Resumo

Integrao do metabolismo O capitulo apresenta alguns fundamentos que sublinham a integrao do metabolismo em mamferos e este dividido da seguinte forma: o metabolismo
constitudo de vias altamente interligadas; cada rgo tem um perfil metablico caracterstico; a ingesto de alimentos e o e um indu!em altera"es metablicas; a escolha da fonte de energia durante o e#erccio determinado pela intensidade e pela durao da atividade e o etanol altera o metabolismo energtico no fgado$

O metabolismo constitudo de vias altamente interligadas % & estratgica b'sica do metabolismo simples: formar ATP( moeda universal de energia como alto potencial de transfer)ncia de fosforilas do &*+ permite que ele sirva como fonte de energia em contrao muscular( transporte ativo( amplificao de sinais e biossinteses$ O &*+ gerado pela o#idao de molculas energticas( tais como a glicose( 'cidos gra#os e amino'cidos$ O ,&-+. o principal doador de eltrons nas biossintese redutoras que em sua maioria necessita de outra fonte alm do &*+$ &s biomolculas so construdas a partir de um con unto relativamente pequeno de unidades fundamentais$ &s vias metablicas que geral &*+ e ,&-+. tambm fornecem a as unidades fundamentais para biossinteses de molculas mais comple#as$ &s vias de biossintese e de degradao so quase sempre diferentes$ /sta separao permite as vias de biossintese e degradao serem termodinamicamente favor'veis( contribuindo grandemente para a efic'cia do controle metablico$ 30.1.1 Temas repetitivos na regulao metablica O catabolismo e anabolismo tem de ser coordenados com preciso$ & informao recebida e o metabolismo controlado por v'rios modos: % Interaoes alostericas: o flu#o de molculas na maioria das vias metablicas determinado primariamente pelas atividades de determinadas en!imas e independem da quantidade de substrato disponvel$ &s intera"es alostericas permite que a tais en!imas detectar rapidamente diversos sinais e a ustar sua atividade de acordo$ 0 1odificao covalente: algumas en!imas reguladoras so controladas por modificao covalente( alm de intera"es alostericas$& modificao covalente de uma en!ima essencial em uma via com frequ)ncia o estagio final de uma cascata de amplificao( e permite as rea"es serem rapidadmente ligadas ou desligadas por sinais de disparo em muito bai#a

concentrao$ 2o em geral mais duradoras do que as intera"es alostericas reversveis$ 3 ,iveis en!im'ticos; as quantidades de en!imas( bem como suas atividades( so controladas$ &s velocidades de sntese e degradao de muitas en!imas reguladoras so alteradas por horm4nios$ 5 6ompartimentao: os padr"es metablicos de clulas eucariticas so marcadamente afetados pela presena de compartimentos$ os destinos de certas mooleculas dependem de elas estarem no citosol ou na mitoc4ndria( e por isto seus flu#os atravs da membrana mitocondrial interna so frequentemente controlados$ 7 /speciali!ao metablica dos rgos : a regulao em eucariontes superiores acentuada pela e#ist)ncia de rgos com diferentes papeis metablicos$ 30.1.2 Principais vias metablicas e locais de controle Reviso dos papeis das principais vias metablicas e os principais locais de seus controles % 8liclise /sta sequencia de rea"es( no citossol( transforma uma molcula de glicose em duas de piruvato( com gerao concomitante de duas de &*+ e duas de ,&-.$ O ,&- consumido na reao catalisada pela gliceraldeido 3 fosfato desidrogenase tem de ser regenerado para prosseguimento da glicolise$ /m condi"es anaerbias( como m9sculo esqueltico em grande atividade( isto efetuado pela reduo do piruvato a lactato$ +or outro lado( em condi"es aerbias( o ,&- regenerado pela transfer)ncia de eletrons do ,&-. ao O0 atraves da cadeia transportadora de eltrons$ & gliclise serve para dois propsitos principais degradar a glicose para gerar &*+ e fornecer esqueletos de carbonados para biossintese$ & fosfofrutocinase( que catalisa a etapa limitante na glicolise( o mais importante local de controle$O &*+ no s um substrato na reao de transfer)ncia de fosforila( mas tambm uma molcula reguladora$:m nvel alto de &*+ inibe a fosfofrutocinase$ 0 6iclo do acido ctrico e fosforilao o#idativa &s rea"es dessa via comum para o#idao de molculas alimentares ; glicideos( amino'cidos e 'cidos gra#os; ocorrem no interior da mitoc4ndria$ & maioria destas molculas entra no ciclo como acetil 6o&$ & o#idao completa de uma unidade acetila gera uma molcula de 8*+ e quatro pares de eletrons(na forma de tr)s molculas de ,&-. e uma de <&-.0$ /stes eletrons so transferidos ento ao O0 atraves da cadeia transportadora de eletrons( o que resulta na formao de um gradiente de prtons que impulsiona a sntese de nove molculas de &*+$ Os doadores de eletrons s

