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ARTIGO DE REVISO

Andria Patrcia Gomes1, Rodrigo Roger Vitorino2, Anielle de Pina Costa2, Eduardo Gomes de Mendona3, Maria Goreti de Almeida Oliveira3, Rodrigo Siqueira-Batista1

Malria grave por Plasmodium falciparum

Severe Plasmodium falciparum malaria

1. Departamento de Medicina e Enfermagem, Universidade Federal de Viosa (UFV) Viosa (MG), Brasil. 2. Curso de Graduao em Medicina, Centro Universitrio Serra dos rgos (UNIFESO) Rio de Janeiro (RJ), Brasil. 3. Departamento de Bioqumica e Biologia Molecular, Universidade Federal de Viosa (UFV) Viosa (MG), Brasil.

RESUMO A malria uma das principais doenas parasitrias do mundo, acometendo importante contingente de pessoas. Por seu alcance epidemiolgico e pela possibilidade de desenvolvimento de quadros graves quase sempre devidos ao Plasmodium fqalciparum , se faz necessrio o conhecimento adequado de suas manifestaes clnicas e da teraputica, para otimizao da conduta. Na malria grave a internao em unidade de terapia intensiva mandatria

para reduo das complicaes decorrentes da infeco. O incio do tratamento deve ser o mais precoce possvel, o qual tem impacto na sobrevida do paciente, e baseado na combinao de drogas antimalricas e medidas de suporte. Neste mbito, o presente artigo destina-se discusso da forma grave da malria por P. falciparum, com nfase no quadro clnico e no tratamento. Descritores: Malria/terapia; Malria/ diagnstico; Malria/patologia; Plasmodium falciparum

INTRODUO A malria, doena causada por protozorios do gnero Plasmodium, a protozoose de maior impacto no mundo, colocando sob risco aproximadamente 40% da populao mundial (cerca de 2,4 bilhes de pessoas), em mais de 100 pases.(1) Distribui-se por extensas regies tropicais e subtropicais, flagelando expressivo contingente da populao, sobretudo nas naes em desenvolvimento e subdesenvolvidas. O Brasil o pas que concentra o maior nmero de casos no continente americano, estimando-se a ocorrncia de mais de 300.000 casos anuais.(2) uma doena de notificao obrigatria, sendo tambm conhecida como paludismo, febre ter (benigna ou maligna) febre quart, tremedeira, batedeira ou, simplesmente, febre. Ocorre, sobretudo, na frica, na Regio Amaznica da Amrica do Sul e no Sudeste Asitico, sendo que sua maior incidncia no continente africano, mais precisamente ao sul do deserto do Saara.(3) No Brasil, incide predominantemente na Amaznia Legal, que engloba os Estados do Acre, Amap, Amazonas, Maranho, Mato Grosso, Par, Rondnia, Roraima e Tocantins.(4) Os turistas provenientes de regies livres de malria, ao visitarem reas onde existe transmisso da infeco, so altamente vulnerveis por ter pouca ou nenhuma imunidade. Quando expostos ao Plasmodium spp, podem desenvolver a doena e, se no adequadamente atendidos, haver retardo ou no estabelecimento do diagnstico no regresso ao pas de origem, destacando-se, neste contexto, que a malria a causa mais comum de morte prevenvel entre as doenas infecciosas em viajantes, assim como a causa mais frequente de febre ps viagem.(5) O agente etiolgico da malria grave o protozorio da classe Sporozoa, famlia

Conflitos de interesse: Nenhum. Submetido em 11 de Fevereiro de 2011 Aceito em 11 de Agosto de 2011 Autor correspondente: Andria Patrcia Gomes Universidade Federal de Viosa Departamento de Medicina e Enfermagem (DEM) Avenida P. H. Rolfs s/n, Campus Universitrio CEP: 36571-000 Viosa (MG), Brasil. E-mail: andreiapgomes@gmail.com

