991). Sin embargo, el litio inhibe la vasopresina, dando lugar a un deterioro de la capacidad de concentracin de la orina del rin. Denominado diabetes inspida nefrognica, este trastorno da lugar a poliuria hasta en el 60% de los pacientes que toman litio (Lokkegaard y cols., 1985). Este efecto secundario se asocia con el aumento de los niveles plasmticos de litio, una duracin ms prolongada del tratamiento (DePaulo y cols., 1986) y un rgimen de dosificacin mltiple (Hetmar y cols., 1991). La diabetes inspida nefrognica puede dar lugar a serias complicaciones, incluyendo deshidratacin, intoxicacin por litio y desequilibrio electroltico. Aunque la poliuria clnicamente significativa suele ser reversible tras la suspensin del litio, puede persistir varios meses (Ramsey y Cox, 1982; Simon y cols., 1977). De todos modos, pueden persistir indefinidamente aumentos menos graves del volumen de orina, efecto que algunos investigadores consideran consecuencia de una atrofia tubular renal (Hetmar y cols., 1991). Las estrategias de prevencin y tratamiento de la diabetes inspida nefrognica incluyen el aumento de la ingesta de lquidos y la disminucin del litio a la mnima dosis eficaz. La administracin de dosis nicas diarias tambin da lugar a una menor produccin de orina que el tratamiento con dosis mltiples (Hetmar y cols., 1991; Plenge y cols., 1982). Si estas estrategias de tratamiento ms simples no consiguen corregir la poliuria, un suplemento de potasio de 10-20 mEq/da puede resultar eficaz (Klemfuss, 1992; Martin, 1993). Tambin pueden emplearse diurticos en el tratamiento de la diabetes inspida nefrognica inducida por litio. Al causar una deplecin del sodio, los diurticos acaban creando una conservacin compensatoria de sodio en el rin. El efecto osmtico de esta conservacin limita la habilidad del rin para diluir la orina, aliviando la poliuria. Sin embargo, los diurticos tiacdicos pueden elevar la concentracin plasmtica de litio hasta un nivel txico, un efecto particularmente peligroso en un paciente ya de por s en riesgo de deshidratacin por poliuria. Por esta razn, el diurtico no tiacdico amilorida constituye actualmente el tratamiento de eleccin de diabetes inspida nefrognica inducida por litio, ya que no parece aumentar los niveles plasmticos de litio (Battle y cols., 1985). Aparentemente, la amilorida acta bloqueando la absorcin de litio en los tbulos renales, donde hubiera interferido con la accin de la vasopresina (Billings, 1985). Para la diabetes inspida nefrognica inducida por litio, la amilorida debe prescribirse a dosis de 5 mg dos veces al da, incrementndolas hasta 10 mg dos veces al da si es necesario. A pesar de la afirmacin de que la amilorida no aumenta los niveles de litio, es prudente continuar controlando los niveles de litio con mayor frecuencia (cada 2 meses como mnimo) cuando se combina con amilorida.

Tambin se ha descrito nefritis intersticial como consecuencia del tratamiento prolongado con litio. Hetmar y cols. (1987) realizaron biopsias renales a 46 pacientes bipolares en tratamiento con litio durante una media de 8 aos, y hallaron que la proporcin de esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial resultaba significativamente mayor en pacientes que haban recibido dosis mltiples, en comparacin con pacientes con un historial de dosis nica diaria y con un grupo control sin antecedentes de exposicin al litio. Lokkegaard y cols. (1985) han informado que el descenso de la tasa de filtracin glomerular slo se detecta tras muchos aos de tratamiento con litio; sin embargo, la mayora de los investigadores no han observado efectos clnicamente significativos sobre la tasa de filtracin glomerular (Hetmar y cols., 1991; Schou, 1989; Waller y Edwards, 1989). Se ha informado de proteinuria como un efecto secundario infrecuente, que se cree consecuencia de una fuga glomerular o de la inhibicin de la reabsorcin tubular (Waller y Edwards, 1989; Wood y cols., 1989). Trastornos tiroideos. Puede aparecer hipotiroidismo en un 20% de los pacientes tratados con litio (Lindstedt y cols., 1977; Myers y cols., 1985). Aunque su aparicin parece relacionada con el efecto que posee el litio sobre la adenilciclasa de la hormona tiroestimulante (TSH), este frmaco puede tener efectos importantes en otras reas clave de la funcin tiroidea (Waller, 1985). El hipotiroidismo inducido por litio aparece con mayor frecuencia en mujeres, en pacientes con anticuerpos antitiroideos y en aqullos con respuesta exagerada de la TSH a la hormona liberadora de tirotropina (TRH) (Calabrese y cols., 1985; Myers y cols., 1985). El desarrollo de hipotiroidismo en pacientes bipolares se asocia con depresin intratable (Yassa y cols., 1988) y desarrollo de ciclacin rpida (Bauer y Whybrow, 1989), la funcin tiroidea debe ser controlada cada 6-12 meses durante el tratamiento con litio o si aparecen sntomas que puedan atribuirse a alteraciones tiroideas. La determinacin de los niveles de TSH constituye la prueba ms sensible para la deteccin de hipotiroidismo, en especial con las recientes mejoras del procedimiento de determinacin. Si las pruebas de laboratorio revelan hipotiroidismo, el paciente debe ser explorado clnicamente en busca de signos y sntomas de este trastorno y remitido al endocrinlogo para que se someta a pruebas complementarias. El psiquiatra debe decidir, en colaboracin con el endocrinlogo, el tratamiento apropiado, que en la mayor parte de los casos consiste en tratamiento hormonal sustitutivo y mantenimiento de la terapia con litio. Trastornos paratiroideos. Los efectos del litio sobre el metabolismo del calcio pueden estar relacionados con el hiperparatiroidismo que induce (Anath y Dubin, 1983; Mallette y Eichhorn, 1986). Se han descrito sntomas de hipercalcemia clnicamente significativos asociados al litio,

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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entre los que se incluyen dolor de espalda, cifoscoliosis, osteoporosis, hipertensin, cardiomegalia y deterioro de la funcin renal (Clur, 1989). Entre las potenciales secuelas neuropsiquitricas de la hipercalcemia cabe destacar cambios afectivos, ansiedad, agresividad, alteraciones del sueo, apata, psicosis, delirium, demencia y convulsiones (Borer y Bhanot, 1985). Aunque raros, los sntomas del hiperparatiroidismo pueden atribuirse equivocadamente a una intoxicacin por litio o a un trastorno afectivo subyacente. Cuando aparecen signos o sntomas que podran estar relacionados con hiperparatiroidismo deben determinarse los niveles de ion calcio, y si son anormales estudiar los niveles de hormona paratiroidea y consultar con el endocrinlogo. Neurotoxicidad. El tratamiento con litio puede asociarse con diferentes trastornos neurolgicos. El temblor leve de reposo es un efecto secundario neurolgico que puede detectarse en casi la mitad de los pacientes tratados con litio (Vestergaard y cols., 1980). Los frmacos -bloqueantes, como el propranolol a dosis totales inferiores a los 80 mg/da en varias tomas, resultan eficaces para el tratamiento de este temblor (Zubenko y cols., 1984). Aproximadamente el 28% de los pacientes que reciben litio presentan deterioro de la memoria, que constituye uno de los principales motivos de mal cumplimiento teraputico (Goodwin y Jamison, 1990). Es probable que los estados confusionales inducidos por la terapia electroconvulsiva empeoren con la administracin concomitante de litio; por ello, este frmaco est relativamente contraindicado en pacientes que estn recibiendo terapia electroconvulsiva (Consensus Conference, 1985; Penney y cols., 1990). Efectos cardacos. Mitchell y Mackenzie (1982) describen cambios en la morfologa de la onda T del ECG (aplanamiento o inversin) en el 20-30% de los pacientes tratados con litio, cambios que en la mayora de los casos son benignos. El litio tambin puede suprimir la funcin del nodo sinusal y dar lugar a un bloqueo senoauricular, por lo que no debera administrarse a pacientes con enfermedad del seno o con defectos de conduccin. Tambin se han descrito casos de agravamiento de arritmias ventriculares preexistentes al tomar litio. En pacientes de ms de 40 aos de edad o con antecedentes o sntomas de enfermedad cardaca debe practicarse un ECG antes de iniciar un tratamiento con litio. Aumento de peso. El aumento de peso es un efecto secundario frecuente del tratamiento con litio (Peselow y cols., 1980; Vendsborg y cols., 1976; Vestergaard y cols., 1980). Vendsborg y cols. (1976) hallaron una correlacin entre la ingesta lquida y el aumento de peso. Los pacientes con polidipsia suelen beber lquidos de alto contenido calrico, como bebidas carbonatadas, por lo que ganan peso. Estos pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de beber lquidos con bajo contenido calrico. Peselow y cols.

(1980) revisaron diversas hiptesis segn las cuales el aumento de peso puede ser un efecto directo de la terapia con litio. Entre los mecanismos posibles cabe citar su influencia en el metabolismo de los hidratos de carbono, cambios en la tolerancia a la glucosa o cambios en el metabolismo lipdico. Al iniciar el tratamiento deben recomendarse regmenes dietticos y la prctica de ejercicio fsico. Reacciones dermatolgicas. Las reacciones dermatolgicas incluyen acn, erupciones foliculares y psoriasis (Bakris y cols., 1980-1981; Deandrea y cols., 1982). La ms frecuente es el exantema cutneo, que aparece en ms del 7% de los pacientes tratados con litio (Bone y cols., 1980). Tambin se han descrito cambios capilares, como cada del cabello, estrechamiento y prdida de la ondulacin. Excepto en casos de exacerbacin de la psoriasis, estas reacciones suelen resultar benignas y no requieren la retirada del tratamiento con litio. El acn inducido por el frmaco responde al tratamiento tpico con agentes esteroideos, como la tretinona. Efectos secundarios gastrointestinales. Los problemas gastrointestinales son frecuentes durante el tratamiento con litio, en especial las nuseas y la diarrea. Aunque estos sntomas pueden constituir manifestaciones de una intoxicacin, tambin aparecen con niveles teraputicos. Los sntomas gastrointestinales pueden mejorar con la disminucin de la dosis o con la administracin del litio durante las comidas. Las presentaciones de liberacin lenta se asocian con nuseas, mientras que las de liberacin retardada se asocian ms habitualmente con diarrea. Efectos secundarios hematolgicos. El trastorno hematolgico ms detectado en pacientes tratados con litio es la leucocitosis (aproximadamente 15.000 leucocitos/mm3). Tal como Brewerton (1986) indica, este cambio suele ser benigno; el litio puede, de hecho, utilizarse para tratar algunos trastornos asociados a granulocitopenia. (El uso de litio para tratar la granulocitopenia inducida por carbamacepina se comenta ms adelante). La leucocitosis inducida por litio es rpidamente reversible con la suspensin del tratamiento. Sobredosis e intoxicacin. A causa del estrecho margen entre los niveles plasmticos teraputicos y txicos del litio, el psiquiatra debe dedicar suficiente tiempo a informar adecuadamente al paciente y a la familia sobre los signos y sntomas precoces de la intoxicacin por litio y sobre las circunstancias que pueden incrementar el riesgo de toxicidad, como la ingesta lquida insuficiente, el acaloramiento excesivo por aumento de la sudoracin o la ingesta excesiva de medicacin. El psiquiatra debe insistir en la prevencin de la intoxicacin mediante una ingesta adecuada de sal y agua, en especial en pocas calurosas y si se hace ejercicio. Niveles txicos de litio pueden dar lugar a reacciones neurotxicas graves, con sntomas como disartria, ataxia y temblor de intencin. Los signos y snto-

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TABLA 27-22.

PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Signos y sntomas de la intoxicacin por litio

TABLA 27-23.

Tratamiento de la intoxicacin por litio

Intoxicacin leve-moderada (niveles de litio = 1,5-2 mEq/l) Gastrointestinales Vmitos Dolor abdominal Sequedad de boca Neurolgicos Ataxia Mareo Habla incorrecta Nistagmus Letargia o excitacin Debilidad muscular Intoxicacin moderada-grave (niveles de litio = 2-2,5 mEq/l) Gastrointestinales Anorexia Nuseas y vmitos persistentes Neurolgicos Visin borrosa Fasciculaciones musculares Movimiento clnico de las extremidades Hiperreflexia de los tendones profundos Movimientos coreoatetsicos Convulsiones Delirium Sncope Cambios electroencefalogrficos Estupor Coma Insuficiencia circulatoria (disminucin de la presin arterial, arritmias cardacas y alteraciones de la conduccin) Intoxicacin grave (niveles de litio 2,5 mEq/l) Convulsiones generalizadas Oliguria e insuficiencia renal Muerte

El paciente debe contactar inmediatamente con su mdico o acudir a un servicio de urgencias Debe retirarse el litio y el paciente debe ingerir lquidos a ser posible Hay que realizar una exploracin fsica que incluya constantes vitales y una exploracin neurolgica y psicopatolgica completas Hay que efectuar lo ms rpido posible una determinacin de los niveles de litio, electrlitos, pruebas de funcin renal y electrocardiograma En ingestiones agudas importantes, debe procederse a la recuperacin del contenido gstrico residual mediante la provocacin del vmito, lavado gstrico y absorcin con carbn activadoa Es esencial la hidratacin masiva y el mantenimiento del balance electroltico En los pacientes con niveles de litio superiores a 4 mEq/l o en aqullos con manifestaciones graves de intoxicacin debe iniciarse hemodilisisa Pueden requerirse dilisis repetidas cada 6-10 horas hasta que los niveles de litio se encuentran dentro de lmites no txicos y el paciente no muestra signos ni sntomas de intoxicacin por litio
a

Informacin obtenida de Goldfrank y cols., 1986.

derancia de las pruebas indica que el litio y los frmacos antipsicticos, incluido el haloperidol, pueden combinarse de forma segura y eficaz, siempre y cuando se lleven a cabo los controles apropiados.

