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SYNTHESE ASSISTEE PAR MICRO-ONDE

Valrie Thiry Universit de la R !helle vthiery"#niv-lr$%r

M2 22/11/2012

Une Mi!r -Onde

H c
= Champ lectrique = Champ magntique = longueur donde = vitesse de la lumire (300,000 km/s)

&r'#en!e de ()*+ MH,- . /(-( !0 Pr 1a2ati n dans les at0 s1h3res varies- s #s vide # s #s 1ressi n$ R%le4i n 1ar les 1ar is 0talli'#es$ A5s r1ti n 1ar les 0 l!#les 1 laires$

S1e!tre le!tr 0a2nti'#e


R-X Ultraviolet
Visible

Infra-rouge

Micro-ondes

Ondes radio

Radiation Laser

10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 3x1012 3x1010

Longueur donde (mtre)

10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 3x106 3x104

1 3x102

3x108

Frquence (MHz)

Vibrations molculaires Transitions lectroniques Rotations molculaires


Repris dans Neas, E.; Collins, M. Introduction to Microwave Sample Preparation: Theory and Practice, 1988, p. 8.

Energie Micro-Onde Vs Autres Energies Electromagntiques


Type Radiation
Rayons Gamma

Frquence Quantum Energie Type (MHz) (Kcal/mole)


3.0 x 1014 3.0 x 1013 1.0 x 109 6.0 x 108 3.0 x 106 2450 1 2.86 x 107 2.86 x 106 95 58 0.28 0.037 9 x 10-8

Liaison Chimique Type


H OH H CH3 H NHCH3 H3C CH3 PhCH2 COOH H O
(-)

Energie liaison (Kcal /mole)


120 104 92 88 55

Rayons X Ultraviolet Visible Infrared Micro-ondes Radio

H+

(-) H

48

E Neas, Basic Theoretical Considerations in Microwave Chemistry, Breukelen, Sept. 1992

Intera!ti n des Matria#4 ave! les Mi!r - ndes


C nd#!te#r

R%le!hissant
6es 0ta#4 r%l!hissent les 0i!r - ndes et ne !ha#%%ent 1as$

Trans1arent
Is lant
De n 05re#4 0atria#4 s nt trans1arents 7 l8ner2ie 0i!r - nde- ne !ha#%%ent 1as et s nt de 5 ns is lants$

Dile!tri'#e

$$ $ $ $ $

A5s r5ant
Ces 0atria#4 a5s r5ent l8ner2ie 0i!r - nde et !ha#%%ent$

& # r d 0 e s t i ' # e

In%l#en!e d# !ha01 le!tri'#e s#r #n 1r d#it dile!tri'#e

Sans ! ntrainte 9 :

---------------------Ave! #n ! #rant le!tri'#e ! ntin# 9E: ++++++++++++++++

Ave! #n ! #rant le!tri'#e alternati% 7 tr3s ha#te %r'#en!e

MO

. ()*+ MH,- s it (-)*$/+

r tati ns<s

&r tte0ents inter0 l!#laires . !ha#%%%e0ent interne '#i 1e#t =tre tr3s intense 9/+>C<s:

Absorption de lnergie micro-onde est produite par deux mcanismes

R tati n Di1 laire C nd#!ti n I ni'#e

Mi!r ?ave heatin2 @ a very e%%e!tive and n n-1 ll#tin2 0eth d % a!tivati n$
Sealed-vessel 0i!r ?ave irradiati n Inverted te01erat#re 2radients in 0i!r ?ave vers#s il-5ath heatin2

Microwave irradiation

Oil bath

Mi!r ?ave irradiati n raises the te01erat#re % the ?h le v l#0e si0#ltane #sly 95#lA heatin2: ?hereas in the il-heated t#5e- the rea!ti n 0i4t#re in ! nta!t ?ith the vessel ?all is heated %irst$

Loss factors (tan) of different solvents

C. Oliver Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250 6284.

Travailler # n n en 1rsen!e de s lvants B C#els s lvants 1e#t- n #tiliserB

A5s r5an!e de !ertains s lvants Ha#te @ DMSO- EtOH- MEOH- thylene 2ly! lnitr 5en,ene- a!ide % r0i'#e Medi#0 @ ea#- DM&- NMP- D#tan l- A!et nitrile!t nes- -di!hl r thane &ai5le @ Chl r % r0e- di!hl r 0thane- ttra!hl r#re de !ar5 ne- TH&- thers- a!tate d8 thyle- 1yridine Tr3s %ai5le @ hydr !ar5#res