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Plasmodiidae, gnero Plasmodium e espcie Plasmodium falciparum (ainda que, eventualmente, outras espcies do gnero possam causar quadros graves). O complexo ciclo de vida do Plasmodium depende da expresso de inmeras protenas especializadas do hospedeiro, as quais determinam sua sobrevivncia intracelular e/ou extracelular, a invaso de vrios tipos celulares e a evaso das respostas imunolgicas. A codificao do genoma do Plasmodium falciparum, em 2002, permitiu a construo de slida base para a realizao de estudos protemicos comparativos sobre os mecanismos de patogenicidade envolvidos na infeco. Diversos trabalhos evidenciam o papel elucidativo da anlise protemica sobre os mecanismos fisiopatognicos da molstia e os possveis avanos teraputicos.(6-11) A doena se mantm importante causa de mortalidade em diversos lugares do mundo. As formas graves, portanto, necessitam de aes no ambiente de terapia intensiva, visando o adequado cuidado dos pacientes.(12) Com base nessas consideraes, o presente artigo tem por objetivo enfocar questes acerca da clnica e da fisiopatogenia da malria grave por P. falciparum a fim de auxiliar no diagnstico e teraputica destes doentes. MTODOS O texto foi construdo a partir de reviso da literatura com estratgia de busca definida, utilizando-se os descritores malria (malaria) e cuidados intensivos (intensive care), em conformidade com o DeCS (Descritores em Cincias da Sade). Os artigos foram procurados na base de dados SciELO (Scientific Electronic Library Online) e PubMed (U. S. National Library of Medicine). Alm da utilizao de artigos, tambm foram empregados livros-texto como parte integrante do levantamento bibliogrfico. Do total de citaes encontradas, foram selecionadas 79 referncias utilizando como critrio a nfase na abordagem da malria no ambiente de terapia intensiva , incluindo livros textos, os quais subsidiaram a presente investigao. Os artigos foram lidos e as informaes organizadas em diferentes sees: 1) Interao hospedeiro/parasita aspectos fisiopatognicos; 2) Caractersticas clnico-patolgicas; 3) Diagnstico; e 4) Tratamento INTERAO HOSPEDEIRO / Plasmodium : ASPECTOS FISIOPATOGNICOS A gravidade da malria depende da relao entre hospedeiro (vulnerabilidade e estado imunolgico) e o Plasmodium spp (espcie infectante e densidade parasitria). Quanto ao hospedeiro, os que se encontram mais vulnerveis s formas graves da doena so os primoinfectados, as gestantes e as

crianas pequenas.(13) A maioria dos casos de malria grave e de bitos causada pelo P . falciparum, apesar de existirem relatos cada vez mais frequentes de infeces graves pelo Plasmodium vivax.(14) Este artigo focar, no entanto, a primeira etiologia. A infeco por P . falciparum se inicia com a introduo do micorganismo no organismo humano. Assim, ao picar o homem susceptvel, o mosquito fmea do gnero Anopheles inocula, na corrente sangunea, junto com a saliva, os esporozotas (forma infectante). Alguns esporozotas so destrudos por clulas do sistema mononuclear fagocitrio, enquanto outros penetram nos hepatcitos,(15) nos quais se multiplicam por um processo de diviso mltipla esquizogonia , dando origem aos esquizontes teciduais (ou hepticos).(16) Aps um perodo de cinco a 16 dias, dependendo de cada espcie, cada esquizonte dar origem a milhares de merozotas (de 10 a 40 mil), os quais ganham os capilares intra-hepticos(17) e invadem os eritrcitos.(18) Uma vez dentro dos eritrcitos, os protozorios transformar-se-o em trofozotas, os quais crescem e sofrem diviso nuclear, passando a esquizontes sanguneos que, aps diviso (esquizogonia), originaro novos merozotas, em nmero de 8 a 32, dependendo da espcie.(19,20) H, ento, uma ruptura das clulas infectadas, com liberao dos merozotas que iro reiniciar o ciclo, justificando os paroxismos febris. A periodicidade da esquizogonia sangunea varivel, de acordo com a espcie 36 a 48 horas no caso de P . falciparum.(21) Devido menor durao do seu ciclo tecidual, maior produo de merozotas durante as esquizogonias tecidual e eritrocitria e a capacidade de infectar hemcias de qualquer idade, o P . falciparum tem a potencialidade de produzir hiperparasitemias, intimamente relacionada gravidade da infeco.(13) Alm disso, o P . falciparum a nica espcie que claramente produz alteraes na microcirculao, concorrendo assim para o surgimento de uma doena mais grave.(12) Aps a invaso das hemcias pelo protozorio acontecem, progressivamente, mudanas na membrana celular, com alterao das propriedades de transporte, exposio de antgenos de superfcie e insero de protenas derivadas do microrganismo. As hemcias infectadas pelo agente apresentam protruses eletrodensas em sua superfcie, o que facilita a aderncia dessas s clulas endoteliais de vnulas e ps-capilares e capilares de diversos rgos,(22) como crebro, pulmes e rins, alm da presena de adesinas do Plasmodium como os knobs , propiciando a maior gravidade da doena, atravs do fenmeno conhecido por citoaderncia.(23) Somando-se citoaderncia, existe tambm o processo de produo de rosetas, no qual as clulas infectadas aderem a clulas no-infectadas, havendo, portanto, o efeito sinrgico dos dois fenmenos na patognese da malria grave, com formao de agregados celulares que interferem na microcir-

