Nefropatie Glomerulari Secondarie

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Nefrite lupica Glomerulonefrite crioglobulinemica Malattia di Schnlein-Henoch Nefropatia Diabetica Nefropatia Amiloidea Vasculiti renali Nefropatia in corso di paraproteinemie Nefropatia Gravidica

Lupus eritematoso sistemico

Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad eziologia multifattoriale e patogenesi autoimmune Prototipo delle malattie da immunocomplessi Caratterizzato dalla produzione di anticorpi antinucleo rivolti verso diverse specificit antigeniche

Impegno renale nel LES

Incidenza: 30-80% caratterizzato dalla presenza di glomerulonefrite Importante fattore prognostico Fino al 25% dei pazienti con impegno renale sviluppa insufficienza renale cronica La classificazione OMS distingue 6 diversi pattern di impegno renale nel LES

Nefrite lupica

Morfologia Lesioni estremamente variabili nei diversi pazienti; in uno stesso paziente in tempi diversi; nella stessa biopsia nei diversi glomeruli. Classificazione WHO 1982 in 6 classi Indicativa per giudizio di severit delle lesioni e prognosi della nefropatia.

Classificazione WHO
Quadro clinico associato Classe I: glomeruli normali Classe II: GN mesangiale Classe III: GN proliferativa focale Assenza di alterazioni Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario Rara la alterazione della funzione renale

Classe IV: GN proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale Classe V: GN membranosa Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione Insufficienza renale terminale

Classe VI: sclerosi glomerulare

Nefrite lupica Classificazione WHO

Classe I Assenza di alterazioni alla microscopia ottica Possibili fini depositi mesangiali sparsi di Ig e/o complemento alla immunofluorescenza e microscopia elettronica

Nefrite lupica Classificazione WHO

Classe II II a) Modesta espansione mesangiale. Depositi mesangiali alla immunofluorescenza e alla microscopia elettronica II b) Espansione mesangiale con modesta ipercellularit (>3 cellule per regione mesangiale) alla microscopia ottica; depositi mesangiali alla immunofluorescenza e microscopia elettronica

Nefrite lupica

Proliferazione mesangiale segmentaria (classe II b). Ematossilina-eosina

Nefrite lupica

Immunofluorescenza - Classe II b: depositi granulari mesangiali di C3

Nefrite lupica Classificazione WHO

Classe III: lesioni proliferative focali e segmentarie III a) Lesioni necrotizzanti attive III b) Lesioni necrotizzanti + lesioni sclerosanti III c) Lesioni sclerosanti Immunofluorescenza e microscopia elettronica Depositi mesangiali di complemento e Ig mesangiali diffusi + depositi parietali segmentari Lesioni tubulo-interstiziali

Nefrite lupica Classificazione WHO

Classe IV Lesioni proliferative diffuse IV a) Senza lesioni segmentarie IV b) Con lesioni necrotizzanti attive IV c) Con lesioni necrotizzanti e sclerosanti IV d) Con lesioni sclerosanti Immunofluorescenza e microscopia elettronica Depositi diffusi parietali (subendoteliali e subepiteliali) e mesangiali di Ig e complemento (full house pattern)

Nefrite lupica

Proliferazione mesangiale, trombi capillari (freccia) (classe III b). Ematossilina-eosina

Nefrite lupica

Proliferazione diffusa. Corpi ematossilinici (freccia). Classe IV. Ematossilina-eosina

Nefrite lupica

Classe IVc. Proliferativa diffusa con un glomerulo (*) in sclerosi e crescents fibroepiteliali in due glomeruli (frecce). Infiltrati infiammatori interstiziali. Ematossilina-eosina

Nefrite lupica

Classe IVb. Lesioni proliferative diffuse. Necrosi segmentaria della matassa con trombi intracapillari (doppia freccia). Anse a fil di ferro( freccia)

Nefrite lupica

Lupus Nefrite proliferativa diffusa. Depositi diffusi mesangiali e parietali di C1q

Nefrite lupica

Proliferativa diffusa. Depositi parietali in spesso strato di C1q associati a depositi granulari mesangiali