E!!icacit Micro-onde
250 225 200
Temps = 60 sec Puissance = 300 W Solvants chauffs dans des tubes sclls

Temperature (C)

175 150 125 100 75 50 25 0

Ethanol

N-Methylpyrrolidinone

1 mL

3 mL

5 mL

"omment lnergie micro-onde accl#re-t-elle les ractions et augmente-elle le rendement$


%e trans!ert rapide dnergie qui cre des conditions dsquilibres donnent des &autes tempratures instantanes '(i) "e trans!ert acti*e un plus !ort pourcentage de molcules au dessus du ni*eau dnergie requis

Modi!ications des param#tres dacti*ation

Energie Potentielle

Etat de transition Energie dActivation, Ea

Chauffage de la raction , H

"oordonnes de la +action
E!!ets spci!iques non purement t&ermiques des micro-ondes

Energie Micro-onde *s, Energie dActi*ation +equise


Energie dActi*ation pour trans!ormation t-pique
.0 /cal/mole 0our 10 mg de +acti!s 0oids Mol, Mo-en 2 100 g/mole

Ea 2 . cal
Energie Micro-onde applique

100 3atts 2 42 cal/second


%nergie micro-onde !ournit plus de 10 !ois lnergie dacti*ation requise Ea par seconde5

Vitesse de +action Augmentation des probabilits des c&ocs molculaires 'A)

Frquence de collisions avec la gomtrie correcte requises pour la raction

k = Vitesse de raction constante =

-Ea / RT Ae

Fraction des molcules avec le minimum dnergie requis pour la raction


E!!ets spci!iques non purement t&ermiques des micro-ondes

%es *itesses de raction sont accl#res de 10 6 1000 !ois par le c&au!!age par micro-ondes
'(instantane 7 (*olume)

Pour Tvolume =150 oC


1000 x vitesse 100 x vitesse 10 x vitesse Tinstantane= 206 oC Tinstantane = 185 oC Tinstantane= 167 oC

Pour Ea = 50 kcal/mole

Points chauds (Tlocale) Tempratures microscopiques localement trs leves


Effets spcifiques non purement thermiques des micro-ondes

8omaines dans lesquels lnergie micro-onde est la plus utile


+action longue dure
9 A*ec lnergie transmise directement aux racti!s: les molcules les plus <excites= !ormeront les produits plus rapidement

0roduits sensibles 6 la temprature


9 "omme lnergie est directement applique aux racti!s: un sol*ant relati*ement non polaire peut ;tre utilis comme cran calori!ique

INTERET DES MICRO-ONDES

* Intera!ti n M$O$ ave! la 0ati3re @ d2a2e0ent de !hale#r dans la 0asse !ha#%%a2e h 0 23ne sans s#r!ha#%%e !ha#%%a2e instantan * Ra1idit * &a!ilit d8#tilisati n * P#ri%i!ati n des 1r d#its %a!ilite 90 ins de s #s1r d#its: @ 5 ns rende0ents

MICRO-ONDES EN SYNTHESE OREANICUE


Utilisati n des 0i!r - ndes s#ivant de#4 dire!ti ns - Ralisati n de ra!ti ns !hi0i'#es di%%i!iles 1ar d8a#tres 0th des$ - Mise en viden!e d8e%%ets s1!i%i'#es 1ar les 0i!r - ndes$

& #rs 0i!r - ndes- #verts # %er0s ty1e 0 n 0 de 7 ndes % !alises C ntrFle 1r!is de la te01rat#re Ralisati n de %aG n 1er% r0ante de diverses ra!ti ns @ 7 ha#te te01rat#re en 1rsen!e # a5sen!e de s lvant s #s 1ressi n int2rati n dans des synth3ses 0#lti stades

MICRO-ONDES ET SYNTHESE OREANICUE


Utilisati n des 0i!r - ndes s#ivant de#4 dire!ti ns - Ralisati n de ra!ti ns !hi0i'#es di%%i!iles 1ar d8a#tres 0th des$ - Mise en viden!e d8e%%ets s1!i%i'#es 1ar les 0i!r - ndes$

Di0in#ti n d# te01s de sH #r 7 ha#te te01rat#re Rd#!ti n de la % r0ati n de s #s-1r d#its D2radati n des ra!ti%s '#asi ine4istante P#ret des 1r d#its a!!r#e Ra!ti ns ! nd#ites en 0ilie# h 0 23ne # htr 23ne,