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culao. Ademais, na malria grave, as hemcias infectadas e as no-infectadas tornam-se rgidas, o que promove um impedimento adicional ao fluxo sanguneo.(24) A propriedade de citoaderncia explica o porqu de s os trofozotos jovens e no formas maduras de P. falciparum serem observados no sangue perifrico, visto que estes so sequestrados na microcirculao. A ligao das clulas infectadas s endoteliais dependente da presena de receptores da clula do hospedeiro, como o ELAM-1, ICAM-1, VCAM-1, CD36 e outros. A expresso desses receptores pode apresentar variao com a concentrao de citocinas, como o fator de necrose tumoral (TNF-) produzido e liberado por macrfagos ativados, devido presena de material celular oriundo da destruio e ruptura de clulas parasitadas na circulao. Alm do TNF outras substncias so liberadas para a circulao, como as interleucinas (IL) 1, 6 e 8, que so causa de febre e de outras manifestaes presentes no quadro da malria.(25) As altas parasitemias provocadas pelo P. falciparum (maiores ou iguais a 5% de hemcias infectadas) so relacionadas com apresentaes mais graves de malria, tanto pelo maior acometimento da microcirculao, quanto pela presena de efeitos metablicos deletrios, como a hipoglicemia e a acidose ltica. Por se tratar de uma sndrome de resposta inflamatria sistmica (SIRS) de origem infecciosa, pode-se considerar a malria grave um quadro de sepse pelo Plasmodium, com possvel evoluo para disfuno mltipla de rgos e sistemas (DMOS), sendo uma das mais importantes causas de morte em unidades de terapia intensiva em diversas regies do mundo.(26,27) A malria pelo P . vivax tambm pode se comportar como uma sepse grave com evoluo para DMOS. A importncia clnica deste agente tem sido atribuda disseminao da resistncia cloroquina e ao sulfametoxazol-trimetoprima, o que implica no aumento da morbidade e mortalidade da infeco.(14) A resposta imune ao P. falciparum complexa. De forma sucinta, inclui mecanismos celulares clulas fagocticas ativadas liberam xido ntrico e derivados de oxignio txico que induzem a destruio esplnica dos eritrcitos infectados e humorais anticorpos produzidos ativam receptores para macrfagos e moncitos na superfcie das hemcias infectadas inibindo a expanso da parasitemia. Na infeco aguda, caracteristicamente, h uma pobre resposta antgeno-especfica, o que determina lento desenvolvimento de imunidade adaptativa. Em reas endmicas para a malria, indivduos continuamente expostos tm produo gradual de anticorpos especficos que atingem nveis elevados e estveis, ao redor da terceira dcada de vida.(13) Dessa forma, se por um lado a resposta imune confere proteo contra as formas graves da

doena, a ativao do mesmo mecanismo de defesa est envolvida em algumas manifestaes clnicas responsveis pela gravidade da infeco, tendo como fator comum nas duas situaes a liberao do TNF-.(13) H, tambm, outros fatores que atuam na proteo do indivduo para os quadros graves de malria, destacando-se a deficincia de glicose-6-desidrogenase, a anemia falciforme e a talassemia. Estudos recentes tm demonstrado a importncia da interao do P . falciparum com o Homo sapiens sapiens na produo dos quadros clnicos mais ou menos graves associados ao maior ou menor controle efetivo da parasitemia, atravs da produo de citocinas inflamatrias TNF-, IL 1, IL 6, IL 12 e IFN-.(28,29) Esforos vm sendo estabelecidos para a ampliao dos conhecimentos desta interao na tentativa de elucidao da participao do sistema imune inato, sobretudo das clulas dendrticas (CD) e dos receptores do tipo Toll-like (TLRs) na fisiopatogenia e imunidade ao agente.(30) Dados verificados, experimentalmente, apresentam o papel da hemozona como um ligante dos TRL 9 com a conseguinte secreo de IL 6, IL 12 e TNF-.(30,31) Alm da hemozona, o glicosilfosfatidilinositol (GPI) tambm uma reconhecida partcula molecular associada a patgenos (PAMP)(32) que realiza a mediao da produo de citocinas atravs da ligao a TRL 2,(33) desempenhando papel na gnese dos sintomas febre, calafrios, cefalia, astenia e choque como tambm da hipoglicemia e da expresso de molculas de adeso. CARACTERSTICAS CLNICO-PATOLGICAS As manifestaes clnicas e as alteraes laboratoriais so bastante variveis na malria grave, denotando distrbios em diferentes rgos e sistemas orgnicos (Quadro 1). De um modo geral, para fins de acompanhamento dos doentes, a malria falcpara deve ser sempre considerada grave ou potencialmente grave mesmo quando no so observados inicialmente os sinais clssicos de gravidade adotados pela OMS. As principais alteraes clnico-patolgicas presentes na malria grave detalhadas a seguir abrangem o acometimento do sistema nervoso central (SNC), a anemia grave, a insuficincia renal, a disfuno pulmonar, o choque, a coagulao intravascular disseminada, a hipoglicemia, a acidose metablica e a disfuno heptica. Acometimento do SNC (malria cerebral) A malria cerebral ocorre com uma frequncia varivel, atingindo 0,01% a 16% dos pacientes.(35) uma apresentao clnica relativamente comum da malria grave e a principal causa de bito, com uma letalidade de 10% a 50%.(36) definida pela presena de coma ou convulses em indivduos

