Revista Iberoamericana de Polmeros Volumen 5(1), Marzo de 2004

Saz et al. Hidrogeles y Frmacos

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MECANISMOS DE LIBERACIN DE FRMACOS DESDE
MATERIALES POLMEROS

Virginia Sez
1
, Estibaliz Hernez
1
y Lucio Sanz Angulo
2


1) Grupo de Nuevos Materiales y Espectroscopia Supramolecular. Departamento de
Qumica Fsica. Facultad de Ciencia y Tecnologa. Universidad del Pas Vasco.
Apartado 644. Bilbao. Espaa.
2) Escuela Universitaria de Ingeniera Tcnica Minera y de Obras Pblicas. Beurco, s/n.
Baracaldo. Espaa

1. Introduccin. En la mayora de los sistemas de liberacin controlada, el
frmaco, pesticida o cualquier otro agente biolgico, se introduce en el interior de lo que
se denomina transportador, siendo ste normalmente un material polmero. La velocidad
de liberacin de la sustancia deseada est prcticamente controlada por las propiedades
del polmero, aunque por otra parte, existen otros factores de menor influencia, tales
como el pH del medio en el que se va a realizar la liberacin. Teniendo en cuenta estos
factores, es posible conseguir sistemas de liberacin que acten lentamente y de forma
continua durante largos periodos de tiempo.
La utilizacin de estos materiales supone un gran avance en la administracin de
frmacos, debido a que si se tienen en cuenta los sistemas conocidos hasta ahora, los
perfiles de actuacin son muy diferentes. Con la mayora de los sistemas
convencionales para la administracin de un frmaco, el nivel de dicha sustancia en el
organismo, alcanza un valor mximo y despus cae hasta un mnimo, siendo necesaria
la aplicacin de una nueva dosis. Adems, si el mximo o el mnimo de concentracin
del frmaco en el medio se sitan por encima del nivel de toxicidad o por debajo del
nivel mnimo efectivo, se pueden producir de forma alternante perodos de toxicidad y
de ineficacia. Esta situacin es particularmente problemtica si ambos niveles (toxicidad
y efectividad) estn muy prximos. En este punto, los sistemas polimricos presentan la
ventaja de que son capaces de mantener la concentracin de frmaco entre esos dos
niveles a partir de una nica dosis, as como de liberarla de una forma continua en un
tiempo determinado.
Para que la sustancia que se va a liberar alcance el lugar de liberacin deseado,
en primer lugar, se tiene que producir la difusin de la misma desde la superficie de su
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transportador hasta el medio que lo rodea y a partir de ah, mediante un marcador
alcanzar el lugar sobre el que deber ejercer su efecto.
A partir de numerosos estudios realizados sobre estos sistemas de liberacin
controlada, se puede concluir que existen cuatro mecanismos generales mediante los
cuales es posible clasificar los sistemas de liberacin controlada: 1) sistemas
controlados por difusin, 2) sistemas controlados qumicamente, 3) sistemas activados
por un disolvente y 4) sistemas controlados magnticamente.
En esta revisin se tratar por separado cada uno de los sistemas mencionados
anteriormente. Sin embargo, debido a que, en general, la difusin est presente en todos
los sistemas de liberacin y a que es el mecanismo predominantemente utilizado, a
continuacin se presenta una introduccin sobre la difusin a travs de polmeros.