VALPROATO
Lambert y cols. (1966) fueron los primeros que informaron del xito en el tratamiento del trastorno bipolar con valproato. Desde entonces numerosos estudios no controlados han apoyado esta afirmacin inicial. Desde principios de la dcada de 1980, varios estudios controlados han establecido que el valproato es eficaz en la mana aguda (Gerner y Stanton, 1992; Keck y cols., 1992; Pope y cols., 1991). Un estudio de Bowden y cols. (1994) compar directamente el valproato con litio y placebo en pacientes manacos. En este trabajo, que hasta la fecha constituye el estudio controlado ms extenso sobre estos frmacos en la mana, el valproato se mostr tan eficaz como el litio en pacientes con mana eufrica, lo que coincide con observaciones previas (Calabrese y cols., 1992; McElroy y cols., 1992; Post y cols., 1987), segn las cuales el valproato era ms eficaz que el litio en pacientes con mana disfrica y de ciclacin rpida. Otros estudios sealan que el valproato es especialmente eficaz para la mana en pacientes con antecedentes de traumatismo craneal cerrado. (McElroy y cols., 1989) y en pacientes con alteraciones del EEG (Pope y cols., 1988). A pesar de que diversos estudios abiertos sugieren que tambin es eficaz para la prevencin del trastorno bipolar, ningn estudio controlado ha confirmado este hallazgo (Keck y cols., 1992). La eficacia del valproato

mas de la intoxicacin por litio pueden clasificarse segn aparezcan a niveles de 1,5-2, 2-2,5 y 2,5 mEq/l o ms (tabla 27-22), aunque algunos pacientes pueden presentar toxicidad a niveles que se sitan dentro del margen teraputico estndar. El tratamiento recomendado para la intoxicacin por litio se recoge en la tabla 27-23. Interacciones farmacolgicas. Debido al estrecho margen teraputico del litio, el conocimiento de sus interacciones farmacolgicas resulta de la mxima importancia. En la tabla 27-24 se presentan los frmacos que pueden interaccionar con el litio. La utilizacin de combinaciones de litio y frmacos neurolpticos ha motivado, a partir de algunos casos publicados, cierta preocupacin por el aumento del riesgo de delirium, sndrome neurolptico maligno y dao cerebral irreversible (Cohen y Cohen, 1974). Sin embargo, estudios controlados no han observado diferencias en efectos secundarios y complicaciones en un grupo de pacientes manacos tratados slo con agentes antipsicticos y un grupo de pacientes manacos tratados con antipsicticos y litio (Goldney y Spence, 1986); estos resultados concuerdan con la experiencia clnica. La prepon-

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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TABLA 27-24.

Interacciones farmacolgicas con el litio clnicamente importantes


Frmaco Interaccin

Diurticos Tiacidas Diurticos de asa (furosemida) Diurticos ahorradores de potasio (amilorida) Antiinflamatorios no esteroideos Indometacina, fenilbutazona, naproxeno, ibuprofeno (y otros) Sulindaco Antibiticosa Metronidazol Antihipertensivos Metildopa Medicaciones cardacas Bloqueantes de los canales del calcio Broncodilatadores (aminofilina, teofilina) Insulina e hipoglucemiantes orales Digoxina, quinidina Neurolpticos Anticomiciales Carbamacepina Valproato

Reducen el aclaramiento de litio actuando sobre la funcin tubular distal Sin efecto sobre el aclaramiento de litio Pueden emplearse para tratar la poliuria debida a litio

Pueden elevar los niveles sricos de litio al interferir su aclaramiento Sin efecto sobre los niveles sricos de litio ni su aclaramiento Probable efecto renal; puede elevar los niveles de litio e inducir diarrea Puede elevar los niveles de litio y causar sntomas neurotxicos; mecanismo incierto; el litio puede disminuir el efecto antihipertensivo En combinacin con niveles elevados de litio pueden causar disritmias graves y prolongadas Pueden elevar la tasa de excrecin del litio Causan un aumento significativo de la tasa de excrecin del litio; posiblemente aumentan el riesgo de mortalidad en pacientes con alteraciones cardiovasculares Monitorizar cuidadosamente la glucemia si es necesario, dado que el litio puede aumentar la tolerancia a la glucosa; mecanismo incierto Sus efectos cardacos pueden ser potenciados por el litio; la digoxina puede reducir los efectos del litio Pueden incrementar el riesgo de neurotoxicidad; discinesia tarda Los efectos aditivos sobre el SNC pueden ocasionar neurotoxicidad a no ser que se modifique la dosis Puede disminuir los niveles de litio

a En 1978, la publicacin de un caso clnico sugera que la tetraciclina puede dar lugar a un aumento de los niveles de litio (McGennis, 1978). Este caso gener preocupacin, dado que la tetraciclina se utiliza habitualmente para tratar erupciones cutneas secundarias al litio; sin embargo, no se han descrito otros casos similares. En voluntarios sanos, la tetraciclina ha demostrado, de hecho, disminuir los niveles de litio (Fankhauser y cols., 1988). Reproducido con autorizacin de Goodwin FK, Jamison R: Manic-Depressive Illness. New York, Oxford University Press, 1990.

en el tratamiento de la depresin aguda bipolar an no se ha estudiado de forma sistemtica.

Mecanismo de accin
Aunque se han propuesto mltiples mecanismos posibles, los fundamentos de la accin eutimizante del valproato son totalmente desconocidos; podra guardar relacin con un aumento del tono gabargico y con la estabilizacin de membrana mediada por los canales de sodio (Davies, 1995; Macdonald y Kelly, 1995; Post y cols., 1992).

Utilizacin clnica
Antes de empezar un tratamiento con valproato es necesario advertir al paciente de que puede experimentar nuseas, sedacin y un fino temblor de manos. Estas molestias acostumbran a ser transitorias, aunque persisten en algunos pacientes. Son diversas las formulaciones de valproato disponibles en Estados Unidos, como cido valproico, valproato sdico y divalproato sdico. El divalproato sdico es un dmero del valproato sdico provisto de un recubrimiento entrico y es mucho mejor tolerado que otras preparaciones orales de valproato. Tambin est dis-

ponible una presentacin intravenosa, aunque todava no ha sido estudiada en trastornos psiquitricos. La vida media del valproato es de 10 horas. El tratamiento con valproato debe iniciarse gradualmente con escalada progresiva de la dosis o bien mediante estrategias de sobrecarga de dosis. Por lo general se inicia con una dosis de 250 mg tres veces al da, que se aumenta a razn de 250 mg cada 3 das. La mayora de los pacientes requiere dosis diarias de 1.250-2.500 mg/da. Aunque el valproato presenta una vida media relativamente corta, pueden administrarse, dosis moderadas una sola vez al da y por la noche para disminuir la sedacin diurna, a menudo sin comprometer su eficacia clnica. Este procedimiento no debe emplearse cuando el valproato se utiliza con fines anticomiciales, dado que requiere niveles plasmticos ms estables. Cuando es de suma importancia estabilizar rpidamente al paciente, el tratamiento con valproato puede iniciarse a dosis de 20 mg/kg de peso corporal (Keck y cols., 1993). Algunos pacientes requieren dosis relativamente altas de valproato, a veces superiores a los 4.000 mg/da, para alcanzar niveles plasmticos y tasas de respuesta clnica suficientes, y algunos pacientes no responden hasta alcanzar niveles plasmticos superiores a los 100 mg/ml.

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Como con todos los psicotropos, esta dosis final depende ms del balance entre respuesta clnica y efectos secundarios que de los niveles plasmticos absolutos. No obstante, se recomiendan niveles plasmticos de 45-100 mg/ml para el tratamiento de la mana aguda (Bowden y cols., 1996). Los pacientes con sntomas menos graves, como en el trastorno bipolar de tipo II o la ciclotimia, suelen responder a dosis y niveles plasmticos inferiores (Jacobsen, 1993). No se han establecido niveles plasmticos para el tratamiento de otras fases del trastorno bipolar, como la depresin bipolar, o para otras situaciones, como la agresividad.

mente significativa (Dean y Penry, 1992). Tambin se han descrito defectos en la coagulacin. Globalmente, el riesgo de inducir un trastorno de la coagulacin en un adulto por lo dems sano resulta extremadamente bajo. Sin embargo, en pacientes en los que los anticoagulantes estn estrictamente contraindicados o en aquellos que ya estn recibiendo anticoagulantes, hay que controlar el perfil de coagulacin antes del tratamiento y un mes despus de recibir valproato, controles que deben repetirse cada 3 meses. Efectos secundarios gastrointestinales. La indigestin, la acidez y las nuseas constituyen efectos secundarios frecuentes del tratamiento con valproato. Para mitigarlos se recomienda utilizar divalproato sdico. Tambin se pueden dar instrucciones a los pacientes para que tomen la medicacin junto con las comidas. A veces es necesario recurrir a frmacos bloqueantes del receptor de la histamina H2 o famotidina. Sin embargo, en la mayora de los casos la dispepsia es transitoria y no reviste gravedad. Se ha descrito pancreatitis como efecto secundario muy infrecuente en pacientes que reciban dosis relativamente altas de valproato (Murphy y cols., 1981). Si los vmitos y el dolor abdominal persisten tras 5-6 semanas de tratamiento deben evaluarse inmediatamente los niveles sricos de amilasa. Aumento de peso. El aumento de peso constituye un efecto secundario frecuente durante el tratamiento con valproato. Isojarvi y cols. (1996) describieron aumentos de peso significativos asociados a hiperinsulinemia en aproximadamente el 50% de los pacientes de una cohorte de mujeres en tratamiento con valproato. Este efecto secundario no parece ser dependientes de la dosis. Al principio del tratamiento debe aconsejarse a los pacientes que sigan una dieta y realicen ejercicio fsico. Efectos neurolgicos. Uno de los efectos secundarios ms frecuentes del valproato es el temblor esencial leve, aparentemente no relacionado con la dosis y que puede aparecer por vez primera hasta un ao despus del inicio del tratamiento (Hyman y cols., 1979). La somnolencia constituye otro efecto secundario frecuente, aunque suele desarrollarse tolerancia una vez alcanzados los niveles plasmticos de equilibrio del frmaco. En pacientes que se quejan de marcada somnolencia diurna puede estar indicado un aumento ms gradual de la dosis al principio del tratamiento. Adems, la dosificacin en una toma nica diaria por la noche suele conservar el efecto teraputico y reducir la somnolencia diurna. En casos mucho menos frecuentes puede darse somnolencia persistente, ataxia o incluso delirium, aunque estos efectos son ms probables cuando se prescriben de forma concomitante otras medicaciones potencialmente sedantes. Alopecia. La cada del cabello, tanto transitoria como persistente, se ha asociado con el tratamiento con valproato. Aparece tras 3 meses de tratamiento o ms y probable-

Contraindicaciones
El valproato est relativamente contraindicado en pacientes con hepatitis u otras enfermedades hepticas, en los que puede utilizarse como ltimo recurso y con la aprobacin y continua supervisin del gastroenterlogo. El valproato se ha relacionado con la aparicin de espina bfida y con otros defectos del tubo neural en los descendientes de pacientes expuestas a esta medicacin durante el primer trimestre del embarazo (Lammer y cols., 1987; Robert y Guibaud, 1982), por lo que debe evitarse durante el embarazo.

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Toxicidad heptica. A pesar de que se han descrito casos raros de insuficiencia heptica letal no relacionada con la dosis, con una incidencia estimada de 1/118.000 pacientes, este trastorno no se ha observado en pacientes mayores de 10 aos que reciban valproato en monoterapia (Dreifuss y cols., 1987, 1989). De todas formas, se recomienda realizar pruebas hepticas basales, y si son normales, es ms importante la monitorizacin de signos clnicos de hepatotoxicidad que el control rutinario de las enzimas hepticas, dado que stas poseen un escaso valor predictivo (Pellock y Willmore, 1991). Los aumentos transitorios y leves de las enzimas hepticas, hasta el triple del lmite superior normal, no requieren la suspensin del tratamiento con valproato. A pesar de que los niveles de -glutamiltransferasa se controlan a menudo, stos suelen estar elevados en pacientes que toman valproato y carbamacepina sin que ello tenga importancia clnica alguna (Dean y Penry, 1992). Del mismo modo, los niveles plasmticos de amonio suelen aumentar transitoriamente durante el tratamiento con valproato, aunque ello no requiere la interrupcin del tratamiento (Jaeken y cols., 1980). Dado que el aumento de las transaminasas suele ser dependiente de la dosis, si no existe tratamiento alternativo adecuado puede intentarse una reduccin de la dosis manteniendo controles estrictos. Efectos hematolgicos. El valproato se ha asociado con cambios en el recuento plaquetario, aunque raramente se han comunicado casos de trombocitopenia clnica-

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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mente no est relacionada con la dosis. El pelo puede volver a crecer ms ondulado o rizado que antes (Jeavons y cols., 1977). Se ha observado que los pacientes con alteraciones tiroideas en tratamiento con valproato son ms propensos a sufrir una cada del cabello, incluso cuando el tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea ha normalizado las pruebas de funcionamiento tiroideo. Los pacientes que presentan alopecia inducida por valproato pueden beneficiarse del tratamiento con suplementos de cinc, a razn de 22,5 mg/da (Hurd y cols., 1984). Se recomienda la utilizacin rutinaria de suplementos vitamnicos que contengan cinc y selenio al iniciar del tratamiento con valproato. Sobredosis. La intoxicacin por valproato da lugar a un aumento de la sedacin, confusin y, en ltima instancia, coma. El paciente tambin puede manifestar hiperreflexia o hiporreflexia, convulsiones, depresin respiratoria y taquicardia supraventricular (Labar, 1992). El tratamiento debe incluir un lavado gstrico, monitorizacin del ECG, tratamiento sintomtico de las convulsiones y respiracin asistida. Interacciones farmacolgicas. El valproato puede inhibir las enzimas hepticas por lo que, puede aumentar los niveles plasmticos de otros frmacos (Dean y Penry, 1992). Tambin presenta una alta tasa de fijacin a protenas plasmticas, pudiendo desplazar otros frmacos con tasas de fijacin igualmente elevadas. Por lo tanto, la coadministracin de frmacos con una elevada tasa de fijacin a protenas o que presentan metabolismo heptico puede requerir reajustes de la dosis.

Utilizacin clnica
El tratamiento con carbamacepina debe iniciarse con una dosis de 200 mg dos veces al da, que se incrementa posteriormente a razn de 200 mg/da cada 3-5 das. Los niveles plasmticos de 8-12 g/ml se basan en su uso clnico en pacientes epilpticos y no se correlacionan con la respuesta clnica en los trastornos psiquitricos. Se recomienda incrementar la dosis escalonadamente segn la respuesta clnica y los efectos secundarios, y no fijarse un objetivo de dosis o niveles plasmticos. Durante la fase de incremento de la dosis, los pacientes pueden mostrarse particularmente propensos a manifestar efectos secundarios como sedacin, mareos y ataxia, ante lo cual debe procederse a un incremento ms gradual, empezando, por ejemplo, con 100 mg dos veces al da. A pesar de que la dosis mxima de carbamacepina recomendada por el fabricante es de 1.200 mg/da, con frecuencia se requieren dosis ms altas segn las determinaciones plasmticas y la respuesta clnica (Placidi y cols., 1986; Post y cols., 1984). En Estados Unidos se dispone de una preparacin de liberacin retardada con menores efectos secundarios gastrointestinales. Las preparaciones genricas de carbamacepina suelen ser mal toleradas. Dado que la carbamacepina induce su propio metabolismo (autoinduccin), ya desde el inicio del tratamiento ser necesario ajustar la dosis durante algunas semanas o meses para mantener los niveles plasmticos teraputicos del frmaco (Eichelbaum y cols., 1985). Algunos investigadores han sugerido que el metabolito de la carbamacepina 10,11-epxido posee un papel importante en la actividad teraputica del frmaco en los trastornos afectivos y en particular en el tratamiento de la depresin (Post y cols., 1983).