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Quadro 1 - Indicadores de malria grave e de pior prognstico Manifestao Caractersticas Critrios iniciais da Organizao Mundial da Sade de 1990 (WHO, 1990) Malria cerebral Coma no atribudo a outras causas, com Glasgow 9 Anemia grave Hemoglobina < 7 g/dl ou hematcrito < 20% na presena de parasitemia >10.000/l Insuficincia renal aguda Diurese < 400ml/24 horas em adultos (< 12ml/kg/24 horas em crianas) e creatinina srica > 3,0 mg/dl Edema pulmonar Alteraes radiogrficas e hipoxemia severa Hipoglicemia grave Glicemia < 40 mg/dl Choque Presso arterial sistlica < 70mmHg em pacientes com idade superior a 5 anos (< 50mmHg em crianas) Sangramento anormal e/ou coagulao Sangramento espontneo nasal, trato gastrintestinal ou evidncia laboratorial de intravascular disseminada coagulao intravascular disseminada Convulses generalizadas repetidas 3 episdios observados em 24 horas Acidose metablica pH arterial < 7,25 ou HCO3 < 15mmol/l Hemoglobinria mascroscpica Hemlise no secundria a deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase Critrios adicionais publicados em 2000 (WHO, 2000) Comprometimento do estado de conscincia Alterao de nvel de conscincia Prostrao ou fraqueza Hiperparasitemia >5% dos eritrcitos parasitados ou > 250.000 parasitas/l em indivduos no imunes Hiperpirexia Temperatura corporal > 40C Hiperbilirrubinemia Bilirrubina total > 2.5mg/dl
Fonte: Trampuz A, Jereb M, Muzlovic I, Prabhu RM. Clinical review: Severe malaria. Crit Care. 2003;7(4):315-23. Review.(34)

infectados por P . falciparum que no apresentem outra etiologia de encefalopatia.(13) A patognese da malria cerebral complexa e ainda no completamente elucidada. Atualmente existem duas grandes teorias que tentam explicar a sua ocorrncia: a teoria mecnica e a teoria da inflamao.(37) A primeira sugere que o sequestro de hemcias e a consequente obstruo do fluxo cerebral e hipxia estariam diretamente relacionada com o acometimento cerebral na malria grave.(38) Ao passo que a segunda explica a malria cerebral a partir da intensa resposta imune caracterizada pela liberao de citocinas do tipo Th1.(39) A malria cerebral tambm tem sido estudada utilizando-se o modelo da infeco por Plasmodium berghei, estando associada resposta inata via TLR 2, TLR 9 e MyD88 vias-dependentes, com resposta inflamatria local com infiltrao de linfcitos T CD8+, CDs e clulas do tipo natural killers (NK) em camundongos.(40) Geralmente se desenvolve de forma progressiva, em alguns dias, com manifestaes que incluem cefalia, alteraes de comportamento, desorientao, convulses e coma. O paciente pode apresentar bruxismo.(41) Ao exame neurolgico observa-se, eventualmente, hiperreflexia e sinal de Babinski bilateral e manifestaes decorrentes da hipertenso intracraniana, particularmente em crianas.(41,42) Deve-se excluir outras causas de alteraes neurolgicas que acontecem na malria, como hipoglicemia e acidentes vasculares(13,36).

Anemia grave Trata-se de uma manifestao frequente e precoce da malria, a qual ocorre devido a mltiplos fatores, incluindo destruio ou sequestro dos eritrcitos, alterao da eritropoese e perda sangunea decorrente de eventual coagulopatia.(42) A anemia da malria grave definida como hematcrito menor que 15% ou concentrao de hemoglobina inferior a 5g/dl.(1,43) Contudo, em reas com condies de transmisso diferentes das africanas, essa definio pouco apropriada, sendo a anemia da malria definida como a reduo da hemoglobina ou do hematcrito abaixo dos nveis esperados por idade, sexo e condio na presena de Plasmodium spp.(13) Recentemente, polimorfismos na expresso de citocinas tm sido associados suscetibilidade de ocorrncia da anemia grave, destacando-se: 1) a IL-6 induz a expresso da hepcidina, a qual a principal reguladora da homeostase sistmica do ferro, levando a diminuio do ferro disponvel para a eritropoiese; 2) o fator de transformao do crescimento (TGF) inibe a proliferao dos eritroblastos; o TNF- leva a maior clivagem do fator de transcrio eritride; o INF- induz a produo pelos macrfagos de ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF, o qual inibe a diferenciao dos eritroblastos.(43) Estudos demonstraram que infeces virais (p. ex., vrus da imunodeficincia humana), bacterianas e parasitrias (helmintos) esto associadas a maior probabilidade de desenvol-