2. Difusin de agentes bioactivos a travs de polmeros. El comportamiento
de liberacin de agentes bioactivos es el resultado del fenmeno de difusin en el
polmero y de restricciones de transferencia de masa en la interfase polmero/lquido.
As, la modificacin o el diseo de un sistema de liberacin controlada exige el
conocimiento previo del mecanismo de difusin del soluto a travs del material
polimrico (Langer y Pepas, 1981; Pepas, 1983)
Independientemente del sistema de liberacin, el coeficiente de difusin del
agente bioactivo a travs del polmero depende de los parmetros estructurales y
morfolgicos del mismo (Crank y Park, 1968; Reinhart et al., 1981) as como de la
concentracin de soluto en l (Crank, 1975). Teniendo esto en cuenta, se puede afirmar
que una de las tareas ms laboriosas en el campo de la tecnologa de la liberacin
controlada, reside en el desarrollo de formulaciones polmeros (tipo matriz) capaces de
liberar frmacos a velocidad constante durante un tiempo determinado. Una
aproximacin es la utilizacin de polmeros hidrfilos que presenten la capacidad de
hincharse en un medio acuoso, sin disolverse, y de liberar el frmaco disuelto o disperso
en ellos, proporcionando una velocidad prcticamente constante.
La migracin del frmaco al medio acuoso desde un sistema de esta naturaleza
implica un proceso de absorcin de agua o fluido biolgico, y otro simultneo de
desorcin del frmaco, mediante un mecanismo de difusin, controlado por el
hinchamiento que sufre el material polimrico (Hopfenberg et al., 1981; Lee, 1983).
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El anlisis del comportamiento de hinchamiento dinmico del polmero y su
efecto en la difusin del soluto, requiere un conocimiento de la termodinmica del
sistema polmero/medio de disolucin y del sistema soluto/polmero/medio de
disolucin. La entrada de disolvente en un polmero que se encuentra en estado vtreo
produce un aumento considerable en la movilidad macromolecular, lo que implica una
disminucin de la temperatura de transicin vtrea, T
g
.
Desde un punto de vista termodinmico, la compatibilidad disolvente-polmero
puede expresarse mediante el parmetro de solubilidad, , y el de interaccin polmero-
disolvente, . Si el disolvente es poco compatible con el polmero, el descenso de la T
g

no es suficiente para que el polmero alcance su estado elastomrico. Por lo tanto,
cuando el sistema alcance el equilibrio termodinmico, el polmero estar en estado
vtreo, y en estas condiciones, la liberacin de cualquier frmaco se hace muy lenta y de
aplicacin farmacolgica limitada. Por el contrario, si el disolvente es
termodinmicamente bueno, la probabilidad de que alcance el estado elastomrico es
alta y el soluto es capaz de difundir sin problemas desde las regiones hinchadas al
medio externo (Korsmeyer y Pepas, 1984; Lee, 1985a). En la Figura 1, se muestra el
esquema del hinchamiento dinmico de un polmero en estado vtreo, a partir del cual se
hace posible la difusin del agente bioactivo hacia el medio externo.

C B A
S

Figura 1. Sistema de liberacin controlada por hinchamiento. (A) polmero
vtreo con frmaco en su interior; (B) polmero en hinchamiento continuo con frmaco
difundiendo hacia afuera; (C) medio de disolucin; (S) interfase de hinchamiento.

El comportamiento de hinchamiento est caracterizado por la presencia de dos
frentes: uno que separa el estado vtreo del estado elastomrico (interfase de
hinchamiento) y que se mueve hacia el estado vtreo con una determinada velocidad, y
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otro frente que separa el polmero hinchado del medio de disolucin (interfase
polimrica) y se mueve hacia el exterior (Pepas y Franson, 1983; Pepas et al., 2000).
Generalmente, el proceso de difusin de solutos desde sistemas elastomricos en
equilibrio de hinchamiento sigue la ley de Fick, es decir, es de tipo fickiano. Sin
embargo, en sistemas en los que no se ha alcanzado el equilibrio, la difusin puede ser o
no de tipo fickiano (Lee, 1985b). En este caso, el origen de la migracin se ha atribuido
a la existencia de fenmenos de relajacin lentos de la matriz polimrica, inducidos por
el proceso de hinchamiento. Estos procesos de relajacin estn relacionados con los
tiempos finitos que necesitan las cadenas macromoleculares para responder a la presin
de hinchamiento osmtico y ordenarse para acoger las molculas de disolvente que
penetran en su interior (Pepas y Franson, 1983; Lee, 1985a).
Teniendo en cuenta este razonamiento, la difusin del soluto a partir de un
material polimrico puede ser fickiana o no, dependiendo de la velocidad de relajacin
del polmero en el proceso de hinchamiento. Por lo tanto, se hace necesario el
entendimiento del comportamiento fickiano (Katime et al., 2004).
La teora matemtica de la difusin en sustancias isotrpicas est basada en la
hiptesis de que la velocidad de transferencia de una sustancia que difunde a travs de
la unidad de rea de una seccin, sea proporcional al gradiente de concentracin medido
normal a dicha seccin:

F = - D C / x (2.1)

donde F es la velocidad de transferencia por unidad de rea de la seccin, C es la
concentracin de la sustancia que difunde, x es la direccin espacial normal a la seccin
y D el denominado coeficiente de difusin. En muchos casos, este coeficiente se puede
considerar constante.
Sin embargo, la ecuacin (2.1) es slo vlida para el caso de medios isotrpicos,
en los que la estructura y las propiedades de difusin son las mismas en cualquier punto
del sistema relativo a una posicin de referencia. En un medio no isotrpico, las
propiedades de difusin dependen de la direccin en que se miden y por lo tanto, el
coeficiente de difusin no se puede considerar constante.
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Considerando el caso ms favorable, es decir, aquel en el cual el coeficiente de
difusin es constante, la velocidad de transferencia a travs de la unidad de rea en una
nica direccin, se puede expresar como,


2
2
C C
D
t
x

(2.2)

Las ecuaciones anteriores llevan una serie de aproximaciones implcitas. En
primer lugar, describen la liberacin del frmaco desde un transportador de geometra
plana. Se han obtenido ecuaciones similares para la liberacin desde geometras
cilndricas y esfricas (Crank, 1975). Por otra parte, y como ya se ha mencionado, an
siendo conceptualmente incorrecto, se ha asumido que el coeficiente de difusin es
independiente de la concentracin, con lo cual se consigue una gran simplificacin de
clculo.
Con el fin de mejorar la prediccin realizada por la teora de Fick, es posible
considerar un coeficiente de difusin dependiente de la concentracin, transformndose
la ecuacin (2.2) en,

i i
i i
C C
D (c )
t z x

_

,
(2.3)

donde D
i
(c
i
) es el coeficiente de difusin dependiente de la concentracin; la forma en
la que depende de la concentracin est relacionada con las caractersticas estructurales
del polmero que transporta el frmaco. En la siguiente tabla se recogen varias
expresiones del coeficiente de difusin en funcin del tipo de transportador.

Tabla 1. Ecuaciones del coeficiente de difusin de un frmaco desde diferentes
tipos de polmeros.

Polmero Ec. Coeficiente difusin Referencia
Poroso (2.4) D
i
=
2
/ 6 (Pepas y Merrill,
1986)
No poroso (2.5) D
i
= Do exp(-k/v
f
) (Fujita, 1961)

No poroso

(2.6)
2,13
s
s
2,1 f,1
D
q 1
(q )exp B 1
D v H
1 _
_
1


,
1
, ]

(Yasuda y Lamaze,
1971)
No poroso
(muy hinchado)

(2.7)
* 2
2,13
c c 2 s
1
*
2,1
n c
D
M M k r
k exp
D Q 1
M M
_ 1

1
, ]

(Pepas y Reinhart,
1983)
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Una de las primeras aproximaciones del coeficiente de difusin fue la de la
teora de Eyring (Eyring, 1936), segn la cual la difusin de un soluto a travs de un
transportador polimrico se presenta a travs de una serie de saltos y no de forma
continua. As, en la ecuacin (2.4) de la Tabla 2, se presenta la ecuacin de Eyring,
donde es el salto difusional del frmaco en el polmero y es la frecuencia del salto.
Otros investigadores (Fujita, 1961) utilizaron la idea del volumen libre en
polmeros para estimar el coeficiente de difusin de un frmaco, y llegaron a una
dependencia exponencial entre ambos parmetros. En la ecuacin (2.5) se muestra la
expresin del coeficiente de difusin obtenido por Fujita, donde v
f
es el volumen libre.
Otros autores (Yasuda y Lamaze, 1971) refinaron la teora del volumen libre y
presentaron su teora, que predice el coeficiente de difusin de un frmaco a travs e
una matriz polimrica de una forma bastante precisa. En su tratamiento, el coeficiente
de difusin normalizado, es decir, el cociente entre el coeficiente de difusin del soluto
en el polmero, D
2,13
, y el coeficiente de difusin del soluto en el disolvente puro, D
2,1
,
est relacionado con el grado de hidratacin, H, y el volumen libre ocupado por el
medio de hinchamiento, v
f,1
. En este caso es un factor que proporciona un tamao de
red lmite impermeable a frmacos con una seccin, q
s
, y B un parmetro caracterstico
del polmero. Los coeficientes 1, 2 y 3 de la ecuacin (2.6), se refieren al medio de
hinchamiento, frmaco y polmero, respectivamente.
Por otra parte, Pepas y Reinhart (Pepas y Reinhart, 1983) tambin desarrollaron
un modelo terico basado en el volumen libre de la matriz polimrica. Ellos asumieron
que el volumen libre del polmero es igual al del disolvente, y de esta forma llegaron a
la ecuacin (2.7) que se muestra en la Tabla 1. Relacionaron el coeficiente de difusin
normalizado con el grado de hinchamiento, Q, el radio del soluto, r
s
, y el peso molecular
de las cadenas de polmero. En la ecuacin (2.7), M
c
es el peso molecular medio de las
cadenas de polmero entre entrecruzamientos adyacentes, M
n
, es el peso molecular
medio de las cadenas de polmero lineal preparado bajo las mismas condiciones pero en
ausencia de agente entrecruzante, y M
c
*
, es el peso molecular crtico entre
entrecruzamientos, por debajo del cual un soluto de tamao r
s
no podra difundir a
travs de la red polimrica. K
1
y k
2
son constantes relacionadas con la estructura del
polmero. Esta teora es aplicable al transporte de frmacos en hidrogeles no porosos y
muy hinchados. Tambin se han desarrollado ecuaciones para hidrogeles poco o
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moderadamente hinchados (Peppas y Moynihan, 1985) y semicristalinos (Harland y
Peppas, 1989).