CARBAMACEPINA
Takezaki y Hanaoka (1971) describieron la eficacia de la carbamacepina en el control del comportamiento manaco; el primer trabajo norteamericano que sealaba su eficacia fue el de Ballenger y Post (1980). Posteriormente, estudios controlados han demostrado que la carbamacepina es eficaz tanto en el tratamiento agudo como en la prevencin de la mana, con tasas de respuesta totales comparables a las del tratamiento con litio (Gerner y Stanton, 1992; Keck y cols., 1992). Sin embargo, son menos las evidencias de la utilidad de este frmaco en el tratamiento agudo de la depresin y en la profilaxis de la depresin unipolar. En dos estudios controlados, la carbamacepina se mostr eficaz en el tratamiento de un subgrupo de pacientes con depresin refractaria, con tasas de respuesta mayores en los pacientes con depresin bipolar que en aqullos con depresin unipolar (Post y cols., 1986; Small, 1990). An no se ha efectuado un estudio controlado y sistemtico de los efectos antidepresivos de la carbamacepina en un grupo ms representativo de pacientes con depresin.

Contraindicaciones
Debido a los riesgos de toxicidad hematolgica y heptica, la carbamacepina no debe utilizarse en pacientes con trombocitopenia o hepatopata, as como en aquellos que presentan riesgo de agranulocitosis. Por esta razn est estrictamente contraindicada en pacientes que reciban clozapina. A causa de las comunicaciones de teratogenia, como incremento del riesgo de espina bfida (Rosa, 1991), microcefalia (Bertollini y cols., 1987), y defectos craneofaciales (Jones y cols., 1989), la carbamacepina est relativamente contraindicada en mujeres embarazadas. La valoracin previa al tratamiento debe incluir un hemograma completo y determinaciones de los niveles de transaminasa glutmico-oxalactica srica (SGOT) y de transaminasa glutmico-pir vica srica (SGPT). Dado que la carbamacepina posee una estructura tricclica, surgi cierta preocupacin, desde el punto de vista terico, sobre los riesgos de administrarla conjuntamente con inhibidores de la monoaminooxidasa, aunque recientemente Ketter y cols. (1995a) han sugerido que tal combinacin es bien tolerada.

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Riesgos, efectos secundarios y manejo clnico de stos


Trastornos hematolgicos. Los efectos txicos hematolgicos ms graves de la carbamacepina son la agranulocitosis y la anemia aplsica, ambas potencialmente letales. La agranulocitosis o la anemia aplsica inducidas por carbamacepina son extremadamente raras (su incidencia se estima en 1/125.000 pacientes) (Pellock, 1987), pero es ms frecuente la leucopenia (recuento total de leucocitos inferior a 3.000/mm3), con una prevalencia aproximada del 10%. La leucopenia persistente, acompaada de trombocitopenia, aparece aproximadamente en el 2% de pacientes, y la anemia leve en menos del 5%. Aunque es importante valorar la funcin hematolgica y sus factores de riesgo antes de iniciar el tratamiento, no parece que el control rutinario durante el tratamiento, en ausencia de indicadores clnicos, reporte beneficio alguno. Cuando aparece agranulocitosis inducida por carbamacepina, su inicio es rpido, de modo que el hemograma de un da no asegura que al da siguiente no aparezca agranulocitosis. En consecuencia, y a diferencia del control rutinario, se aconseja a los pacientes que se pongan en contacto con el mdico ante la aparicin de fiebre, lceras bucofarngeas, infecciones, petequias o debilidad y palidez marcadas. El tratamiento con carbamacepina debe suspenderse si la cifra absoluta de neutrfilos desciende por debajo de 1.000, momento en que es obligada la consulta con un hematlogo. Es interesante la sugerencia de la posible utilidad del litio para contrarrestar la leucopenia inducida por carbamacepina (Brewerton, 1986). Sin embargo, el litio no revierte los efectos fisiopatolgicos subyacentes de la carbamacepina, por lo que el clnico debe controlar a los pacientes que toman carbamacepina y se les est retirando el litio, dado que puede ponerse de manifiesto una leucopenia clnicamente significativa. Toxicidad heptica. La carbamacepina puede dar lugar a toxicidad heptica (Gram y Bentsen, 1983), por lo general en forma de hepatitis por hipersensibilidad que aparece tras un perodo de latencia de algunas semanas y se asocia a elevaciones de la SGOT, la SGPT y la lactatodeshidrogenasa (LDH). Tambin puede aparecer colostasis, con aumento de la bilirrubina y de las fosfatasas alcalinas. Los aumentos moderados y transitorios de las transaminasas pueden controlarse sin necesidad de suspender el tratamiento con carbamacepina. Si la SGOT y la SGPT se elevan tres veces por encima de los valores altos de la normalidad, debe suspenderse el tratamiento con carbamacepina. Enfermedades dermatolgicas. Uno de los efectos secundarios ms frecuentes de la carbamacepina es el eritema exantematoso, que aparece en el 3-17% de los pacientes (Warnock y Knesevich, 1988). Esta reaccin empieza normalmente entre 2 y 20 semanas despus de iniciar el

tratamiento. Cuando aparece suele suspenderse el tratamiento con carbamacepina por el riesgo de que progrese hacia una dermatitis exfoliativa o sndrome de StevensJohnson, una forma bullosa grave del eritema multiforme (Patterson, 1985). En pacientes que no han respondido al resto de los eutimizantes puede reinstaurarse el tratamiento con carbamacepina si se acompaa de una cobertura inicial con prednisona (Murphy y cols., 1991; Vick, 1983). Trastornos endocrinolgicos. La carbamacepina puede causar una reduccin en los niveles circulantes de T3 y T4, posiblemente induciendo su metabolismo heptico (Bentsen y cols., 1983; Yeo y cols., 1978); este efecto raramente tiene significacin clnica. Sin embargo, cuando la carbamacepina se administra en combinacin con otros frmacos que antagonizan la funcin tiroidea, como el litio, puede aparecer un efecto sinrgico clnicamente significativo (Kramingler y Post, 1990). La carbamacepina puede reducir simultneamente los niveles de TSH, dado que parece disminuir la respuesta hipofisaria a la TRH (Joffe y cols., 1984). El tratamiento con carbamacepina puede inducir la aparicin del sndrome de secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (SIADH), dando lugar a hiponatremia. Los pacientes alcohlicos presentan un riesgo mayor de desarrollar hiponatremia. Cuando un paciente en tratamiento con carbamacepina presenta confusin deben determinarse los niveles de sodio srico. Esta hiponatremia suele ser transitoria; sin embargo, incluso los casos ms graves se controlan mediante la restriccin de fluidos, la adicin de litio o la utilizacin del antibitico demeclociclina (Brewerton y Jackson, 1994). No parece que el aumento de peso constituya un efecto secundario de la carbamacepina (Joffe y cols., 1986). Trastornos gastrointestinales. Las nuseas y los vmitos ocasionales constituyen efectos secundarios frecuentes de la carbamacepina, as como de otros frmacos eutimizantes. La reduccin de la dosis y su ajuste ms gradual permiten reducirlos al mnimo. Efectos neurolgicos. Los pacientes pueden presentar mareos, somnolencia y ataxia, que suelen aparecer con niveles plasmticos teraputicos, en especial durante las primeras fases del tratamiento, y en estos casos la dosis debe reducirse y ajustarla de forma ms gradual. Interacciones farmaclogicas. La carbamacepina induce las enzimas del citocromo heptico P450, lo cual puede dar lugar a una reduccin de los niveles plasmticos de otros frmacos. En virtud de esta induccin del metabolismo heptico este frmaco se ha implicado en fracasos de los anticonceptivos orales (Coulam y Annegers, 1979); por lo tanto, deben aconsejarse otros mtodos anticonceptivos en mujeres que estn tomando carbamacepina. De forma similar, los frmacos o sustancias que inhiben el citocromo P450 3A3/4 (comentados en el apar-

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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tado sobre interacciones farmacolgicas) pueden provocar aumentos significativos de los niveles plasmticos de carbamacepina (Brodie y MacPhee, 1986; Ketter y cols., 1995b). Sobredosis. Las sobredosis de carbamacepina se manifiestan inicialmente por alteraciones neuromusculares, como nistagmos, mioclonos e hiperreflexia, con lenta progresin hacia las convulsiones y el coma. Con dosis superiores a los 60 g pueden aparecer cambios en la conduccin cardaca. Tambin pueden aparecer nuseas, vmitos y retencin urinaria. El tratamiento debe incluir estrategias inductoras del vmito, lavado gstrico y tratamiento mdico de apoyo. Tras una sobredosis grave de carbamacepina el control de la presin arterial y de las funciones respiratoria y renal debe mantenerse varios das.

LAMOTRIGINA
La lamotrigina es un frmaco anticomicial recientemente aprobado que disminuye la estimulacin repetida y mantenida de alta frecuencia de los canales de sodio dependientes del voltaje, lo que da lugar a una reduccin de la liberacin de glutamato (Leach y cols., 1991; MacDonald y Kelly, 1995). Estudios iniciales de Calabrese y cols. (1995) sugeran que la lamotrigina puede resultar eficaz en el tratamiento de las fases tanto manacas como depresivas del trastorno bipolar. Adems, estos autores opinan que este compuesto puede mostrar una potente accin antidepresiva (Calabrese y cols., 1996). Si los prximos ensayos clnicos confirman estos resultados preliminares, la lamotrigina puede convertirse en un valioso aliado del arsenal teraputico actual, dado que es bien tolerada y no se han descrito casos de hepatotoxicidad, aumento de peso o sedacin importante. Sin embargo, y teniendo en cuenta la experiencia limitada con este frmaco en pacientes psiquitricos, especialmente en su utilizacin a largo plazo, la lamotrigina debera reservarse para pacientes que no se benefician o no toleran el litio o el valproato. El tratamiento con lamotrigina suele iniciarse a 25 mg una vez al da, con incrementos de 25 mg cada semana. La dosis debe reducirse a la mitad en pacientes que reciben valproato e incrementarse en los que reciben carbamacepina, debido a la capacidad de inhibicin e induccin enzimtica heptica, respectivamente, de estos frmacos. La lamotrigina requiere un aumento muy gradual de la dosis para minimizar los riesgos de desarrollar un exantema cutneo, que es de caractersticas maculopapulosas y aparece en el 5% de los pacientes, por lo general durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Tambin puede aparecer un sndrome de Stevens-Johnson, con un riesgo estimado de 1/1.000 pacientes/ao (Richens, 1994). El sndrome de Stevens-Johnson puede resultar letal. Es esencial advertir a los pacientes de la necesidad imperiosa de ponerse inmediatamente en contacto con su mdico si presentan un exantema. Particularmente preocupante es el extantema que se acompaa de sntomas sistmicos. Aunque este frmaco suele ser bien tolerado, entre sus efectos secundarios habituales destacan los dolores de cabeza, el mareo, el malestar gastrointestinal y la visin borrosa o doble.

LEVOTIROXINA
Existen pruebas de que dosis altas de levotiroxina (T4), de hasta 400 g/da, aadidas al litio o a otros eutimizantes pueden hacer que respondan al tratamiento pacientes que no responden o lo hacen de forma parcial (Bauer y Whybrow, 1990). Bauer y Whybrow (1989) recomiendan que se aumente la dosis de T4 hasta que el ndice de hormona tiroidea libre alcance el 150% de su valor normal. De forma alternativa, la dosis de T4 puede incrementarse hasta que el nivel de TSH disminuya hasta un valor ligeramente ms bajo de lo habitual. En los pacientes que reciban dosis altas de T4 deben controlarse los signos de toxicidad tiroidea.

BLOQUEANTES DE LOS CANALES DEL CALCIO


Diversos investigadores han estudiado el papel de los bloqueantes de los canales del calcio basndose en la hiptesis de que el sistema de sealizacin del calcio intracelular puede estar desequilibrado en pacientes con trastorno bipolar. Varios estudios controlados avalan la eficacia del verapamilo en el tratamiento de la mana (Brotman y cols., 1986; Dubovsky y cols., 1982, 1986; Gitlin y Weiss, 1984; Hoschl y Kozeny, 1989), aunque un estudio no hallaba mejoras significativas (Janicak y cols., 1998). Datos preliminares indican que otros bloqueantes de los canales del calcio, como diltiacem (Caillard, 1985), nifedipino (DeBeaurepair, 1992) y nimodipino (Brunet y cols., 1990), tambin pueden ser eficaces en el tratamiento de la mana o la ciclacin rpida (Pazzaglia y cols., 1993). Las dosis de verapamilo se sitan entre los 360 y los 480 mg por da, repartidos en tres tomas. Cuando el paciente est compensado, puede sustituirse la preparacin de verapamilo por la de liberacin retardada, que permite una nica toma diaria. Las dosis de nimodipino se sitan entre los 120 y los 720 mg/da.

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TRATAMIENTO DE LA MANA
El primer paso en el tratamiento de la mana es la administracin de un eutimizante. Actualmente el litio, el valproato y en menor grado la carbamacepina se utilizan como medicamentos antimanacos primarios (Steering Committee, American Psychiatric Association, 1996). Aunque se tiene mayor experiencia clnica con el litio, estudios controlados han observado tasas de respuesta glo-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

bal similares con litio y con divalproato (Bowden y cols., 1994). El valproato parece especialmente eficaz en pacientes con estados mixtos de mana y depresin (Swann y cols., 1997). Otros factores que se deben considerar a la hora de elegir un eutimizante incluyen la respuesta previa al tratamiento, antecedentes familiares de respuesta a un frmaco concreto, efectos secundarios, problemas mdicos comrbidos y tratamientos concomitantes. Todos los eutimizantes causan efectos secundarios gastrointestinales, sobre todo al principio, aunque algunos pacientes los sufren ms que otros. Tanto el litio como el valproato producen aumento de peso y temblor. La carbamacepina se asocia con mayor frecuencia a interacciones farmacolgicas ms complejas. Las dosis iniciales y su aumento rpido dependen del balance entre la necesidad clnica de controlar rpidamente los sntomas, que requiere una escalada ms rpida de la dosis, y la mejor tolerabilidad que conllevan aumentos de dosis ms graduales. Por ejemplo, tras el diagnstico de mana aguda y la decisin de instaurar un tratamiento con valproato como eutimizante primario, la dosis inicial depende del nivel de urgencia de la situacin clnica. Si el paciente est muy agitado en la sala de hospitalizacin, puede estar indicada la estrategia de sobrecarga de dosis, en cuyo caso se prescribe divalproato a dosis de 20 mg/kg. En cambio, el paciente que presenta hipomana puede evolucionar favorablemente con dosis considerablemente menores. A menudo los pacientes con trastorno bipolar de tipo II responden a bajas dosis de eutimizantes, como el litio a dosis de 300-600 mg por la noche, el valproato a dosis de 250-500 mg por la noche o la carbamacepina a dosis de 200-400 mg por la noche. Cuando los pacientes no responden a un nico frmaco, el paso siguiente consiste en aadir un segundo eutimizante, lo que resulta preferible a la sustitucin de un eutimizante por otro, a no ser que hubiese aparecido una reaccin txica o alrgica al primer frmaco. Esta estrategia conlleva un efecto sinrgico y evita el riesgo de exacerbar los sntomas al retirar el primer frmaco, que aunque hubiera parecido ineficaz puede haber aportado algn beneficio teraputico. Una vez compensado el paciente, puede ser razonable plantearse la retirada progresiva del primer frmaco, si bien los pacientes bipolares suelen requerir tratamientos a largo plazo basados en combinaciones de frmacos. La combinacin de litio con carbamacepina (Lipinski y Pope, 1982; Moss y James, 1983) o con valproato (McElroy y cols., 1989) dio lugar a la remisin de los sntomas en algunos pacientes que no haban respondido al litio en monoterapia. Adems, algunos pacientes responden a la combinacin de dos eutimizantes incluso si no haban respondido a cada uno de los dos frmacos por separado (Ketter y cols., 1992). La combinacin de litio y valproato es la ms utilizada y la que menos complicaciones comporta. El valproato y la car-

