Fisiopatologadeladiabetesmellitustipo2

JuanFranciscoMerinoTorres Servicio de Endocrinologa y Nutricin Hospital Universitario La Fe. Valencia

ndice
1. Elimpactodeladiabetesmellitustipo2 2. Elpapeldelaresistenciainsulnica 3. Elpapeldelaclulabeta 4. Nuevossistemasimplicados:incretinas 5. Lascompaas

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1.Elimpactodeladiabetesmellitustipo2
Diapositiva1.1Diabetesmellitus

Caracterizadaporhiperglucemiacrnica. Asociadaacomplicacionesmicrovasculares, macrovascularesyneuropticas. Generalmenteoriginadaenlacombinacinde resistenciainsulnicaydisfuncinbeta.

StumvollMetal.Lancet.2005;365:133346

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad metablica con mltiples factores etiolgicos que se caracteriza por la hiperglucemia crnica con alteracin en el metabolismo hidrocarbonado, lipdico y proteico. Generalmente es consecuencia de alteraciones en la sensibilidad y en la secrecin de insulina. La resistencia insulnica aumenta la necesidad de secrecin de insulina por parte de la clula beta y favorece la disfuncin beta progresiva y la progresin de la enfermedad. A lo largo de su evolucin, la diabetes mellitus afecta a la globalidad de rganos y tejidos originando complicaciones microvasculares (nefropata, retinopata, neuropata) y macrovasculares. El diagnstico de la diabetes por lo general es tardo. Generalmente se realiza a partir de los 40 aos. No obstante, la enfermedad es cada vez ms prevalente en la edad infanto-juvenil. Por otra parte, no es excepcional el diagnstico a partir de las complicaciones crnicas asociadas. De hecho, ms del 50% de individuos presentan complicaciones en el momento del diagnstico. La diabetes tipo 2 va a menudo asociada, aunque no siempre, a la obesidad, que en s misma puede causar resistencia a la insulina y generar hiperglucemia. No obstante, tambin se encuentra un componente hereditario, aunque los principales genes de susceptibilidad an no han sido identificados. Entre los factores relacionados con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 cabe destacar: Obesidad, dieta y falta de actividad fsica. Edad avanzada. Resistencia a la insulina. Antecedentes familiares de diabetes. Desarrollo intrauterino por debajo del nivel ptimo. Origen tnico.

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Diapositiva1.2Complicacionesdeladiabetes

Cadaaoseproducenenelmundo4millonesde muertesatribuiblesaladiabetes. Ladiabetesseasociaconcomplicacionescomo: Neuropatadiabtica. Insuficienciarenal. Ceguera. Enfermedadmacrovascular.

Lascomplicacionesmacrovascularessonlaprincipal causademuerteenlapoblacindiabtica.
www.diabetesatlas.org/content/diabetesmortality.Ultimoaccesorealizado26Nov2010.

Diapositiva1.3Ladiabetestipo2seasociaacomplicacionesgraves

UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:111.
2

FongDS,etal.DiabetesCare2003;26:S99S102.

TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309317.
4

MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94S98. KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672676.
5

GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences. KingsFund.London:BritishDiabeticAssociation,1996.
8 7

MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78S79.

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Diapositiva1.4Asociacinentralahiperglucemiaycomplicacionesdeladiabetes

StrattonI,etal.BMJ.2000;321:40512

Diapositiva1.5Costesglobalesdeladiabetes

Losmayoresincrementosenloscosteseconmicos ysocialesdeladiabetessedebenalas complicacionescrnicas. Loscosteseconmicosderivanfundamentalmente de: Costesdeasistenciamdica.