3. Dosificacin controlada por mecanismos fsicos. Los sistemas polimricos
de liberacin de frmacos se pueden clasificar segn la forma de incorporacin del
frmaco, distinguindose transportadores qumicos y fsicos (Ringsdorf, 1975).
En el caso de sistemas con unin fsica entre el polmero y el agente bioactivo,
los tipos ms representativos en funcin del mecanismo de actuacin son los sistemas
controlados por difusin, bien en depsitos o reservorios (membranas), en matrices
(monolticos) controlados por el disolvente (sistemas osmticos y sistemas
controlados por hinchamiento).

3.1. Sistemas controlados por difusin. La cantidad de producto bioactivo que
llega a una zona determinada de aplicacin, se controla mediante un fenmeno de
difusin del compuesto: directamente a travs de la estructura molecular del polmero o
a travs de macro o microporos. Sin embargo, el caso ms frecuente es una combinacin
de ambos mecanismos.
Estos sistemas pueden presentarse en dos formas bien diferenciadas:
a) Sistemas con depsito o sistemas con un ncleo interno que contiene el
frmaco. Consisten en un ncleo de agente activo rodeado por una membrana delgada,
homognea y no porosa. El principio activo est contenido dentro de una capa de
polmero, la cual puede hincharse o no en el medio biolgico donde se aplica
(Korsmeyer y Peppas, 1981; Peppas y Franson, 1983).
El transporte del frmaco al exterior se da por la disolucin del soluto en la
interfase soluto/polmero y su posterior difusin hacia el exterior, a travs de los
segmentos macromoleculares, bajo la influencia de un gradiente de concentracin que
sigue la primera ley de Fick (Langer y Peppas, 1983). Tericamente, estos sistemas
pueden ser capaces de liberar el agente bioactivo a velocidad constante. No obstante, en
la prctica existen factores que pueden dar lugar a desviaciones importantes de este
comportamiento (Langer y Peppas, 1983). Esto puede controlarse ajustando la
geometra del artificio empleado, el espesor de la membrana y la diferencia de
concentracin a travs de ella, las caractersticas termodinmicas del sistema y la
estructura del polmero.
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Se emplean dos tipos de membranas: homogneas o microporosas. Las
microporosas presentan la ventaja de que el frmaco difunde a travs de poros que estn
rellenos con el mismo medio que el ncleo interno. En cambio, el control de la difusin
en las membranas homogneas depende de la interfase soluto/polmero.
Una de las desventajas potenciales de estos sistemas es que la membrana de
polmero puede romperse de forma imprevista y el frmaco contenido en el interior ser
liberado de forma brusca. Por este motivo, hay que tener especial precaucin con los
polmeros biodegradables. En estos sistemas, la necesidad de mantener la membrana
polimrica mecnicamente intacta durante el periodo en que el frmaco est siendo
liberado, requiere una optimizacin muy cuidadosa de las propiedades del polmero.
Como regla general, se suele considerar que un sistema con un periodo de liberacin
activa x, requiere un polmero cuya bioabsorcin completa en el lugar del implante
ocurra en un periodo no menor a 3x, es decir, polmeros de degradacin lenta.
Un anlisis matemtico de la liberacin desde sistemas controlados por difusin
mediante reservorio utilizando la ecuacin (2.1), muestra que la velocidad de liberacin
es independiente del tiempo, es decir, de orden cero, tanto para geometras planas, como
para las cilndricas o esfricas. Por ejemplo, en las ecuaciones (3.1) y (3.2), se muestran
la velocidad de liberacin y la cantidad total de frmaco liberado por sistemas de
geometra esfrica:

i
t i2 i1
e i e i
4 D K
M (c c )
(r r ) / ( r r )

(3.1)


i
t i2 i1
e i e i
4 D K
M (c c )
(r r ) / ( r r )

(3.2)

donde D
i
es el coeficiente de difusin independiente de la concentracin, M
t
es la
cantidad de frmaco liberada en el tiempo t, K es el coeficiente de particin del
frmaco, y r
e
y r
i
son los radios externo e interno de la esfera, respectivamente. Por
ltimo, c
i1
y c
i2
son las concentraciones del frmaco dentro y fuera de la matriz,
respectivamente.
El estudio y comparacin de ecuaciones similares para sistemas de geometra
plana y cilndrica demuestran que en estos sistemas la liberacin de un frmaco se
puede controlar mediante la geometra del sistema. Adems, la cantidad de frmaco
liberado se puede controlar mediante el espesor de la membrana, la diferencia de
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concentracin del frmaco a travs de la membrana, las caractersticas termodinmicas
del sistema (a travs del coeficiente de particin), y la estructura del polmero (mediante
el coeficiente de difusin del soluto).
b) Sistemas matrices o dispositivos monolticos. En estos sistemas el compuesto
bioactivo se encuentra uniformemente distribuido en un soporte de polmero slido. El
frmaco puede encontrarse disuelto en la matriz polimrica o disperso si su contenido es
mayor que el lmite de solubilidad.
La migracin del frmaco al medio se produce por difusin molecular a travs
del soporte o por difusin a travs de microporos existentes en la matriz polimrica. En
este caso, la interpretacin del fenmeno de difusin puede realizarse utilizando la
segunda ley de Fick. En cualquier caso, se produce una disminucin de la velocidad de
migracin del frmaco con el tiempo, debido principalmente a que el recorrido de
difusin aumenta de forma continua (Rhine et al., 1980). Por esta razn, puede resultar
difcil formular matrices que presenten velocidades de liberacin del frmaco constantes
y reproducibles durante largos periodos de tiempo. Una posible solucin a este
problema fue sugerida por Langer et al. que emplearon sistemas matrices con
geometras especiales para compensar la disminucin de la velocidad de difusin con el
tiempo (Langer et al., 1980). Por otra parte, Baker y Lonsdale (Baker y Lonsdale, 1974)
consideraron que la fraccin de frmaco liberada es proporcional a t
1/2
y la velocidad de
liberacin es proporcional a t
-1/2
, y trataron ambos casos por separado, incluyendo las
diferentes geometras como bloques, esferas y cilindros. A medida que el tiempo
transcurre, la velocidad de liberacin se aproxima mejor a un decaimiento exponencial
(Roseman, 1980).
En este tipo de sistemas, en los que la liberacin del frmaco tambin est
controlada por difusin, este proceso se explica utilizando la ecuacin (2.3), con un
coeficiente de difusin dependiente de la concentracin dado a travs de las ecuaciones
(2.5), (2.6) y (2.7) (vase la Tabla 1).