bamacepina pueden combinarse, si bien las consecuencias derivadas de sus caractersticas farmacocinticas resultan ms complejas. Para compensar las interacciones farmacocinticas bimodales, las dosis de valproato deben ser superiores y las de carbamacepina inferiores a las habituales. El valproato desplaza el metabolismo de la carbamacepina hacia su metabolito activo, algo que no queda reflejado al determinar los niveles sricos de carbamacepina, por que los niveles de carbamacepina aparecen artificialmente bajos. Si estas combinaciones son ineficaces, existen datos, todava preliminares, que sugieren que la clozapina constituye un eutimizante eficaz incluso en pacientes no psicticos (Suppes y cols., 1992). Adems, la levotiroxina (T4) puede ser un potenciador til, especialmente en los casos con trastorno bipolar de ciclacin rpida (Bauer y Whybrow, 1990; Stancer y Persad, 1982). Para que sea eficaz, los niveles de T4 deben encontrarse un 10-50% por encima del lmite normal superior. Esta estrategia no suele comportar un hipertiroidismo sintomtico y es bien tolerada por la mayora de los pacientes. Finalmente, la terapia electroconvulsiva constituye un tratamiento eficaz de la mana aguda y resulta especialmente til en pacientes que no pueden esperar, por razones de seguridad, a que el tratamiento farmacolgico empiece a hacer efecto (Hirschfeld y cols., 1994). Aunque los eutimizantes representan un tratamiento definitivo, suelen requerir un perodo de 1-2 semanas, y ocasionalmente ms, hasta que su eficacia es evidente. La agitacin y el descontrol conductual suelen ser importantes en la mana, por lo que se aaden otros tratamientos farmacolgicos. Las benzodiacepinas loracepam (Lenox y cols., 1992) y clonacepam (Chouinard y cols., 1983, 1993), incluso a altas dosis, pueden utilizarse de forma segura en el tratamiento de la agitacin y el insomnio hasta que el eutimizante empieza a ejercer sus efectos. Hoy en da se prefieren las benzodiacepinas de alta potencia frente a los antipsicticos convencionales por su perfil ms benigno de efectos secundarios, sobre todo por la ausencia de efectos secundarios extrapiramidales y de discinesia tarda. No se recomienda administrar alprazolam a pacientes manacos dado que, como todos los frmacos con efecto antidepresivo, puede precipitar precisamente episodios manacos (Arana y cols., 1988). Los pacientes psicticos pueden tratarse, de forma aguda, con dosis medias de antipsicticos, como 10-15 mg por da de haloperidol. En general, los medicamentos antipsicticos deben retirarse gradualmente tras el episodio agudo, manteniendo el frmaco eutimizante para prevenir las recurrencias. Ocasionalmente los pacientes pueden requerir medicacin antipsictica por perodos de tiempo ms prolongados, aunque no debe tomarse esta decisin hasta haber intentado su retirada progresiva una vez remitido el episodio agudo. Hoy en da existen estudios en marcha para valorar los efectos antimanacos y eutimizantes de los antipsicticos atpicos.

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DEPRESIN BIPOLAR Tratamiento


Es un error frecuente tratar la depresin bipolar de la misma manera que la depresin unipolar, obviando la necesidad de un eutimizante. En la depresin bipolar, la primera intervencin farmacolgica debe consistir en la instauracin u optimizacin de un tratamiento eutimizante, ms que en la prescripcin de un antidepresivo. Adems, debe evaluarse el funcionamiento tiroideo, en especial en pacientes que toman litio. El hipotiroidismo subclnico, diagnosticable por una elevacin de los niveles de TSH con T3 y T4 normales, puede manifestarse como una depresin en individuos afectivamente predispuestos. En estos casos la adicin de hormonas tiroideas puede ser beneficiosa, aunque no existan otros signos de hipotiroidismo. Si no hay antecedentes de tratamientos previos o trastornos mdicos comrbidos problemticos, el litio sigue siendo el tratamiento de primera eleccin en la depresin bipolar, con una tasa de respuesta del 79% (Zornberg y Pope, 1993), en comparacin con una tasa del 30% para los dos eutimizantes anticomiciales. Sea cual sea el eutimizante empleado, su eficacia antidepresiva resulta ms lenta que su eficacia antimanaca, pudiendo no ser evidente hasta pasadas 4-6 semanas, si bien algunos pacientes responden en cuestin de das. Si el tratamiento con un nico eutimizante resulta ineficaz, muchos expertos recomiendan la adicin de un segundo eutimizante, sobre todo de litio si el tratamiento primario ha consistido en un anticomicial. Si el tratamiento eutimizante no es suficiente, pueden aadirse, con cuidado, frmacos antidepresivos. Aunque la tasa de induccin de mana o de ciclacin rpida constituye un aspecto controvertido (Peet, 1994; Wehr y Goodwin, 1987), la administracin de estos frmacos parece suponer un riesgo en algunos pacientes, a menudo con consecuencias devastadoras. Los datos comparativos controlados sobre el uso de frmacos antidepresivos especficos en el tratamiento de la depresin bipolar son escasos. Las guas teraputicas actuales extrapolan a partir de unos pocos estudios y confan ciegamente en experiencias clnicas anecdticas. Los inhibidores de la monoaminooxidasa parecen ms eficaces que los antidepresivos tricclicos en el tratamiento de la depresin bipolar (Himmelhoch y cols., 1991). Algunos datos sugieren que el bupropin tambin puede inducir menos mana o ciclacin rpida (Sachs y cols., 1994; Shopsin, 1983) en comparacin con los antidepresivos tricclicos. Los ISRS tambin parecen ser relativamente seguros en muchos pacientes (Cohn y cols., 1989). En resumen, los antidepresivos deberan evitarse si estn disponibles otras opciones teraputicas. La terapia electroconvulsiva, tal como se comenta posteriormente, debe considerarse en casos graves.

Profilaxis
Los pacientes con trastorno bipolar requieren un tratamiento profilctico con eutimizantes para toda la vida,

tanto para prevenir nuevos episodios como para disminuir las posibilidades de que la enfermedad evolucione a un curso ms maligno. El 90% de los pacientes bipolares recae al suspender el tratamiento con litio, la mayor parte durante los primeros 6 meses (Suppes y cols., 1991). Adems del episodio que puede aparecer, cada episodio puede empeorar ms la enfermedad, induciendo un curso ms maligno con peor respuesta al tratamiento. Cuantos ms episodios, menor respuesta al tratamiento (Gelenberg y cols., 1989). Otra razn para mantener el tratamiento profilctico es el fenmeno de las resistencias inducidas por la retirada del tratamiento (Post y cols., 1992). Algunos pacientes que respondieron inicialmente al litio y que presentaron un nuevo episodio tras retirar el frmaco no respondieron a su reinstauracin. Adems, estos individuos tienden a responder mal a otros tratamientos, como los anticomiciales. Aunque hasta ahora slo se han descrito resistencias inducidas por la retirada del tratamiento con litio, es probable que este fenmeno ocurra con otros frmacos. Sin embargo, si aparece tolerancia est indicado instaurar un perodo libre de la medicacin ineficaz, junto con la posible instauracin de un frmaco diferente. En otras situaciones en que resulte necesario retirar un eutimizante debe hacerse de la forma ms gradual posible. La suspensin brusca del litio se asocia con una tasa sustancialmente mayor de recada que la retirada gradual (Faedda y cols., 1994). De nuevo, aunque la mayor parte de los datos disponibles actualmente se refieren al litio, no existen razones para sospechar que los otros eutimizantes se comporten de forma diferente. Finalmente, se consigue una mejor profilaxis cuando el paciente entiende su enfermedad, incluyendo aspectos como la importancia del tratamiento y las consecuencias de su suspensin. Puede ser muy beneficioso remitir a los pacientes a grupos de ayuda locales, como la National Depressive and Manic-Depressive Association. Tambin es til simplificar las tomas de la medicacin, por ejemplo administrando el litio por la noche en vez de fraccionarlo en diversas tomas. Minimizar los efectos secundarios es, asimismo, importante. Aunque un estudio pionero llevado a cabo por Gelenberg y cols. (1989) conclua que las recadas eran ms probables con niveles plasmticos de litio de 0,4-0,6 mEq/l en comparacin con niveles de 0,8-1 mEq/l, un reanlisis reciente de estos datos sugiere que las recadas que aparecieron en el grupo que tomaba 0,40,6 mEq/l podran explicarse en su casi totalidad por un cambio de dosis rpido a partir de niveles plasmticos ms altos (J. F. Rosenbaum, comunicacin personal, 1994). Los pacientes previamente compensados con niveles plasmticos bajos tenan las mismas posibilidades de mantenerse estables que los pacientes del grupo que tomaba 0,81 mEq/l. Por lo tanto, los pacientes pueden mantenerse con niveles plasmticos relativamente bajos, con menor incidencia de efectos secundarios, siempre y cuando no se efecten cambios bruscos de las dosis.

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Las interacciones farmacolgicas aparecen cuando el efecto de un frmaco se ve alterado por la administracin concomitante de otro (o de una sustancia exgena). Con el uso creciente de medicamentos psicotrpicos, la importancia de las interacciones farmacolgicas ha aumentado de forma notable. Simultneamente, la caracterizacin de las isoenzimas especficas del citocromo P450 ha facilitado el empleo de una estructura conceptual ms simple y con mayor sentido clnico para comprender y predecir muchas de las interacciones de los frmacos. Existen tres tipos de interacciones farmacolgicas. Las interacciones farmacocinticas implican la alteracin de la absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin de un frmaco por parte de un segundo frmaco, lo cual da lugar a un cambio en sus concentraciones plasmticas. Las interacciones farmacodinmicas implican un cambio en el efecto de un frmaco sobre un receptor o cualquier sitio biolgicamente activo, lo cual altera el efecto farmacolgico de una concentracin plasmtica determinada del frmaco. La figura 27-3 ilustra los sitios potenciales y los tipos de interacciones entre frmacos. Las interacciones idiosincrsicas aparecen de forma impredecible en un pequeo nmero de pacientes; son inesperadas, dados los efectos farmacolgicos conocidos de cada frmaco.

INTERACCIONES FARMACOCINTICAS Enzimas del citocromo P450


Las interacciones farmacolgicas clnicamente significativas suelen estar causadas por cambios en el metabolismo de los frmacos. Todos los medicamentos psicotropos, ex-

Absorcin Farmacocinticas Circulacin (fijacin a protenas) Metabolismo (citocromo P450)

Excrecin

rgano diana Farmacodinmicas

Efectos del frmaco

FIGURA 27-3. Lugares de accin potenciales y tipos de interacciones farmacolgicas.

ceptuando el litio, son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP). Estas enzimas constituyen un grupo heterogneo de oxidasas de funcin mixta ubicadas predominantemente en el hgado y, en grado diverso, en el cerebro y el intestino. Estas enzimas catalizan el metabolismo oxidativo de un gran nmero de frmacos as como de muchas otras sustancias endgenas y exgenas. Las enzimas CYP se clasifican en familias y subfamilias con arreglo a las similitudes en la secuencia de aminocidos (Nelson y cols., 1993). Las enzimas de una misma subfamilia poseen una afinidad relativamente especfica por diversos frmacos y otras sustancias. Las enzimas del CYP principalmente involucradas en el metabolismo de los frmacos son 1A2, 2C, 2D6 y 3A3/4. Si una de estas enzimas resulta inhibida por otro frmaco aumentan de forma concomitante los niveles plasmticos de los frmacos administrados cuyo metabolismo recae en esa enzima. Una analoga habitual es la del atasco de un desage, que da lugar a un rebosamiento de agua. El desage representara la va metablica, el atasco el inhibidor enzimtico y el agua los medicamentos que constituyen el sustrato de la enzima. Por ejemplo, la enzima 2D6 es esencial para el metabolismo habitual de los antidepresivos tricclicos (son sustratos de esta enzima). La fluoxetina inhibe la enzima 2D6. Si un paciente que toma antidepresivos tricclicos recibe tambin fluoxetina, o viceversa, los niveles plasmticos del tricclico aumentarn, lo que puede ocasionar ms efectos secundarios o mayor toxicidad. Anticipando los riesgos de que esto suceda, el clnico puede emplear menores dosis de antidepresivo tricclico. Este ejemplo ilustra el principio clnico clave de la prescripcin de inhibidores enzimticos: en la mayor parte de los casos, la combinacin de un inhibidor enzimtico y un frmaco que es sustrato de esa enzima no est contraindicada, si bien debe controlarse la aparicin de signos y sntomas relacionados con el aumento de los niveles del sustrato, reduciendo adecuadamente las dosis de ste si es necesario. Las enzimas especficas del citocromo P450 que metabolizan la mayor parte de los frmacos utilizados en la prctica clnica todava no se conocen, aunque los datos aumentan rpidamente. La tabla 27-25 contiene una lista de los sustratos e inhibidores mejor conocidos y clnicamente ms significativos para cada enzima CYP. En la mayora de los casos los inhibidores enzimticos y los sustratos pueden combinarse de forma segura, siempre y cuando la dosis de sustrato se reduzca en caso necesario. Sin embargo, existen algunas excepciones importantes. Existen tres frmacos terfenadina, astemizol y cisaprida que a travs de la enzima 3A3/4 dejan de ser compuestos potencialmente cardiotxicos. Cuando esta enzima no est inhibida de forma significativa ello no resulta clnicamente relevante, dado que el corazn no est expuesto a estos compuestos originales en un grado apreciable. Sin embargo, si la enzima 3A3/4 est inhibida de forma significativa pueden aparecer prolongaciones del

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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TABLA 27-25.
Enzima

Lista parcial de sustratos e inhibidores del citocromo P450 clnicamente relevantes


CYP 1A2 CYP 2C9/10 CYP 2D6 CYP 3A3/4

Sustratos (frmacos metabolizados por esta enzima)

Clozapina Tacrina Teofilina Cafena

Warfarina Fenitona

Antidepresivos tricclicos Trazodona, MCPP Antiarrtmicos tipo IC Encainida Flecainida Mexiletina -bloqueantes lipoflicos La mayora de los antipsicticos Codena y morfina Dexfenfluramina

Antihistamnicos Terfenadinaa Astemizola Bloqueantes de los canales del calcio Benzodiacepinas Alprazolam Midazolam Triazolam Antiarrtmicos Amiodarona Quinidina Lidocana Propafenona

Anticomiciales Carbamacepina Etosuximida Esteroides Inhibidores de la proteasa Simvastatina Pimocidaa Ciclosporina Lovastatina Cisapridaa

Inhibidores (pueden elevar los niveles de sustrato)

Fluvoxamina Fluoroquinolonas Ciprofloxacino Enoxacino Norfloxacino Mosto

Ritonavir Antidepresivos (?) Fluoxetinab Sertralinab Fluvoxaminab

Quinidina Antidepresivos Fluoxetina Paroxetina Sertralina Fluvoxaminab Ritonavir Fenotiacinas