Prdidadeproductividadderivadade malestarymuerteprematura. En2010,seestimaqueelgastoparatratary prevenirladiabetesenEE.UUseade198billones dedlaresyenglobal376billones.

www.diabetesatlas.org/content/economicimpactsdiabetes

En definitiva, la alta prevalencia de la diabetes mellitus tipo 2 y las complicaciones crnicas que se derivan de ella suponen un coste relevante para cualquier sistema de salud. Fisiopatologadeladiabetesmellitustipo2
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Diapositiva1.6CostesdeladiabetesenlaUE (CODE2):lascomplicacionessuponenelmayorcostesanitario

JnssonB.Diabetologia.2002;45:S5S12.

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2.Elpapeldelaresistenciainsulnica
Diapositiva1.7Diabetesmellitus

Bioqumica:librodetextoconaplicacionesclnicas.ThomasMDevlin http://books.google.com/books?id=p3DCb9lTLx8C&pg=PA266&lpg=PA266&dq="bioquimica+de+la+proinsulina"&sourc e=bl&ots=YZ2JURMdSO&sig=AswJ4Rsfl4rKpTi9JwG8du2ieW4&hl=en&ei=H7o2Tc6DLoSYhQe9ppyiAw&sa=X&oi=book_re sult&ct=result&resnum=2&ved=0CBsQ6AEwAQ#v=onepage&q&f=false

Diapositiva1.8Secrecindeinsulinaenpersonasnodiabticas

Grficoelaboradoporelautorbasadoen:Polonskyycols.NEJM1988:318:12311239.

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En este grfico, un clsico de la diabetologa, puede verse la forma en que se produce la secrecin de insulina en condiciones normales. Con cada una de las comidas tienden a elevarse los niveles de azcar circulante, lo que origina un pico de secrecin que se interrumpe en el momento en que cesa la absorcin de los alimentos. Fuera del periodo posprandial se mantiene una secrecin basal. En individuos sanos, el pncreas secreta la cantidad mayor de insulina con las comidas (bolus or prandial) y una pequea cantidad, de manera ms o menos continua durante los periodos interprandiales (durante el ayuno, la noche), que inhibe la produccin heptica de glucosa (basal). Nuestro objetivo ser reproducir lo ms fielmente posible este perfil de secrecin en los enfermos con diabetes. Para ello se necesitan insulinas que imiten los picos y otras que imiten la secrecin basal. Esto es necesario en los pacientes diabticos de tipo 1, pero no siempre en los de tipo 2. Con frecuencia, una nica dosis de insulina basal puede ser suficiente para el adecuado control glucmico.

Diapositiva1.9Metabolizacindelaglucosa

http://www.biologia.edu.ar/metabolismo/rinde.htm.Ultimoaccesoalawebel4demarzo2.011

La metabolizacin de la glucosa es fundamental para la obtencin de energa por parte de la clula (ATP). Para que todo el proceso tenga lugar son necesarias la accin de la insulina, que introduce la glucosa en la clula, y la integridad de la mitocondria, donde tiene lugar el ciclo de Krebs.

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Diapositiva1.10Correlacinentrelafuncindelaclulaylasensibilidadala insulina

StumvollM.Diabetologia.2004;47:770781.

En este estudio se pone de manifiesto cmo el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 precisa de la resistencia a la insulina y del dficit en la secrecin de esta. La funcin de las clulas beta y la sensibilidad a la insulina se calcularon mediante pruebas de tolerancia oral a la glucosa. La muestra utilizada para generar la cifra incluy: tolerancia normal a la glucosa, cuadrados grises (n = 483); tolerancia alterada a la glucosa, crculos blancos (n = 71); diabetes tipo 2, rombos negros (n = 65). Los resultados demostraron cmo los pacientes progresan hacia la tolerancia alterada a la glucosa cuando pierden la capacidad de liberar cantidades compensatorias de insulina en respuesta a una menor sensibilidad (la curva se aplana). Adems, los pacientes con diabetes tipo 2 mostraron un fallo progresivo de las clulas beta dentro del contexto de los cambios en la sensibilidad a la insulina.

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Diapositiva1.11Resistenciaalainsulinaydisfuncindelaclula

AdaptadodeStumvollMetal.Lancet.2005;365:133346.