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vimento e gravidade da anemia na infeco pelo P. falciparum,(44) alm de alteraes genticas hemoglobinopatias e deficincias nutricionais.(43) Alm disso, na atualidade, sabe-se que grvidas com presena de polimorfismos do TLR 4 podem apresentar anemia,(45) alm do risco maior de crianas associado a mutaes do TLR 4,(45) podendo-se, assim, estabelecer a relao entre a presena de alteraes dos TLRs e suscetibilidade a malria.(46) Insuficincia renal Nas infeces causadas pelo P. falciparum as alteraes tubulares so mais proeminentes do que as glomerulares, podendo variar desde um acometimento de pequena monta at necrose tubular aguda e insuficincia renal aguda (IRA), frequentemente oligrica e hipercatablica.(43) Considera-se o diagnstico da IRA nas situaes em que h oligria diurese inferior a 400ml/24 horas e elevao srica de creatinina e uria.(1) O efeito das hemcias infectadas na microcirculao o principal fator fisiopatognico da IRA alm dos eventos hemodinmicos, imunolgicos, elevao srica de creatinina e uria, alm das alteraes metablicas.(47) O fenmeno da citoaderncia e os eventos emblicos na microcirculao, alm da diminuio da deformabilidade das hemcias culminam na reduo do fluxo sanguneo sistmico e consequente isquemia renal.(24,47) O componente hemodinmico responsvel pelo acometimento renal no est limitado aos eventos microemblicos; envolve tambm a ativao endotelial mediada pela macia liberao de citocinas vasoativas, hipovolemia e a reduo da viscosidade sangunea,(47) tal como observado em quadros de sepse.(48) Os mediadores inflamatrios liberados pela resposta imunolgica induzem a vasoconstrio e a liberao de catecolaminas, as quais aumentam ainda mais o efeito vasoconstritor. O consequente dano renal decorrente dessas alteraes est ligado toxicidade direta das catecolaminas sobre o parnquima renal, assim como s implicaes hemodinmicas que culminam em isquemia. Outros mecanismos como a deposio de imunocomplexos e a glomerulopatia imunomediada tambm contribuem para a leso renal.(49) A IRA uma complicao frequente e sria da malria por P. falciparum em crianas e adultos no imunes.(50) Disfuno pulmonar Ocorre com uma incidncia de 3% a 10% nas infeces causadas por P . falciparum, com letalidade prxima a 70%.(51) O primeiro sinal de disfuno pulmonar o aumento da frequncia respiratria, o qual habitualmente precede as alteraes radiogrficas.(1) A apresentao mais grave a sndrome do desconforto respiratrio agudo (SDRA), a qual se carac-

teriza por leso endotelial difusa e aumento da permeabilidade capilar,(42) manifestando-se em poucos dias no curso da doena.(52) O edema pulmonar pode ocorrer aps o inicio do tratamento em alguns casos associado ao aporte excessivo de lquidos(13) sendo necessrio avaliar criteriosamente a terapia de reposio hdrica nestes pacientes. A leso endotelial possui, muito provavelmente, papel central na injria pulmonar, tendo em vista a aderncia de hemcias infectadas, liberao de citocinas e adeso leucocitria.(53) Em estudo post-mortem realizado em indivduos que morreram de malria por P . falciparum, com diagnstico de insuficincia respiratria, foi detectado edema citoplasmtico de clulas endoteliais, edema intersticial pulmonar com hemcias parasitadas aderidas ao interior dos capilares.(54) A julgar pelas alteraes pulmonares potencialmente fatais no indivduo com malria grave, com possvel evoluo para a insuficincia respiratria aguda, a assistncia ventilatria mecnica deve ser cogitada dentro do contexto clnico no qual o paciente se encontra, considerando os riscos que esta teraputica ir proporcionar como pneumonia nosocomial, pneumotrax e aumento do tempo de internao em unidade de terapia intensiva (UTI).(55) Hipotenso e choque O colapso circulatrio caracterizado como presso arterial sistlica < 90mmHg na posio supina em indivduos com idade acima de cinco anos pode se desenvolver rapidamente, estando geralmente associado com edema pulmonar, acidose metablica, sepse e/ou hemorragia macia causada por sangramento gastrintestinal ou ruptura esplnica.(34) Na maioria dos casos, o choque se caracteriza pela resistncia vascular perifrica reduzida e funo cardaca preservada choque hiperdinmico.(36) A presena de choque em pacientes com infeco pelo Plasmodium definida como sndrome da malria lgida, a qual pode estar associada insuficincia adrenal aguda, falncia miocrdica, edema pulmonar agudo e sangramentos profusos causados por coagulao intravascular disseminada ou rotura de hematoma subcapsular esplnico.(56) Trata-se de uma complicao de rara ocorrncia desencadeada por inmeros mecanismos incluindo infeco bacteriana concomitante,(1) desidratao e deficincia de glicocorticoides decorrente da insuficincia supra-renal aguda.(56) Coagulao intravascular disseminada A infeco pelo P . falciparum est geralmente associada com um estado procoagulante caracterizado por trombocitopenia e ativao da cascata de coagulao e sistema fibrinoltico; no entanto, a ocorrncia de eventos hemorrgicos incomum.(23)

