Demam Rematik pada Anak Perempuan 5 tahun

PENDAHULUAN Pada awal tahun 1960 baru-baru ini, demam rematik dan komplikasi utamanya, penyakit valvuler, merupakan masalah besar di seluruh dunia. Selama dekade akhir 1960 dan 1970 penyakit ini hampir hilang di Amerika Serikat dan Eropa Barat, walaupun penyakit ini terus tidak mereda di negara-negara yang sudah berkembang. Namun pemunculan kembali demam rematik yang tercatat di Amerika Serikat pada pertengahan dan akhir tahun 1980 telah menekankan ancaman sekule nonsupuratif faringitis streptokokus group A ini. Munculnya kembali demam rematik di Amerika Serikat juga telah menekankan kembali perlunya pengertian yang lebih baik dari patogenesisnya sehingga cara-cara kesehatan masyarakat dan cara-cara pencegahan yang lain dapat lebih efektif.1 Demam rematik (DR) merupakan proses imun sistemik yang dapat bersifat akut, subakut, kronik, atau fulminan, dan dapat terjadi setelah infeksi Streptococcus beta hemolyticus group A pada saluran pernapasan bagian atas. Tanda-tanda demam rematik biasanya muncul pada saat 2-3 minggu setelah infeksi tapi tanda-tanda tersebut dapat muncul pada awal minggu pertama atau akhir minggu kelima. Sedangkan yang dimaksud dengan penyait jantung rematik (PJR) adalah kelainan jantung akibat demam rematik atau kelainan karditis rematik. Kebanyakan kasus menyerang pada katub mitral sebanyak 75-85%, kemudian katub aorta 30%, terus untuk katub trikuspid dan dan pulmonal prevalensinya kurang dari 5%.1

ALLOANAMNESIS Data anamnesis terdiri dari:

1. Identitas pasien 2. Keluhan utama 3. Riwayat Penyakit Sekarang 4. Riwayat Penyakit Dahulu 5. Riwayat Kesehatan Keluarga 6. Anamnesis Sistem 7. Riwayat Pribadi, Psikologis, Sosial Ekonomi dan Budaya

PEMERIKSAAN FISIK Pada pemeriksaan fisik stenosis mitral didapatkan bunyi S1 yang mengeras. Tegangan mendadak pada katup mitral karena apparatus subvalvar daun katup mitral dan penghentian mendadak pergerakan ke bawah katup mitral menyebabkan opening snap nada tinggi pada awal diastole. Murmur rumbling diastolic nada rendah sering terlokalisasi di apeks atau aksila; durasinya pendek bila durasi katup ringan. Gambaran fisik lain termasuk tanda edema paru (ronkhi basah basal), retensi cairan, kongesti hepar, dan regurgitasi tricuspid.

PEMERIKSAAN PENUNJANG 1. Kultur Tenggorok Dengan hapusan tenggorok pada saat akut. Biasanya kultur Streptococcus Group A negatif pada fase akut. Bila positif belum pasti membantu dalam menegakkan diagnosis sebab kemungkinan akibat kekambuhan kuman Streptococcus Group A atau infeksi Streptococcus dengan strain yang lainnya. 2. Rapid Antigen Test Pemeriksaan antigen dari Streptococcus Group A. Pemeriksaan ini memiliki angka spesifitas lebih besar dari 95% tetapi sensitivitasnya hanya 60-90%, sehingga pemeriksaan kultur tenggorok sebaiknya digunakan untuk menegakkan diagnosis. 3. Antistreptococcal Antibodi

Antibodi Streptococcus lebih dapat menjelaskan adanya infeksi oleh kuman tersebut, dengan adanya kenaikan titer ASTO dan anti-DNAse B. Terbentuknya antibodi ini sangat dipengaruhi oleh umur dan lingkungan. Titer ASTO positif bila besarnya 210 Todd pada orang dewasa dan 320 Todd pada anak-anak. Pemeriksaan titer ASTO memiliki sensitivitas 80-85%. Titer pada DNA-se B 120 Todd pada orang dewasa dan 240 Todd pada anak-anak dikatakan positif. Pemeriksaan anti DNAse B lebih sensitive (90%). Antibodi ini dapat dideteksi pada minggu kedua sampai ketiga setelah fase akut demam rematik atau 4-5 minggu setelah infeksi kuman Streptococcus Group A di tenggorok. 4. Protein fase Akut Pada fase akut dapat ditemukan lekositosis, LED yang meningkat, C reactive protein positif; yang selalu positif pada saat fase akut dan tidak dipengaruhi oleh obat antirematik.

DIAGNOSIS BANDING 1. SLE Lupus eritematosus sistemik (systemic lupus erythematosus) adalah penyakit autoimun di mana sistem kekebalan tubuh menyerang sel tubuh sendiri, mengakibatkan peradangan dan kerusakan jaringan. Lupus dapat mempengaruhi setiap bagian tubuh, tetapi paling umum mempengaruhi kulit, sendi, ginjal, jantung dan pembuluh darah. Perjalanan penyakit ini tidak dapat diprediksi, dengan periode suar (flare) dan remisi. Lupus dapat terjadi pada semua usia dan lebih umum pada perempuan. Manifestasi kulit cukup bervariasi dan dapat hadir dengan lesi terlokalisasi, rambut rontok menyebar dan kepekaan terhadap matahari. Nama kondisi ini berasal dari fakta bahwa ruam fotosensitif yang terjadi pada wajah menyerupai serigala. 2. Rematoid Arthritis Reumatoid artritis (RA) atau penyakit rematik adalah radang sendi yang menyebabkan rasa sakit, pembengkakan, kekakuan dan kehilangan fungsi pada sendi Anda. RA dapat memengaruhi setiap sendi tetapi terutama di pergelangan tangan dan