DEUI ERANDES APPROCHES Synth3se en 1rsen!e de s lvants 91hase h 0 23ne # 1hase htr 23ne:
- %ai5le v l#0e de s lvant- 2rands r!i1ients - 0atriel de ty1e 0#lti0 de 9% #rs d 0esti'#es 0 di%is: - ra!te#rs #verts 0 n 0 des 9 ndes % !alises:

Synth3se sans s lvant


- 5#t@ 1rer en t #te s!#rit dans des r!i1ients standards - 0atriel de ty1e 0 n 0 de # 0#lti0 de

Avanta2es de travailler en 0ilie# ! n!entr

A#20entati n des %r'#en!es de ! llisi n Di0in#ti n d# te01s de ra!ti n A#20entati n des rende0ents

Utilisati n d8#ne '#antit 0 indre de s lvant 6 rs d# traite0ent Di0in#ti n d# ! Jt de l8 li0inati n

Mi!r ?aves in a KEREEN CHEMISTRYL ! nte4t SO6VENT &REE CONDITIONS

Ra!ti ns sans s lvant

T red#!e s#1erheatin2 5served ?ith 1 lar s lvents #nder MM irradiati n T red#!e the a5s r1ti n % MM 5y 1 lar s lvents 9li0itati n % MM e%%e!ts: T in!rease the 1 tential % MM % r %#rther devel 10ent 9SCA6E-UP:

Mi!r ?aves in a KEREEN CHEMISTRYL ! nte4t


Di%%erent Mays t 1er% r0 S lvent &ree C nditi ns #nder MM irradiati n @

H 0 2ene #s<Heter 2ene #s MM synthesis C #1lin2 MM< Phase Trans%er Catalysis Use % S#11 rted Rea2ents < Use % S#11 rted Catalysts @

Minerals rea2ents 9in r2ani! 4ides: s#11 rted n Al#0ine r Sili!a derivatives- Al#0in -sili!atesM nt0 rill niteN
Use % I ni! 6i'#ids 9KS#1ers lventsL #nder MM: Use % ?ater as s lvent

RE&ERENCES
9a: Mi!r ?ave enhan!ed !he0istry- Oin2st n- H$ M$P Has?ell- S$ Q$- Eds$P A0eri!an Che0i!al S !iety@ Mashin2t n DC- /;;R$ 95: Mi!r ?ave synthesis @ !he0istry at the s1eed % li2ht- Hayes- D$ 6$- CEM P#5lishin2- Matthe?s 9USA:(++($ 9!: Mi!r ?ave-Assisted Or2ani! Synthesis P 6idstrS0- P$ P Tierney- Q$- P$- Eds$ P Dla!A?ell P#5lishin2@ O4% rd- (++*$ 9d: Mi!r ?ave-assisted r2ani! synthesis@ ne h#ndred rea!ti n 1r !ed#resP Tetrahedr n r2ani! !he0istry series- v l#0e (*P Elsevier- (++*$ 9e: Mi!r ?aves in r2ani! synthesis- (nd Editi nP 6 #1y- A$- Ed$P Mhiley-VCH Verla2 E05h T C $ OEaAMeinhein- (++U$ 9%: Mi!r ?ave-assisted synthesis % heter !y!lesP V l#0e edit rs@ EriA Van der Ey!Aen- C$ Oliver Oa11eP S1rin2er- (++U$ 92: Mi!r ?ave 0eth ds in r2ani! synthesisP V l#0e edit rs@ M$ 6arhed- O$ Ol %ss nP S1rin2er- (++U$ $

a) b) c) d) e)

Kappe, C. O.; Dallinger, D., Chem. Rev. 2007, 107, 2563-2591. Kappe, C. O.; Dallinger, D. Nature reviews-Drug discovery 2006, 5, 51-63. Lidstrm, P.; Tierney, J.; Wathey, B.; Westman, J. Tetrahedron 2001, 57, 9225-9283. Varma, R. S. Green Chem. 1999, 43-55. Loupy, A.; Petit, A.; Hamelin, J.; Texier-Boullet, F.; Jacquault, P.; Mathe, D. Synthesis 1998, 1213-1233. f) Caddick, S. Tetrahedron 1995, 51, 10403-10432.