so o#idados e reciclados de volta ao ciclo do acido ctrico se o &-+ for simultaneamente fosforilado a &*+$ O ciclo do &*+ tambm tem um papel anablico$ /m unio com o piruvato carbo#ilase( o ciclo do acido ctrico fornece intermedi'rios para biossinteses( tal como succinil 6o& para a formao de porfirinas e citrato para a formao de 'cidos gra#os$ 3 =ia pentose fosfato /sta serie de rea"es( que ocorre no citosol( constitudo de dois est'gios$ O primeiro a descarbo#ilao o#idativa da glicose >;fosfato$ 2eu propsito a gerao de ,&-+. para a biossintese redutoras e formao de ribose 7; fofato para sntese de nucleotdeos$ -ois ,&-+. so gerados na converso de glicose >;fosfato a ribose 7;fosfato$ & desidrogenao da glicose >; fosfato a etapa reguladora desta via$ /sta reao controlada pelo nvel de ,&-+?( o aceptor de eltrons$ O segundo estagio da via pentose fosfato o metabolismo reversvel( no o#idativo( de pentose;fosfato para intermedi'rios da glicolise com tr)s a seis carbonos$ 5 gliconeogenese & glicose pode ser sinteti!ada pelo fgado e pelos rins a partir de precursores no glicdios( tais como lactato( glicerol e amino'cidos$ O principal ponto de entrada desta via o piruvato( carbo#ilado a o#loacetato na mitoc4ndria$ O o#aloacetato ento descarbo#ilado e fosforilado no citossol( formando fosfoenolpiruvato$ &s outras rea"es caractersticas da gliconeogenese so duas etapas de hidrolise que contornam as rea"es irreversveis da glicolise$ & gliconeogenese e a glicolise so em geral( reguladas reciprocamente( de modo que uma via este a no mnimo de atividade enquanto a outra estiver ativa$ 7 2ntese de degradao do glicog)nio O glicog)nio uma reserva energtica prontamente mobili!'vel( um polmero ramificado de glicose$ ,a degradao deste( um fosforilase catalisa a clivagem do glicog)nio pelo ortofosfato( dando glicose %;fosfato( que rapidamnete transformada em glicose >;fosfato( para posterior metaboli!ao$ & sntese e a degrado do glicog)nio so controladas coordenadamente por uma cascata de amplificao disparada por horm4nios( de modo que a sintase este a inativa quando a fosforilase estiver ativa( e vice;versa$ > sintese de degradao de 'cidos gra#os os 'cidos gra#os so sinteti!ados no citossol pela adio de unidades de dois carbonos a uma cadeia em crescimento ligada a uma protena carreadora de acilas$ Os 'cidos gra#os