3.2. Sistemas controlados por el disolvente. Son matrices polimricas o
sistemas con depsito donde la liberacin es cont rolada por la penetracin de un
disolvente, va smosis o hinchamiento.
a) Sistemas controlados por hinchamiento. Son sistemas monolticos en los que
el compuesto activo se encuentra disuelto o disperso en un soporte de polmero
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hidrfilo, entrecruzado o no, el cual se hincha sin disolverse cuando se pone en contacto
con un medio acuoso (vase la Figura 2.3). Estos sistemas polmeros se denominan
hidrogeles y han despertado gran inters porque con ellos es posible, al menos
tericamente, conseguir una velocidad de liberacin constante (Langer y Peppas, 1981).
En estos sistemas el grado de hinchamiento (y por tanto la cantidad de frmaco
liberada) depende del balance hidrfilo/hidrfobo de la matriz polimrica y del grado de
entrecruzamiento. La migracin del frmaco al medio acuoso desde un sistema de esta
naturaleza implica un proceso de absorcin de agua y otro simultneo de desorcin del
compuesto bioactivo por un mecanismo de difusin controlado por el hinchamiento que
sufre el polmero. Cuando el agua penetra en la matriz hidrfila, el polmero, que
presenta inicialmente un estado vtreo, se hincha y su temperatura de transicin vtrea
puede alcanzar valores inferiores a la temperatura del medio que la rodea pasando con
ello a un estado tipo elastomrico. En estas condiciones, el soluto difunde desde las
regiones hinchadas al medio externo y la liberacin de ste est controlada por la
velocidad y posicin de la interfase vtrea/elstica.
Para la difusin de un frmaco en una malla elastomrica, se obtiene la siguiente
solucin de la ecuacin de Fick, para tiempos pequeos,


n t
M
kt
M

(3.3)

donde M
t
/M

es la fraccin de soluto que se ha liberado a un tiempo t, y k y n son dos

constantes caractersticas del disco o pastilla polimrica/medio de disolucin y del
mecanismo de transporte, respectivamente. Es de importancia relevante que la ecuacin
anterior slo se aplique al 60 % inicial de cantidad total de frmaco liberado.
Cuando el valor de n es 0,50 la liberacin del frmaco sigue un mecanismo
fickiano y la constante k puede expresarse como,


1 / 2
i
2
D
k 4
h
_

,
(3.4)

donde D
i
es el coeficiente de difusin del frmaco desde el polmero y h es el espesor de
la pastilla polimrica (Korsmeyer y Peppas, 1983; Peppas y Franson, 1983).
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Una difusin anmala o no fickiana se produce cuando los valores de n son
mayores que 0,50. En el caso de n = 1, el mecanismo de transporte es particularmente
interesante, debido a que la migracin se produce a velocidad constante, si no cambia la
geometra del sistema durante el proceso de liberacin (Katime et al., 2004).
El mecanismo de transporte de un frmaco desde un polmero que se hincha
puede predecirse si se utiliza el nmero Deborah, denominado nmero de interfase de
hinchamiento, D
e
.
El nmero Deborah se define mediante la relacin (Ventras et al., 1975),

D
e
= / (3.4)

siendo el tiempo medio de relajacin del sistema polmero / disolvente y un tiempo
de difusin definido por el cociente h
2
/D, donde h es el espesor de la muestra y D el
coeficiente de difusin del soluto en el sistema. Cuando D
e
> 1, o bien D
e
< 1, la
difusin del soluto no se ve afectada por el fenmeno de relajacin y la migracin es de
tipo fickiano. Si D
e
= 1, la difusin del soluto es anmala (no fickiana) siendo su
naturaleza dependiente de la importancia relativa que tienen los fenmenos de
relajacin y difusin.
Un anlisis matemtico riguroso del comportamiento de liberacin desde este
tipo de sistemas, da lugar a problemas de lmites variables. Crank realiz un estudio
detallado de soluciones a este tipo de problemas (Crank, 1975).
b) Sistemas osmticos. Son sistemas compuestos por un ncleo de frmaco
rodeado por una membrana polimrica selectiva al agua. La membrana permite el paso
del agua pero no el del frmaco. La membrana polimrica presenta una pequea
apertura a travs de la cual se libera el frmaco como consecuencia del aumento de la
presin hidrosttica. Un ejemplo de esta tecnologa es la minibomba implantable Alzet y
su versin oral Osmet.