APP6ICATIONS EN CHIMIE OREANICUE

6AREE EVENTAI6 DE REACTIONS - Pr te!ti n<D1r te!ti n<Hydr lyse - O4ydati n - C ndensati n - AlAylati n - & r0ati n de !y!le - & r0ati n de liais ns C-C - C-NNV

APP6ICATIONS EN CHIMIE OREANICUE APP6ICATIONS - Chi0ie r2ani'#e < htr !y!li'#e - Chi0ie r2an 0talli'#e - Synth3se 1e1tidi'#e - Ely! !hi0ie - Str Wdes - Synth#se en,y0ati'#e - Pr1arati n de ! 01 ss radi 0ar'#s

Trans% r0ati ns de synth#se in%l#en!es 1ar les 0i!r - ndes


9 S#5stit#ti n N#!l 1hile Ar 0ati'#e 9SNAr: 9 O-AlAylati n de 1hn ls 1ar #tilisati n de ra!ti%s s#r s#11 rts 1 ly0ri'#es 9 Synth3se de dihydr 1yri0idines de Di2inelli 9 Synth3se de /-X-) O4adia, les

S#5stit#ti n N#!l 1hile Ar 0ati'#e 9SNAr:


O F O F HN N N F
O

O O O F F N N N F O O

O O N N N

N+ O F

H 2N N+ O O

F F

N H

N H

O F HN N N

O O O

N H2

O F Cl N N

O O N H F N N N F O O O

F O F F

(C A S 10 0490 -21 -0) F F F F

N H2

N H2

O F HN N N

O O N H2 F F F F F N H N

O F O N H F N

O O

N F

/$( e'$ % a0ine- a!et nitrile- /R* C- /+ 0ins All rea!ti ns a%% rded '#antitative ! nversi n- 5ased n 6CMS C nventi nal@ /++ C- /( Y () hrs- X* t U+Z yield

O-AlAylati n de 1hn ls s#r s#11 rts 1 ly0ri'#es


O O ( )n O

O Br ( )n O

n = 3, 6 O Br O H O Br O

O Br

Cl Cl O

PTBD =
N

N N

0,> eq, ++-?r: acetonitrile: acetonitrile: 0(?8: 14. o": 1010-10 mins +eactions a!!orded 4.4.-@0 A product: based on %"MB: purit- C 100A "on*entional conditionsa rt: rt: 2222-1D> & a (ett, %ett, /;;R: 1>'E2): 4114

E0rys Synthesi,er Di ta2e Ra!te#r 0 n 0 de en syst30e %er0

Eain de te01s

A11li!ati ns

9 Ra!ti ns !atalyses 1ar les 0ta#4 9 Ra!ti ns s#r 1hase s lide 9 Ra!ti%s s#11 rts 9 Cy!lisati ns 9 Ra!ti ns 0#lti-! 01 sants 9 Rd#!ti ns 9 Ra!ti ns de s#5stit#ti n 9 Chi0ie htr !y!li'#e 9 Synth3se 0#lti-ta1es

"onclusions
%a s-nt&#se micro-onde est une a*ance dans la tec&nologie pour la dcou*erte et d*eloppement de nou*eaux composs, "ette tec&nique sest considrablement rpandue, %adoption plus courante !era que la tec&nologie'&ardFare et applications) *oluera rapidement pour rpondre aux besoins du marc&

CHIMIE ASSISTEE PAR MICRO-ONDES$ APP6ICATION A 6A SYNTHESE DE MO6ECU6ES DIO6OEICUEMENT ACTIVES$

Th0ati'#es d# Er #1e de Chi0ie Or2ani'#e


Une recherche cognitive
Cl Cl

+S N Cl S
Sel d Appel Micro-ondes

applique la synthse de molcules biologiquement actives


N N N O S R O N R N

Alcalodes

THIAZOLOPYRIDOACRIDINES
N N N H N CH3 N N S N(CH3)2 Cl + -N S Squelette pyrido[2,3,4-mn]thiazolo[4,5-b]acridine
Alcalodes marins

CH3 N S N H

N N S R R = NHCH3 R = N(CH3)2 R = NHCOC2H5

Dercitine et drivs N N N S N H N N S NHR Kuanoniamine B R = COCH2CH(CH3)2 Kuanoniamine C R = CHCH2CH3 Kuanoniamine D R = COCH3

O Kuanoniamine A

COMPOSES ANTICANCEREUX
O

H3C

R2 R1 N

N R1 S

N N N S N(CH3)2 N N S
R2 N N R2 S

R1 S

THIAZOLO POLYHETEROCYCLES
R5 R3 R2
HET.