Antifngicos imidazlicos (p. ej., ketoconazol) Algunos antibiticos macrlidos (eritromicina etilsuccinato, claritromicina, azitromicina) Inhibidores de la proteasa Verapamilo, diltiacem Antidepresivos Nefazodona Fluvoxamina Fluoxetinab Mosto

No utilizar en combinacin con inhibidores 3A3/4. Posible inhibicin dbil. CYP, citocromo P450. Adaptado de Callahan y cols., 1996.

intervalo QT clnicamente importantes e incluso arritmias de tipo torsades de pointes (Honig y cols., 1992; Monahan y cols., 1990). En general, la inhibicin enzimtica es de tipo competitivo y depende tanto de la concentracin relativa del inhibidor como de su afinidad por la enzima. Los efectos de los inhibidores resultan relativamente rpidos (minutos u horas) y son reversibles en un perodo de tiempo que depende de la vida media del inhibidor. Existe un alto porcentaje de variabilidad individual en el metabolismo de los frmacos y en la propensin de la inhibicin enzimtica a alterar el metabolismo. Parte de esta variabilidad responde al polimorfismo gentico (Shimada y cols., 1994), que determina alteraciones heredadas de la enzima. Se sabe que las enzimas 2C19 y 2D6 exhiben polimorfismo. Las personas que muestran un polimorfismo gentico que da lugar a una importante reduccin de la cantidad de enzima activa se conocen como metabolizadores lentos y tienen mayor riesgo de presentar elevacin de los niveles plasmticos de los frmacos, lo que puede ocasionar toxicidad. Aproximadamente el 15-20% de los individuos asiticos y el 1% de los caucsicos presentan una menor cantidad de enzima CYP 2C19 (Nakamura y cols., 1985; Xie y cols., 1996), y el 7-10% de los caucsicos no tienen enzima

CYP 2D6 (Dahl y cols., 1995). En cambio, algunas personas tienen una mayor cantidad de la enzima CYP 2D6 (Johansson y cols., 1993) y se les denomina metabolizadores ultrarrpidos, ya que pueden presentar niveles plasmticos reducidos de aquellos frmacos metabolizados por esta enzima, lo que da lugar a reduccin de su eficacia. El polimorfismo explica la mayora de las diferencias individuales bien conocidas en el metabolismo de los frmacos y en la aparicin de interacciones entre frmacos mediadas por el CYP 450. Adems, las enzimas CYP pueden ser objeto de induccin (Watkins y cols., 1985). La induccin de enzimas CYP hace que el hgado produzca una mayor cantidad de la enzima, que puede dar lugar al aumento de la eliminacin y la reduccin de los niveles plasmticos de un segundo frmaco o de sus metabolitos. Cuando esto es clnicamente relevante, debe aumentarse la dosis del frmaco para alcanzar las misma concentracin plasmtica. El efecto de los inductores tiende a demorarse por espacio de unos das o semanas, dado que este proceso implica la sntesis de enzimas. Los barbitricos, la carbamacepina, la fenitona, la rifampicina, la dexametasona, el hbito tabquico y el consumo crnico de alcohol son inductores de las enzimas CYP.

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Fijacin a protenas
Los medicamentos se distribuyen por sus lugares de accin a travs del sistema circulatorio. En el torrente sanguneo, todos los psicotropos, exceptuando el litio, se fijan a protenas plasmticas en grado diverso. Se considera que un frmaco presenta una alta fijacin a protenas plasmticas cuando la tasa de fijacin supera el 90%. Existe un equilibrio reversible entre el frmaco fijado y el no fijado; la fraccin no fijada es farmacolgicamente activa, mientras que la fijada no lo es y, por lo tanto, no puede ser metabolizada o excretada. Cuando dos frmacos circulan simultneamente por la sangre, compiten por los lugares de fijacin a la protena. Esto puede desplazar a un frmaco previamente fijado a la protena, que al pasar a un estado de no fijacin se convierte en farmacolgicamente activo. Las interacciones que se producen por este mecanismo se denominan interacciones por fijacin a protenas. Se trata de interacciones transitorias porque, aunque al principio aumenta la concentracin plasmtica del frmaco libre, despus el frmaco se redistribuye, metaboliza y excreta, dando lugar a una nueva concentracin de equilibrio. Este tipo de interaccin no suele resultar clnicamente significativa a no ser que el frmaco implicado se caracterice por una alta fijacin a protenas (lo que provoca un gran cambio de la concentracin plasmtica de frmaco libre a partir de un pequeo desplazamiento) y tenga un ndice teraputico bajo o una ventana teraputica estrecha (en cuyo caso pequeas variaciones de los niveles plasmticos pueden producir toxicidad o baja eficacia teraputica) (Callahan y cols., 1996).

efecto de un segundo frmaco sobre el mismo receptor o lugar bioactivo. Estas interacciones pueden estar mediadas por mecanismos directos o indirectos. Las interacciones farmacodinmicas directas implican la accin agonista o antagonista de dos frmacos que actan en el mismo lugar, lo que provoca un aumento o disminucin de la accin farmacolgica (efecto aditivo). Estas interacciones suelen ser el resultado del efecto farmacolgico conocido de un frmaco, y por esta razn los medicamentos con mltiples acciones farmacolgicas muestran una mayor tendencia a sufrir este tipo de interacciones. Por ejemplo, los antipsicticos de baja potencia y los antidepresivos tricclicos consistentes en aminas terciarias poseen efectos anticolinrgicos, antihistamnicos, antagonistas -adrenrgicos y similares a la quinidina. A la luz de este hecho, puede predecirse que la administracin concomitante de clorpromacina e imipramina dar lugar, por un efecto aditivo, a mayor sedacin, estreimiento, hipotensin postural y depresin de la conduccin cardaca. Las interacciones indirectas implican cambios en el funcionamiento fisiolgico debidos a la accin combinada de dos frmacos que actan en un mismo lugar. Estas interacciones no pueden predecirse por los efectos farmacolgicos conocidos y su mecanismo es poco claro. Muchas interacciones farmacolgicas indirectas comportan consecuencias clnicas significativas. Por ejemplo, el uso conjunto de litio con diversos antidepresivos puede potenciar los efectos antidepresivos (sinergismo). Por otra parte, la administracin concomitante de meperidina o de un ISRS con un inhibidor de la monoaminooxidasa puede dar lugar a una reaccin hipermetablica potencialmente letal.

Absorcin y excrecin
Las variaciones de los niveles plasmticos como resultado de las alteraciones en la absorcin o excrecin son menos frecuentes cuando se trata de medicaciones psiquitricas. Los frmacos que producen efectos anticolinrgicos, como los antidepresivos, tienden a ralentizar la motilidad gastrointestinal, con lo cual aumenta el perodo de absorcin de otros frmacos (Greiff y Rowbotham, 1994). La prolongacin del perodo de absorcin puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmticos de los frmacos administrados de forma concomitante. Las variaciones de la concentracin plasmtica como resultado de cambios en la excrecin son, en la mayora de los casos, propias del litio, el cual depende de la excrecin renal. Cualquier frmaco que altere la excrecin renal de litio puede provocar cambios clnicamente significativos de las concentraciones plasmticas de litio (revisado por Goodwin y Jamison, 1990). La tabla 27-24 contiene una lista de estos frmacos.

RESUMEN
Recordar la mirada de interacciones farmacolgicas de los psicotropos resulta extremadamente difcil. No obstante, y mediante la aplicacin de un enfoque sistemtico, el clnico puede predecir la aparicin y el curso temporal de tales interacciones. Deben considerarse diversos factores al evaluar las consecuencias potenciales de las interacciones farmacolgicas. Entre los factores relacionados con el frmaco que aumentan el riesgo de interacciones clnicamente significativas se incluyen un ndice teraputico bajo o ventana teraputica estrecha, una accin farmacolgica mltiple y la inhibicin o induccin de las enzimas del citocromo P450. A continuacin deben considerarse los factores relacionados con el paciente que pueden acentuar el riesgo de interacciones farmacolgicas clnicamente significativas. Entre stas destacan variaciones determinadas genticamente en la capacidad de metabolizar frmacos, edad avanzada, enfermedades mdicas subyacentes y consumo comrbido de sustancias. Finalmente, debe revisarse cuidadosamente la literatura en busca de datos de posible relevancia clnica. Si una determinada interaccin farmacolgica clnicamente significativa parece probable, debe

INTERACCIONES FARMACODINMICAS
Las interacciones farmacodinmicas implican un cambio en la accin de un frmaco como consecuencia del

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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controlarse de forma estrecha el estado clnico del paciente; deben determinarse los niveles plasmticos del frmaco y, si es preciso, ajustar la dosis de acuerdo con stos. El empleo de planteamientos de polifarmacia racionales requiere la comprensin de los principios farmacolgicos que rigen las interacciones farmacolgicas y conocer los factores que incrementan las posibilidades de que aparezcan cambios clnicamente significativos en la accin del frmaco. Este conocimiento permitir al clnico maximizar los efectos beneficiosos y minimizar al mismo tiempo el riesgo de efectos adversos.

Aunque en la actualidad no existe una medicacin aprobada por la FDA especfica para el tratamiento de la agresividad, se estn empleando tratamientos farmacolgicos de forma amplia (y a menudo incorrecta) en el manejo del paciente con agresividad aguda o crnica. El empleo de tratamientos farmacolgicos para la agresividad puede clasificarse en dos categoras: 1) el aprovechamiento de los efectos sedantes de los frmacos, como se requiere en situaciones agudas, para que el paciente no se lesione a s mismo o a los dems, y 2) el uso de los frmacos antiagresivos no sedantes para el tratamiento de la agresividad crnica (Corrigan y cols., 1993; Silver y Yudofsky, 1994; Yudofsky y cols., 1990).

FRMACOS CONTRA LA AGRESIVIDAD


REVISIN
Los comportamientos agresivos y violentos se dan con frecuencia en pacientes con trastornos subyacentes tan diversos como lesiones cerebrales traumticas, tumores cerebrales, enfermedades cerebrales metablicas o hereditarias, retraso mental, demencia, trastornos comiciales, secuelas de infecciones del SNC, secuelas del abuso de sustancias, trastornos psiquitricos del Eje I del DSM-IV como la esquizofrenia, el trastorno bipolar y los trastornos de conducta, y trastornos de la personalidad del Eje II, como los trastornos antisocial y lmite de la personalidad (Silver y Yudofsky, 1987). La falta de control de la agresividad constituye, en la mayor parte de estos trastornos, el motivo ms importante de incapacitacin y del mal funcionamiento de entre todos los signos y sntomas asociados al trastorno subyacente. La gravedad de estos episodios es variable, y va desde la irritabilidad hasta los arrebatos que pueden conducir a destrozos de bienes o a ataques a otras personas. En los casos graves, los individuos afectados no pueden permanecer en la comunidad o con sus familias, siendo a menudo remitidos a instituciones psiquitricas o neuroconductuales ms restrictivas y de larga estancia. Al establecer un plan teraputico para pacientes con agitacin o agresividad, debe seguirse el principio segn el cual el diagnstico va antes que el tratamiento. El historial relativo al desarrollo de los sntomas en el contexto biopsicosocial del paciente suele constituir la parte ms crtica de la valoracin. Es esencial determinar el estado psicopatolgico del paciente justo antes de que presentara la conducta agresiva o la agitacin, la naturaleza del factor precipitante, el ambiente fsico y social en que aparece el comportamiento y cmo se consigue su remisin, y las ganancias primarias y secundarias relacionadas con la agitacin o la agresin. Para valorar y documentar las conductas agresivas se emplean medidas objetivas como la Escala de agresin manifiesta (Overt Aggression Scale) (Silver y Yudofsky, 1991; Yudofsky y cols., 1986).

AGRESIVIDAD AGUDA Y AGITACIN


Los medicamentos sedantes pueden estar indicados en el tratamiento de la agitacin y de los episodios agudos de conducta agresiva. Sin embargo, estos frmacos no tienen una capacidad especfica para inhibir las conductas agresivas, por lo que los efectos pueden producirse en detrimento del nivel de activacin y de la funcin cognitiva. As pues, los medicamentos con efectos sedantes deben utilizarse con una limitacin temporal para evitar la aparicin de efectos secundarios seriamente incapacitantes, que van desde la sobresedacin a la discinesia tarda. Si la conducta agresiva no guarda clara relacin con ideas de carcter psictico que respondan al tratamiento con frmacos antipsicticos, se recomienda limitar el uso de estos frmacos, as como de las benzodiacepinas, para la sedacin de los pacientes agresivos a un mximo de 4 semanas. Transcurrido este perodo, el psiquiatra debe considerar si se trata de una agresividad crnica o no, alterando el plan teraputico de acuerdo con el uso de medicamentos recomendados para el tratamiento de las conductas crnicas (v. el apartado siguiente).

Frmacos antipsicticos
Los antipsicticos son los frmacos ms utilizados en el tratamiento de la agresividad. Aunque resultan apropiados y eficaces cuando la agresividad responde a un trastorno psictico activo, la utilizacin de neurolpticos en el tratamiento de la agresividad crnica, en especial la debida a lesiones cerebrales orgnicas, muchas veces es ineficaz y entraa considerables riesgos de complicaciones graves. Habitualmente se aprovecha el efecto secundario sedante ms que las propiedades antipsicticas al utilizar (es decir, mal utilizar) antipsicticos en el tratamiento (enmascaramiento) de la agresividad. Generalmente, los pacientes desarrollan tolerancia a los efectos sedantes de los neurolpticos y requieren dosis crecientes. El resultado suele ser la aparicin de otros efectos secundarios, como sntomas extrapiramidales o anticolinrgicos. Paradjicamente (y a menudo), a causa del desarrollo de acatisia el

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

paciente puede volverse ms agitado e inquieto a medida que se aumenta la dosis de neurolptico, en especial cuando se administra un antipsictico de alta potencia como haloperidol. La acatisia se confunde con frecuencia con un aumento de la irritabilidad y la agitacin, inicindose as un crculo vicioso de aumento de la dosis de neurolpticos y empeoramientos de la acatisia. Herrera y cols. (1988) demostraron el notable incremento de las conductas violentas cuando pacientes con esquizofrenia reciban tratamiento con haloperidol (en dosis de hasta 60 mg/da), en comparacin con las conductas que aparecan durante el tratamiento con clorpromacina (1.800 mg por da) o con clozapina (900 mg/da), dos frmacos que se asocian con menos acatisia que el haloperidol. De forma similar, la risperidona y la olanzapina quiz sean tiles en el tratamiento de la agitacin y la agresividad, aunque todava no se ha demostrado en ensayos clnicos controlados. Existen pruebas provenientes de estudios con animales con lesiones de las neuronas motoras provocadas, en los que el haloperidol retrasa su recuperacin. Este efecto slo fue observado cuando los animales participaban activamente en una tarea conductual, y no cuando se limitaba su movimiento tras la administracin del frmaco (Feeney y cols., 1982). Es posible que la disminucin de los niveles de dopamina y la inhibicin de la funcin neuronal que produce el haloperidol, que constituyen un posible mecanismo de accin para tratar la agresividad, puedan tener otros efectos perjudiciales sobre la recuperacin. Queda por aclarar si este hallazgo es generalizable a la recuperacin de lesiones cerebrales; sin embargo, plantea una importante cuestin de riesgos y beneficios que debe ser considerada antes de emplear frmacos antipsicticos en el tratamiento de la agresividad en pacientes con lesiones neuronales. En pacientes con lesiones cerebrales y agresividad aguda se recomienda iniciar el tratamiento con un neurolptico como el haloperidol a dosis bajas: 1 mg por va oral o 0,5 mg por va intramuscular, repitiendo la administracin cada hora hasta controlar la agresividad (Yudofsky y cols., 1990). Si tras varias administraciones de haloperidol las conductas agresivas del paciente no mejoran, las dosis pueden aumentarse hasta que el paciente est suficientemente sedado y no exhiba agitacin o violencia. Cuando el paciente no muestra agresividad durante 48 horas, la dosis diaria debe reducirse gradualmente (un 25% cada da) para comprobar si la agresividad reaparece. Si esto ocurriera, debe considerarse la necesidad de aumentar la dosis de haloperidol e iniciar un tratamiento con un frmaco antiagresivo ms especfico. Los datos preliminares sugieren que la risperidona tambin puede resultar eficaz en la reduccin de la hostilidad y la agresividad en pacientes con retraso mental y alteraciones de la conducta (Lott y cols., 1996), esquizofrenia (Czobor y cols., 1995; McCreadie, 1996) y demencia (Jeanblanc y Davis, 1995).