Nefrite lupica

Proliferativa diffusa. Depositi mesangiali e parietali di C3

Nefrite lupica

Proliferativa diffusa. Depositi granulari di C1q nella matassa capillare, sulla capsula e sulla parete dei tubuli. Immunofluorescenza

Nefrite lupica

Proliferativa diffusa. Estesi depositi elettrondensi subendoteliali. Microscopia Elettronica

Nefrite lupica Classificazione WHO

Classe V Lesioni membranose analoghe alla forma primitiva, talora associate a proliferazione Immunofluorescenza e microscopia elettronica Depositi subepiteliali come forma nella primitiva, + depositi subendoteliali e mesangiali. Oltre a IgG, frequente presenza di IgA e IgM Classe VI: lesioni sclerosanti avanzate

Nefrite lupica

Classe V (membranosa). Depositi parietali diffusi (in granuli rosso arancio) sulla parete dei capillari. Tricromica 400x

Nefrite lupica

Classe V (membranosa). Depositi parietali granulari diffusi di IgG. Immunofluorescenza

Classificazione WHO
Quadro clinico associato Classe I: glomeruli normali Classe II: GN mesangiale Classe III: GN proliferativa focale Assenza di alterazioni Lieve proteinuria, modeste alterazioni del sedimento urinario Proteinuria raramente nefrosica, alterazioni del sedimento urinario Rara la alterazione della funzione renale

Classe IV: GN proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria, ipertensione, insufficienza renale Classe V: GN membranosa Sindrome nefrosica. Talvolta insufficienza renale a lenta evoluzione Insufficienza renale terminale

Classe VI: sclerosi glomerulare

Nefrite lupica
Esordio clinico da reperti urinari isolati ad insufficienza renale acuta (in rapporto alle lesioni renali) 30%: sindrome nefritica 40%: sindrome nefrosica Evoluzione possibili remissioni e riattivazioni (influenzate dalla terapia) possibile passaggio da una classe istologica allaltra con modificazioni del quadro clinico ipertensione arteriosa frequente negli stadi avanzati frequente acidosi tubulare iperkaliemica (per deposizione i.c. sulla membrana basale tubulare)

Nefrite lupica

Reperti di laboratorio Ab anti-nucleo, anti-DNA, anti-antigeni ribonucleari (Sm, RNP, Ro/SSA, La/SSB), anti-fosfolipidi Ipocomplementemia, positivit del fattore reumatoide, immunocomplessi circolanti, crioglobuline Esame urine: proteinuria, microematuria, cilindruria (sedimento telescopico)

Nefrite lupica
Indicazioni alla biopsia renale Sindrome nefritica Sindrome nefrosica Sedimento urinario attivo (ematuria, cilindruria, proteinuria >1 g) Anomalie urinarie isolate con compromissione funzionale

Nefrite lupica
Terapia Classe II ( e classe III con lesioni limitate): non terapia specifica Classe III con lesioni pi estese e classe IV: steroidi ad alte dosi + ciclofosfamide (o azatioprina) eventuale: micofenolato, plasmaferesi se sindrome da Ab anti-fosfolipidi: dicumarolici Classe V: steroidi se sindrome nefrosica

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Crioglobuline Proteine che precipitano al freddo e si solubilizzano a caldo (tipo I, tipo II, tipo III) Crioglobulinemia Tipo I Costituita da una Ig monoclonale (IgG, IgM, raramente IgA). Si riscontra in mieloma, macroglobulinemia di Waldenstrm, LLC

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Crioglobulinemia Tipo II Costituita da IgM monoclonali dirette contro IgG (fattore reumatoide) + IgG policlonali Precedentemente definita mista essenziale, si associa a positivit per HCV in >90% dei casi. CrioglobulinemiaTipo III Costituita da Ig policlonali dirette contro Ig. In associazione ad infezioni da HBV e HCV, malattie autoimmuni, malattie linfoproliferative, infezioni

Glomerulonefrite crioglobulinemica quadro clinico

La glomerulonefrite quasi sempre associata a crioglobulinemia di tipo II, per deposito glomerulare delle crioglobuline in sede sottoendoteliale Manifestazioni sistemiche Et pi frequente: 50-60 anni Porpora cutanea non pruriginosa (70%), artralgie (50%), neuropatia periferica (vasculite dei vasa nervorum), fenomeno di Raynaud, epatosplenomegalia Crioglobuline circolanti, ipocomplementemia, dimostrazione di RNA virale nel crioprecipitato