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Hipoglicemia A ocorrncia de hipoglicemia comum em pacientes com malria grave, podendo levar a convulses e coma. A fisiopatologia da hipoglicemia em adultos est usualmente associada hiperinsulinemia, a qual pode ser resultante da estimulao de clulas pancreticas a fatores derivados do Plasmodium. de difcil deteco, pois suas manifestaes se assemelham com outras alteraes presentes na malria grave, tais como ansiedade, dispnia, taquicardia, sudorese, coma e convulses generalizadas.(34) Em alguns pacientes, a deteriorao do estado de conscincia pode ser o nico sinal.(1) Acidose metablica (ltica) A acidose metablica est relacionada ao aumento do metabolismo anaerbico da glicose, o que, na malria grave, pode decorrer da hipxia tecidual associada anemia (diminuio da capacidade de carrear oxignio), elevao da atividade muscular durante as convulses, aumento da demanda nutricional pelos eritrcitos parasitados, inibio da oxidao da glicose na mitocndria dos eritrcitos parasitados causada pela deficincia de tiamina, febre e o consequente aumento das citocinas, alm da diminuio da depurao do lactado pelo fgado devido reduo do fluxo sanguneo heptico.(57) Assim, a combinao dos fatores leva mudana do metabolismo aerbio predominantemente nas condies fisiolgicas para o anaerbio levando a um aumento do lactato.(13) A hipovolemia, outrora considerada como mecanismo adjuvante na fisiopatologia da acidose metablica na malria grave, no contribui para o aumento do lactato srico.(58) Na tentativa de compensao da acidose metablica, em geral, pode se observar a resposta respiratria de hiperventilao manifesta clinicamente pela respirao de Kussmaul, a fim de produzir alcalose respiratria. Disfuno heptica O envolvimento heptico na malria grave um evento comum, manifestando-se, principalmente, por ictercia custa de bilirrubina direta , hepatomegalia e discreta elevao do nvel srico das aminotransferases. Trata-se de uma entidade com caractersticas histopatolgicas distintas, podendo, em alguns casos, induzir a alteraes na funo do rgo reduo na sntese dos fatores de coagulao, dificuldade no metabolismo de alguns antimalricos e alteraes na gliconeognese contribuindo para a ocorrncia da hipoglicemia e acidose ltica chegando, eventualmente, insuficincia heptica aguda.(59) Os achados patolgicos mais frequentes consistem em proliferao de clulas reticuloendoteliais, congesto, infiltrao periportal, infiltrao e dilatao sinusoidal, e colestase.(59)

DIAGNSTICO Clnico A atual estratgia preconizada pelo Ministrio da Sade consiste no diagnstico precoce e no tratamento oportuno e adequado dos casos.(60) De fato, recentes estudos apontam o atraso no diagnstico como fator de agravamento dos casos de malria, principalmente a causada por P. falciparum.(36,61,62,63) A possibilidade de malria deve ser cogitada em todo indivduo que apresente quadro febril a esclarecer e histria de deslocamento para regies endmicas ou entrada em regio de Mata Atlntica.(61) Alm de pensar nas viagens em associao ao quadro de malria por transmisso natural ou seja, pela picada do mosquito Anopheles spp. , deve-se tambm suspeitar da possibilidade em casos de febre e hemotransfuso, transplante de rgos ou acidentes com material perfurocortante. Deve-se destacar que o intensivista poder ser chamado para avaliar um quadro febril no esclarecido, devendo, por conseguinte, formular a hiptese de malria e investig-la, diferenciando-a de outras infeces, tais como meningite, febre tifide, sepse, influenza, dengue, hepatites, leptospirose e encefalite viral. Laboratorial O diagnstico da doena realizado pela visualizao microscpica do Plasmodium em exame da gota espessa de sangue, corada pela tcnica de Giemsa ou de Walker, e em distenso sangunea, que permite a identificao da espcie, mas apresenta menor sensibilidade. Apesar da microscopia ser considerada o padro-ouro para o diagnstico e o monitoramento do tratamento da malria, essa tcnica exige pessoal treinado e experiente no exame de distenses sanguneas.(60) Desta forma, os exames preconizados pelo Ministrio da Sade so: 1) Gota espessa, considerado o exame padro-ouro para diagnstico da malria. Permite a contagem da parasitemia fator preditor de gravidade na infeco por P. falciparum alm de permitir o acompanhamento da queda da mesma, aps o incio da teraputica. 2) Distenso sangunea, a qual permite a identificao da morfologia do protozorio, e consequente diferenciao da espcie infectante que importante para a adequao do tratamento. O sangue para a realizao da hematoscopia pode ser colhido em qualquer veia perifrica, no havendo obrigatoriedade na colheita por puno de polpa digital. No diagnstico pela observao de lminas deve-se estar atento para as caractersticas das diversas espcies, as quais

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so diagnstico diferencial da malria falcpara. O P. falciparum pela sua propriedade de citoaderncia , s permite a deteco de trofozotos na periferia e ao se observar a lmina s se verificar a presena dessas estruturas. Alm da hematoscopia, existem outros mtodos que vm sendo desenvolvidos para o estabelecimento do diagnstico de malria, tais como a pesquisa do parasita pelo mtodo dos capilares com utilizao de acridina-laranja como corante e o ParaSight. Neste ltimo, empregam-se anticorpos monoclonais dirigidos aos antgenos do P. falciparum, obtendo-se em alguns estudos sensibilidade e especificidade superiores a 95%.(60) No se presta, entretanto, para controle de cura. Nos ltimos anos, vrios estudos tm utilizado a reao de polimerizao em cadeia (PCR) como mtodo de deteco de DNA de Plasmodium circulante.(64-66) Contudo, devido ao elevado custo da tcnica, a mesma no utilizada como rotina para diagnstico de casos, permanecendo restrita a centros de pesquisa. TRATAMENTO Cuidados gerais A malria grave ou seja, a malria por P. falciparum fora de rea endmica , uma emergncia mdica,(67) destacando-se que neste caso, pela gravidade da apresentao clnica, os pacientes devem ser internados na UTI.(34) Na admisso, a permeabilidade das vias areas deve ser garantida e os parmetros respiratrios e cardiovasculares avaliados. O peso do paciente deve ser aferido para o clculo das doses dos medicamentos. Um acesso venoso adequado deve ser obtido, alm da coleta de sangue para realizao de exames laboratoriais como glicemia, hemograma, contagem da parasitemia, gasometria arterial e parmetros de funo renal e heptica. Balano hidroeletroltico rigoroso deve ser realizado. O exame neurolgico deve ser minucioso, com especial ateno para o estado de conscincia avaliado atravs da escala de coma de Glasgow. Teraputica etiolgica Um aspecto essencial do tratamento da malria grave o controle da parasitemia, j que esta funciona como fator determinante da gravidade; desta feita, utilizam-se prioritariamente os esquizonticidas eritrocitrios de ao rpida p. ex., os derivados da artemisinina , lembrando-se que no devem ser administrados frmacos como a mefloquina, a cloroquina e o halofantrine, disponveis apenas por via oral, uma vez que a terapia medicamentosa deve ser administrada por via intravenosa, para obteno de nveis sricos com maior rapidez.