4. Dosificacin controlada por va qumica. En aquellos sistemas en los que la
dosificacin est controlada por va qumica, la liberacin del principio activo, como su
nombre indica, se produce mediante una reaccin qumica. Esta puede ser un ataque
hidroltico o enzimtico a un enlace dbil, ionizacin o protonacin. Aunque hay
infinitas posibilidades para el diseo de sistemas conjugados polmero- frmaco, el
modelo ms aceptado es el propuesto por Ringsdorf (Ringsdorf, 1975). Dicho modelo
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considera que el enlace covalente que se produce entre el frmaco y el sistema
polimrico debe establecerse a travs de grupos funcionales que puedan ser degradados
en un medio fisiolgico. Gracias a la gran cantidad de posibilidades ofrecidas por la
qumica macromolecular desde un punto de vista sinttico, es posible combinar
propiedades como el carcter hidrfilo e hidrfobo, la reactividad hidroltica en un
medio hidratado o incluso interacciones especficas con enzimas y receptores.
El modelo terico sugerido por Ringsdorf tiene tres importantes componentes
que se pueden incorporar a sistemas macromoleculares mediante la copolimerizacin de
los correspondientes componentes monomricos con una composicin adecuada y
producir as la mejor accin teraputica.
En general, el primer componente est diseado para proporcionar sistemas
hidro o liposolubles dependiendo del lugar de accin del frmaco activo. ste es
introducido en la cadena polimrica como una unidad comonomrica en una
composicin y una distribucin microestructural apropiadas. Monmeros como el
metacrilato de 2- hidroxietilo, N-vinilpirrolidona, y N-N`-dimetilacrilamida se usan
frecuentemente para la preparacin de sistemas altamente hidrfilos e hidrosolubles.
Estos monmeros generan polmeros y copolmeros biocompatibles e hidrosolubles que
pueden ser eliminados del cuerpo humano mediante disolucin en fluidos fisiolgicos
(Florence, 1994; Parejo et al., 1996).
El segundo componente es el que soporta el agente farmacolgico. Consiste en
unidades degradables y no degradables incorporadas a la cadena principal polmrica en
la que el frmaco especfico est covalentemente unido por medio de grupos
funcionales. Estos grupos funcionales seleccionados por su actividad hidroltica son
anhdridos, carbonatos, steres, uretanos, o amidas. La presencia de estos grupos en un
sistema macromolecular confiere un determinado control sobre el mecanismo de
biodegradacin, la solubilidad y la liberacin del frmaco activo soportado por la matriz
polimrica. El frmaco puede estar unido directamente a la cadena polimrica o a travs
de un grupo espaciador que aumenta la flexibilidad y la movilidad de la cadena lateral y
disminuye el efecto estrico de los grupos vecinos, con lo que se facilita la accin
farmacolgica y la actividad enzimtica hacia el residuo lateral activo. En general, los
grupos espaciadores son segmentos oxietilnicos para los sistemas hidroflicos y
cadenas hidrocarbonadas para sistemas hidrfobos.
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Es posible la introduccin en el sistema de un tercer componente para
aplicaciones especficas como un elemento comonomrico con un objetivo determinado
para mejorar la accin del frmaco polimrico. La cadena principal polimrica puede
ser biodegradable (dextrano, albmina, poli(lisina), poli(cido glutmico), poli(D,L
lactona), poli(anhdridos)) o bioestable. En el caso de utilizar cadenas polimricas
bioestables es necesario que el sistema llegue a ser hidrosoluble despus de la ruptura
hidroltica del residuo lateral que contiene al frmaco.
Los dos tipos principales de sistemas controlados qumicamente son los sistemas
bioerosionables, en los cuales la liberacin del frmaco est controlada por la velocidad
de degradacin del polmero, y sistemas polimricos transportadores, en los que el
frmaco est unido covalentemente al polmero a travs de un enlace dbil que puede
romperse por hidrlisis o enzimticamente.

4.1. Sistemas bioerosionables. El compuesto activo se encuentra disperso en un
material polimrico, el cual se va erosionando con el tiempo, permitiendo as la
liberacin del frmaco. En este tipo de sistemas no es necesaria una eliminacin
quirrgica, puesto que los polmeros biodegradables son gradualmente absorbidos por el
organismo. Sin embargo, los productos resultantes pueden ser txicos, inmunognicos o
cancergenos (Heller et al., 1990; Solheim et al., 1992).
El trmino bioerosin hace referencia a un proceso que se asocia con cambios
macroscpicos aparentes: cambios en las propiedades fisico-qumicas del material
polimrico, procesos fsicos como hinchamiento, deformacin o desintegracin
estructural, prdida de peso y prdida eventual de funciones. En la bibliografa se han
descrito dos tipos de bioerosin ( Heller, 1978):
En la bioerosin en volumen, en funcin de la velocidad de penetracin del agua
en la matriz polimrica, sta ser ms o menos soluble en agua. Por lo tanto, la
absorcin de agua se sigue mediante un proceso de erosin que ocurre en todo el
volumen del sistema polimrico slido. Dependiendo de la aplicacin para la
que se vaya a utilizar, la tendencia habitual de este tipo de erosin de producir
una rpida ruptura en pequeos pedazos puede ser una desventaja, ya que la
cantidad de frmaco liberado no puede ser controlada adecuadamente mientras
el sistema se desintegre en fragmentos aleatorios.
Revista Iberoamericana de Polmeros Volumen 5(1), Marzo de 2004
Saz et al. Hidrogeles y Frmacos