so degradados por uma via diferente em um compartimento diferente$ & carnitina transporta os 'cidos gra#os para a matri! mitocondrial( onde ai so gerados a acetil 6o& na matri! mitocondrial( pela beta o#idao$ & acetil 6o& entra ento no ciclo do acido ctrico( se o suprimento de o#aloacetato for suficiente$ 3@$%$3 Aun"es importantes: glicose >;fosfato( piruvato e acetil 6o& Os fatores que comandam o flu#o de molculas no metabolismo podem ser mais bem conhecidos pelo e#ame de tr)s molculas importantes: glicose >; fosfato( piruvato e acetil 6o&$ 6ada uma destas molculas tem diversos destinos: glicose >;fosfato a glicose que entra em uma clula rapidamente fosforilada a glicose >; fosfato( que em seguida arma!enada como glicog)nio( degradada a piruvato ou transformada a em ribose 7;fosfato$ O glicog)nio formado quando h' fartura de glicose >;fosfato e &*+$ +iruvato O piruvato derivado primariamente de glicose >;fosfato( alanina e lactato$ +ossui 5 destino como B%C reduo a lactato pela lactato desidrogenase( regenerando ,&-?( reao que ocorre condi"es anaerbias em tecidos ativos$ B0Ctransaminao do piruvato para a alanina( o amino'cido correspondente( ocorre no citossol$B3Ccarbo#ilao a o#aloacetato dentro da mitoc4ndria( a primeira etapa na gliconeogenese$ Importante na reposio de intermedi'rios do ciclo do acido ctrico$ B5C -escarboilao a acetil 64a( reao que ocorre no interior da mitoc4ndria uma reao ecisiva pois entrega os 'tomos de carbono de glicerdeos e amino'cidos para o#idao pelo ciclo do acido ctrico ou para sntese de lipdeos$ &cetil 64a *em como principal fonte a descarbo#ilao o#idativa do piruvato e beta o#idao de 'cidos gra#os$ *ambm derivada de amino'cidos cetogenicos$ & unidade de acetila pode ser B%Ccompletamente o#idada a 6O0 pelo ciclo do acido ctrico ; B0C pode;se formar 3;hidro#i 3;metil glutaril 6o& a partir de tr)s molculas de acetil 6o&( precursor do colesterol e de corpos cetonicos$ B3C alm de poder ser e#portado para o citossol( na forma de citrato( para a sntese de 'cidos gra#os$ 3@$0 cada rgo tem um papel metablico caracterstico /ste tpico mostra como os tecidos diferem no uso dos alimentos para satisfa!er suas necessidadde energticas 6rebro: a glicose virtualmente o 9nico alimento para o crebro humano( e#ceto durante o e um prolongado$ O crebro no tem reservas energticas e( por isso necessita de um suprimento continuo de glicose$ -evido as suas

atividades consome cerca de >@D da glicose utili!ada por todo o organismo no estado de repouso$ & maior parte da energia adquirida utili!ada para impulsionar mecanismos de transporte que matem o potencial ,a?;E? de membrana( necess'rio a transmisso de impulsos nervosos$ O crebro tambm tem de sinteti!ar neurotransmissores e seus receptores para propagar os impulsos nervosos$ Os 'cidos gra#os no servem como fontes de energia para o crebro( porque esto ligados a albumina no plasma e ( deste modo( no atravessam a barreira hemato;encefalica$ /m e um os corpos cetonicos gerados do fgado substituem pracialmente a glicose como alimento para o crebro$

19sculo Os principais alimentos para o m9sculo so glicose( 'cidos gra#os e corpos cetonocos$ +ossui grande deposito de energia Bcerca de 3 quartos do glicog)nioC$ O glicogenio esta prontamente trasnformado em glicose >; fosfato conforme necessidade do m9sculo$ ,o m9sculo esqueltico em contrao ativa a velocidade da glicose e#cede aquela do acido ctrico( e muito do piruvato formado nestas condi"es redu!ido a lactato( do qual uma parte flui para o fgado onde transformado em glicose$ ,o m9sculo em repouso( os 'cidos gra#os so a principal fonte de energia( proporcionando F7D das necessidades energticas$ *ecido adiposo: os triacilglicerois no tecido adiposo constituem imenso reservatrio de nergia metablica$ O tecido adiposo especiali!ado para esterificao de 'cidos gra#os e para sua liberao a partir de triacilglicerois$ /m seres humanos o fgado o principal local de sntese de 'cidos gra#os$ Os 'cidos gra#os so esterificados no fgado( com o glicerol fosfato formando triacilglicerol( e so transportados ao tecido adiposo por partculas de lipoprotenas( como lipoprotena de muito bai#a densidade B=G-GC$ Os adipocitos no captam os triacilglicerois sem que antes se am hidrolisados por uma protena lpase e#tracelular$ /sta lpase estimulada por processos iniciados pela insulina$ &ps entrada dos 'cidos gra#os na clula a principal tarefa do tecido adiposo ativa;los e transferir os derivados resultantes de 6o& ao glicerol( na forma de glicerol 3;fosfato$ Os triacilglicerois so hidrolisados para 'cidos gra#os e glicerol por lpases intracelulares$ &ssim o nvel de glicose dentro das clulas adiposas um dos fatores principais na determinao de se os 'cidos gra#os so liberados no sangue$ O rim O propsito principal do rim produ!ir urina( que serve como veiculo para e#creo de produtos indese ados no metabolismo e mantenedor da osmolaridade dos liquidos corporais$ O plasma sanguneo filtrado nos t9bulos remais( a maior parte do material filtrado do sangue reabsorvido