Os derivados da artemisinina artesunato e artemeter so as substncias comumente utilizadas, sendo a primeira de uso intravenoso, intramuscular e retal e a segunda disponvel apenas para uso intramuscular. Estes frmacos so extrados da Artemisia annua, planta originada na China. Do ponto de vista famacolgico, so esquizonticidas rpidos os mais rpidos disponveis atuando ainda sobre gametcitos de P. vivax. Esto indicados no tratamento da malria grave, principalmente a malria cerebral, devido a sua rapidez na reduo da parasitemia. So bem tolerados pelos pacientes, com poucos efeitos adversos diarria, dor abdominal e nuseas so os mais relevantes. O quinino o mais antigo medicamento utilizado no tratamento da malria. Atua como um esquizonticida eritrocitrio de ao rpida, com atividade tambm sobre gametcitos de P. vivax, P. ovale e P. malariae. No atua sobre esquizontes tissulares ou gametcitos de P. falciparum. rapidamente absorvido por via oral ou intravenosa e eliminado pelo organismo, com meia-vida em torno de 12 horas, com concentrao em todos os lquidos e tecidos orgnicos, inclusive no interior das hemcias, nas quais alcana concentrao de 1/3 a 1/2 da presente no plasma.(68) Seus principais efeitos adversos so o cinchonismo (tinido, dficit auditivo transitrio, tremores e distrbios visuais), a epigastralgia, as nuseas e os vmitos, alm de hipoglicemia quando em doses altas. Tais alteraes so reversveis com a interrupo do medicamento. A infuso intravenosa pode levar tambm trombose, hipotenso arterial sistmica e a alteraes de ritmo cardaco, devendo ser o frmaco administrado diludo lentamente. Atualmente recomendado em associao com clindamicina, conforme observado no Quadro 2. Embora as dosagens dos medicamentos sejam ajustadas de acordo com a faixa etria, necessrio levar em considerao o peso do paciente para que o tratamento tenha o mximo possvel de eficcia com o mnimo de toxicidade.(67) O Ministrio da Sade disponibiliza gratuitamente os medicamentos antimalricos em todo territrio nacional. O tratamento pode ser complicado pelo surgimento de resistncia e pela gravidade do doente. A avaliao da parasitemia aps 24 horas do incio da teraputica importante para observao da existncia de falhas, sobretudo em enfermos que venham mantendo quadro clnico inalterado ou com piora. Medidas de suporte Alm dos frmacos antimalricos devem ser lembradas as medidas gerais de manuteno dos pacientes, apresentadas no Quadro 3.

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Quadro 2 - Esquemas preconizados para o tratamento da malria grave e complicada causada pelo Plasmodium falciparum Artesunato: dose de ataque de 2,4mg/kg por via endovenosa , Clindamicina: 20mg/kg/dia, endovenosa, diluda em seguida de 1,2mg/kg administrados aps 12 e 24 horas da dose soluo glicosada a 5% (1,5ml/kg), infundida gota a inicial. Em seguida, manter uma dose diria de 1,2mg/kg por 6 + gota em 1 hora, durante 7 dias. Se o paciente estiver dias. Se o paciente estiver em condies de deglutir, as doses dirias em condies de deglutir, as doses dirias podem ser podem ser administradas em comprimidos. administradas em comprimidos. No indicado para gestantes no 1 trimestre Ou Artemether: dose de ataque de 3,2mg/kg por via intramuscular. Clindamincina: 20mg/kg/dia, endovenosa, diluda Aps 24 horas, aplicar 1,6mg/kg/dia, durante mais 4 dias, em soluo glicosada a 5% (1,5ml/kg), infundida gota totalizando 5 dias de tratamento. Se o paciente estiver em + a gota em 1 hora, durante 7 dias. Se o paciente estiver condies de deglutir, as doses dirias podem ser administradas em condies de deglutir, as doses dirias podem ser em comprimidos. administradas em comprimidos. No indicado para gestantes no 1 trimestre Ou Quinina: dose de ataque de 20mg/kg de dicloridrato de quinina, Clindamicina: 20mg/kg/dia, endovenosa, diluda em por via endovenosa, diluda em 10mg/kg de soluo glicosada a soluo glicosada a 5% (1,5ml/kg), infundida gota a 5% (mximo de 500ml), por infuso endovenosa durante 4 horas. gota em 1 hora, durante 7 dias. Se o paciente estiver Aps 8 horas do incio do tratamento, administrar uma dose de em condies de deglutir, as doses dirias podem ser manuteno de quinina de 10mg/kg, diludos em 10ml de soro administradas em comprimidos. glicosado a 5% por kg, por infuso endovenosa, no mximo de + 500ml, por 4 horas. Essa dose de manuteno deve ser repetida a cada 8 horas, contadas a partir do incio da infuso anterior, at que o paciente possa deglutir; a partir desse momento, deve-se administrar comprimidos de quinina na dose de 10mg/kg de 8/8 horas at completar um tratamento de 7 dias. Este esquema indicado para gestantes de 1 trimestre e crianas menores de 6 meses
Fonte: Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia em Sade. Departamento de Vigilncia Epidemiolgica.Guia prtico de tratamento da malria no Brasil. Braslia: Ministrio da Sade; 2010. 36p. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos).(67)