jari. RA adalah penyakit autoimun, yang berarti sistem kekebalan tubuh Anda secara keliru menyerang jaringan tubuh sendiri. Penderita RA lebih banyak perempuan dibandingkan laki-laki, yang seringkali dimulai pada usia antara 25 s.d. 55 tahun. Gejala penyakit bisa timbul hanya untuk waktu yang singkat atau mungkin datang dan pergi. Bentuk RA yang parah dapat bertahan seumur hidup. Reumatoid artritis berbeda dari osteoartritis, artritis yang biasanya datang pada usia tua. RA dapat memengaruhi bagian tubuh selain sendi, seperti mata, mulut dan paruparu. Tidak ada yang tahu apa yang menyebabkan reumatoid artritis. Gen, lingkungan dan hormon mungkin ikut berperan. Perawatan RA termasuk perubahan gaya hidup, pengobatan dan pembedahan untuk memperlambat atau menghentikan kerusakan sendi dan mengurangi rasa sakit dan pembengkakan.5 3. Insect Bites Insect bites adalah gigitan atau sengatan serangga. Insect bites adalah gigitan yang diakibatkan karena serangga yang menyengat atau menggigit seseorang. Serangga tidak akan menyerang kecuali kalau mereka digusar atau diganggu. Kebanyakan gigitan dan sengatan digunakan untuk pertahanan. Gigitan serangga untuk melindungi sarang mereka. Sebuah gigitan atau sengatan dapat menyuntikkan bisa (racun) yang tersusun dari protein dan substansi lain yang mungkin memicu reaksi alergi kepada penderita. Gigitan serangga juga mengakibatkan kemerahan dan bengkak di lokasi yang tersengat. Lebah, tawon, penyengat, si jaket kuning, dan semut api adalah anggota keluarga Hymenoptera. Gigitan atau sengatan dari mereka dapat menyebabkan reaksi yang cukup serius pada orang yang alergi terhadap mereka. Kematian yang diakibatkan oleh serangga 3-4 kali lebih sering dari pada kematian yang diakibatkan oleh gigitan ular. Ketika lebah menyengat, dia melepaskan seluruh alat sengatnya dan sebenarnya ia mati ketika proses itu terjadi. Walaupun telah terlepas dari badan lebah, otot pada pundi racun tersebut masih berkontraksi. Hal ini mengakibatkan bertambah banyak toksin yang dikeluarkanya. Sengat dan pundi toksin tersebut perlu dibuang dengan segera, untuk mengurangi shock pada sengatan. Ini karena pundi hanya membutuhkan waktu 2 - 3 menit untuk menyuntikkan seluruh toksinya ketubuh.8

MANIFESTASI KLINIS Perjalanan klinis penyakit demam reumatik/penyakit jantung reumatik dapat dibagi dalam 4 stadium: Stadium I Stadium ini berupa infeksi saluran napas bagian atas oleh kuman beta-Streptococcus hemolyticus grup A. Keluhan biasanya berupa demam, batuk, rasa sakit waktu menelan, tidak jarang disertai muntah dan bahkan pada anak kecil dapat terjadi diare. Pada pemeriksaan fisik sering didapatkan eksudat di tonsil yang menyertai tanda-tanda peradangan lainnya. Kelenjar getah bening submandibular seringkali membesar. Infeksi ini biasanya berlangsung 2-4 hari dan dapat sembuh sendiri tanpa pengobatan. Para peneliti mencatat 50-90% riwayat infeksi saluran napas bagian atas pada penderita demam reumatik/penyakit jantung reumatik, yang biasanya terjadi 10-14 hari sebelum manifestasi pertama demam reumatik/penyakit jantung reumatik.3 Stadium II Stadium ini disebut juga periode laten, ialah masa antara infeksi Streptococcus dengan permulaan gejala demam reumatik, biasanya periode ini berlangsung 1-3 minggu, kecuali korea yang dapat timbul 6 minggu atau bahkan berbulan-bulan kemudian. Stadium III Merupakan fase akut demam reumatik, saat timbulnya berbagai manifestasi klinik demam reumatik/penyakit jantung reumatik. Manifestasi klinik tersebut dapat digolongkan dalam gejala peradangan umum (gejala minor) dan manifestasi spesifik (gejala mayor) demam reumatik/penyakit jantung reumatik.

a) Manifestasi Klinis Mayor 1. Karditis Karditis pada demam reumatik akut ditemukan pada sekitar 50% pasien, yang cenderung meningkat dengan tajam pada pengamatan mutakhir1,2. Dua laporan yang paling baru, dari Florida dan Utah, melaporkan karditis pada 75% pasien demam reumatik akut. Angka ini didasarkan kepada diagnosis yang ditegakkan hanya dengan auskultasi, dan bahkan lebih tinggi bila alat ekokardiografi Doppler 91% pasien menunjukkan keterlibatan jantung. Pada literatur lain menyebutkan yaitu sekitar 4080% dari demam reumatik akan berkembang menjadi pankarditis. Karditis merupakan kelainan yang paling serius pada demam reumatik akut, dan menyebabkan mortalitas paling sering selama stadium akut penyakit. Bahkan sesudah fase akut, cedera sisa pada katup dapat menyebabkan gagal jantung yang tidak mudah ditangani, dan seringkali memerlukan intervensi bedah. Selanjutnya mortalitas dapat terjadi akibat komplikasi bedah atau dari infeksi berikut yang menyebabkan endokarditis bakteri. Banyak dokter memandang karditis sebagai manifestasi demam reumatik yang paling khas. Karditis dengan insufisiensi mitral diketahui dapat berkaitan dengan infeksi virus, riketsia, dan mikoplasma. Namun demam reumatik tetap merupakan penyebab utama insufisiensi mitral didapat pada anak dan dewasa muda. Meskipun