Benzodiacepinas
La literatura resulta incongruente en cuanto a los efectos de las benzodiacepinas en el tratamiento de la agresividad. Las propiedades sedantes de las benzodiacepinas son de especial ayuda en el tratamiento de la agresividad y la agitacin agudas (Yudofsky y cols., 1987); lo ms probable es que se deba al efecto facilitador sobre el neurotransmisor inhibidor GABA que ejercen las benzodiacepinas. Paradjicamente, varios estudios han informado de un aumento de la hostilidad y la agresividad y de la induccin de violencia en pacientes tratados con benzodiacepinas (Yudofsky y cols., 1987). Sin embargo, esta informacin queda compensada con la observacin de que este fenmeno es raro (Dietch y Jennings, 1988). Las benzodiacepinas pueden producir amnesia (Angus y Romney, 1984; Lucki y cols., 1986; Roth y cols., 1980) y pueden exacerbar alteraciones de la memoria preexistentes. Los pacientes con lesiones cerebrales tambin pueden experimentar problemas crecientes de coordinacin y equilibrio con el uso de benzodiacepinas. Para el tratamiento de la agresividad aguda puede administrarse 1-2 mg/h de loracepam por va oral o intramuscular, hasta conseguir la sedacin (Yudofsky y cols., 1990). Se ha sugerido que el loracepam administrado por va intramuscular es eficaz en el tratamiento del paciente violento en el mbito de urgencias (Bick y Hannah, 1986). El loracepam administrado por va intravenosa tambin resulta eficaz, aunque el inicio del efecto es similar a cuando se administra por va intramuscular. Deben tomarse precauciones al administrar loracepam por va intravenosa; debe ser inyectado en dosis inferiores a 1 ml (1 mg)/min para evitar espasmos larngeos. Al igual que con los neurolpticos, cuando el paciente ha estado en observacin durante 48 horas se puede intentar retirar gradualmente el loracepam. Si reaparece la conducta agresiva, puede iniciarse un tratamiento para la agresividad crnica. El loracepam, a dosis de 1-2 mg, administrado oralmente o inyectado, puede administrarse, si es necesario, en combinacin con medicacin neurolptica (haloperidol, 2-5 mg). Otras medicaciones sedantes como el valproato, el hidrato de cloral o la difenhidramina pueden ser preferibles a los frmacos antipsicticos sedantes.

AGRESIVIDAD CRNICA
Si un paciente contina exhibiendo perodos de agitacin o agresividad despus varias semanas de tratamiento deben considerarse enfoques teraputicos de mantenimiento. Abogamos por que la eleccin de psicofrmacos especficos se base en el diagnstico de la enfermedad subyacente que da lugar a la conducta crnica; la aparicin simultnea de otros sntomas psiquitricos como ansiedad, mana o depresin, y el supuesto mecanismo de accin del frmaco (p. ej., efectos sobre los sistemas sero-

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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toninrgico y adrenrgico o efecto de encendido o kindling). La FDA no ha aprobado ninguna medicacin especfica para el tratamiento de la agresividad, por lo que deben emplearse frmacos potencialmente antiagresivos que han sido aprobados para otros usos (p. ej., trastornos comiciales, depresin o hipertensin).

Frmacos antipsicticos
Est ampliamente aceptada la indicacin clnica de limitar el uso de los medicamentos antipsicticos al tratamiento de la agitacin o la agresividad que resulta de ideas o percepciones delirantes, como delirios paranoides o alucinaciones imperativas. Al tratar a estos pacientes, el psiquiatra debe intentar, la retirada progresiva de la medicacin, a intervalos regulares, para juzgar la eficacia del frmaco antipsictico en el tratamiento tanto de la psicosis como de la agresividad. El psiquiatra debe llevar a cabo la eleccin del antipsictico y de sus dosis siguiendo las recomendaciones para el tratamiento de cualquier trastorno psictico.

mencia (Gleason y Schneider, 1990; Leibovici y Tariot, 1988), trastornos del desarrollo (Folks y cols., 1982; Tunks y Dermer, 1973; Yatham y McHale, 1988) y esquizofrenia (Hakoloa y Loulumaa, 1982; Luchins, 1983), al igual que en otros trastornos orgnicos cerebrales (Mattes, 1988). Los datos de la literatura indican que puede observarse respuesta antiagresiva a la carbamacepina en pacientes con alteraciones del EEG (Hakoloa y Loulumaa, 1982; Stone y cols., 1986; Tunks y Dermer, 1973; Yatham y McHale, 1988) y sin alteraciones del EEG (Luchins, 1993; Mattes, 1988). De forma similar, se ha demostrado que el valproato reduce la agitacin y la agresividad en pacientes con una gran variedad de trastornos psiquitricos y mdicos (Giakas y cols., 1990; Mazure y cols., 1992; Mellow y cols., 1993; Wilcox, 1994). La carbamacepina y el valproato pueden ser muy eficaces en el tratamiento de la agresividad en pacientes con lesiones cerebrales, y se consideran de eleccin en pacientes con episodios de agresividad y convulsiones o focos epilpticos concomitantes.

Litio Buspirona
Como ya se ha comentado, la serotonina parece ser un neurotransmisor clave en la modulacin de la conducta agresiva. En comunicaciones preliminares se ha descrito que la buspirona, un agonista 5-HT1A, es eficaz en el tratamiento de la agresividad y la agitacin de los pacientes con traumatismos craneales (Gualtieri, 1991a, 1991b; Levine, 1988; Ratey y cols., 1992a), demencia (Colenda, 1988; Tiller y cols., 1988), trastornos del desarrollo y autismo (Ratey y cols., 1989; Realmuto y cols., 1989). Tambin se ha observado que algunos pacientes se vuelven ms agresivos al recibir buspirona, por lo que este frmaco debera instaurarse a dosis bajas (5 mg dos veces al da) e ir incrementando la dosis de 5 en 5 mg cada 3-5 das. Pueden requerirse dosis de 45-60 mg/da hasta alcanzar una mejora de la conducta agresiva. Tampoco es infrecuente una demora de 3-6 semanas en el inicio de los efectos teraputicos.
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Anticomiciales
Los anticomiciales carbamacepina y valproato han demostrado su eficacia en el tratamiento de trastornos bipolares y se ha abogado por su uso en el control de la agresividad en pacientes epilpticos y no epilpticos (Yudofsky y cols., 1987). La inhibicin del kindling puede ser el mecanismo de accin de muchos anticomiciales en el tratamiento de la agresividad. A pesar de que, de acuerdo con los criterios cientficos ms estrictos, an no se ha demostrado una respuesta antiagresiva especfica, la abundante experiencia clnica respalda firmemente su eficacia. Varios estudios abiertos indican que la carbamacepina puede ser eficaz en la disminucin de la agresividad asociada a la de-

Se sabe que el litio es eficaz en el control de la agresividad relacionada con la excitacin manaca, y diversos investigadores han sugerido que tambin puede ser til para el tratamiento de la agresividad en determinados pacientes no bipolares (Yudofsky y cols., 1987). En este sentido, se incluyen pacientes con lesiones cerebrales traumticas (Haas y Cope, 1985), pacientes con retraso mental que presentan conductas autolesivas (Luchins y Dojka, 1989) o agresivas (Craft y cols., 1987; Dale, 1980; Dostal y Zvolsky, 1970; Worrall y cols., 1975), nios y adolescentes con trastornos de conducta (Campbell y cols., 1972; Vetro y cols., 1985), presidiarios (Sheard y cols., 1976; Tupin y cols., 1973) y pacientes con otros sndromes cerebrales orgnicos (Williams y Goldstein, 1979). Los principales efectos antiagresivos pueden ser debidos al efecto del litio sobre el sistema serotoninrgico, aunque el litio tambin afecta otros sistemas neuronales importantes, como el metabolismo del fosfatidilinositol y el kindling (Berridge y cols., 1989). Los pacientes con lesiones cerebrales presentan un aumento de la sensibilidad a los efectos neurotxicos del litio (Hornstein y Seliger, 1989; Moskowitz y Altshuler, 1991). A causa del potencial neurotxico del litio, as como de su relativa falta de eficacia en muchos pacientes con agresividad secundaria a lesiones cerebrales, su uso se limita a aquellos pacientes cuya agresividad est relacionada con efectos manacos o con irritabilidad recurrente asociada a trastornos cclicos del estado de nimo.

Antidepresivos
Los antidepresivos pueden tener efectos sobre los sistemas serotoninrgico, noradrenrgico y de neurotransmisores. Los antidepresivos que controlan la conducta agresiva

1102

PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

actan preferente o especficamente sobre la serotonina. En estudios abiertos, Mysiw y cols. (1988) y Jackson y cols. (1985) informaron que la amitriptilina (dosis mxima de 150 mg/da) resultaba eficaz en el tratamiento de pacientes con lesiones cerebrales graves recientes cuya agitacin no haba respondido a tcnicas conductuales. Szlabowicz y Stewart (1990) trataron con xito a un hombre de 43 aos de edad que presentaba conducta agresiva por una encefalopata anxica con 75 mg de amitriptilina administrados a la hora de acostarse. Tambin se ha descrito la eficacia de la trazodona en el tratamiento de la agresividad en trastornos mentales orgnicos (Greenwald y cols., 1986; Pinner y Rich, 1988; Simpson y Foster, 1986). Geyde (1991) public el caso de un chico de 17 aos mentalmente discapacitado y autista con conducta agresiva y autolesiva que respondi favorablemente al tratamiento con trazodona. Otros estudios sealaron que la fluoxetina, un potente antidepresivo serotoninrgico, fue eficaz en el tratamiento de la conducta agresiva de un paciente que sufra una lesin cerebral (Sorbin y cols., 1989), al igual que en pacientes con trastornos de la personalidad (Coccaro y cols., 1990) y depresin (Fava y cols., 1993). Tambin se ha informado del efecto teraputico de la fluoxetina en adolescentes con retraso mental y conductas autolesivas (Bass y Beltis, 1991; King, 1991). Se ha empleado la fluoxetina con xito considerable en pacientes agresivos con lesiones cerebrales. El tratamiento puede iniciarse a dosis de 10 mg/da, e incrementarse hasta 20 mg/da una semana despus. En algunos pacientes con agresividad relacionada con trastornos cerebrales, la respuesta al tratamiento con fluoxetina aparece a dosis diarias de 60-80 mg/da. Se han valorado y tratado muchos pacientes con labilidad emocional caracterizada por frecuentes episodios de llanto e irritabilidad, as como con un cuadro sintomtico completo del sndrome de agresividad orgnica (Silver y Yudofsky, 1994). Estos pacientes, en los que segn el DSMIV se diagnosticara un cambio de personalidad debido a una enfermedad mdica, de tipo lbil, han respondido bien a los antidepresivos. Estos resultados teraputicos concuerdan con los datos de Schiffer y cols. (1985), quienes utilizaron amitriptilina en pacientes con esclerosis mltiple y los de Seliger y cols. (1992) y Sloan y cols. (1992), quienes emplearon fluoxetina para tratar a pacientes con lesin cerebral, infarto o esclerosis mltiple. Adems, otros ISRS tambin parecen eficaces en estos trastornos. Para conseguir efectos teraputicos completos suele ser necesario administrar estos frmacos a las dosis antidepresivas estndar.

200 pacientes con agresividad (Yudofsky y cols., 1987). La mayora de estos pacientes haban sido tratados ineficazmente con antipsicticos, tranquilizantes menores, litio y/o anticomiciales previamente a la administracin de -bloqueantes. Entre los -bloqueantes investigados en estudios controlados prospectivos se incluyen el propranolol (antagonista liposoluble no selectivo) (Greendyke y cols., 1986; Mattes, 1988), el nadolol (antagonista hidrosoluble no selectivo) (Alpert y cols., 1990; Ratey y cols., 1992b) y el pindolol (antagonista liposoluble no selectivo con actividad simpaticomimtica parcial) (Greendyke y cols., 1986, 1989). Cada vez son mayores las pruebas preliminares que sugieren que los bloqueantes -adrenrgicos constituyen medicaciones eficaces para el tratamiento de conductas agresivas y violentas, especialmente de aqullas relacionadas con sndromes orgnicos cerebrales. Debido a la extensa experiencia clnica de los autores de este captulo con el uso de -bloqueantes en el tratamiento de pacientes agresivos con trastornos neuropsiquitricos, este planteamiento constituye hoy en da su primera opcin en el tratamiento de la agitacin y la agresividad orgnicas. La tabla 27-26 contiene pautas para el tratamiento con propranolol. Cuando un paciente requiere el uso de un frmaco que pueda administrarse una vez al da por dificulta-

TABLA 27-26.

Utilizacin clnica del propranolol

Medicamentos antihipertensivos (-bloqueantes)


Desde que en 1977 se describi por vez primera el uso de bloqueantes de los receptores -adrenrgicos en el tratamiento de la agresividad aguda, han aparecido en la literatura neurolgica y psiquitrica ms de 25 artculos sobre las experiencias con el uso de -bloqueantes en ms de

Efectuar una valoracin mdica completa Excluir a los pacientes que presenten los siguientes trastornos: asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crnica, diabetes mellitus insulinodependiente, insuficiencia cardaca congestiva, isquemia cardaca persistente, enfermedad vascular perifrica importante e hipertiroidismo Evitar la suspensin brusca del tratamiento con propranolol (especialmente en pacientes hipertensos) Empezar con una dosis nica de 20 mg/da a modo de prueba en aquellos pacientes con riesgo de presentar hipotensin o bradicardia. Aumentar la dosis de propranolol 20 mg/da cada 3 das En pacientes sin trastornos cardiovasculares o cardiopulmonares empezar el tratamiento con propranolol a dosis de 20 mg tres veces al da Aumentar la dosis de propranolol en 60 mg/da cada 3 das Aumentar la medicacin a no ser que la frecuencia cardaca descienda por debajo de 50 lat/min o la presin arterial sistlica se site por debajo de 90 mmHg No administrar el frmaco si aparece mareo, ataxia o jadeo intensos. Si estos sntomas persisten reducir o suspender el tratamiento Aumentar la dosis hasta 12 mg/kg o hasta controlar la conducta agresiva No suelen requerirse dosis superiores a los 800 mg para controlar la conducta agresiva Mantener al paciente a la dosis mayor de propranolol por al menos 8 semanas antes de concluir que no hay respuesta clnica. Algunos pacientes, sin embargo, responden rpido al propranolol Utilizar medicacin concomitante con precaucin. Controlar los niveles plasmticos de todos los frmacos antipsicticos y anticomiciales
Reproducido con permiso de Yudofsky SC, Silver JM, Schneider SE: Pharmacologic treatment of aggression. Psychiatric Annals 17:397-407, 1987. Copyright Slack, Inc., 1987.