Quadro 3 - Tratamento de manuteno das complicaes da malria grave Alterao observada Abordagem Hipotenso e choque Reposio volmica parcimoniosa, pelo risco de SDRA e edema agudo de pulmo, iniciando-se aminas simpaticomimticas, como dobutamina e/ou noradrenalina, para recuperao dos nveis tensionais. Antibioticoterapia de amplo espectro deve ser cogitada se presena de infeco bacteriana concomitante.(56) Insuficincia renal aguda Tratamento dialtico precoce. A hemodilise intermitente melhor que a dilise peritoneal; se esta for a opo escolhida, a forma continua superior intermitente.(69-71) Monitorizar presso venosa central e presso arterial mdia, alm de dosagem srica de uria e creatinina. (72) Suspenso de drogas nefrotxicas.(73) Anemia Observar repercusses hemodinmicas, perfuso renal, e a real necessidade de hemotransfuso, que deve ser baseada na evidncia clnica de risco para oxigenao cerebral, devido possibilidade de aumento da parasitemia aps a transfuso72. Se houver a necessidade de administrao de concentrado de hemcias, o volume total das bolsas deve entrar no clculo do balano hdrico.(1) Hipoglicemia Controle glicmico rigoroso e glicose regular a 50% em bolus quando necessrio, devendo-se preferir a infuso contnua de soro glicosado 10%.(1) Coagulao intravascular Reposio de plasma fresco e fatores de coagulao.(23) disseminada Insuficincia respiratria Intubao orotraqueal e, se necessrio, ventilao mecnica.(71) Utilizao de ventilao protetora atravs de high-frequency oscillatory ventilation como alternativa em paciente com sndrome da angstia respiratria relacionada malria teve bons resultados, com baixos volumes correntes e presso positiva expiratria final (PEEP) de cmH2O.(74) A utilizao de ventilao mecnica no invasiva foi utilizada com sucesso em casos de malria por P. vivax e angstia respiratria.(74-76)

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CONSIDERAES FINAIS A malria grave uma emergncia mdica, devendo ser diagnosticada e tratada prontamente, destacando-se a importncia da terapia intensiva para o manejo dos pacientes. O prognstico da infeco est intimamente relacionado com o incio precoce do tratamento e com as medidas de suporte necessrias para abordagem das complicaes. Existem algumas escalas que tm demonstrado bons resultados na estratificao dos pacientes com malria grave como o modelo Malaria Prognosis Score (MPS), de simples aplicao e com excelente sensibilidade,(77) o Model Severity Prognostic Score (MSPS), o qual tem demonstrado sensibilidade de 88,8% e especificidade de 88,4% para predizer o desfecho do paciente com malria grave, mas, que no entanto, necessita de estudos em outros locais para sua ampla utilizao(78) e o Coma Acidosis Malaria (CAM), um mtodo simples que monitora a evoluo clnica com base na funo renal.(79) Vale ressaltar que o acompanhamento adequado, as medidas de suporte avanado e o diagnstico rpido di-

minuem a letalidade relacionada enfermidade. Contudo, no se deve substituir ou relegar, para segundo plano, as medidas de controle da doena em todo o mundo.
ABSTRACT Malaria is one of the worlds leading parasitic diseases and affects a considerably large number of people. Considering the epidemiological reach of Plasmodium falciparum, which is almost always responsible for the most severe cases of malaria, a discussion of the clinical features and therapeutic interventions is important. In the cases of patients with severe malaria, admission to an intensive care unit is mandatory to reduce complications. To have an impact on survival rates, treatment with antimalarial drugs and supportive measures should be initiated as quickly as possible. The aim of this article is to discuss the components of severe malaria, with an emphasis on its clinical features and treatment. Keywords: Malaria/therapy; Malaria/diagnosis; Malaria/ pathology; Plasmodium falciparum

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