como glicose e a prpria 'gua$ /sta reabsoro consome grande quantidade de energia ; %@D do o#ig)nio utili!ado na respirao celular$ <gado &s atividades metablicas do fgado so essenciais para o provimento de material energtico para crebro( m9sculo e outros rgos perifricos$ 6omo a maior parte dos compostos absorvidos no intestino passa atravs do fgado o que permite que ele regule o nvel de muitos metablitos no sangue$ O fgado desempenha papel central na regulao do metabolismo lipdico$ Huando um alimento abundante ( os 'cidos gra#os derivados da dieta ou sinteti!ados pelo fgado so esterificados e secretados no sangue na forma de lipoproteinas de muito bai#a densidade$ ,o e um o fgado transforma os 'cidos gra#os em corpos cetonicos$ O fgado tambm desempenha papel essencial no metabolismo dos aminoaidos alimentares( ele absorve a maior parte dos amino'cidos( dei#ando um pouco no sangue para os tecidos perifricos$

3@$3 & ingesto de alimentos e o e um indu!em altera"es metablicas &borda as respostas bioqumicas a uma serie de condi"es fsiologicas$ O ciclo fome;saciedade /sta dividido em tr)s est'gios: o estado pos;absortivo aps uma refeio( o inicio do e um anoite e o estado de volta a saciedade aopos des e um Brefeio matinal$ :m principio ob etivo de muitas altera"es bioqumicas neste periodo manter a homeostase da glicose( isto ( um nvel constante de glicose sangunineaB glicemiaC % o estado bem alimentado BsaciadoC ou pos; absortivo$ &ps a consumo e digesto de uma alimentao leve( a glicose e os amino'cidos so transportados do intestino para o sangue$ Os lipdeos alimentares so embalados dentro de quilomicrons e transportados para o sangue atravs do sistema linf'tico$ /sta condio de saciedade leva a secreo da insulina( que um dos mais importantes reguladores do metabolismo energtico( sendo o glucagon o outro$ & secreo da insulina pela clula beta do pIncreas estimulada pela glicose e pelo sistema nervoso parassimp'tico$ /m ess)ncia a insulina sinali!a o estado alimentado: estimula o arma!enamento de alimentos e a sntese de protenas( de v'rios modos$ O fgado a uda a limitar a quantidade de glicose no sangue durante os perodos de fartura( arma!enando;o como glicog)nio( e assim ser capa! de liberar glicose em tempo de escasse!$ O alto nvel de insulina no estado de saciedade promove a entrada de glicose no m9sculo e no tecido adiposo$ & insulina estimula a sntese de