laporan dari negara berkembang mengambarkan insidens penyakit jantung reumatik yang tinggi pada anak muda, demam reumatik dan karditis reumatik jarang ditemukan pada anak umur di bawah 5 tahun. Penyakit ini terkait dengan gejala nonspesifik meliputi mudah lelah, anoreksia, dan kulit pucat kekuningan. Mungkin terdapat demam ringan dan mengeluh bernapas pendek, nyeri dada, dan artralgia. Pemeriksaan jantung mungkin menunjukkan keterlibatan jantung, dan pada sebagian pasien dapat terjadi gagal jantung. Karditis dapat merupakan manifestasi tunggal atau terjadi bersamaan dengan satu atau lebih manifestasi lain. Kadang artritis dapat mendahului karditis; pada kasus demikian tanda karditis biasanya akan muncul dalam 1 atau 2 minggu; jarang terjadi keterlibatan jantung yang jelas di luar interval ini.3 Seperti manifestasi yang lain, derajat keterlibatan jantung sangat bervariasi. Karditis dapat sangat tidak kentara, seperti pada pasien dengan korea, tanda insufisiensi mitral dapat sangat ringan dan bersifat sementara, sehingga mudah terlewatkan pada auskultasi. Karditis yang secara klinis mulainya lambat mungkin sebenarnya mengambarkan progresivitas karditis ringan yang semula tidak dideteksi. Pasien yang datang dengan manifestasi lain harus diperiksa dengan teliti untuk menyingkirkan adanya karditis. Pemeriksaan dasar, termasuk elektrokardiografi dan ekokardiografi, harus selalu dilakukan. Pasien yang ada pada pemeriksaan awal tidak menunjukkan keterlibatan jantung harus terus dipantau dengan ketat untuk mendeteksi adanya karditis sampai tiga minggu berikutnya. Jikalau karditis tidak muncul dalam 2 sampai 3 minggu pascaserangan, maka selanjutnya ia jarang muncul. Takikardia merupakan salah satu tanda klinis awal miokarditis. Pengukuran frekuensi jantung paling dapat dipercaya apabila pasien tidur. Demam dan gagal jantung menaikkan frekuensi jantung; sehingga mengurangi nilai diagnostik takikardia. Apabila tidak terdapat demam atau gagal jantung, frekuensi jantung saat pasien tidur merupakan tanda yang terpercaya untuk memantau perjalanan karditis.5 Miokarditis dapat menimbulkan disritmia sementara; blok atrioventrikular total biasanya tidak ditemukan pada karditis reumatik. Miokarditis kadang sukar untuk dicatat secara klinis, terutama pada anak muda yang tidak terdengar bising yang berarti. Pada umumnya, tanda klinis karditis reumatik meliputi bising patologis, terutama insufisiensi mitral, adanya kardiomegali secara radiologis yang makin lama makin membesar, adanya gagal jantung dan tanda perikarditis.

Terdapatnya gagal jantung kongestif, yaitu tekanan vena leher yang meninggi, muka sembab, hepatomegali, ronki paru, urin sedikit dan bahkan edema pitting, semuanya dapat dipandang sebagai bukti karditis. Hampir merupakan aksioma, setiap anak dengan penyakit jantung reumatik yang datang dengan gagal jantung pasti menderita karditis aktif. Hal ini berbeda dengan orang tua, padanya gagal jantung kongestif dapat terjadi sebagai akibat stres mekanik pada jantung karena keterlibatan katup reumatik. Pada anak dengan demam reumatik, gagal jantung kanan, terutama yang disertai dengan edema muka, mungkin terjadi sekunder akibat gagal jantung kiri. Gagal jantung kiri pada anak reumatik relatif jarang ditemukan. Endokarditis, radang daun katup mitral dan aorta serta kordae katup mitral, merupakan komponen yang paling spesifik pada karditis reumatik. Katup-katup pulmonal dan trikuspid jarang terlibat. Insufisiensi mitral paling sering terjadi pada karditis reumatik, yang ditandai oleh adanya bising holosistolik (pansistolik) halus, dengan nada tinggi. Bising ini paling baik terdengar apabila pasien tidur miring ke kiri. Pungtum maksimum bising adalah di apeks, dengan penjalaran ke daerah aksila kiri. Apabila terdapat insufisiensi mitral yang bermakna, dapat pula terdengar bising stenosis mitral relatif yaitu bising mid-diastolik sampai akhir diastolik yang bernada rendah. Bising ini disebut bising Carey-Coombs, terjadi karena sejumlah besar darah didorong melalui lubang katup ke dalam ventrikel kiri selama fase pengisian, menghasilkan turbulensi yang bermanifestasi sebagai bising aliran (flow murmur).3 Insufisiensi aorta terjadi pada sekitar 20% pasien dengan karditis reumatik. Insufisiensi ini dapat merupakan kelainan katup tunggal tetapi biasanya bersama dengan infusiensi mitral. Infisiensi aorta ini ditandai oleh bising diastolik dini dekresendo yang mulai dari komponen aorta bunyi jantung kedua. Bising ini bernada sangat tinggi, sehinggga paling baik didengar dengan stetoskop membran (diafragma) pada sela iga ketiga kiri dengan pasien pada posisi tegak, terutama jika pasien membungkuk ke depan dan menahan napasnya selama ekspirasi. Bising ini mungkin lemah, dan karenanya sering gagal dikenali oleh pemeriksa yang tidak terlatih. Pada infusiensi aorta yang berat, bising terdengar keras dan mungkin disertai getaran bising diastolik. Pada kasus ini tekanan nadi yang naik karena lesi aorta yang besar digambarkan sebagai nadi perifer yang melompat-lompat (water-hammer pulse). Keterlibatan katup pulmonal dan trikuspid jarang terjadi; ia ditemukan pada pasien dengan penyakit jantung reumatik yang kronik dan berat. Pemeriksaan ekokardiografi-

Doppler menunjukkan bahwa kelainan pada katup trikuspid dan pasien demam reumatik pulmonoal ini lebih banyak daripada yang dipekirakan sebelumnya. Miokarditis atau insufisiensi katup yang berat dapat menyebabkan terjadinya gagal jantung. Gagal jantung yang jelas terjadi pada sekitar 5% pasien demam reumatik akut, terutama pada anak yang lebih muda. Di Yogyakarta pasien yang datang dengan gagal jantung jelas dapat mencapai 65% karena kasus yang dapat berobat ke rumah sakit terdiri atas pasien demam reumatik akut serangan pertama dan demam reumatik akut serangan ulang. Lagipula pasien di Yogyakarta baru berobat apabila telah timbul gejala dan tanda gagal jantung. Manifestasi gagal jantung meliputi batuk, nyeri dada, dispne, ortopne, dan anoreksia. Pada pemeriksaan terdapat takikardia, kardiomegali, dan hepatomegali dengan hepar yang lunak. Edema paru terjadi pada gagal jantung sangat bervariasi. Pembesaran jantung terjadi bila perubahan hemodinamik yang berat terjadi akibat penyakit katup. Pembesaran jantung yang progresif dapat terjadi akibat pankarditis, yaitu karena dilatasi jantung akibat miokarditis ditambah dengan akumulsi cairan perikardium parietale dan viserale. Penggesekan permukaan yang meradang menimbulkan suara gesekan yang dapat didengar. Bising gesek ini terdengar paling baik di midprekordium pada pasien dalam posisi tegak, sebagai suara gesekan permukaan. Bising gesek dapat didengar pada sistole atau diastole tergantung pada apakah pergeseran timbul oleh kontraksi maupun relaksasi ventrikel. Pengumpulan cairan yang banyak menyebabkan terjadinya pergeseran perikardium, sehingga dapat mengakibatkan menghilangnya bising gesek. Bising gesek pada pasien parditis reumatik hampir selalu merupakan petunjuk adanya pankarditis. Perikarditis yang tidak disertai dengan endokarditis dan miokarditis biasanya bukan disebabkan demam reumatik. Irama derap yang mungkin terdengar biasanya berupa derap protodiastolik, akibat aksentuasi suara jantung ketiga. Derap presistolik agak jarang terjadi, akibat pengerasan suara jantung keempat yang biasanya tidak terdengar, atau derap kombinasi, yaitu kombinasi dari dua derap (summation gallop).5 2. Artritis Artritis terjadi pada sekitar 70% pasien dengan demam reumatik. Walaupun merupakan manifestasi mayor yang paling sering, artritis ini paling tidak spesifik dan