R3 N R5 S R1 R4 R1 = alkyl, COOR' R2 = OR, NO2, X R3, R4 = H, CH3 R5 = CN, C=N-R, O=C-NR R2


HET.

S S R5 N R1 R4 R2
HET.

R1 R4

Ttra, penta, hexacycles

CHLORURE DE 4,5-DICHLORO-1,2,3-DITHIAZOLIUM
X GEA S Cl S S N (GEA)2CH2 Cl
5

Cl S N X H2 X Cl
4

Cl

CN

S2Cl2
85 %

GEA

R NH2

R N S

X CN

CH2Cl2, T. Amb.

Cl
Sel d Appel

Cl
R-N[Si(CH3)3]2 R-N S S Cl Cl

+ - S S N Cl

+ - S

N S2 3 ArNH2

ArNHNH2 Ar-NH-N S S Cl N

Ar-N S S

Cl N

Appel, R.; Janssen, H.; Siray, M., Knolk, F. Chem. Ber. 1985, 118, 1632. Rees, C. W. J. Heterocyl. Chem. 1992, 29, 639.

SYNTHESE DE N-ARYLIMINODITHIAZOLES
CH2Cl2

Cl Ar-NH2 + Cl
+ - S

Cl N S
COOR'

Cl Ar N S N S

Pyridine - 2 HCl 30 - 95%

N-Aryliminodithiazole

Ar- :

R O

N N N H

N N H O

R X X = NR, C=O, CH2

REACTIVITE DES N-ARYLIMINO-1,2,3-DITHIAZOLES


N N N
Ar N CN Ar N 5 S
1

CN R N N O CN Ar O N R

CN O N

Quinazolines

Cl
4

Nu S Ar N CN Nu Ar N S CN S Nu

N3
2

OR N CN S
Benzothiazoles

Ar-N S S

Cl N

Nu

N
Htropyrimidines

CN

R' N N N S NC
Pyrazolothiazoles

OMe R N O R1 R2 N
Thiadiazole

CN NC

N N

C B A R A, B, C : N ou C

Rees, C. W. J. Heterocyl. Chem. 1992, 29, 639. Kim, K. Sulfurs Reports 1998, 21, 147. V. Thiry, T. Besson, Scientific study and research 2003, III, 7-16. ISSN 1582-540X.

POTENTIALITES CHIMIQUES DES N-ARYLIMINO-1,2,3-DITHIAZOLES


N R S R N N CN X CN R N N OR N=C=S R H N R S NH2 S S H N CN X N O R CN X N NC X R CN

Cl Ar N N S S

CN

N O

S S N N

X = O, S

SYNTHESE DE BENZOTHIAZOLES
Cl N R N S S R S S H
Benzothiazole R : groupement lectrodonneur

Cl N N

- HCl
R

N CN S

-S

Cl -

+ N
R

- S2
N R

N CN

Cl

Chlorure de cyanoimidoyle R : groupement lectroattracteur

SYNTHESE DE BENZOTHIAZOLES
Cl N R' R R = H, Br N S S
Procdures

N R' 30-70% S CN

Sans solvant - 200-250 C, 2 min - Tube scell, tolune, de quelques heures 3 jours - Graphite (1/3), 150 C (temps rduits d un facteur 3-4 sous MO)

- Scale limited to 0.2 g -Complicated mixtures of carbonaceous compounds and impurities. - Difficult to purify

Avec solvant - CuI, Pyridine, reflux - PyHBr3, pyridine, reflux (temps rduits d un facteur 4-5 sous MO) - Sulfolane, 150 C,(temps rduits d un facteur 4-6 s ous MO) - NMP, 150 C, 1 3 min sous MO !
Synthetic Commun. 1997, 27, 2275-2280. Tetrahedron 1999, 55, 5139-5148. Synthetic Commun. 2003, 33, 3789-3798.

- Average yield : 30-85% - Average time : from days to min. - Scale : 0.2g - 1g (neat) - Scale : 1- 5g (solution)

SYNTHESE DE THIAZOLOQUINOLEINES
RETROSYNTHESE SYNTHESE DIMIDAZOQUINOLEINE-THIONE
N O S N
Kuanoniamine A

N3 MeO

Ph MeO Ph
N

S N

MeO N S S N Cl N 200 C

S N NC

Ph MeO N S S N Cl N S N NC N MeO

Ph
NaH, MO

MeO N N CN S

Raction en milieu htrogne


Chem. Commun. 1996, 24, 2775. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 555.