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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des de cumplimiento, puede emplearse el propranolol de accin prolongada o el nadolol. Cuando el paciente desarrolla una bradicardia que impide la prescripcin de dosis teraputicas de propranolol, el pindolol puede ser la medicacin sustitutoria, administrndose en dosis equivalentes a una dcima parte de la dosis de propranolol. La actividad simpaticomimtica intrnseca del pindolol estimula los receptores y previene la aparicin de bradicardia. Se desconoce el mecanismo de accin de los -bloqueantes en el tratamiento de la agresividad. Aunque algunos investigadores han postulado un lugar de accin perifrico (p. ej., no cerebral) secundario, que disminuira el aporte aferente al cerebro (Ratey y cols., 1992b), incluso los antagonistas -adrenrgicos no liposolubes, cuando se emplean durante varios das, acceden al SNC (Gengo y cols., 1988). Teniendo en cuenta la presencia de receptores en el SNC (Alexander y cols., 1979), y el hecho de que estos frmacos poseen efectos antiagresivos cuando se administran intraventricularmente a animales (Leavitt y cols., 1989), se cree que existe un lugar de accin central. Cuando se emplean -bloqueantes en el tratamiento de la agresividad, los principales efectos secundarios son el descenso de la presin sangunea y del pulso. Si aparece hipotensin ortosttica, el mdico debe cerciorarse de que el paciente ingiere la cantidad correcta de sal. Dado que los receptores perifricos quedan completamente bloqueados con dosis de 300-400 mg/da, no suelen producirse ms descensos en las constantes vitales cuando estas dosis se incrementan hasta niveles mucho mayores. Por lo tanto, el aumento de la dosis de un -bloqueante no suele asociarse a efectos secundarios cardiovasculares. Por otro lado, la respuesta teraputica puede no aparecer hasta pasadas 6-8 semanas. Aunque se han descrito casos de depresin asociados al uso de -bloqueantes, los ensayos clnicos controlados y la experiencia de los autores indican que raramente ocurre (Yudofsky, 1992). El uso del propranolol se asocia a aumentos significativos de los niveles plasmticos de tioridacina, frmaco con un techo de dosis absoluto de 800 mg/da, por lo que la combinacin de estos dos medicamentos debe evitarse siempre que sea posible (Silver y cols., 1986).
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mente, en aquellos pacientes con agresividad secundaria a sndromes neurolgicos, como traumatismo cerebral, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington, se recomienda el uso de -bloqueantes. Tambin deben tomarse en consideracin los -bloqueantes en pacientes esquizofrnicos cuya agitacin y agresividad no guarda relacin con ideacin psictica. Por ejemplo, si un paciente se muestra violento a consecuencia de ideas delirantes segn las cuales uno de sus terapeutas intenta perpetrar contra l un acto de violencia sexual, estara indicada la administracin de frmacos antipsicticos. Sin embargo, si este mismo paciente presenta una agitacin crnica y su estado psictico es independiente de la dosis de medicacin antipsictica, se recomienda tomar en consideracin los bloqueantes.

TERAPIA ELECTROCONVULSIVA
REVISIN
La terapia electroconvulsiva (TEC) consiste en la estimulacin repetitiva de las neuronas del SNC inducida elctricamente (convulsiones de tipo grand mal) para tratar enfermedades psiquitricas como la depresin o la mana y sntomas psiquitricos como los psicticos o catatnicos. Aunque la TEC fue utilizada por vez primera a finales de la dcada de 1930, antes del advenimiento de los potentes tratamientos farmacolgicos de los trastornos afectivos mayores, se mantiene como tratamiento clnicamente relevante por su alto grado de eficacia, seguridad y utilidad. A pesar de las enormes dificultades prcticas que conlleva, se han hecho esfuerzos cientficos para definir su eficacia clnica e indicaciones diagnsticas, lo que ha dado lugar a 6 ensayos clnicos controlados publicados desde 1968, en los cuales se ha mostrado claramente superior al tratamiento simulado (Lerer y Belmaker, 1986). Para muchos pacientes la TEC constituye la forma de tratamiento ms segura y eficaz (American Psychiatric Association, 1990). Hace aos se utilizaba principalmente en los grandes hospitales estatales para el tratamiento de pacientes con trastornos psiquitricos crnicos, incluida la esquizofrenia. Actualmente, en Estados Unidos la TEC se utiliza principalmente en el mbito mdico privado en pacientes que no reciben tratamiento hospitalario prolongado (Asnis y cols., 1978).

RECOMENDACIONES TERAPUTICAS
Al tratar la agresividad, el psiquiatra debe diagnosticar y tratar los trastornos subyacentes y emplear frmacos especficos para tales trastornos siempre que sea posible. Por ejemplo, si la agresividad guarda relacin con una psicosis activa deben utlizarse frmacos antipsicticos. En pacientes agresivos manacos debe escogerse el litio o el valproato. Cuando la agresividad se relaciona con un trastorno comicial estn indicados la carbamacepina o el cido valproico. Los pacientes con labilidad del humor o depresin, ataques de rabia o irritabilidad concomitantes deben ser tratados con un antidepresivo serotoninrgico. Final-

MECANISMOS DE ACCIN
Los mecanismos de accin de la TEC, al igual que sucede con otros tratamientos psiquitricos, son complejos y no totalmente conocidos. Sin embargo, se ha demostrado que afecta a muchos de los transmisores y receptores im-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

plicados en la depresin y su tratamiento. En estudios con seres humanos y animales se ha observado que la TEC afecta a transmisores cerebrales como la serotonina, el GABA, los opiceos endgenos y sus receptores, as como a las catecolaminas (incluyendo la dopamina, la noradrenalina, la adrenalina y sus receptores). Tambin afecta a una gran variedad de otros neurotransmisores, neuropptidos y vas neuroendocrinas (Kapur y Mann, 1993; Nutt y Glue, 1993). Adems, se est avanzando enormemente en el estudio de hiptesis neurofisiolgicas sobre los efectos de la TEC (p. ej., sobre el kindling y el flujo sanguneo cerebral regional) (Silfverskiold y cols., 1986).

TABLA 27-28. Indicaciones clnicas primarias para el uso de la terapia electroconvulsiva Cuando hay necesidad de una respuesta rpida definitiva, ya sea por motivos mdicos o psiquitricos Cuando los riesgos de otros tratamientos superan a los riesgos de la terapia electroconvulsiva Cuando existen antecedentes de respuesta pobre a frmacos y/o buena a la terapia electroconvulsiva en episodios previos de la enfermedad. Porque el paciente lo prefiere
Adaptado con permiso de la American Psychiatric Association, 1990.

INDICACIONES
Las indicaciones teraputicas principales de la TEC se enumeran en la tabla 27-27 (American Psychiatric Association, 1990). La APA Task Force on Electroconvulsive Therapy ha recomendado una serie de indicaciones teraputicas especficas primarias y secundarias para el uso de la TEC (tablas 27-28 y 27-29). Los pacientes deprimidos tratados adecuadamente con frmacos o TEC presentan tasas de mortalidad significativamente menores, no slo referidas al suicidio, sino tambin a causas naturales, que otros pacientes deprimidos no tratados con uno de estos mtodos (Avery y Winokur, 1976). De acuerdo con un artculo que analiza estudios rigurosamente controlados que comparaban la eficacia de la TEC con la TEC simulada, el placebo y los antidepresivos, la TEC muestra una clara superioridad sobre todas las otras formas de tratamiento de la depresin grave (Janicak y cols., 1985). Aunque la TEC y los frmacos antidepresivos resultan eficaces en poblaciones de pacientes depresivos similares (excepto en pacientes con una depresin delirante, en los cuales la TEC es superior), algunos estudios comparativos han observado que la TEC es significativamente ms eficaz, dando lugar a mejoras importantes que generalmente alcanzan el 80-90% de los pacientes (Weiner, 1979). La TEC tambin puede resultar beneficiosa en el tratamiento de la excitacin manaca que no responde a los frmacos (Small y
TABLA 27-27. convulsiva Indicaciones diagnsticas para la terapia electro-

TABLA 27-29. Indicaciones clnicas secundarias para el uso de terapia electroconvulsiva Cuando ha fallado el tratamiento (teniendo en cuenta aspectos tales como el frmaco elegido, la dosis y la duracin del tratamiento) Cuando hay efectos secundarios inevitables que son considerados menos probables y/o graves con la terapia electroconvulsiva que con el tratamiento farmacolgico Cuando el estado del paciente est tan deteriorado que urge una respuesta rpida y definitiva, ya sea por motivos mdicos o psiquitricos
Adaptado con permiso de la American Psychiatric Association, 1990.

cols., 1986), as como en el tratamiento de sntomas psicticos y afectivos agudos de la esquizofrenia. En una revisin sobre el uso de la TEC en el tratamiento de la esquizofrenia, Salzman (1980) hall que los pocos estudios publicados aceptables mostraban que la respuesta clnica a la TEC resultaba inversamente proporcional a la duracin de los sntomas esquizofrnicos. En general, los pacientes esquizofrnicos que presentan sntomas afectivos y catatnicos son los que mejor responden a la TEC. No existen datos que apoyen que la TEC altera la psicopatologa fundamental de la esquizofrenia (Small y cols., 1986). Yudofsky (1981) recalc determinadas situaciones clnicas especiales en las cuales la TEC puede ofrecer ventajas sobre otros tratamientos. Entre estas situaciones, que de ninguna manera pretenden excluir otras posibles, estn las siguientes: Pacientes con trastornos afectivos graves que no responden al tratamiento psicofarmacolgico adecuado (es decir, con dosis y duracin adecuadas). Pacientes con depresin delirante (Avery y Lubrano, 1979; Glassman y Roose, 1981; Paul y cols, 1977). Pacientes especialmente ancianos que no toleran los efectos secundarios cardiovasculares, genitourinarios o sobre el SNC de los frmacos antidepresivos o antipsicticos. Pacientes cuyos sntomas agudos son tan graves (excitacin manaca, conducta suicida activa, retraso psicomo-

Depresin mayor Mana Esquizofrenia y otras psicosis funcionales Exacerbaciones esquizofrnicas Con catatona Cuando los sntomas afectivos son prominentes Cuando existen antecedentes de respuesta favorable a la TEC Trastornos esquizofreniforme y esquizoafectivo
Reproducido con permiso de la American Psyhchiatric Association: The practique of Electroconvulsive Theraphy: Recomendations for Treatment, Training, and Privileging. Informe de la Task Force de la American Psychiatric Association. Copyright, 1990, American Psychiatric Association.

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PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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tor o catatona) que se requiere una respuesta rpida y evidente. Pacientes con antecedentes de episodios depresivos que respondieron satisfactoriamente a tratamientos electroconvulsivos previos.

CONTRAINDICACIONES
La TEC presenta relativamente pocas contraindicaciones (American Psychiatric Association, 1990). En primer lugar, los pacientes con lesiones cerebrales ocupantes de espacio clnicamente significativas o con aumento de la presin intracraneal no deben recibir este tratamiento por el riesgo de herniacin del tronco cerebral (Maltbie y cols., 1980). En segundo lugar, los pacientes con problemas cardiovasculares importantes, como infarto de miocardio reciente, isquemia cardaca grave e hipertensin moderadagrave (se incluye el feocromocitoma) presentan una mayor tendencia a experimentar las fluctuaciones transitorias en el sistema vascular que aparecen durante e inmediatamente despus de la TEC. En estos pacientes la TEC quiz no sea segura y deben ser examinados antes de que sea administrada por un cardilogo familiarizado con sus efectos secundarios. Los pacientes con hemorragia cerebral reciente presentan un mayor riesgo, as como aqullos con hemorragias, aneurismas u otras alteraciones vasculares inestables, o los que han sufrido un desprendimiento de retina. Antes de que se emplearan relajantes musculares en la TEC, los trastornos degenerativos de la columna y de otros huesos constituan un riesgo importante; actualmente, las tcnicas anestsicas y de relajacin muscular han hecho que la TEC sea segura en los pacientes con estos trastornos. Aunque se ha sugerido que el tratamiento con IMAO debe ser retirado por lo menos dos semanas antes del inicio de la TEC para evitar aumentos peligrosos de la presin sangunea durante el tratamiento, la TEC se ha administrado a pacientes que tomaban IMAO sin que apareciera ningn efecto adverso (Wells y Bjorkstein, 1989).

bin un EEG y una tomografa computarizada craneal o una resonancia magntica craneal. Al igual que con otros procedimientos de esta naturaleza, es esencial el consentimiento informado del paciente competente. A causa del alto grado de miedo y mala informacin relacionado con la TEC, se recomienda dedicar tiempo a comentar con el paciente y su familia la tcnica de la TEC, sus riesgos y beneficios, as como todos los tratamientos alternativos. Esto incluye encuentros con el paciente y su familia que den la oportunidad de intercambiar ideas, sentimientos e informacin relacionados con este tratamiento. Este proceso debe ser parte integral del procedimiento general de la TEC. Se puede considerar adecuado que el paciente y su familia lean informacin especialmente preparada sobre los riesgos y beneficios de la TEC (Yudofsky y cols., 1991).