sering menyesatkan diagnosis. Insidens artritis yang rendah dilaporkan pada penjangkitan demam reumatik akhir-akhir ini di Amerika Serikat, mungkin akibat pedekatan diagnosis yang berbeda. Kebanyakan laporan menunjukkan artritis sebagai manifestasi reumatik yang paling sering, tetapi bukan yang paling serius, seperti kata Lasegue, demam reumatik menjilat sendi namun menggigi jantung. Artritis menyatakan secara tidak langsung adanya radang aktif sendi, ditandai oleh nyeri yang hebat, bengkak, eritema, dan demam. Meskipun tidak semua manifestasi ada, tetapi nyeri pada saat istirahat yang menghebat pada gerakan aktif atau pasif biasanya merupakan tanda yang mencolok. Intensitas nyeri dapat menghambat pergerakan sendi hingga mungkin seperti pseudoparalisis. Artritis harus dibedakan dari artralgi, karena pada artralgia hanya terjadi nyeri ringan tanpa tanda objektif pada sendi. Sendi besar paling sering terkena, yang terutama adalah sendi lutut, pergelangan kaki, siku, dan pergelangan tangan. Sendi perifer yang kecil jarang terlibat. Artritis reumatik bersifat asimetris dan berpindah-pindah (poliartritis migrans). Proses radang pada satu sendi dapat sembuh secara spontan sesudah beberapa jam serangan, kemudian muncul artritis pada sendi yang lain. Pada sebagian besar pasien, artritis sembuh dalam 1 minggu, dan biasanya tidak menetap lebih dari 2 atau 3 minggu. Artritis demam reumatik berespons dengan cepat terhadap salisilat bahkan pada dosis rendah, sehingga perjalanan artritis dapat diperpendek dengan nyata dengan pemberian aspirin.5 Pemeriksaan radiologis sendi tidak menunjukkan kelainan kecuali efusi. Meskipun tidak berbahaya, artritis tidak boleh diabaikan; ia harus benar-benar diperhatikan, baik yang berat maupun yang ringan. Sebelum terburu-buru ke laboratorium untuk memikirkan skrining kolagen yang lain, ia harus diperiksa dengan anamnesis yang rinci serta pemeriksaan fisis yang cermat. 3. Korea Sydenham Korea Sydenham, korea minor, atau St. Vitus dance, mengenai sekitar 15% pasien demam reumatik. Manifestasi ini mencerminkan keterlibatan sistem saraf pusat, terutama ganglia basal dan nuklei kaudati, oleh proses radang. Hubungan korea Sydenham dengan demam reumatik tetap tidak jelas untuk waktu yang lama. Hubungan tersebut tampak pada pasien dengan manifestasi reumatik, terutama insufisiensi mitral, yang semula datang hanya dengan korea Sydenham. Sekarang jelas bahwa periode

laten antara infeksi streptokokus dan awal korea lebih lama daripada periode laten untuk artritis atau karditis. Periode laten manifestasi klinis artritis atu karditis adalah sekitar 3 minggu, sedangkan manifestasi klinis korea dapat mencapai 3 bulan atau lebih.7 Pasien dengan korea datang dengan gerakan yang tidak disengaja dan tidak bertujuan, inkoordinasi muskular, serta emosi yang labil. Manifestasi ini lebih nyata apabila pasien dalam keadaan stres. Gerakan abnormal ini dapat ditekan sementara atau sebagian oleh pasien dan menghilang pada saat tidur. Semua otot terkena, tetapi yang mencolok adalah otot wajah dan ekstremitas. Pasien tampak gugup dan menyeringai. Lidah dapat terjulur keluar dan masuk mulut dengan cepat dan menyerupai kantong cacing. Pasien korea biasanya tidak dapat mempertahankan kestabilan tonus dalam waktu yang pendek. Biasanya pasien berbicara tertahan-tahan dan meledak-ledak. Ekstensi lengan di atas kepala menyebabkan pronasi satu atau kedua tangan (tanda pronator). Kontraksi otot tangan yang tidak teratur tampak jelas bila pasien menggenggam jari pemeriksa (pegangan pemerah susu). Apabila tangan diekstensikan ke depan, maka jari-jari berada dalam keadaan hiperekstensi (tanda sendok atau pinggan). Koordinasi otot halus sukar. Tulisan tangannya buruk, yang ditandai oleh coretan ke atas yang tidak mantap. Bila disuruh membuka dan menutup kancing baju, pasien menunjukkan inkoordinasi yang jelas, dan ia menjadi mudah kecewa. Kelabilan emosinya khas, pasien sangat mudah menangis, dan menunjukkan reaksi yang tidak sesuai. Orangtua sering cemas oleh kecanggungan pasien yang reaksi yang mendadak. Guru memperhatikan bahwa pasien kehilangan perhatian, gelisah, dan tidak koperatif. Sebagai pasien mungkin disalahtafsirkan sebagai menderita kelainan tingkah laku. Meskipun tanpa pengobatan sebagian besar korea minor akan menghilang dalam waktu 1-2 minggu. Pada kasus yang berat, meskipun dengan pengobatan, korea minor dapat menetap selama 3-4 bulan, bahkan dapat sampai 2 tahun. Insidens korea pada pasien demam reumatik sangat bervariasi dan cenderung menurun, tetapi pada epidemi mutakhir di Utah korea terjadi pada 31% kasus. Korea tidak biasa terjadi sesudah pubertas dan tidak terjadi pada dewasa, kecuali jarang pada wanita hamil (korea gravidarum). Korea ini merupakan satu-satunya manifestasi yang memilih jenis kelamin, yakni dua kali lebih sering pada anak wanita dibanding pada lelaki. Sesudah pubertas perbedaan jenis kelamin ini bertambah.7