SYNTHESE DE THIAZOLO HETEROCYCLES ANALOGUES DALCALODES


CH3 N N S
R3 R3

N S

R5

Cl N N S

R2
N R1

R4

N(CH3)2 Dercitine N R2 N R1
R4

R3 S N

THIAZOLO CARBAZOLES
N H Ellipticine

R2 N R1

R1 = H, alkyl, (CH2)nCOOR, (CH2)nNRR', (CH2)nCONHR' R2 = NO2, OR, Br, COOR R3 = CN, COOR, CONHR, C(=NH)-NR, C(=NH)-OR, etc...

SYNTHESE DE THIAZOLO ELLIPTICINE


Cl NH2 N S EtO O O N H HO N H N S
N

Sel d'Appel
EtO O O N H N EtO O O N H S

HBr.Br2

pyridine 52 %
CN

48 %

N S

CN

H2NCH2CH2NH2 EtOH

90 %
N

N N H S
RO
9

N HO

NH2

HO N H

N6 H R = H, CH3

N H

TRANSFORMATIONS EN C-2
N N R S R = OH, NH2 O R KOH, ROH HCl (NH2CH2)2 N R S OR NH NaOH, ROH N R S CN NH2 NH2 N R S NH-OH N R S NRR' NH R S N H NH NH2OH.HCl NHRR' N N S N H OR R S N N H
MO, P 150W, Temp. Consigne

THIAZOLOHETEROCYCLES

O O N H

R S N
n

S R
n

N R
n n

S n = 0, 1

N X = O, CO, CH2

X S

N R

R = CN, H, C=N(R)

BIS-THIAZOLOHETEROCYCLES
S R N X X = CH2, C=O N S R R N X N X = O, S, CH2, C=O, NHC=O S S R

S NC N X

S CN N

Br

Br X NH2

H2 N

H2 N
Hadjila Chabane, Thse de lUniversit dOrlans, 2001. Stphane Frre, Thse de lUniversit de La Rochelle, 2002/2003.

NH2

Cyclisation de Graebe-Ulmann
AcNH N N N
O

N AcNH N H N
+

AcNH N H
indolo[3,2-c]quinoline

7H-4,5-diazabenzo[de]antracene

H4P2O7 H4P2O7 / tolune

250 C, 10 min 200 C, 2mn30, P

17% 65%

7% 27%

R1 R4
N N

N N H

NHR

H3C

H3C
N N R N R S

N N N S

R3

R2
AcNH N H

N N

N H

N(CH3)2

Tetrahedron 62 (2006) 1895-1903. Eur. J. Med. Chem. 44 (2009) 3858-3865.

Thia, l [*-)-%\'#ina, lin-;- nes 9I: and thia, l [)-*-h\'#ina, lin-U- nes 9II:

Br H 2N

O N N Bn

O CO2H a,b O2N NH2 O2N N N Bn c H 2N

O N N Bn

O N H 2N Br N Bn

NC Cl e N S S N N O e N S S N Cl Br NC N N Bn f N S N Br O N Bn f N N N O N Bn g HN N S N S O Bn g HN N O O S N

II

Thiazoloquinazolinones
O2N COOH a, b NH2 O2N N O N N R e S N Cl N N S N N R f NC S N N O R O N R c H2N N O N R d

Br H2N

Ractions
Temps (heure)

Chauffage traditionnel
Temp. C Rdt % Temps (min.)

Micro-onde
Temp. C (Puis. W) Rdt % Temps (min.)

Micro-onde P
Temp. C (P bar) Rdt %

a) HCHO excs b) NaH, RX, DMF c) HCOONH4, PdC, d) Br2, AcOH e) Sel dAppel f) CuI, pyridine

5 5 1 2 2 0.5 15.5 h

150 80 80 25 25 115

80 54 84 73 75 94 19

40 15 15 120 120 15 5h25

150 (80 W) 80 (40 W) 80 (40 W) 25 25 115 (60 W)

83 98 97 73 75 95 41

10 5 15 4 120 1 2h35

200 (10 b) 140 (4 b) 80 80 25 160

95 90 97 97 75 95 57.3

Alexandra Testard, Thse de lUniversit de La Rochelle, 2002-2006.

REACTIONS SUR SUPPORT SOLIDE


O NH Br N Br N Br

N N N
Benzimidazo[1,2-c]quinazoline

N H
Indolo[3,2-c]quinoline

N H
Indolo[3,2-b]quinoline

Hinckdentine
3

O N N N R

4 5

1 12

N N
6 7 8 9

N N N Y

11 10

INDOLO[1,2-c]QUINAZOLINE

Y = N, O, S

Tetrahedron 2003, 59, 773.