Porpora

Porpora

Glomerulonefrite crioglobulinemica quadro clinico

Manifestazioni Renali Presenti nel >50% delle crioglobulinemie 30-40%: esordio con quadro di sindrome nefritica acuta, talora di tipo rapidamente evolutivo 20%: sindrome nefrosica 40-50%: proteinuria, microematuria, ipertensione, insufficienza renale progressiva

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Morfologia renale: microscopia ottica Glomerulonefrite membranoproliferativa con infiltrazione glomerulare di monociti e polimorfonucleati Trombi intracapillari Ispessimento parete capillare con doppi contorni Talora crescents segmentarie Talora segni di vasculite

Glomerulonefrite crioglobulinemica
Immunofluorescenza Depositi contenenti le Ig presenti nelle crioglobuline circolanti C3 a minore intensit; C1q nel 30% dei casi Microscopia Elettronica Depositi subendoteliali amorfi o organizzati in microtubuli Monociti e cellule endoteliali contenenti corpi lisosomiali osmiofili

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Lesioni membranoproliferative con notevole ipercellularit, aumento volume e lobulazione glomerulare. Ematossilina-eosina 250x

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Ipercellularit glomerulare, ispessimento parete capillare e aumento matrice con lobulazione. Trombi intracapillari di crioglobuline, presenti anche in un capillare interstiziale (frecce). Ematossilina-eosina 450x

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Immunofluorescenza. Depositi di C3, prevalentemente sulle anse periferiche

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Immunofluorescenza. Depositi di IgM mesangiali e parietali. Trombo intracapillare (freccia)

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Piccoli depositi elettrondensi subepiteliali e mesangiali (frecce). Macrofagi contenenti vacuoli elettrondensi (asterisco). Microscopia elettronica

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Depositi elettrondensi subendoteliali a struttura microtubulare. Microscopia elettronica

Glomerulonefrite crioglobulinemica

Terapia Interferone-, ribavirina Nelle forme HCV-negative: steroidi, ciclofosfamide, azatioprina, plasmaferesi

Amyloidosis

Secondary protein structure diseases in which insoluble protein fibrils accumulate extracellularly Amorphous eosinophilic appearance on light microscopy after hematoxylin and eosin staining Bright green fluorescence observed under polarized light after Congo red staining Regular fibrillar structure as observed by electron microscopy

Amyloidosis And Related Proteins

Merlini, G. et al. N Engl J Med 2003;349:583-596

Amyloidosis

Kyle et al, Adv Nephrol, 1998

Amyloidosis: Mechanism Of Fibril Formation

Merlini, G. et al. N Engl J Med 2003;349:583-596

Nefropatia amiloidea Classificazione delle principali amiloidosi

Tipo AA Precursore apoSAA Sindrome Clinica Amiloidosi reattiva (secondaria) Febbre familiare mediterranea Sindrome di Muckle-Wells (nefropatia, sordit, orticaria) Amiloidosi sistemica idiopatica Associata a mieloma, macroglobulinemia Polineuropatia familiare Amiloidosi sistemica senile Polineuropatia familiare

AL (AH) ATTR

Catene leggere (Catene pesanti) Transtiretina

AApoA1 ApoA1 A2m

2microglobulina Associata a dialisi

Nefropatia amiloidea

Epidemiologia La nefropatia amiloidea si osserva soprattutto nella amiloidosi AA e nella AL, raramente nelle altre forme Frequenza di amiloidosi: 1-5% delle biopsie renali

Nefropatia amiloidea
Amiloidosi AA 1) Amiloidosi sistemica secondaria Malattie infiammatorie croniche (artrite reumatoide, m. di Crohn, etc): 66% Infezioni croniche: 10-20% Neoplasie 2) Febbre familiare mediterranea Autosomica recessiva (Ebrei Sefarditi, Armeni, Turchi, Nord Africani, Arabi, pi raramente Greci e Italiani) Febbre ricorrente, dolori addominali, artralgie, pleurite, nefropatia