Son varios los factores que contribuyen al desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2. Se trata, fundamentalmente, de factores genticos y ambientales. Especialmente relevante es el estilo de vida (sedentarismo, dieta hipercalrica rica en grasas, etc.), relacionado con el desarrollo de obesidad. Todos ellos favorecen el desarrollo de resistencia insulnica y disfuncin de la clula beta. La resistencia insulnica tisular condiciona la dificultad de la insulina para unirse a su receptor de superficie celular y desarrollar las acciones que regulan el transporte de glucosa a nivel intracelular. La consecuencia inmediata es la reduccin en la captacin de glucosa en el msculo y el tejido graso, el aumento de su produccin a nivel heptico y, finalmente, la elevacin de la glucemia. La disfuncin de la clula beta se caracteriza por una disminucin en la capacidad de secrecin de insulina como respuesta al aumento de la glucemia, lo que causa hiperglucemia crnica. La siguiente figura muestra, de una manera ms esquemtica, los mismos datos.

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Diapositiva1.12Resistenciaalainsulinaydisfuncindelaclula

AdaptadodeStumvollMetal.Lancet.2005;365:133346.

Diapositiva1.13Consecuenciasdelaresistenciaalainsulina

AdaptadodeStumvollMetal.Lancet.2005;365:133346.

Las consecuencias de la resistencia a la insulina a nivel tisular incluyen: Disminucin en la captacin de glucosa en los tejidos perifricos, fundamentalmente tejido graso y msculo. Aumento en la produccin heptica de glucosa por parte del hgado.

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Todo ello condiciona la hiperglucemia. Tras una comida, la insulina no puede prevenir la produccin de glucosa heptica. Se produce, as, una disminucin en la captacin, oxidacin y almacenamiento de glucosa en el msculo y el tejido graso.

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3.Elpapeldelaclulabeta
Diapositiva1.14ResistenciaDisfuncindelaclula

AdaptadodeStumvollMetal.Lancet.2005;365:133346.

Desde el punto de vista fisiolgico, tanto la glucosa como los cidos grasos libres estimulan la secrecin de insulina. La hiperglucemia crnica puede afectar negativamente a la clula beta. Es lo que se conoce como glucotoxicidad (capacidad de la glucosa para estimular la muerte de la clula beta). De manera similar, el aumento de cidos grasos libres tiene un efecto txico sobre la clula beta o lipotoxicidad (capacidad de los cidos grasos libres para estimular la muerte de la clula beta). Por otra parte, la hipersecrecin de insulina para compensar la resistencia a la insulina tambin contribuir a la disfuncin de la clula beta.

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Diapositiva1.15Masacelularbeta,obesidadydiabetestipo2

ButlerAEatal.DiabetesCare2003;52:102110 MeierJJ.Diabetologia2008;51:70313

En el paciente obeso no diabtico se ponen en marcha mecanismos para compensar la resistencia a la insulina. En el equilibrio de la masa celular beta participan, por un lado, la apoptosis y la necrosis, que provocan la prdida progresiva de clulas beta, y por otro, la hipertrofia y la hiperplasia (neognesis y replicacin), que producen un aumento en el nmero de estas. As, en los seres humanos la masa celular beta se incrementa en la obesidad, pero en los individuos que desarrollan diabetes tipo 2 los mecanismos citados no son suficientes y, en consecuencia, la masa celular beta disminuye. La figura muestra un estudio clsico de Butler et al en el que se analiz el tejido pancretico de 124 autopsias. En resumen, se observ un aumento de masa celular beta (en la grfica, expresada como volumen beta) en los casos de obesidad (IMC > 27 kg/m2). Por el contrario, en los casos de diabetes tipo 2 se observ un descenso no solo en los individuos obesos sino tambin en los delgados. Otros estudios ponen de manifiesto el incremento de la apoptosis celular beta en la diabetes tipo 2, si bien hay que destacar que los mecanismos de neognesis estn aparentemente conservados. Es tambin relevante el hecho de que en los casos de obesidad con intolerancia hidrocarbonada se observe una menor masa beta con respecto a aquellos de peso similar con tolerancia normal a la glucosa.