Synthse de benzimidazo[1,2-c]quinazolines et indolo[1,2-c]quinolines substitues en C-6

Y N N N X R

Y N H + H2N

R N CN X

DISPERSION DES REACTIFS AU SEIN DU CARBONE GRAPHITE (10% EN MASSE)

Cl NH2 R + + Cl - S S

Cl N

Y = C, N X = N, O, S R = alkyl, alcoxy
Tetrahedron 2003, 59, 773.

REACTIVITE DES N-ARYLIMINODITHIAZOLESSUBSTITUES EN POSITION 2


N CN O OH N CN S N N XH 30-70 % N CN N R S S 78 % 76 % O N X = O, S, NR Cl NaH N S S 200 C

N CN S

Synthse de benzimidazo[1,2-c]quinazolines et indolo[1,2-c]quinolines substitues en C-6


Y NC N Y = O, N, S
Cl NH2 O2N

Synthse multi-grammes de bicycles cyans par activation micro-ondes au sein de la NMP.

a
O2N

N N S S

b
O2N

Cl CN

c
NH2 O2N Br

b
Cl N N O2N Br S S N CN O2N S

(a) Sel dAppel, CH2Cl2, 70%; (b) NMP, O (150 C, 90 W) 1-3 min, chlorure de cyano imidoyle 47%; (c) Br2, acide actique, temp. amb. 9h, 88%; (d) CuI, pyridine reflux, O (110 C, 90 W), 15 min., 7 5%.

Synthse de benzimidazo[1,2-c]quinazolines et indolo[1,2-c]quinolines substitues en C-6


N N N N X R

N N N X R

R N S

Temps min
N

Rendement % 73

R N S

Temps min
N

Rendement % 68

10

30

MeO

MeO

N Me S
N F S
N O2 N S

60 150 >240

71
Me

N S
N

150 240 >240

60 53 12*

56
F

S
N

18*

O2 N

N O

45

77

N O

70

69

REACTION MODIFIEE DE NIEMENTOWSKI


ADSORPTION DES REACTIFS SUR CARBONE GRAPHITE

NH2

N R O N

R
COOH

N N MeS

N H

H2 N

5a,14b,15-Triazabenzo[a]indeno[1,2-c]anthracen-5-one

Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6671-6674.

REACTION DE NIEMENTOWSKI
O R1 R2 COOH R1 COOH N NH2 R1 R2 N NH

+
NH2

NH2CHO R2

R3 N R3 R1 R2 COOH Cl R4 X X : O, S R3 N R5 S R4 R4 O R1 R2 N N R3 R4

+
NH2

REACTION DE NIEMENTOWSKI
O R1 R2 COOH

R1 R2

COOH N NH2

R1 R2 N

NH

+
NH2

NH2CHO

Compos dpart 1a 1b 1c 1d 1e 1f 1g 1h 1i 1j
a

R1 H Me Br NO2 Br OH

R2 H " " " H "

R3 H " " " " Br H H

Temps (min) 20 15 20 20 40 15 15 40 15 20

Produit Rdt (%) 2a 2b 2c 2d 2e 2f 2g 2h 2i 2j 90a 75 75 87 70 78 86 77 77 80


b

OMe OMe

OMe OMe OMe -C2H4Pyridineb

un chauffage conventionnel (bain dhuile) 150 C pendant 6h donne le produit attendu avec un rdt de 59%;

compos de dpart: acide 2-aminonicotinique.

MICROWAVE-ASSISTED SYNTHESIS OF QUINAZOLINONES SOLVENT FREE NIEMENTOWSKI REACTION


O R1 R2 COOH

MW

R1 R2
R3 N

COOH N NH2

R1 R2 N

NH

+
NH2

NH2CHO
10 examples 82-97%

R4 O Cl R1 R2 R4 N R3 R4

R3 R1 R2 COOH

+
NH2

N X

R4

X : O, S

R3 N R5 S

Conventional thermal conditions 130-150 C Average time : 6 h Scale : 0.2-1g

SIGNIFICANT RATE ENHANCEMENTS

Microwave experiments 150 C (60W) Average time : 20 min Scale : 0.2g - 5g

Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3911-3913. Tetrahedron 2003, 59, 1413-1419.