Nefropatia amiloidea
Amiloidosi AA Deposizione di amiloide AA, proteina fibrillare derivata dalla scissione di una proteina reattiva della fase acuta (SAA, Serum Amyloid A), apolipoproteina prodotta dagli epatociti stimolati da IL-1, IL-6, TNF Iperproduzione di SAA Amiloidogenesi di isoforme specifiche di SAA Scissione proteolitica di SAA da parte di monocitimacrofagi e deposizione tissutale di AA

Nefropatia amiloidea
Amiloidosi AL Fibrille derivate dalla regione variabile delle catene leggere e, meno frequentemente, Nel 20% dei casi dimostrabile un eccesso clonale di plasmacellule nel midollo Nell85% picco monoclonale di paraproteine in siero e/o urina Possibile progressione a mieloma

Nefropatia amiloidea
Quadro clinico: manifestazioni extra-renali porpora neuropatia periferica epatosplenomegalia macroglossia cardiopatia astenia, dimagramento (in rapporto alla malattia di base e al tipo di amiloidosi)

Nefropatia amiloidea
Quadro clinico: manifestazioni renali Proteinuria non selettiva, associata a sindrome nefrosica, presente allesordio nel 25% dei casi, a sviluppo successivo nella maggior parte dei casi. Ipertensione arteriosa nel 20-50% dei casi. Reni di dimensioni aumentate Insufficienza renale progressiva nelle fasi avanzate

Nefropatia amiloidea
Morfologia Caratteristiche specifiche della amiloide positivit della colorazione con cristal violetto fluorescenza giallo-verde a luce ultravioletta dopo colorazione con Tioflavina T birifrangenza verde mela a luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo struttura fibrillare alla microscopia elettronica

Nefropatia amiloidea
Morfologia Microscopia Ottica Depositi di materiale amorfo, acellulare, eosinofilo, con colorazione pallida al PAS, non argirofilo, nelle fasi iniziali in depositi isolati mesangiali, che si espandono progressivamente dal mesangio alle pareti capillari Depositi di amiloide possono essere presenti nella parete dei vasi, nellinterstizio e peritubulari

Nefropatia amiloidea
Morfologia Immunofluorescenza Positivit utilizzando antisieri specifici per catene leggere (AL) o proteina A (AA) Microscopia Elettronica Fibrille ad orientamento irregolare, inizialmente nel mesangio, poi anche subendoteliali. In fasi successive possono penetrare la membrana basale e formare fasci perpendicolari alla membrana basale

Nefropatia amiloidea

Rosso Congo. Presenza segmentaria di amiloide in zona centrolobulare e periferica (frecce)

Nefropatia amiloidea

Colorazione con rosso Congo. A luce polarizzata i depositi di amiloide presentano birifrangenza

Nefropatia amiloidea

Deposizione diffusa di amiloide con obliterazione dei capillari glomerulari. Ematossilina-eosina

Nefropatia amiloidea

La sostanza amiloide, occupante la maggior parte della matassa, si colora debolmente con il PAS

Nefropatia amiloidea

Microscopia Elettronica. Fibrille di amiloide

Amyloidosis: therapy

Melphalan+Prednisone VAD (vincristine-adriamycin-prednisone) Thalidomide Autologous stem cell transplantation Colchicine (suppression of the inflammatory response and SAA production)

Vasculiti

Definizione Lesioni infiammatorie dei vasi (arterie, arteriole, capillari, venule) con necrosi e infiammazione della parete e perivascolare Classificazione In rapporto al calibro dei vasi interessati e al quadro clinico-laboratoristico

Vasculiti

Nomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994)

Vasculiti Classificazione
A) Vasi di grosso calibro - Arterite di Takayasu - Arterite a cellule giganti B) Vasi di medio calibro - Panarterite nodosa - Malattia di Kawasaki C) Vasi di piccolo calibro -Poliangite microscopica -Granulomatosi di Wegener -Malattia di Churg-Strauss -Porpora di Schnlein-Henoch -Vasculite cutanea leucocitoclastica