4. Eritema Marginatum Eritema marginatum merupakan khas untuk demam reumatik dan jarang ditemukan pada penyakit lain. Karena khasnya, ia termasuk dalam manifestasi mayor. Data kepustakaan menunjukkan bahwa eritema marginatum ini hanya terjadi pada lebih-kurang 5% pasien. Pada literatur lain menyebutkan eritema ini ditemukan pada kurang dari 10% kasus. Ruam ini tidak gatal, maskular, dengan tepi eritema yang menjalar dari bagian satu ke bagian lain mengelilingi kulit yang tampak normal. Lesi ini berdiameter sekitar 2,5 cm, tersering pada batang tubuh dan tungkai proksimal, dan tidak melibatkan wajah. Pemasangan handuk hangat atau mandi air hangat dapat memperjelas ruam. Eritema sukar ditemukan pada pasien berkulit gelap. Ia biasanya timbul pada stadium awal penyakit, kadang menetap atau kembali lagi, bahkan setelah semua manifestasi klinis lain hilang. Eritema biasanya hanya ditemukan pada pasien dengan karditis, seperti halnya nodul subkutan. Menurut literatur lain, eritema ini sering ditemukan pada wanita dengan karditis kronis.5,6,7 5. Nodulus Subkutan Frekuensi manifestasi ini telah menurun sejak beberapa dekade terakhir, saat ini jarang ditemukan, kecuali pada penyakit jantung reumatik kronik. Penelitian mutakhir melaporkan frekuensi nodul subkutan kurang dari 5%. Namun pada laporan mutakhir dari Utah nodul subkutan ditemukan pada sekitar 10% pasien. Nodulus terletak pada permukaan ekstensor sendi, terutama pada siku, ruas jari, lutut dan persendian kaki. Kadang nodulus ditemukan pada kulit kepala dan di atas kolumna vetrebralis. Ukurannya bervariasi dari 0,5-2 cm, tidak nyeri, dan dapat bebas digerakkan. Nodul subkutan pada pasien demam reumatik akut biasanya lebih kecil dan lebih cepat menghilang daripada nodul pada reumatoid artritis. Kulit yang menutupinya tidak menunjukkan tanda radang atau pucat. Nodul ini biasanya muncul sesudah beberapa minggu sakit dan pada umumnya hanya ditemukan pada pasien dengan karditis. b) Manifestasi Minor Demam hampir selalu ada pada poliartritis reumatik; ia sering ada pada karditis yang tersendiri (murni) tetapi pada korea murni. Jenis demamnya adalah remiten, tanpa variasi diurnal yang lebar, gejala khas biasanya kembali normal atau hampir normal dalam waktu 2/3 minggu, walau tanpa pengobatan. Artralgia adalah nyeri sendi tanpa

tanda objektif pada sendi. Artralgia biasanya melibatkan sendi besar. Kadang nyerinya terasa sangat berat sehingga pasien tidak mampu lagi menggerakkan tungkainya. Termasuk kriteria minor adalah beberpa uji laboratorium. Reaktan fase akut seperti LED atau C-reactive protein mungkin naik. Uji ini dapat tetap naik untuk masa waktu yang lama (berbulan-bulan). Pemanjangan interval PR pada elektrokardiogram juga termasuk kriteria minor.5,6,7 Nyeri abdomen dapat terjadi pada demam reumatik akut dengan gagal jantung oleh karena distensi hati. Nyeri abdomen jarang ada pada demam reumatik tanpa gagal jantung dan ada sebelum manifestasi spesifik yang lain muncul. Pada kasus ini nyeri mungkin terasa berat sekali pada daerah sekitar umbilikus, dan kadang dapat disalahtafsirkan sebagai apendistis sehingga dilakukan operasi. Anoreksia, nausea, dan muntah seringkali ada, tetapi kebanyakan akibat gagal jantung kongestif atau akibat keracunan salisilat. Epitaksis berat mungkin dapat terjadi. Kelelahan merupakan gejala yang tidak jelas dan jarang, kecuali pada gagal jantung. Nyeri abdomen dan epitaksis, meskipun sering ditemukan pada demam reumatik, tidak dianggap sebagai kriteria diagnosis. Stadium IV Disebut juga stadium inaktif. Pada stadium ini penderita demam reumatik tanpa kelainan jantung atau penderita penyakit jantung reumatik tanpa gejala sisa katup tidak menunjukkan gejala apa-apa. Pada penderita penyakit jantung reumatik dengan gejala sisa kelainan katup jantung, gejala yang timbul sesuai dengan jenis serta beratnya kelainan. Pada fase ini baik penderita demam reumatik maupun penyakit jantung reumatik sewaktu-waktu dapat mengalami reaktivasi penyakitnya.5,6,7

ETIOLOGI Streptococcus -haemalyticus group A merupakan agen pencetus yang menyebabkan terjadinya demam rematik akut, walaupun mekanisme patogenik yang tepat tetap tidak terjelaskan. Tidak semua streptokokus A dapat menimbulkan demam reumatik. Bila beberapa strain (misal, M tipe 4) ada pada populasi yang amat rentan reumatik, tidak terjadi demam reumatik ulang. Sebaliknya serotip lain yang lazim pada populasi yang sama menyebabkan

angka serangan berulang 20-50% dari mereka yang dengan faringitis. Konsep reumatogenitas lebih lanjut didukung penelitian yang memberi kesan bahwa serotipeserotipe streptokokus group A yang sering dihubungkan dengan infeksi kulit, biasanya serotip yang lebih tinggi, sering diisolasi dari saluran pernapasan atas tetapi jarang menyebabkan kumat demam rematik pada individu yang sebelumnya dengan riwayat demam reumatik. Selanjutnya, serotip tertentu streptokokus A (misal, M 1, 3, 5, 6, 18, 24) lebih sering diisolasi dari penderita dengan demam reumatik akut daripada serotipe lain. Namun, karena serotip tidak diketahui pada saat diagnosis klinis faringitis streptokokus, kilinisi harus menganggap bahwa semua streptokokus group A mempunyai kemampuan menyebabkan demam reumatik, dan karenanya dari semua episode faringitis streptokokus harus diobati.1