TCNICA Anestesia y relajacin muscular


La TEC se utiliza principalmente en pacientes psiquitricos ingresados, y cada vez es ms frecuente que un anestesista o un anestesilogo asista al psiquiatra en la administracin del tratamiento. La APA Task Force sobre la TEC (American Psychiatric Association, 1990) recomienda efectuar un pretratamiento con un frmaco anticolinrgico como atropina (0,4-1 mg por va intravenosa) o glicopirrolato (0,2-0,4 mg por va intravenosa) para disminuir la morbilidad por bradiarritmias cardacas y aspiracin. La anestesia general se induce slo hasta el nivel de produccin de coma ligero con anestsicos de accin rpida como el metohexital, que posee menos efectos secundarios cardacos que barbitricos de accin ms lenta como el tiopental. Se recomienda una dosis inicial de aproximadamente 0,75-1 mg/kg de metohexital administrado por va intravenosa, pero la cantidad requerida para inducir una anestesia segura y breve puede variar desde dosis considerablemente bajas a altas dependiendo del metabolismo del frmaco en cada paciente. Una vez se ha iniciado la anestesia se utiliza succinilcolina intravenosa para producir relajacin muscular. En general, se administran aproximadamente 0,5-1 mg/kg de succinilcolina en infusin intravenosa rpida inmediatamente despus del inicio de la anestesia general. La presencia de problemas seos preexistentes o de otros problemas ortopdicos puede hacer que se requieran dosis ms elevadas de succinilcolina, mientras que los antecedentes o la evidencia de un dficit de seudocolinesterasa aconseja emplear dosis menores. Una vez administrada la succinilcolina se ventila al paciente con 100% de oxgeno hasta que aparezcan fasciculaciones musculares y relajacin motora. Los modernos aparatos de TEC permiten la monitorizacin simultnea del EEG y del ECG antes, durante y despus de la realizacin de la TEC. Adems, debe realizarse un control fre-

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VALORACIN MDICA PREVIA AL TRATAMIENTO


Antes de iniciar la TEC el paciente debe someterse a un examen mdico y neurolgico completo, recuento hematolgico, bioqumica sangunea y un ECG. Si se sospechan problemas ortopdicos de columna deben realizarse radiografas de la regin lumbosacra. Adems es necesario realizar una radiografa de trax por el empleo de respiracin con presin positiva durante la anestesia general. Es recomendable que un anestesista realice una revisin para determinar el riesgo de la anestesia. En situaciones clnicas especficas, como cuando existe evidencia clnica de tumor cerebral o derrame intracerebral, o cuando hay de sntomas del SNC de etiologa incierta, se requiere tam-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

cuente de la presin arterial, el pulso y la saturacin de oxgeno arterial (con pulsooximetra).

Instrumentos
La estimulacin elctrica que realizan los aparatos de TEC se clasifica segn la forma de las ondas. Los dispositivos que utilizan estmulos en forma de onda sinusal han sido histricamente los ms usados para provocar convulsiones de grand mal, mientras que los nuevos aparatos que utilizan la estimulacin por pulsos breves se usan cada vez con mayor frecuencia. Con esta ltima tcnica suelen desencadenarse convulsiones de grand mal mediante una cantidad de energa elctrica significativamente menor que la que requieren los aparatos de onda sinusal (Malitz y Sackeim, 1986).

bajas, el tratamiento bilateral se muestra superior. En cuanto al tiempo necesario para recuperar la orientacin, la estimulacin unilateral presenta menos efectos deletreos que la estimulacin bilateral, independientemente de la dosis. La decisin de iniciar el tratamiento con una colocacin unilateral o bilateral de los electrodos puede verse influida por diversos factores, incluyendo alteraciones cognoscitivas preexistentes y la necesidad clnica de una pronta recuperacin. Nosotros determinamos el umbral convulsivo durante la primera sesin del tratamiento y aumentamos las dosis posteriores para asegurarnos de que la estimulacin se encuentra por encima del umbral (American Psychiatric Association, 1990).

Curso del tratamiento


En Estados Unidos la TEC se aplica habitualmente en un esquema de das alternos durante 2 o 3 semanas, habitualmente en lunes, mircoles y viernes. Los tratamientos efectuados dos veces por semana tambin pueden ser tiles y comportar menos efectos secundarios cognoscitivos, aunque el inicio de la respuesta teraputica es ms lento (Lerer y cols., 1995). La duracin de las convulsiones considerada adecuada para el propsito teraputico es de ms de 20 seg por tratamiento (valoradas por la actividad motora, no por la actividad convulsiva registrada en el EEG). En general, el nmero de tratamientos administrados viene determinado por la respuesta clnica del paciente; el tratamiento debe suspenderse cuando la administracin de tratamientos sucesivos no consigue efectos beneficiosos adicionales (Weiner, 1979). Con los pacientes depresivos, el programa tpico consiste en 6-10 aplicaciones, aunque a veces se requiere un nmero mayor. No se recomienda la realizacin de ms de 20 sesiones consecutivas. Tras la tanda de TEC, el paciente debe tener el tiempo y la posibilidad de discutir con el profesional sus sentimientos relacionados con el hecho de haber padecido una depresin y haber recibido TEC. De forma ocasional, el paciente puede atribuir errneamente su incapacidad para recordar un nombre a un efecto secundario permanente del procedimiento. En esta situacin, el proceso normal de olvido por el que pasan la mayora de las personas puede convertirse en un temido e injustificado smbolo de depresin y TEC. Adems, el paciente debe reconocer que la TEC es un instrumento teraputico especfico que debe ser empleado como un componente ms de una estrategia teraputica ms amplia (Yudofsky, 1982; Yudofsky y cols., 1991). Dado que la respuesta beneficiosa a la TEC es muchas veces rpida y espectacular, puede darse poca importancia a los factores estresantes intrapsquicos y sociolgicos que hayan podido contribuir al desarrollo de la depresin. Slo tras la mejora del trastorno afectivo con la TEC el paciente puede someterse a psicoterapia, terapia familiar y terapia conductual de forma efectiva para afrontar las situaciones que contribuyeron a la depresin.

Parmetros
Dos de los aspectos ms importantes en la administracin de estmulos elctricos son la dosis de estmulo y el emplazamiento de los electrodos (el emplazamiento puede ser unilateral no dominante o bilateral). Hoy se sabe que el umbral convulsivo, definido como la intensidad elctrica mnima necesaria para producir una convulsin generalizada, aumenta con la edad y es ms elevado en hombres que en mujeres. Sin embargo, el umbral puede variar en un factor de 40 entre pacientes (Sackeim y cols., 1991). Los electrodos pueden colocarse unilateralmente en el hemisferio no dominante (en el hemisferio derecho en individuos diestros) o bilateralmente. Aunque algunas observaciones indican que la colocacin unilateral de los electrodos tiene menos efectos secundarios cognitivos que la bilateral, tambin sugieren que la colocacin unilateral es menos eficaz (Abrams, 1986; American Psychiatric Association, 1990; Malitz y Sackeim, 1986). Un estudio de Sackeim y cols. (1993) comparaba la eficacia y los efectos cognoscitivos de la TEC unilateral a dosis bajas (justo sobre el umbral), la TEC unilateral a dosis altas (2,5 veces el umbral), la TEC bilateral a dosis bajas y la TEC bilateral a dosis altas. En la tabla 27-30 pueden observarse las tasas de respuesta para los diferentes tratamientos. Mientras que el tratamiento unilateral a dosis altas es ms eficaz que la estimulacin unilateral a dosis

TABLA 27-30. Eficacia y efectos cognoscitivos de los estmulos de la terapia electroconvulsiva


Tasa de respuesta (%) Tiempo de orientacin (min)

Estmulo

Dosis baja unilateral Dosis alta unilateral Dosis baja bilateral Dosis alta bilateral

17 43 (p = 0,054) 65 (p = 0,001) 63 (p = 0,001)

11 7 21 11 38 21 41 17

Datos de Sackeim y cols., 1993.

CAPTULO 27.

PSICOFARMACOLOGA Y TERAPIA ELECTROCONVULSIVA

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RIESGOS Y EFECTOS SECUNDARIOS


En general, la TEC constituye un procedimiento teraputico inusualmente seguro, con una morbimortalidad no significativamente mayor a la relacionada con el uso de anestesia general. La tasa de mortalidad es de 2/100.000 tratamientos (Fink, 1978). Las quejas ms frecuentes de los pacientes se centran en los trastornos de memoria, cefaleas y dolores musculares (Gomez, 1975); los riesgos ms significativos asociados a TEC son los cardiovasculares e intracerebrales (Abrams, 1992).

Riesgos mdicos
Las fluctuaciones crticas y poscrticas del tono vegetativo pueden dar lugar a arritmias cardacas de varios tipos, incluyendo contracciones ventriculares prematuras durante el perodo poscrtico inmediato. El aumento del tono vagal puede ocasionar bradicardia o detencin del seno, mientras que los incrementos del tono simptico dan lugar a un ritmo ectpico ventricular y a aumentos de la presin arterial y la frecuencia cardaca (Abrams, 1992). Para evaluar la seguridad de la TEC en el sistema cardiovascular, Dec y cols. (1985) estudiaron los ECG seriados y las enzimas cardacas sricas de 29 pacientes que recibieron una tanda de TEC, sin hallar cambios electrocardiogrficos persistentes ni elevaciones de la creatininfosfocinasa o de los niveles de SGOT tras 85 tandas de tratamiento. Es importante sealar que el 24% de los pacientes presentaba trastornos cardacos preexistentes y estables, como trastornos del sistema de conduccin, infarto de miocardio reciente y funcin ventricular disminuida. Los autores concluyeron que con un control cardaco cuidadoso antes y despus del tratamiento, controles frecuentes de electrlitos y con una cuidadosa individualizacin del rgimen anestsico especfico para cada paciente, la morbimortalidad cardiovascular puede ser minimizada incluso en pacientes con antecedentes de trastorno cardiovascular. Como se ha comentado previamente, los pacientes con trastornos preexistentes que aumentan la presin intracraneal (p. ej., lesiones cerebrales ocupantes de espacio), otros trastornos del SNC, hipertensin arterial, trastornos degenerativos seos o cardiopatas graves tienen un riesgo mayor de presentar efectos secundarios graves relacionados con la TEC. Estos pacientes slo pueden recibir TEC tras una valoracin amplia y una aprobacin cuidadosamente documentada por parte de mdicos especialistas no psiquiatras.

tes del tratamiento (Squire y Slater, 1983). Sin embargo, las controversias que rodean a los efectos de la TEC sobre la memoria provienen principalmente del desconocimiento del pblico (Reid, 1993). No existen datos fiables que demuestren prdidas de memoria permanentes causadas por la TEC. Los estudios de neuroimagen prospectivos, con tomografa computarizada o resonancia magntica, no han puesto en evidencia cambios cerebrales estructurales inducidos por la TEC (Coffey y cols., 1991; Devanand y cols., 1994). Un estudio que comparaba 8 pacientes que recibieron ms de 100 tandas de TEC con sujetos controles que nunca se sometieron a este tratamiento no encontr diferencias significativas de la funcin cognoscitiva (Devanand y cols., 1991). Se entrevist a 92 pacientes deprimidos que recibieron TEC unilateral o bilateral para conocer los efectos secundarios aparecidos tanto antes como despus de la tanda de TEC. No hubo cambios en las quejas cognoscitivas entre el perodo pre-TEC e inmediatamente despus (Devanand y cols., 1995). Al considerar los posibles efectos de la TEC sobre la memoria y otras funciones cognoscitivas es importante tener en cuenta que la propia depresin suele ocasionar tanto alteraciones de la memoria como otros problemas cognoscitivos. En pacientes con deterioro cognoscitivo secundario a depresin, los efectos teraputicos de la TEC pueden contribuir a conseguir una mejora del funcionamiento cognoscitivo con el tiempo (Stoudemire y cols., 1995). El uso de la estimulacin con pulsos breves, en vez de onda sinusal, puede reducir los problemas de memoria (Squire y cols., 1975). La estimulacin unilateral produce menos problemas cognitivos, aunque su eficacia puede ser menor (Sackeim y cols., 1993). Entre otros dficit cognoscitivos se incluyen dficit de memoria para la informacin no verbal y desorientacin transitoria. Los pacientes con deterioro cognoscitivo global presente antes del tratamiento y episodios prolongados de desorientacin durante el perodo poscrtico agudo fueron los que se mostraron ms vulnerables a presentar amnesia retrgrada persistente (Sobin y cols., 1995).

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TRATAMIENTO PROFILCTICO TRAS TEC


A pesar de la eficacia de la TEC en casos agudos, debe realizarse un tratamiento profilctico adecuado para prevenir la aparicin de recadas. Por lo general, se utilizan medicamentos antidepresivos con este fin. Por desgracia muchos pacientes que reciben TEC se han mostrado previamente resistentes a medicaciones antidepresivas estndar, por lo que no est clara la eficacia de estos tratamientos tras la TEC (Sackeim y cols., 1990). En estos pacientes el carbonato de litio puede constituir un frmaco til como continuacin del tratamiento (Coppen y cols., 1991; Perry y Tsuang, 1979; Shapira y cols., 1995). Aunque el tratamiento de continuacin no ha sido objeto de un estu-

Deterioro de la memoria
La confusin y los dficit cognoscitivos asociados a la TEC suelen ser transitorios y duran unos 30 minutos. Algunos pacientes no experimentan problemas ms all del perodo inmediatamente posterior a la TEC, mientras que otros refieren que su memoria no es tan buena como an-

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

dio sistemtico en las depresiones delirantes, nuestra impresin es que algunos pacientes requieren un tratamiento de continuacin consistente en la combinacin de antipsicticos y antidepresivos tras la TEC. En nuestra prctica mantenemos a los pacientes con niveles teraputicos de antidepresivos por lo menos durante los 6 meses posteriores al estado de eutimia que aparece tras la tanda de TEC; tras este perodo, procedemos a retirar gradualmente los antidepresivos en un perodo de 4-8 semanas. En pacientes que no responden a otros tratamientos profilcticos, la TEC de mantenimiento (un tratamiento ambulatorio efectuado cada semana o cada varias semanas) puede resultar eficaz (Schwarz y cols., 1995).

CONCLUSIONES
Tras ms de 50 aos de uso, la TEC contina siendo un tratamiento seguro, especfico y eficaz en psiquiatra. Resulta especialmente eficaz en aquellos pacientes con depresin grave, como los que presentan sntomas delirantes, suicidas o psicomotores. Las nuevas tecnologas sobre variaciones en el emplazamiento de los electrodos y la disminucin de la cantidad de energa necesaria para provocar las convulsiones han dado lugar a una menor incidencia de efectos secundarios, sin reduccin de las ventajas teraputicas del procedimiento. Es importante, al igual que en todas las intervenciones somticas en psiquiatra, que la TEC sea reconocida como un instrumento especfico que representa slo un componente ms de un plan de tratamiento mayor que incluye otras intervenciones psicosociales y biolgicas. Debe procurarse tiempo suficiente para comentar y responder a las preguntas de los pacientes y familiares acerca de los riesgos, beneficios, efectos secundarios y experiencia global de este procedimiento teraputico.

Frmacos antidepresivos

BIBLIOGRAFA Principios generales

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Frmacos ansiolticos, sedantes e hipnticos

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Frmacos antipsicticos

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TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Frmacos eutimizantes

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TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Frmacos contra la agresividad

Interacciones farmacolgicas

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TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Terapia electroconvulsiva

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APNDICE: ESTRUCTURA QUMICA DE FRMACOS PSICOTRPICOS SELECCIONADOS

Antidepresivos
Tricclicos Aminas terciarias Aminas secundarias

Amitriptilina

Imipramina

Desipramina

Nortriptilina

ISRS

Fluoxetina

Paroxetina

Sertralina

Otros antidepresivos de segunda generacin

Bupropin

Mirtazapina

Nefazodona

Venlafaxina

IMAO

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Isocarboxacida

Fenelcina

Tranilcipromina

Ansiolticos

Alprazolam

Buspirona

Clonacepam

Loracepam

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PARTE IV.

TRATAMIENTOS PSIQUITRICOS

Antipsicticos
Convencionales

Flufenacina Atpicos

Haloperidol

Clozapina

Olanzapina

Risperidona

Eutimizantes

Carbamacepina

cido valproico

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