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Diapositiva1.16Morfologadelislotepancretico

RhodesCJ.Science.2005;307:380384.

En esta diapositiva se ilustran las alteraciones estructurales que sufre el islote pancretico en la diabetes de tipo 2. En la obesidad sin diabetes, el pncreas presenta un mayor tamao a causa del aumento del nmero y tamao de las clulas beta. Las clulas beta se hacen ms grandes para compensar las elevadas demandas metablicas, de manera que se mantiene una funcin celular normal. En el pncreas de los diabticos de tipo 2, el nmero de islotes disminuye, hay un menor nmero de clulas por islote y predominan las placas de amiloide.

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Diapositiva1.17Laprdidadelafuncincelularbetaocurreantesdeldiagnsticoy esprogresiva

Grficoelaboradoporelautorbasadoen:HolmanRR.DiabetesResClinPrac1998;40:S21S25.

El anlisis de los datos del estudio UKPDS pone de manifiesto que la prdida de funcin celular beta se inicia diez-doce aos antes del diagnstico. Se estima que en el momento del diagnstico ya hay una prdida del 50% de la funcin beta. Adems, se observa que este declinar no se previene con ninguno de los tratamientos utilizados (sulfonilureas, metformina e insulina).

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Diapositiva1.18Lainsulinayelglucagnmantienenuncontrolnormaldela glucemiaposprandial

UngerRH.NEngJMed.1971;285:443449.

Pero el control glucmico tras el estmulo con glucosa no solo depende de la insulina. Otras hormonas, como el glucagn, desempean asimismo un papel relevante. En la presente figura se muestra cmo, en respuesta a la ingesta, no solo se produce un incremento en la secrecin de insulina, sino que tambin se suprime la secrecin de glucagn. La accin de ambas hormonas tiende a normalizar la glucemia unas dos horas tras la ingesta y, en condiciones normales, mantiene la glucemia con oscilaciones posprandiales de unos 20-40 mg/dL.

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4.Nuevossistemasimplicados:incretinas
Diapositiva1.19Lasincretinasdesempeanunpapelclaveenlaregulacindela glucosaenelperiodoposprandial

AdaptadodeLudwigDS.JAMA.2002;287:241423.DunningBE,etal.JE.EndoRev.2007;28:25383.

En los ltimos aos ha surgido un creciente inters por las hormonas incretinas (GLP-1 y GIP) debido, fundamentalmente, a su papel central en el estmulo de la secrecin de insulina y en la supresin de la secrecin de glucagn en respuesta a la ingesta. La accin del GLP-1, producido como respuesta a la ingesta en las clulas L del intestino delgado, tiene gran inters en la fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2, como se muestra en la figura: Adquiere un papel central en el control de la glucemia posprandial tras su secrecin en respuesta a la ingesta. Aumenta la secrecin de insulina por la clula beta. Disminuye la inapropiadamente elevada secrecin de glucagn que se observa en los diabticos de tipo 2. El descenso de glucagn disminuye la produccin heptica de glucosa. Disminuye el vaciado gstrico y, de este modo, enlentece la llegada de nutrientes a las zonas de absorcin, con los beneficios que ello conlleva. Aumenta la sensacin de saciedad a travs de una serie de mecanismos que tienen lugar, posiblemente, a nivel central. Adems, estudios experimentales apuntan la posibilidad de que tambin preserve la masa celular beta e, incluso, favorezca su incremento.

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Diapositiva1.20Elefectoincretinaseponedemanifiestoenladiferenciadela respuestadelasclulasbetaalaglucosaoralalaglucosaintravenosa

AdpatadodeNauckJ.ClinEndocrinalMetab.1986;63:4928.