glicog)nio tanto no fgado quanto no m9sculo$ & entrada de glicose no tecido adiposo fornece glicerol3;fosfato para a sntese de triacilglicerois$ & ao da insulina tambm se estende ao metabolismo de amino'cidos e de protenas$ /la promove a captao de amino'cidos ramificados Bvalina( leucina e isoleucinaC pelo m9sculo$ 0 /stado inicial de e um O nvel sanguineo de glicose comea a cair algumas horas aps uma refeio( levendo a uma diminuio na secreo de insulina e elevao na secro de glucagon; este secretado pelas clulas alfa do pIncreas em resposta a um bai#o nvel glic)mico no perodo de e um$ 6omo a insulina sinali!a o estado de saciedade( o glucagon sinali!a o estado de e um$ /le serve para mobili!ar as reservas de glicog)nio quando no h' ingesto alimentar de glicose$ O principal rgo alvo do glucagon o fgado$ O glucagon inibe a sntese de 'cidos gra#os por diminuir a produo de piruvato e a atividade da acetil 6o& carbo#ilase( por mante;la em um estado no fosforilado$ &lem disso( o glucagon estimula a glicogenese e bloqueia a glicolise por redu!ir o nvel de < 0(>; J+$ & grande quantidade de glicose formada pela hidrolise de glicose >;fosfato deriva do glicog)nio liberada ento do fgado para o sangue$ & entrada de glicose no m9sculo e no tecido adiposo diminui( em resposta a um nvel bai#o de insulina$ & utili!ao diminuda de glicose pelo m9sculo e pelo tecido adiposo tambm contribui para a manuteno do nvel plasm'tico de glicose$ O resultado global destas a"es do glucagon aumentar de modo marcante a liberao de glicose pelo fgado$ 3 o estado realimentado Os lipdeos so processados e#atamente como quando do estado de saciedade normal$ 6ontudo no este o caso da glicose$ O fgado inicialmente no absorve glicose diretamente do sangue( e sim a dei#a para os tecidos perifricos$ &lm disto( ele permanece em um modo de gliconeogenese$ 6ontudo agora( a glicose recm sinteti!ada utili!ada para repor as reservas hep'ticas de glicog)nio$ & medida que os nveis sanguneos de glicose continuam a se elevar( o fgado completa a reposio de suas reservas de glicog)nio e comea a processar o e#cesso restante de glicose para a sntese de 'cidos gra#os$ 3@$3$% &dapta"es metablicas no e um prolongado tornam mnima a degradao de protenas O material energtico arma!enado de um homem o suficente para satisfa!er as necessidades calricas na inanio por um a tr)s meses( contudo as reservas glicdicas se esgotam em apenas um dia$ & primeira prioridade na inanio prover de glicose o crebro e outros tecidos Btais como as hem'ciasC que so absolutamente dependentes desta fonte de energia$ 6ontudo os precursores de glicose no so fartos$ & maior parte da energia esta arma!enada na poro de acido gra#o dos

triacilglicerois$ /sta poro pode ser transformada em glicose( mas somente uma quantidade limitada esta disponvel$ & 9nica outra fonte potencial de glicose so os amino'cidos derivados da quebra das protenas$ 6ontudo( as protenas no so arma!enadas( e portanto qualquer degradao resultar' em perda de funo$ &ssim a segunda prioridade do metabolismo na inanio preservar protenas$ Isto cumprido pela mudana de alimento a ser usado( de glicose para 'cidos gra#os e corpos cetonicos$ &s altera"es metablicas durante o primeiro dia de e um so como aquelas aps o e um de uma noite$ O bai#o nvel sanguneo leva a secreo diminuda de insulina e aumentada de glucagon$ Os processos metablicos predominantes so a mobili!ao de triacilglicerois de tecido adiposo e a gliconeogenese pelo fgado$ O fgado obtm a energia para suas prprias necessidades pela o#idao dos 'cidos gra#os do tecido adiposo$ 3@$3$3 .omeostase calrica: um meio de regular o peso corporal & causa da obesidade na grande maioria dos casos deve;se a quantidade de comida consumida alm da necessidade( sendo o e#cesso arma!enado como lipdeo$ O mecanismo bioqumico pelo qual a homeostase calrica e o controle do apetite so geralmente mantidos muito comple#o( mas duas molculas sinali!adoras importantes so a insulina e a leptina$ :m proteina de %5> aminoacidos( a leptina um horm4nio secretado pelos adipocitos em proporo direta a massa de gordura$ /la atua atravs de um receptor de membrana no hipot'lamo gerando sinais de saciedade$ -urante os perodos em que mais energia gasta do que ingerida( o tecido adiposo perde massa$ ,estas condi"es( a secreo de leptina e a insulina caem( a utili!ao de alimento aumentada e as reservas de energia so utili!adas$

35$5 & escolha da fonte de energia durante o e#erccio determinada pela intensidade e pela durao da atividade$

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