REACTION MODIFIEE DE NIEMENTOWSKI


(-9(-Aminophnyl:ind le
H N CS2 KOH, MeOH 92 % H2N
NH2

Ind l [/-(-!\'#ina, line

N NaH, DMF CH3I, 98 % S N H

graphite O 80%

NH2

COOH

N N
NH2

Cl

COOH

MeS

NH2 COOH

graphite O 45%

N N O

COOH H3C graphite O

graphite O

N N Cl O

90%

14%

N N N H3C O N O N

Conditions: graphite, MO (P 120 W), 140 C

REACTION MODIFIEE DE NIEMENTOWSKI


O NH N Br
N N

Cry1t san2#in lantine


N CH3

Br N Br N
NC N

5 .4 M

N N S
PPh3Br2 CS2

N N H COOH R NH2 H N R N O

N H

GndoloH1:2-cIquinoline

H2N

H N

S
Indolo[3,2-c]quinoline

N H

N N O

R
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6671-6674.

SYNTHESE DE 7-AMINOCOUMARINES REACTION DE PECHMANN


R

Dispersion des ractifs dans un mlange graphite/argile : 2/1 (75% en masse)


R R

S R' N O R O

H+
COOCH3

+ O
H 2N OH

H2N

O N O S R' O

R : COOCH3

Conditions opratoires Temps (Min.) Rendement (%) _________________________________________________________ Fusion H2SO4 70 % Graphite Graphite / Montmorillonite K10 2 / 1 120 60 120 66 39 < 10 44 64

Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2791-2794.

Synthse sur support solide graphite/montmorillonite K10 Milieu homogne


CHAUFFAGE CLASSIQUE TPS (MIN) RDT (%)

RACTIF

CTO-ESTER

PRODUIT

IRRADIATION MICRO-ONDES TPS (MIN) RDT (%)

COOCH3
H2 N OH

COOCH3

O COOCH3
H2 N O O

DD

DE

10

DD

COOCH3
N OH

COOCH3

O COOCH3
N O O

.E

D>

>

4.

COOCH3
N OH

COOCH3

O COOCH3
N O O

E.

.E

>

D1

Gain de temps: 2 7 Rendement quivalent ou suprieur

Synthse en milieu htrogne


CH3 EtOOC + N H OH O COOCH3 H2N O O CH3

Conditions opratoires Temps (Min.) Rendement (%) Micro-ondes ________________________________________________________ Fusion Graphite / Montmorillonite K10 2 / 1 H2SO4 70 % 30 66

Synthse en milieu htrogne

CHAUFFAGE RACTIF CTO-ESTER PRODUIT


CH3

CLASSIQUE TPS RDT (MIN) (%)

IRRADIATION MICRO-ONDES TPS RDT (MIN) (%) . D1

CH3
EtOOC N H OH

10
H2N O O

DD

O COOEt

CH3
N

CH3 N

O COOEt
OH

1@0
O O

D2

12

.2

Gain de temps: 6 20 Rendement quivalent

PHOSPHORYLATION SOUS MICRO-ONDES DE LA CELLULOSE MICRO-CRISTALLINE


HOH 2C O HO OH
n

(NH 2) 2CO O

R-OH 2C R-O

H 3PO 3 T C

O O O-R
n

O
O R = H or H P OH

Polymres phosphoryls retardateurs de dpts calco-magnsiens et inhibiteurs de corrosion marine.

MO : 85-150 C. Obtention de mono ester Degr de substitution : 0.2 -2.8


Green Chemistry 2002, 4, 220-222.

Molcules activits thrapeutiques

H N COOH NH2

Compos squelette pyrrolidinique

CUCURBITINE PRESENTE DANS LES PEPINS DES CUCURBITACEES ANTIHISTAMINIQUE VERMIFUGE

SYNTHESE DE LA CUCURBITINE
O NC
KCN, NH4Cl, NH4OH

NH2
HBr 48 %,

HOOC
reflux, 2 h

NH2 N
.2HBr

N Bn

iPrOH, reflux, 90 min.

N Bn

80 %

95 %

Bn

HOOC

NH2 N
.2HBr

HOOC
Pd/C, H2 H2O

NH2
Gain de temps : x 16

N H
Dure 80h 5h

.2HBr

Bn

98 %
Mode de chauffage Traditionnel (bain dhuile) Micro-onde

Gain % : x 1.3
Rendement 57 % 75%

Un outil de paillasse pour la chimie de synthse Pont entre la Chimie mdicinale et le process