PATOFISIOLOGI Demam reumatik disebabkan oleh infeksi kuman streptokokus -hemolitikus grup A. Penyakit ini biasanya dimulai dengann gejala -gejala infeksi tenggorokan lebih dahulu, kemudian disusul dengan masa laten selama 1 -3 minggu. Pada fase selanjutnya, DR mulai menyerang organ-organ target sepeti jantung, sendi sendi, membran basal glomerulus, sistem saraf pusat, jaringan subkutan dan sebagainya. Semula diduga bahwa salah satu mekanisme cedera jaringan pada proses DR adalah invasi langsung kuman streptokokus. Hasil yang negatif pada isolasi organisme dari jaringan membawa peneliti pada rumusan bahwa toksin bakterilah yang bekerja pada jaringan.7 Apabila terjadi infeksi kuman streptokokus pada jaringan tubuh, maka sel-sel kuman streptokokus akan mengeluarkan komponen-komponen yang bersifat antigenik pula, seperti hialuronidase, streptodornase, streptokinase, proteinase,

sterptolisin O, toksin eritrogenik, dan sebagainya. Dan karena komponen-komponen yang dikeluarkan oleh sel streptokokus itu bersifat antigenik, maka tubuh pun akan membentuk ban ya k antibodi untuk menetralisirn ya. D i s a m p i n g i t u , k h u s u s mengenai streptolisin titer O, ternyata zat ini sewaktu -waktu dapat memecah sel d a r a h merah dan menyebabkan kemolisis. Itulah s e b a b n y a , m e n g a p a j e n i s streptokokus ini dimasukkan pula ke dalam kelas hemolitik. Infeksi DR sering terjadi secara berulang dan dikenal sebagai r e a k t i v a s i rema. W a l a u p u n pen yakit ini merupakan suatu inflamasi

s i s t e m i k , t e t a p i P J R merupakan satu-satunya komplikasi demam reumatik yang paling permanen sifatnya dan merugikan masa depan seseorang. Tampaknya komplikasi ini ditentukan oleh b e r a t n y a i n f e k s i D R y a n g p e r t a m a k a l i d a n s e r i n g n y a terjadi reaktibasi rema dik e m u d i a n hari. Itu sebabnya, tidak

s e m u a D R a k a n b e r k e m b a n g m e n j a d i P J R . Sebaliknya, tidak semua PJR mempunyai riwayat DR yang jelas sebelumnya. Hal ini mungkin karena gejala-gejala DR pada fase dini memang tak mudah dikenali, atau DR memang tak jarang hanya bersifat silent attack, tanpa disertai gejala-gejala klinis yang nyata. Demam reumatik biasanya menyerang jaringan otot miokard, endokard dan perikard, terutama pada katup mitral dan katup aorta. Meskipun karditis pada DR dapat mengenai perikardium, miokardium dan endokardium, tetapi kelainan yang menetap hanya ditemukan pada en dokardium terutama katup. Katup yang paling sering terkena adalah katup mitral dan aorta. Kelainan pada katup trikuspid sangat j a r a n g d i s e b a b k a n o l e h i n f e k s i r e m a , s e d a n g k a n k e l a i n a n p a d a k a t u p p u l m o n a l biasanya bersifat kongenital dan sangat jarang pula disebabkan oleh infeksi rema. Kelainan dapat berupa insufisiensi, tetapi bila penyakit berjalan sudah lama berupa stenosis.7 Beberapa peneliti menunjukkan bahwa streptolisin bersifat toksik pada sel miokard yang dibiakkan in vitro. Pemeriksaan imunologik menunjukkan antibodi yang bereaksi dengan M protein dari mikroba penyebab. Antigen streptokokus tersebut memiliki epitop yang sama dengan jaringan m i o k a r d j a n t u n g m a n u s i a , sehingga antibodi terhadap streptokokus akhirnya akan akan menyerang jantung (jaringan, katup). Secara histopatologis, infeksi DR ditandai dengan adanya proses

Aschoff bodies yang khas, walaupun secara klinis tidak ada tanda-tanda reaktivasi rema yang jelas. D a u n k a t u p d a n k o r d a t e n d i n e a a k a n m e n g a l a m i e d e m a , proses fibrosis, p e n e b a l a n , kalsifikasi. vegetasi-vegetasi dan mungkin ini menunjukkan bahwa DR

Proses-proses

m e m a n g m e r u p a k a n s u a t u p e n y a k i t a u t o i m u n , d i m a n a reaksi silang yang terjadi antara streptokokus dengan jaringan tubuh tertentu dapat menyebabkan kerusakan jaringan secara imunulogik.7 Akan tetapi, peran antibodi sebagai mediator cedera

j a r i n g a n b e l u m sepenuhnya diterima. Adanya antibodi bereaksi silang yng serupa pada serum pasien tanpa demam reumatik mendorong penelitian mediator imun

lain. Data mutakhir menunjuk pada sitotoksisitas yang ditengahi oleh sel sebagai mekanisme alternatif untuk cedera jaringan. Penelitian menunjukkan bahwa limfosit darah perifer pasien dengan korditis reumatik akut adalah sitotoksik terhadap sel miokardium yang dibiak i n v i t r o , d a n b a h w a s e r u m p e n d e r i t a d e m a m r e u m a t i k m e n g h a p u s k a n p e n g a r u h sitotoksik tersebut.7

EPIDEMIOLOGI Epidemiologi demam reumatik akut pada dasarnya adalah epidemiologi faringitis streptokokus group A. Demam reumatik paling sering ditemukan pada kelompok umur yang paling rentan terhadap infeksi streptokokus group A, anak umur antara 5-15 tahun. Namun, kerentanan terhadap demam reumatik juga nyata pada kelompok umur yang lebih tua, seperti dicatat pada ledakan demam reumatik akut yang telah terjadi pada populasi tertutup spesifik seperti calon militer. Kenaikan angka kasus juga terjadi pada kelompok yang ekonomi maupun sosialnya kurang baik. Hal ini dikaitkan dengan keadaan penuh sesak, yang lebih sering pada kelompok populasi ini. Lagipula, bertambahnya insiden faringitis streptokokus group A pada musim gugur, musim dingin, dan awal musim semi dihubungkan dengan kenaikan jumlah kasus demam reumatik akut selama periode yang sama tahun tersebut.1 Impetigo streptokokus group A tidak menyebabkan demam reumatik akut, tetapi infeksi saluran pernapasan atas atau kulit dapat menyebabkan komplikasi infeksi streptokokus nonsupuratif lain, glomerolunefritis pascainfeksi streptokokus akut. Sebab-sebab untuk kejadian ini belum sepenuhnya dimengerti. Hipotesis berkenaan dengan perbedaan potensi reumatogenik strain kulit dan strain tenggorok serta perbedaan yang diamati pada respon imunologik terhadap impetigo streptokokus group A dibanding dengan infeksi streptokokus saluran pernapasan atas telah diusulkan untuk menjelaskan perbedaan ini.1 Faktor resiko epidemiologi utama perkembangan demam reumatik akut adalah faringitis streptokokus group A. Reservior utama streptokokus grup A adalah saluran pernapasan atas manusia. Sebab-sebab munculnya demam reumatik akut di Amerika Serikat tetap belum diketahui. Walaupun demam reumatik dihubungkan dengan populasi yang kurang menguntungkan secara sosial maupun ekonomi, namun munculnya kembali pada tahun 1980 yang terkait dengan keluarga kelas menengah baik keluarga suburban maupun keluarga pedesaan. Lagipula, serotip streptokokus grup A yang telah diisolasi hanya sedikit selama