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Granulomatosi di Wegener Poliangite microscopica Malattia di Churg-Strauss ANCA = autoAb diretti contro il citoplasma dei neutrofili a) cANCA (pattern citoplasmatico): vs proteinasi 3 b) pANCA (pattern perinucleare): vs mieloperossidasi Glomerulonefrite pauci-immune

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Pattern di c-ANCA e p-ANCA (immunofluorescenza indiretta su polimorfonucleati neutrofili di soggetti normali, testati con siero di pazienti con vasculite microscopica)

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Ipotetica patogenesi delle vasculiti ANCA-associate

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Sintomi generali Febbre, astenia, dolori articolari, porpora, dimagramento, manifestazioni cardio-vascolari e neurologiche Granulomatosi di Wegener Alterazioni infiammatorie nasali e orali (ulcere orali, sinusite e rinite con secrezioni nasali purulente o ematiche con lesioni granulomatose) Alterazioni polmonari (infiltrati nodulari, cavitazioni, dolore toracico, tosse, emoftoe) Positivit per cANCA

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Poliangite microscopica Simile a M. di Wegener. con meno frequente interessamento delle alte vie respiratorie. Positivit per pANCA Malattia di Churg-Strauss Asma bronchiale, eosinofilia, vasculite (mono- o polineuropatia, manifestazioni polmonari) Positivit per pANCA

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Interessamento organi/sistemi (%) Cute Polmoni Naso, orecchio, gola Muscoloschelet. Neurologico Gastrointestinale Rene Poliangite microscopica 40 50 35 60 30 50 90 Granulomatosi di Wegener 40 90 90 60 50 50 80 Malattia di Churg-Strauss 60 70 50 50 70 50 45

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

c-ANCA (proteinasi 3) Poliangite Microscopica Granulomatosi di Wegener Malattia di Churg-Strauss p-ANCA (mieloperossidasi) negativo

40 70 10

50 25 60

10 5 30

Positivit per ANCA (%) nelle diverse condizioni

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Manifestazioni Renali Pi frequenti nella poliangite microscopica e granulomatosi di Wegener; meno nella malattia di Churg-Strauss. Insufficienza renale acuta associata a glomerulonefrite rapidamente evolutiva pauciimmune Proteinuria, ematuria senza insufficienza renale Insufficienza renale lentamente progressiva

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Morfologia renale: Microscopia Ottica vasculite necrotizzante (necrosi fibrinoide) dei piccoli vasi infiltrazione infiammatoria endo- e perivascolare (granulomi) glomerulonefrite necrotizzante con formazione di crescents spesso lesioni vascolari recenti accanto a lesioni croniche (sclerosi della parete vascolare con sovvertimento della struttura; sclerosi glomerulare, alterazioni tubulo-interstiziali)

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Necrosi fibrinoide della parete arteriolare con infiltrazione infiammatoria perivascolare e nella parete. Ematossilina-eosina 400x

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Infiltrazione infiammatoria perivenulare. Ematossilina-eosina 400 x

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Glomerulonefrite necrotizzante con formazione di crescent. Ematossilina-eosina 400x

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Lesioni croniche. Sclerosi gomerulare segmentaria. Infiltrato infiammatorio interstiziale. Ematossilina-eosina 200 x

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Lesioni croniche. Ispessimento delle pareti arteriolari con sovvertimento della struttura. Ematossilina-eosina 400x

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Morfologia renale: Imunofluorescenza Positivit per complemento e Ig sulla parete dei vasi Glomeruli: fibrinogeno sulle zone di necrosi e nelle crescents

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Immunofluorescenza. Positivit per C3 sulla parete arteriolare

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Immunofluorescenza. Positivit per fibrinogeno nella crescent e sulla matassa

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Decorso Clinico Prima della terapia steroidea e immunosoppressiva: 70-80% di mortalit a 1 anno dalla diagnosi Attualmente: sopravvivenza > 50% a 5 anni Principali cause di morte: interessamento polmonare, cardiaco, pancreatico, gastrointestinale

Vasculiti con interessamento renale (vasculiti ANCA-associate)

Terapia Prednisone Immunosoppressori (ciclofosfamide seguita da azatioprina)