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En la erosin superficial la velocidad a la cual el agua penetra en el sistema
polimrico es ms lenta que la velocidad de transformacin del polmero en un
material soluble en agua y, por lo tanto, esta ltima se ve limitada por la cara
superficial del sistema slido. El polmero va perdiendo grosor con el tiempo, y
a su vez mantiene la integridad estructural durante todo el periodo del proceso
de erosin.
Los principales factores que afectan al proceso de erosin son: la estabilidad
qumica de las cadenas de polmero, la hidrofobia de la matriz polimrica, la morfologa
del polmero, el peso molecular inicial del polmero, el grado de hinchamiento de la
matriz polimrica cargada de frmaco, el proceso de fabricacin, la presencia de
catalizadores, aditivos o plastificantes, y la geometra del sistema.

frmaco
polmero
frmaco
polmero
tiempo 0 tiempo t
A

tiempo 0
frmaco disuelto o disperso
en el polmero
tiempo t
B

frmaco disuelto o disperso

en el polmero
polmero
hinchado
desde
donde
se libera el
frmaco
tiempo 0 tiempo t



















































frmaco disuelto o
disperso en el
polmero
tiempo 0 tiempo t
C D
n
solubilizante
m
n`
orientador
frmaco
tiempo 0
n m n`
ruptura
hidroltica o
enzimtica
tiempo t
E

frmaco
polmero
frmaco
polmero
tiempo 0 tiempo t
A

tiempo 0
frmaco disuelto o disperso
en el polmero
tiempo t
B

frmaco disuelto o disperso

en el polmero
polmero
hinchado
desde
donde
se libera el
frmaco
tiempo 0 tiempo t



















































frmaco disuelto o
disperso en el
polmero
tiempo 0 tiempo t
C D
n
solubilizante
m
n`
orientador
frmaco
tiempo 0
n m n`
ruptura
hidroltica o
enzimtica
tiempo t
E


Figura 2. Sistemas de liberacin controlada de frmacos a partir de un matriz
polimrica: A) liberacin controlada con ncleo interno de agente bioactivo; B)
sistema monoltico de liberacin controlada; C) sistema monoltico de liberacin
controlada por hinchamiento; D) sistema bioerosionable; E) sistema de liberacin
controlada con cadenas laterales.
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Saz et al. Hidrogeles y Frmacos

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La susceptibilidad de la cadena de polmero para ser hidrolizada es uno de los
parmetros fundamentales a tener en cuenta, pero por s sola no puede predecir la
velocidad a la cual un polmero determinado sufrir erosin. La velocidad de erosin
observada depende mucho de la habilidad de las molculas de agua para penetrar en la
matriz polimrica. La hidrofobia del polmero as como la naturaleza del frmaco,
tambin pueden influir en el grado de bioerosin.

4.2. Sistemas con cadenas laterales. El frmaco se encuentra unido qumicamente a
una cadena de polmero y se libera por ruptura hidroltica o enzimtica (Levenfeld et al.,
1991; Peppas et al., 2000). La velocidad de liberacin del frmaco puede modificarse si
la hidrlisis del enlace es catalizada por enzimas (Kopecek et al., 1981). En la Figura 2,
se ha recogido un esquema de los diferentes mecanismos de liberacin de frmacos a
partir de una matriz polimrica, ya comentados a lo largo de este trabajo.


Agradecimientos. Los autores agradecen al MCYT y al Gobierno Vasco la
concesin de sendos proyectos de investigacin. Asimismo, agradecemos al Prof.
I. Katime sus sugerencias durante la realizacin de este trabajo.

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