dekade 2 atau 3 yang telah muncul dan menyebar sebelumnya. Serotipe ini mulai diisolasi dalam jumlah yang lebih besarketika kasus demam reumatik dilaporkan. Kenaikan jumlah dari penderita demam reumatik atau secara bersamaan dari kontak orang serumahnya dan saudara-saudaranya terbukti berupa M tipe 1, 3, 6 dan 18. Tipe ini secara historis dihubungkan dengan demam reumatik. Strain yang amat mukoid, terutama starin M tipe 18 streptokokus grup A telah muncul pada sejumlah masyarakat sebelum munculnya demam reumatik. Strain mukoid secara historis dihubungkan dengan virulensi.1

PENATALAKSANAAN Tatalaksana demam reumati aktif atau rektivitas adalah sebagai berikut : 1. Tirah baring dan mobilisasi bertahap sesuai keadaan jantung 2. Eradikasi terhadap kuman Streptococcus dengan pemberian penisilin benzatin 1,2 juta unit im bila berat badan > 30kg dan 600.000-900.000 unit bila berat badan <30 kg, atau penisilin 2 x 500.000 unit/hari selama 10 hari. Jika alergi penisilin, diberikan eritromisin 2 x 20 mg/kg/hari untuk 10 hari. Untuk profilaksis diberikan penisilin benzatin tiap 3 atau 4 minggu sekali. Bila alergi penisilin, diberikan sulfodiazin 0,5 g/hari untuk berat badan <30kg atau 1 g untuk yang lebih besar. Jangan lupa menghitung sel darah putih pada minggu-minggu pertama, jika leukosit <4.000 dan neutrofil <35% sebaiknya obat dihentikan. Diberikan sampai 5-10 tahun pertama bila ada kelainan jantung dan rekurensi.6 3. Antiinflamasi Salisilat biasanya dipakai pada demam reumatik tanpa karditis dan ditambah kortikosteroid jika ada kelainan jantung. Pembagian salisilat dosis tinggi dapat menyebabkan intoksikasi dengan gejala tinitus dan hiperpnea. Untuk pasien dengan artralgia saja cukup diberikan anlgesik. Pada arthritis sedan atau berat tanpa karditis atau tanpa kardiomegali, salisilat diberikan 100 mg/kg BB/ hari dengan maksimal 6 g/hari, dibagi dalam 3 dosis selama 2 minggu, kemudian dilanjutkan 75 mg/kgBB/ hari selama 4-6 minggu kemudian. Kortikosteroid diberikan pada pasien dengan karditis dan kardiomegali. Obat terpilih adalah prednison dengan dosis awal 2 mg/kg BB/hari terbagi dalam 3 dosis

dan dosis maksimal 80 mg/hari. Bila gawat, diberika metilprednisolon iv 10-40 mg diikuti prednison oral. Sesudah 2-3 minggu secara berkala pengobatan prednison dikurangi 5 mg setiap 2-3 hari. Secara bersamaan, salisilat dimulai dengan 75 mg/kg BB/ hari dan dilanjutkan efek rebound atau infeksi streptokokus baru.6

KOMPLIKASI 1. Dapat terdengar murmur jantung pada individu yang sebelumnya tidak

memperlihatkan murmur, atau memburuknya murmur sudah ada sebelumnya, jika terjadi penyakit jantung reumatik. 2. Dapat juga terjadi kardiomegali (pembesaran ukuran jantung), perikarditis, atau gagal jantung kongestif pada orang yang sebelumnya sehat.4

PENCEGAHAN Pencegahan demam reumatik ada dua cara: a. Pencegahan Primer Pencegahan serangan utama pada demam reumatik tergantung ada kecepatan dan deteksi awal dari penyakit ini. Eradikasi bakteri Streptococcus beta haemalyticus grup A dari tenggorokan merupakan upaya pencegahan primer terhadap penyakit demam reumatik. Terapi antibiotik yang sesuai dimulai sejak awal hingga 9 hari setelah onset akut faringitis Streptococcus cukup efektif dalam mencegah serangan utam demam reumatik, terapi awal disarankan karena dinili mampu mengurangi baik morbiditas dan periode bakteri ini. Dalam memilih regimen obat untuk pengobatan faringitis akibat Streptococcus beta haemalyticus grup A, berbagai faktor harus dipertimbangkan, termasuk kemanjuran dari segi bakteriologis dan klinis, kemudaha kepatuhan terhadap regimen yang direkomendasikan (frekuensi administrasi sehari-hari, lama terapi), biaya; spektrum aktivitas agen yang dipilih, dan potensi efek samping. Penisilin adalah agen antibiotik pilihan untuk pengobatan terhadap bakteri Streptococcus beta haemalyticus grup A, kecuali pada pasien dengan riwayat alergi terhdap penisilin. Penisilin adalah antibiotik spektrum sempit, dan memiliki efektivitas yang telah terbukti dalam mengobati infeksi akibat Streptococcus beta haemalyticus grup A. Hingga saat ini,