El sistema incretina es fisiolgicamente importante en la diabetes tipo 2 La importancia del sistema incretina se demuestra por los niveles ms altos de pptido C tras una sobrecarga de glucosa por va oral que tras una sobrecarga por va intravenosa Despus de una sobrecarga de glucosa por va oral, los niveles de pptido C aumentan de manera significativa, comparados con los niveles observados tras una sobrecarga intravenosa.

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Diapositiva1.21LosinhibidoresdeDPP4potencianlaactividadincretina

DruckerDJ,atal.Lancet2006;368:1696705. IdrisI,atal.DiabetesObesMetab.2007;9:15365. BarnettA.IntJClinPract2006;60:145470. GallwitzB,atal.DiabetesObesMetab.2010;12:111.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) actan mediante una prolongacin de los efectos del GLP-1 (pptido similar al glucagn 1) y del GIP (polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa) 1-4 El GLP-1 and GIP se secretan postrandialmente por las clulas endocrinas del intestino y, a su vez, estimulan la secrecin de insulina de forma dependiente de glucosa. La enzima DPP-4, bajo condiciones fisiolgicas, degrada e inactiva el GLP-1 y GIP de forma rpida La actividad de las incretinas est limitada por la enzima DPP-4, que las hidroliza rpidamente para formar otros productos inactivos. Mediante la inhibicin de la accin de la DPP-4, los inhibidores de la DPP-4 prolongan y potencian la actividad del GLP-1 y del GIP sobre las clulas pancreticas y , por lo que producen un incremento en la secrecin de insulina dependiente de glucosa y una reduccin en la secrecin de glucagn y, por la combinacin de ambos efectos, resultando en reduccin de la glucemia y en reduccin de la fluctuacin del nivel de glucosa tras una sobrecarga oral de glucosa o tras una comida .

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5.Lascompaas
Diapositiva1.22Resistenciaalainsulinaydisfuncindelaclula
MetabolismoHC OMS1999** DM2/GBA/IHC/GA <110mg/dLcon hiperinsulinemia IMC>30o ICC*>0,9 ICC*>0,85 140/90y/otto. 150mg/dL <35mg/dL <39mg/dL 30mg/gcr ATPIII 2002 GA110mg/dL IDF2005** GA100mg/dL

Obesidadcentral

C.Cintura(cm) >102 >88 130/85y/otto. 150mg/dL <40mg/dL <50mg/dL

C.Cintura(cm) 94 80 130/85y/otto. 150mg/dL <40mg/dL <50mg/dL

PA(mmHg) Triglicridos HDL Albuminuria

Sndromemetablico:3omspresentes *ndiceCinturaCadera,GBA:glucosabasal,IHC:intoleranciahidrocarbonada,GA:glucosaenayunas. IMC:ndicedemasacorporal. **Paraestasguasesobligadoquesecumplanloscriteriosresaltados. OMS1999,ATPIIIeIDF2005

WorldHealthOrganization.Definition,DiagnosisandClassificationofDiabetesMellitusanditsComplications.ReportofaWHO consultation.Geneva:WorldHealthOrganization1999..www.who.int. AdultTreatmentPanelIII.Circulation2004;109:433438. IDFconsensusworldwidedefinitionofthemetabolicsyndrome,IDF2005.www.idf.org

Finalmente, no se puede cerrar este captulo sin citar la diabetes mellitus tipo 2 como una entidad asociada, en la mayora de los casos, a otras entidades. Este hecho dio lugar al concepto de sndrome metablico. Hoy en da este sndrome es cuestionado por algunas sociedades, aunque, se tenga o no en cuenta, lo cierto es que difcilmente se puede abordar el tratamiento del paciente diabtico si no es con un adecuado control de todas las entidades con las que se asocia. Estudios como el UKPDS o el TNT, por citar algunos, destacan la importancia de tratar tanto la hiperglucemia como la hipertensin arterial, la dislipemia y la obesidad. La diapositiva recoge los diversos criterios utilizados para el diagnstico de este sndrome. Hay que destacar que los ms recientes se basan en criterios nicamente clnicos.

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