resistensi bakteri ini terhadap penisilin belum didokumentasikan. Penisilin dapat diberikan secara intramuskular atau oral, tergantung pada kemungkinan kepatuhan pasien terhadap regimen obat oral. Pemberian benzathine penisilin G secara intramuskular adalah pilihan, khususnya bagi pasien yang tidak mungkin diberi 10 hari terapi oral dan untuk pasien dengan riwayat pribadi atau keluarga demam reumatik atau penyakit jantung iskemik. Suntikan benzathine suntikan penisilin G harus diberikan dengan dosis tunggal dalam massa otot besar. 7 Antibiotik obat pilihan adalah penisilin V (penisilin fenoksimetil). Pasien harus mengkonsumsi penisilin oral secara teratur hingga 10 hari, meskipun geala belum nampak pada hari pertama. Meskipun amoksisilin spektrum yang lebih luas dan sering digunakan untuk pengobatan faringitis akibat Streptococcus beta haemalyticus grup A,namun hal tersebut tidak memberikan keuntungan mikrobiologi melebihi penisillin. Eritromisin oral dapat diberikan untuk pasien yang alergi terhadap penisilin. Pengobatan juga harus diberikan selama 10 hari. Eritromisin estolat (20-40 mg/kg/hari dalam dua sampai empat dosis terbagi), atau eritromisin etil suksinat (40 mg/kg/hari dalam dua sampai empat dosis terbagi) efektif dalam mengobati faringitis Streptococcus, namun keberhasilan dua kali regimen sehari pada orang dewasa membutuhkan studi lebih lanjut. Dosis maksimal adalah 1 gram eritromisin /hari. 7 Pemberian sefalosparin oral selama 10 hari merupakan alternatif yang dapat diterima, terutama untuk pasien alergi penisilin. Sefalosparin spektrum sempit, seperti sefadroksil atau sefaleksin, lebih dipilih daripada sefalosporin spektrum yang lebih luas seperti sefaclor, sefuroxim, sefiksim, dan sefpodoxime. Beberapa orang alergi penisilin (<15) juga alergi terhadap sefalosporin, dan agen ini tidak dapat digunakan oleh pasien yang hipersensitif terhadap penisilin (reaksi anafilaktik). Beberapa laporan menunjukkan bahwa pemberian sefalosporin oral selama 10 hari lebih tunggal daripada 10 hari penisilin oral dalam pemberantasan Streptococcus beta haemalyticus grup A dari faring. Ada beberapa antibiotik tertentu yang tidak dianjurkan untuk engobatan infeksi saluran pernapasan atas akibat bakteri Streptococcus beta haemalyticus grup A. Tetrasiklin tidak boleh digunakan karena tingginya prevalensi strain resisten. Sulforamides dan trimethoprimsulfamethoxazole tidak akan memberantas bakteri Streptococcus beta haemalyticus grup A pada pasien faringitis dan tidak boleh digunakan untuk mengobati infeksi aktif. Kloramfenikol tidak dianjurkan karena efikasinya tidak diketahui dan berpotensi menimbulkan toksisits yang serius.6

b. Pencegahan Sekunder Pencegahan sekunder terhadap demam reumatik meotde pencegahan terjadinya demam reumatik berulang, yaitu berupa pemberian antibiotik suntikan benzathine penicillin setiap 4 minggu secara berkelanjutan. Tujuannya untuk mencegah kolonisasi maupun infeksi pada saluran pernapasan atas terutama yang disebabkan oleh bakteri Streptococcus beta haemalyticus grup A dan juga mencegah rekurensi dari serangan demam reumatik. Pasien yang telah mengalami serangan demam reumatik sebelumnya dan menderita faringitis Streptococcus, beresiko tinggi mengalami serangan berulang dari demam reumatik. Infeksi Streptococcus beta haemalyticus grup Ayang rekurren seringnya asimptomatik. Selain itu, demam reumatik dapat kambuh bahkan ketika gejala infeksi telah ditekan secara optimal. Untuk alasan ini, maka untuk pencegahan demamreumatik berulang, memerlukan antibiotik profilaksis secara terus menerus. Antibiotik profilaksis direkomendasikanuntuk diberikan pada pasien dengan riwayat demam reumatik akut maupun penyakit jantung reumatik.7 Pengobatan secara lengkap dengan penisilin seharusnya diberikan diawal terhadap pasien dengan demam reumatik akut untuk mengeradikasi sisa bakteri Streptokokus bahkan bila kultur tenggorokan sudah negatif pada saat itu. Infeksi streptokokus yang dialami oleh salah satu anggota keluarga harus segera diobati. Setelah 4 minggu pasca suntikan, level benzathine penisilin rendah atau tidak terdeteksi sehingga untuk daerah endemik maupun pasien yang berisiko tinggi frekuensi pemberian suntikan menjadi tiap 3 minggu, meskipun bukti perbaikan setelah pemberian suntikan belum jelas kuat.7

PROGNOSIS Demam reumatik tidak akan kambuh bila infeksi streptokokus diatasi. Prognosis sangat baik bila karditis sembuh pada saat permulaan serangan akut demam reumatik. Selama 5 tahun pertama perjalan penyakit demam reumatik dan penyakit jantung reumatik tidak membaik bila bising organik katub tidak menghilang,. Prognosis memburuk bila gejala karditisnya lebih berat, dan ternyata demam reumatik akut dengan payah jantung akan sembuh 30% pada 5 tahun pertama dan 40% setelah 10 tahun. Dari data penyembuhan ini akan bertambah bila pengobatan pencegahan sekunder dilakukan secara baik. Ada penelitian melaporkan bahwa stenosis mitralis sangat tergantung sama beratnya karditis, sehingga kerusakan katub mitral selama 5 tahun pertama sangat memperngaruhi angka kematian demam reumatik ini.3

DAFTAR PUSTAKA 1. Richard E Behrman. Ilmu kesehatan anak Nelson. Jakarta; EGC 2000 2. Pedoman rekam medis berorientasi masalah. Diunduh dari http://kurfak2005.fk.ui.ac.id/Catatan_Medik_Berorientasi_Masalah_2009.pdf, 25 september 2012 3. Rudolph. Buku ajar pediatri rudolph. Jakarta; EGC 2007 4. Corwin J Elizabeth. Buku saku patofisiologi, ed 3. Jakarta; EGC 2009 5. Sudoyo W Aru dkk. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jakarta; InternaPublishing 2010 6. Mansjoer Arif dkk. Kapita selekta kedokteran. Jakarta; Media Aesculapius 2008 7. Makalah tatalaksana penyakit demam reumatik. Diunduh dari http://www.scribd.com/doc/41894376/Makalah-Demam-Rematik-by-Ayu, 25 september 2012 8. Nurobie. Shock anafilaksis akibat alergi sengatan lebah. Diunduh dari http://www.scribd.com/doc/23407248/Shock-Anafilaksis-Akibat-Alergi-SengatanLebah, 25 september 2012